AT226718B - Verfahren zur Herstellung von neuen, schwefelhaltigen Aminen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen, schwefelhaltigen AminenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen, schwefelhaltigen Aminen
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
zusammen eines der folgenden Systeme bilden :
EMI1.4
Die diese Systeme bildenden Phenylreste können noch Halogenatome als Substituenten enthalten.
Die bis heute bekannten, ein heterocyclisches System aufweisenden Antihistaminica und Psychotropica entsprechen in der Regel der Formel II :
EMI1.5
worin die Symbole Am, RsundRR die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben und R einen Alkylenrest bedeutet.
Wie nun gefunden wurde, wird mit der Unterbrechung des Alkylenrestes durch ein Schwefelatom eine Entgiftung des Moleküls unter Erhaltung der Aktivität erreicht.
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Die so zu gewinnenden schwefelhaltigen Amine der Formel I zeigen histaminantagonisierende Eigenschaften, wirken als Psychotropica, Analgetica und Sedativa und haben zum Teil entzündungshemmende Eigenschaften.
Die neuen schwefelhaltigen Amine der Formel I können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel III :
EMI2.1
mit einer Verbindung der Formel IV : C-R-D (IV) und einer Verbindung der Formel V : Am-R-B (V) umsetzt, wobei in den Formeln HI-V A einen leicht abspaltbaren Rest, D die mit einer starken Säure veresterte Hydroxylgruppe und B und C zur Bildung der Schwefelbrücke befähigte Reste bedeuten, R1 wie oben angegeben definiert ist und R einen niederen Alkylenrestmit bis zu 3 Kohlenstoffatomen in gerader Kette oder einen Rest-' (CH,)-CO-, wobei n für die Zahlen 1 oder 2 steht, darstellt, und falls eine Verbindung der Formel IV eingesetzt wird, in der R.
einen- (CHJ -CO- Rest bedeutet, die Carbonylgruppe zur - CH -Gruppe reduziert.
Verfahrensgemäss kann man beispielsweise so vorgehen, dass man vorerst eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV zu einem Zwischenprodukt der Formel VI :
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umsetzt und auf diese Verbindung der Formel V einwirken lässt. Es ist z. B. möglich, ein Mesoxy- oder Tosoxy-alkylhalogenid der Formel IV (C = Hal ; D = CHS-SO2-0-bzw. CH g-C-SO-0-) mit einer Verbindung der Formel III oder einem Alkalimetallsalz derselben (A = H oder Me) umzusetzen und die entstandene Halogenalkylverbindung der Formel VI (C Hal) mit einem Aminoalkanthiol der Formel V (B =-SH) weiter reagieren zu lassen.
Man kann beispielsweise so N-ss-Halogenoäthyl-, N-ss-Halogenpropyl- oder N-γ-Halogenpropyl- amine der Formel VI gewinnen und diese mit den folgenden Aminoalkanthiolen zur Reaktion bringen :
EMI2.3
entsprechenden ss-Aminopropanthiolen bzw. y-Aminopropanthiolen.
Zu den in der Einleitung genannten Verbindungen gelangt man auch, wenn man ein Amin der Formel III (A = H) mit einem Alkylensulfid umsetzt und das entstandene Thiolalkylamin der Fprmel VI (C =-SH) mit einem Aminoalkylhalogenid zur Reaktion bringt.
Man kann aber auch so vorgehen, dass man ein Amin der Formel III vorerst mit einer Carbonsäure der Formel IV, welche die Gruppe C enthält bzw. einem reaktiven Derivat einer solchen Säure acyliert (Formel IV:D=-OH, -SH, -Hal;R'2 = -(CH2)n-CO-; C=-Hal, -Sh; n = 1 oder 2), und dass man das erhaltene Zwischenprodukt der Formel VI, im Falle C=Halogen, mit einem Aminoalkanthiol der Formel-V umsetzt, oder im Falle C =-SH, mit einem Aminoalkylhalogenid zur Umsetzung bringt und das erhaltene Aminoalkylthio-acylamin in an sich bekannter Weise reduziert, z. B. mit Hilfe von LiAlH. Die Einführung des Restes Am-R-S-R,"auf diese Weise gelingt nur, wenn einer der Reste R, bzw.'R, im Amin III nicht aromatischer Natur ist.
