AT222649B

AT222649B - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin-Derivaten

Info

Publication number: AT222649B
Application number: AT23861A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1960-01-14
Filing date: 1961-01-12
Publication date: 1962-08-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin-Derivaten 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin-Derivaten der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 worin R ein Wasserstoffatom, oder einen einwertigen Substituenten, wie z. B. ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 4-Hydroxypiperidin mit   2'-Halogenäthyl-diphenylmethyläthern   der allgemeinen Formel II : 
 EMI1.2 
 worin R obige Bedeutung besitzt und Hal für Chlor oder Brom steht, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze überführt. 



   Die praktische Ausführung des Verfahrens gestaltet sich z. B. wie folgt : Die Lösung von 4-Hydroxypiperidin und 2'-Bromäthyl-p-chlorbenzhydryläther in abs. Äthanol wird in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, wie beispielsweise wasserfreien Natriumcarbonats, mehrere Stunden am   Rückfluss   zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Reaktion werden aus dem Reaktionsgemisch die anorganischen Salze abgetrennt. Das Endprodukt der Formel I wird durch fraktionierte Destillation im Hochvakuum isoliert und gereinigt und gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in Salze übergeführt. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Piperidin-Derivate sind bei Zimmertemperatur ölig oder fest. 



  Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige kristallisierte Salze bilden. 



   Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten Piperidin-Derivate sind auf   Grund ihrer ausgezeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel   in hohem Masse geeignet. Sie zeichnen sich bei geringer Toxizität durch eine bemerkenswerte histaminhemmende Wirkung bei schwacher acetylcholinhemmender (atropinähnlicher) Wirkung aus. Wichtig ist dabei vor allem die lange Dauer des Antihistamineffektes. Die neuen Verbindungen sollen deshalb in der Therapie als Antihistaminika Verwendung finden. Sie dienen aber auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten. 



   Die als Ausgangssubstanzen verwendeten 2'-Halogenäthylbenzhydryläther der Formel II werden hergestellt, indem man ein gegebenenfalls in p-Stellung eines Phenylrestes, z. B. durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe substituiertes   Diphenyl-chlormethan   mit Athylenhalogenhydrin in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat erhitzt. 



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- und Siedepunkte sind nicht korrigiert. 

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    Beispiel 1 : 1- (2'-p-Chlorbenzhydryloxy-äthyl)-4-hydroxy-piperidin.    



   Die Lösung von 4 g 4-Hydroxypiperidin, 13 g 2'-Bromäthyl-p-chlorbenzhydryläther in 50 cm3 abs. 



  Äthanol und 2, 5 g wasserfreies Natriumcarbonat werden 8 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei nach je 4 Stunden nochmals total 7, 5 g wasserfreies Natriumcarbonat in zwei Portionen zugegeben werden. Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch   12-14   Stunden erhitzt. Nach dem Erkalten wird von anorganischen Salzen abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, von ungelösten Bestandteilen filtriert und das Lösungsmittel wieder im Vakuum verdampft. 



  Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei bei 0, 02 mm Hg und einer Badtemperatur von 190 bis   210  das 1- (2'-p-Chlorbenzhydryloxy-äthyl)-4-hydroxy-piperidin   als schwach gelb gefärbtes, viskoses Öl übergeht, das in der Kälte harzartig erstarrt. 



   Zur   Herstellung des neutralenNaphthalin-1, 5-disulfonats   wird die Lösung von 8, 12 g   1- (2'-p-Chlor-     benzhydryloxy-äthyl)-4-hydroxy-piperidin   in 20 cm3 Äthanol mit 4, 62 g   76, 3%iger Naphthalin-1, 5-di-   sulfonsäure versetzt. Nach Zusatz von Äther kristallisiert das neutrale Naphthalin-l, 5-disulfonat aus. 



  Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Salz bei   189-190  .   



   Hydrochlorid : Das in Methanol gelöste   1- (2'-p-Chlorbenzhydryloxy-äthyl)-4-hydroxy-piperidin   wird mit der berechneten Menge Salzsäure versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft, der schaumige Rückstand in Aceton, das 2% Wasser enthält, gelöst, und die Lösung mit feuchtem Äther versetzt. Das Hydrochlorid des   l- (2'-p-Chlorbenzhydryloxy-äthyl) -4-hydroxy-piperidins kristallisiert   mit einem Mol Kristallwasser und schmilzt nach Sintern je nach Erhitzen zwischen 90 und   980 unter   Abgabe von Wasser. 



