AT319253B - Verfahren zur Herstellung von neuen cyklischen Acetalen der 10-Piperazinodibenzo[b,f]thiepinreihe und deren Salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   zyklischen   Acetalen der 10-Piperazinodi-   benzo [b, fjthiepinreihe   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R ein Wasserstoff-oder Halogenatom, eine   Methoxy- oder Methylthiogruppe   und n eine ganze Zahl von 2 i bis 3 bedeutet, und deren Salzen. Die Verbindungen von diesem Typ erwiesen sich in Tierversuchen als hoch- wirksame Neuroleptika und zentraldämpfend wirksame Mittel. 



   Dies zeigt sich insbesondere im Katalepsietest an Ratten und im Drehstabtest an Mäusen. In beiden Tests sind diese Stoffe wesentlich wirksamer als das bekannte psychotrope Heilmittel Chlorpromazin. Zugleich ist deren   akuteToxizität verhältnismässig   niedrig. Die neuen Verbindungen können also als Psychotherapeutika An- wendung finden. 



   Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) so hergestellt, dass man sekundäre
Amine der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin R dasselbe wie in Formel (I) bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel : 
 EMI1.3 
 worin n dasselbe wie in Formel (I) und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, alkyliert, wonach man die erhaltenen basischen Produkte gegebenenfalls durch Neutralisieren mit schwachen Säuren in entsprechende Salze überführt. 



   Die angegebene Herstellungsweise lässt sich unter verschiedenen Bedingungen realisieren, beispielsweise durch Erwärmen beider Komponenten auf Temperaturen von 80 bis   120 C,   ohne Lösungsmittel oder in geeigneten inerten Lösungsmitteln, ohne Kondensierungsmittel (in diesem Falle mit der zweiten Komponente in Überschuss) oder in Gegenwart von anorganischen oder organischen Kondensierungsmitteln, insbesondere von wasserfreien Alkalimetallcarbonaten, Triäthylamin, Pyridin usw. 



   Die erhaltenen Produkte, d. h. die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), besitzen einen basischen Charakter, in stark sauren Lösungen sind sie allerdings nicht beständig. Die Basen lassen sich am besten durch Chromatographie an Aluminiumoxyd reinigen. Ihre Salze mit schwachen organischen Säuren sind gut kristallisierbar und verhältnismässig beständig, so dass sie nicht nur zur Charakterisierung der Produkte, sondern auch zur Zubereitung von entsprechenden Arzneiformen geeignet sind ; zu beiden Zwecken dienen am besten die Maleat. 



   Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens sind aus den nachfolgenden Beispielen ersichtlich. 
 EMI1.4 
 200 g neutralen Aluminiumoxyd (Aktivität II) bereiteten Säule. Das Produkt eluiert man mit   5%   Äthanol enthaltendem Benzol und gewinnt es in einer Menge von   5,     0 g.   

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   Es ist das gewünschte   8-Methylthio-10- {4- [2- (1, 3-dioxolan-2-yl) äthyl]piperazino}-10, ll-dihydrodiben-   zo[b, f]thiepin. Durch Neutralisieren der öligen Base mit Maleinsäure in einem Aceton-Äthanolgemisch erhält man das kristallisierte Maleat mit Fp. 148 bis   1500C   (Äthanol), dessen Analyse der Bruttoformel C28H34N2O6S2 entspricht. 



   Beispiel2 :EinGemischvon10,0g8-Chlor-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin,10,0g
Triäthylamin, 15,5 g   2- (2-Chloräthyl) -1,   3-dioxan und 60 ml Toluol kocht man unter Rühren 26 h unter Rück- fluss. Nach Abkühlen filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat im Vakuum ab. 



   Die erhaltene rohe Base ist in   diesem Falle   (nach der Kontrolle einer Probe durch Dünnschichtchromatogra- phie an Aluminiumoxyd) ausreichend homogen, so dass deren Reinigung durch Chromatographie nicht notwendig ist. Die ganze Menge der Base löst man in einem Gemisch von 10 ml Aceton und 5 ml Äthanol und neutralisiert die Lösung durch Zusatz einer Lösung von 3, 0 g Maleinsäure in wenig Äthanol. 



   Die entstandene Lösung versetzt man mit Äther bis zur ersten Trübung und lässt sie kristallisieren. Durch Stehen scheiden sich 13, 2 g des kristallinischen Maleats des gewünschten 8-Chlor-10-{4-[2-(2,3-dioxan-2yl)-äthyl]pierazino}-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepins, das nach Umkristallisieren aus   90%igem Äthanol   bei 183 bis 1840C schmilzt. Die Analyse bestätigt die vorausgesetzte Zusammensetzung   CH GIN OS.   



   Beispiel 3 : Ähnlich wie in vorstehenden zwei Beispielen fürt man die Reaktion von 6,65 g 8-Chlor-   10-piperazino-10,     ll-dihydrodibenzo [b, f] thiepin,   8,   85 g 2- (2-Chloräthyl)-1, 3-dioxolan,   6, 55 g Triäthylamin in 45 ml Toluol (35 h Kochen unter Rückfluss) durch. Durch analoge Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wie im Beispiel l, d. h. einschliesslich der Chromatographie des Rohproduktes an Aluminiumoxyd, erhält man 4,1 g der homogenen Base des 8-Chlor-10-{4-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)-äthyl]piperazino}-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepins, welche durch Neutralisieren mit Maleinsäure in einem Aceton-Äthanolgemisch das kristallisierte Ma- 
 EMI2.1 

Claims (1)

1. ClN S bestätigt.PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen cyklischen Acetalen der 10-Piperazinodibenzo[b,f]thiepinreihe der allgemeinen Formel : EMI2.2 worin R ein Wasserstoff - oder Halogenatom, eine Methoxy- oder Methylthiogruppe und n eine ganze Zahl von 2 bis 3 bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man sekundäre Amine der allgemeinen Formel : EMI2.3 worin R dasselbe wie in Formel (I) bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel : EMI2.4 <Desc/Clms Page number 3> worin n dasselbe wie in Formel (I) und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, alkyliert, wonach man die erhaltenen basischen Produkte gegebenenfalls durch Neutralisieren mit schwachen Säuren in entsprechende Salze überführt.