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Die neuen schwefelhaltigen Amine der eingangs erwähnten Formel I können bzw. werden vorteilhaft in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen nicht toxischen Säuren isoliert. Als anorganische Säuren können zur Salzbildung verwendet werden : Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure ; als organische Säuren : Essigsäure, Glycolsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure,
EMI3.1
Man kann die erhaltenen schwefelhaltigen Amine aber auch in ihre quartären Salze überführen. Hier kann man zwei Reihen von Salzen bilden, die N-quartäre Reihe und die N-+S-quartäre Reihe. Das N-Atom der Gruppe Am wird als erstes quaternisiert, währendmite einem Überschuss an Quaternisierungsmittel auch das Schwefelatom quaternisiert (ternärisiert) wird.Als Quaternisierungsmittel kann man die folgenden Ver-
EMI3.2
: Alkyl- oder Aralkylhalogenide, Alkyl- oder Aralkylsulfate, Alkansulfonsäure-z. B. in Äthylacetat, Äther, Dioxan usw.
Beispiel 1: Zu -600 cm3 einer ätherischen Lösung von n-Butyllithium (enthaltend 0, 7 Mol BuLi) werden 139 g gereinigtes Phenothiazin gegeben. Eine Lösung von 155 g p-Toluolsulfonsäure-ss-chloräthylester in 100 cm3 abs. Äther wird unter Rühren und Kühlen in die Phenothiazin-Li-lösung eingetropft. Nach 2 h wird mit Wasser versetzt, die Ätherschicht abgetrennt, der Äther getrocknet und verdampft. Der Rückstand, bestehend aus 10-ss-Chloräthyl-phenothiazin,wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält zwi-
EMI3.3
nun 40 g 10-ss-Chloräthyl-phenothiazin eingetragen. Das Ganze wird 11 h unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Äther und 2n-Essigsäure gut geschuttelt. Die Schichten werden getrennt, wobei die Ätherlösung noch zweimal mit 2n-Essigsäure ausgezogen wird. Die vereinigten sauren wässerigen Auszüge werden alkalisch gemacht und das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung wird verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Man erhält 41 g 10- (ss-Dimethyl- aminoäthyl-thio-äthyl)-phenothiazin, das unter 0, 08mm bei 200-2050C übergeht. Das neue Phenothiazin löst sich leicht in verdünnten Säuren.
EMI3.4
Dimethylaminoäthanthiol Pyrrolidinoäthanthiol mit 10-ss-Chlorathyl-pheno-äthylaminoäthyl-thio-äthyl)-phenothiazin, das unter 0, 07 mm bei 198 - 2030C siedet.
In gleicher Weise erhält man aus 10 - 8 - Chloräthyl-phenothiazin und Piperidinoäthanthioldas 10-(ss-Piperidinoäthyl-tino-äthyl)-phenothiazin, das unter 0, 05 mm bei 205 - 2070C übergeht.
Beispiel 3 : 40 g 10-8-Chloräthyl-phenothiazin werden in üblicher Weise mit 30 g Di-isopropylaminoäthanthiol in Gegenwart von 4 g Natrium in total 350 cm3Äthanol 12 h unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 35 g 10- (8-Di-isopropylamino- äthyl-thio-äthyl)-phenothiazin, das unter 0, 04mm bei 208-2120C übergeht. Das neue Phenothiazin bildet vorerst ein schwach gelb gefärbtes Öl, das nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Die Salze-mit Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und Methansulfonsäure sind zu ungefähr 2-4% in Wasser löslich.
Setzt man 10-8-Chloräthyl-phenothiazin mit ss-(2,6-Dimethylpiperidyl)-äthanthiol um, so erhält man das 10-[ [ss-(2',6'-Dimethylpiperidyl)-äthyl-thio-äthyl]-phenothiazin, das unter 0, 03 mm bei 214 bis 2160C übergeht.
An Stelle von 10-ss-Chloräthyl-phenothiazin kann man auch 10-y-Chlorpropyl-phenothiazin und tert.-Aminoalkanthiole mit gleichem Erfolg zur Reaktion bringen.