   Hydrobromid : Das Hydrobromid des   1- (2'-p-Chlorbenzhydryloxy-äthyl)-4-hydroxy-piperidins   kristallisiert aus Wasser oder Aceton/feuchtem Äther mit einem Mol Kristallwasser und schmilzt nach Sintern je nach Erhitzen zwischen 90 und   98   unter   Abgabe von Wasser. 
 EMI2.1 
 freies Natriumcarbonat werden 8 Stunden unter Rühren auf 120   erhitzt. Nach Zusatz von 50 cm3 Benzol filtriert man die ausgefallenen anorganischen Salze ab, dampft die Benzollösung im Vakuum ein und destilliert den Rückstand. Siedepunkt 152-153  /0, 05 mm Hg. 
 EMI2.2 
 anschliessend weitere 5, 5 g wasserfreies Natriumcarbonat zu und erhitzt zur Vervollständigung der Reaktion nochmals 15 Stunden. Nach dem Erkalten wird von anorganischen Salzen abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, von ungelösten Bestandteilen filtriert, und das Lösungsmittel wieder im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird im Kugelrohr destilliert, wobei unter einem Druck von 0, 02 mm Hg das 1-(2'-Benzhydryloxy-äthyl)-4-hydroxy-piperidin bei 200 bis 210  als viskoses Öl übergeht. 



   Das Hydrochlorid kristallisiert aus Wasser mit einem Mol Kristallwasser. Smp.   110-112    (Zers. ).   Analog wie oben beschrieben, werden aus 4-Hydroxypiperidin und einem 2'-Bromäthyl-benzhydryl- äther der Formel II die folgenden Verbindungen erhalten :    
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Sdp./mm <SEP> Hg <SEP> Ausgangssubstanz, <SEP> Formel <SEP> II
<tb> (Kugelrohr)
<tb> 1- <SEP> (2'-p-Brombenzhydryloxyäthyl)-4- <SEP> 180-200 /0,01 <SEP> 2'-Bromäthyl-p-brombenzhydrylhydroxypiperidin <SEP> äther <SEP> ;

   <SEP> Sdp. <SEP> 155-156 <SEP>  /0, <SEP> 02 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 
<tb> neutrales <SEP> Naphthalin-l, <SEP> 5-disulfonat <SEP> 
<tb> Smp. <SEP> 160-164  <SEP> (Zers. <SEP> ) <SEP> (Äthanol/Äther)
<tb> 1- <SEP> (2'-p-Fluorbenzhydryloxyäthyl)-4- <SEP> 180-190 /0,01 <SEP> 2'-Bromäthyl-p-fluorbenzhydrylhydroxypiperidin <SEP> äther <SEP> ; <SEP> Sdp. <SEP> 144 /0, <SEP> 01 <SEP> mmHg <SEP> ; <SEP> 
<tb> neutrales <SEP> Naphthalin-l-disulfonat <SEP> n <SEP> 2 <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 5635 <SEP> 
<tb> Smp. <SEP> 149-151  <SEP> (Zers. <SEP> ) <SEP> (Äthanol)
<tb> 1- <SEP> (2'-p-Methyl-benzhydryloxyäthyl)-4- <SEP> 190-210 /0,01 <SEP> 2'-Bromäthyl-p-methylbenzhydrylhydroxy-piperidin <SEP> äther <SEP> ;

   <SEP> Sdp. <SEP> 148 /0, <SEP> 02 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> 1- <SEP> (2'-p-Methoxybenzhydryloxyäthyl)-4- <SEP> 190-210 /0,02 <SEP> 2'-Bromäthyl-p-methoxy-benzhydroxy-piperidin <SEP> hydryläther, <SEP> Smp. <SEP> 65-66-aus
<tb> Hexan
<tb> 
 

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Die als Ausgangssubstanzen verwendeten 2'-Bromäthylbenzhydryläther der Formel II werden hergestellt, indem man ein in p-Stellung eines Phenylrestes substituiertes   Diphenyl-chlormethan mit Äthylen-   bromhydrin in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat erhitzt. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin-Derivaten der allgemeinen Formel   I :   
 EMI3.1 
 worin R ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Substituenten,   wie z.   B. ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, oder deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-piperidin mit   2'-Halogenäthyl-diphenylmethyl thern   der allgemeinen Formel   II :   
 EMI3.2 
 worin R obige Bedeutung besitzt und Hal für Chlor oder Brom steht, umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Additionssalze überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-piperidin mit 2'-Brom- äthyl-benzhydryläthern der allgemeinen Formel III : EMI3.3 worin R ein Wasserstoff-, Brom- oder Fluoratom, die Methyl- oder die Methoxygruppe bedeutet, umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-piperidin mit 2'-Brom- äthyl-p-chlorbenzhydryläther der Formel EMI3.4 umsetzt.