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 24, 3 g 1-Chloracetyl-aza-[2,3:5,6[-dibenzocycloheptadien (hergestellt aus der Base und Chloracetylchlorid in üblicher Weise ; Smp 137-138 C) in 100 cm$ Acetonitril wird eine Lösung von 10 g Dimethylaminoäthanthiol in 50 cm3 ? Acetonitril gegeben. Das Ganze wird kräi- tig gerührt, wobei die Temperatur von selbst auf 320C ansteigt. Nach 10 min beginnt die Kristallisation des Hydrochlorides des Endproduktes. Nun versetzt man mit Wasser und 2n-Essigsäure und trennt die wässerige Schicht ab. Diese wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wird nach dem Trocknen verdampft und der Ruckstand im Feinvakuum destilliert.
Man erhält so 20 g 1-(ss-Dimethylaminoäthyl-thio-acetyl)-aza-[2,3:6,5]-dibenzocycloheptadien, das unter 0, 1 mm bei 200-205 C übergeht.
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10, 5 g des so gewonnenen Acetylderivates werden in 40 cm Tetrahydrofuran in üblicher Weise mit
3 g LiAlH4 in 100 cd Tetrahydrofuran reduziert. Nach Beendigung der Reduktion wird alkalisch gemacht, das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit 2n-Essigsäure extrahiert und -die saure Lösung wieder alkalisch gemacht. Die basische Verbindung wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung nach dem Trocknen verdampft und der Rückstand im Feinvakuum destilliert. Man erhält so 5 g des unter 0, 01 mm bei 190 - 1930C siedenden 1-(ss-Dimethylaminoäthyl-thio-äthyl)-aza-
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Setzt man das Chloracetylderivat mit Pyrrolidinoäthanthiol um und reduziert das so gewonnene Pyrrolidinoäthyl-thio-acetylderivat, so erhältman das 1-(ss-Pyrrolidinoäthyl-thio-äthyl)-aza-[2,3:5,6[- - dibenzocycloheptadien, das unter 0,01 mm bei 195 - 1970C siedet.
B'e ispi e 1 5 : 40, 5 g l- (a-Brompropionyl) -aza-[ 2, 3 : 5, 6] -dibenzocycloheptadien (gewonnen in üblicher Weise aus der Base und a-Brompropionyl-bromid) werden mit 16,8 g Dimethylaminoäthanthiol in 170 cm3 Acetonitril 1-1 1/2 h zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 250 cm 2n-Essigsäure längere Zeit geschüttelt. Nun wird mit Kohle filtriert und die saure Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Man äthert aus und extrahiert die ätherische Lösung mit wässeriger 2n-Glycolsäure. Nach Alkalisieren der wässerigen sauren Schicht wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung getrocknet und verdampft.
Der Rückstand ergibt, im Vakuum destilliert, 22 g 1-(ss-Dimethylaminothyl-thio-α'-propionyl)-aza-[2,3:6,5]-dibenzocycloheptadien, Das neue Derivat siedet unter 0, 09' mm bei 2100C. Es bildet ein leicht gelblich gefärbtes, dickflüssiges Öl, das sich leicht in verdünnten Säuren löst.
19 g der so gewonnenen Propionylverbindung werden mit Hilfe von 2, g LiAIH4 in 100 cri Tetrahydrofuran in üblicher Weise reduziert. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 4 beschrieben. Man erhält so 6 g l- (ss-Dimethylaminoäthyl-thio-. isopropyl)-aza- [2, 3 : 5, 6] -dibenzocycloheptadien. Das neue basische Derivat siedet unter 0, 1 mm bei 192-195 C. Es bildet ein helles, dickflüssiges Öl. Das Dihydrochlorid. der Base kann mit Hilfe von ätherischer Salzsäure in Äther hergestellt werden. Das Oxalat der Base lässt sich aus acetonischer Lösung fällen.
Beispiel 6 : Durch Umsetzen von molaren Mengen Chloräthylthiophenyl-pyridylamin und Dimethylaminoäthanthiol, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man das ss-Dimethylaminoäthyl-thio- - äthyl-thiophenyl-pyridylamin, das unter 0,01 mm bei 190 - 1920C übergeht.
An Stelle von Dimetnylaminoäthanthiol kann man auch Pyrrolidinoäthanthiol oder Piperidinoäthan-
EMI4.2
7 : Durch Umsetzen von äquimolekularenMengen von l-Thia-4-aza- [b, f]-dibenzocyclo-heptadien-[2, 6] mit Äthylmagnesiumbromid und weiteres Umsetzen der erhaltenen N-Magnesylbromidverbindung mit p-Toluolsulfonsäure-ss-chloräthylester erhält man das 4-ss-Chloräthyl-l-thia-4-aza-dibenzocycloheptadien.
Dieses wird mit Dimethylaminoäthanthiol zur Reaktion gebracht, wodurch man das Derivat der folgenden Formel gewinnt :
EMI4.3
Beispiel 8 : Wie in Beispiel 1 beschrieben, lässt man zu einer ätherischen Suspension von 84 g 3-Chlorphenothiazin 365 cm3 einer 0,36 molaren ätherischen Lösung von Lithiumbutyl fliessen und versetzt anschliessend mit 84, 5 g p-Toluolsulfonsäure-ss-chloräthylester in 100 cm3 Äther. Das Ganze wird 16 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 15 g des 10-[ss-Chloräthyl]-3-chlorphenothiazin, das bei 116-1170C schmilzt.
10,5 g des so erhaltenen Phenothiazinderivates werden mit 4,9 g Dimethylaminoäthanthiol in 50 cm3 Äthanol, der 0,95 g Natrium gelöst enthält, vermischt. Das Ganze wird unter Nz Atmosphäre 10 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 12,3 g des 10- [ss-Di- methylaminoäthyl-mercaptoäthyl]-3-chlorphenothiazin. Das Dihydrogencitrat desselben schmilzt, aus Äthanol/Aceton umkristallisiert, bei 88-900C.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, schwefelhaltigen Aminen der allgemeinen Formel I : EMI5.1 worin R. und R, für niedere Alkylenreste, die maximal je 3 Kohlenstoffatome in gerader Kette enthalten sollen, stehen ;Am eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet, wobei R. und R. und die Reste in EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 dass man eine Verbindung der Formel III : EMI5.5 mit einer Verbindung der Formel IV : C-R-D (IV) und einer Verbindung der Formel V : EMI5.6 angegeben definiert ist, und R einen niederen Alkylenrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen in gerader Kette oder einen Rest- (CH -CO-, wobei n für die Zahlen 1 oder 2 steht, darstellt, und falls eine Verbindungder Formel IV eingesetzt wird, in der R einen -(CH2)n-CO-Rest bedeutet, die Carbonylgruppe zur CH2-Grupp0e reduziert und dass man gewünschtenfallsdie so erhaltenen schwefelhaltigen Amine in ihre Säureadditionssalze bzw. mono- oder diquartären Salze überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III : EMI5.7 vorerst mit einer Verbindung der Formel IV : <Desc/Clms Page number 6> C-R'2-D (IV) umsetzt und das entstandene Zwischenprodukt der Formel VI : EMI6.1 mit einer Verbindung der Formel V : Am-R1-B (V) zur Reaktion bringt.3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III : EMI6.2 worin A ein Metallatom oder den Rest -MgHalogen bedeutet,mit einer Verbindung der Formel IV : C-R-D, (IV) EMI6.3 haltene Zwischenprodukt der Formel VI : EMI6.4 worin C ein Halogenatom bedeutet, mit einem Aminoalkanthiol der Formel V : Am-R-B, (V) worin B den Rest-SH bedeutet, weiter umsetzt.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III : EMI6.5 mit einer Verbindung der Formel IV : C-R-D, (IV) EMI6.6 Rest- (CH,) n-CO-,"wobei1 oder 2 steht, bedeuten, umsetzt, das entstandene Zwischenprodukt der Formel VII : EMI6.7 weiter miteinem Aminoalkanthiol zur Reaktion bringt und das erhaltene Aminoalkyl-thio-acylamin reduziert.
Applications Claiming Priority (1)
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-
1959
- 1959-05-08 AT AT346059A patent/AT226718B/de active
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