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Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 4-Dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 4-Dihydro- 1, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyden der Formel I :
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worin Ru für eine verätherte Mercapto-alkylgruppe, R4 für Alkyl, wie Methyl, Halogenalkyl, wie Trihalogenmethyl, z. B. Trifluormethyl, oder besonders Halogen, wie Fluor, Brom oder in erster Linie Chlor stehen und die Reste Rj, Rg und R Wasserstoff- oder Alkylreste, wie Methyl oder Äthyl, bedeuten, und von deren Alkalimetallsalzen, wie Natrium- oder Kaliumsalzen, mit Ausnahme der Verbindungen der Formel :
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worin R4 für Alkyl, Trifluormethyl oder Halogen steht und ihren Salzen.
Die die verätherte Mercaptogruppe mit dem Thiadiazin-l. l-dioxydring verbindende Alkylengruppe
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;1, 4-Butylen-, 2, 2-Butylen-, 2, 3-Butylen-, 1, 5-Pentylen- oder 2, 5-Pentylenrest. Die verätherte Mercaptogruppe ist besonders eine durch einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Mercaptogruppe, wie eine Alkylmercapto-, z. B. Methylmercapto-, Äthylmercapto-, n-Propylmercapto-, Isopropylmercapto-, n-Butylmercapto-, Isobutylmercapto-, oder eine Alkylenmercapto-, z. B. die Vinyl-oder Allylmercaptogruppe.
Die Mercaptogruppe kann aber auch durch einen Arylrest, wie einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest, einen Naphthylrest, wie einen unsubstituierten oder substituierten l-oder 2-Naphthylrest, oder durch einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest, wie einen Phenylalkylrest, z. B. den Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthylrest, veräthert sein. Dabei können sowohl die aliphatischen wie auch die Arylreste weitere Substituenten tragen, wie Alkylgruppen, z. B. Methyl oder Äthyl, Alkoxygruppen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, Alkylendioxygruppen, z. B. Methylendioxy, Nitro, Amino, besonders tert. Amino, wie N, N-Dialkylamino, z. B. Dimethylamin oder Diäthylamino, oder N, N-Alkylenimino, z. B. Pyrrolidino- oder Piperidinogruppen, Halogenatome, z. B.
Fluor-, Chlor- oder Bromatome, oder Halogenalkylreste, z. B. Trihalogenmethylreste, wie Trifluormethylreste. Diese Substituenten können in irgendeiner der verfügbaren Stellungen sitzen, wobei einer oder mehrere gleiche oder ungleiche Substituenten vorhanden sein können.
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Verwendung finden. In erster Linie sind Verbindungen der Formel (I), worin Ri, Rg und R, Wasserstoff oder Methyl bedeuten, R2 für eine Alkylmercapto-alkylgruppe steht und R4 Methyl, Trifluormethyl, Brom oder Chlor darstellt, wie auch ihre Salze, z. B. die Natrium- oder Kaliumsalze, durch eine hervorragende diuretische Wirksamkeit, die mit einer ausgesprochenen blutdrucksenkenden Wirksamkeit ver-
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bunden ist, ausgezeichnet.
Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirksamkeit noch die Verbindungen der Formel :
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worin Ri für Wasserstoff oder Methyl, A für einen Alkylenrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen, der Alkylrest 1-5 Kohlenstoffatome aufweist und R4 Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, hervor.
Ebenfalls hervorragende diuretische und natriuretische Wirksamkeit besitzen die Verbindungen der Formel (I), worin Ri, Rg und Rs für Wasserstoff oder Methyl, R2 für einen Arylmercaptoalkylrest, worin Aryl besonders für Phenyl, Methylphenyl, Methoxyphenyl, Dimethylaminophenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl oder Trifluormethylphenyl und R4 für Methyl, Trifluormethyl, Brom oder Chlor stehen, und deren Salze, z. B. Natrium oder Kaliumsalze. Aus dieser Gruppe sollen besonders solche Verbindungen hervorgehoben werden, worin der Alkylrest des Restes R2 1-3 Kohlenstoffatome enthält und R4 für Chlor oder Trifluormethyl steht und die Reste Rg und Rs Wasserstoff bedeuten.
Als eine weitere hochwirksame Gruppe von Verbindungen sollen die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze genannt werden, worin Ri, Rg und Rs für Wasserstoff oder Methyl stehen, R4 Methyl, Trifluormethyl, Brom oder Chlor bedeutet und R2 einen Arylalkylmercapto-alkylrest bedeutet. Darin steht der Arylrest besonders für Phenyl selbst, Methylphenyl, Methoxyphenyl, im Dimethylaminophenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl oder Trifluormethylphenyl. Eine besonders hervorragende Wirkung zeigen die Verbindungen, worin der die Mercaptogruppe mit dem Thiadiazinring verbindende Alkylenrest der Arylalkylmercapto-alkylgruppe 1-3 Kohlenstoffatome aufweist, die Reste Rg und Rs für Wasserstoff stehen und R4 ein Chloratom oder die Trifluormethylgruppe darstellt.
Als besonders wirksame Verbin-
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(2-Ät3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit den pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägersubstanzen, die für enterale, z. B. orale oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykol oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe, z. B. hypotensive Mittel enthalten.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man ein 2, 4-Disulfamyl-anilin der Formel :
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worin Ri, Rg, R und Rs die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einem Aldehyd der Formel R2-CHO, worin R2 die oben genannte Bedeutung besitzt, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen mit substituierbaren N-Atomen alkyliert und bzw. oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen und bzw. oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.
Vorzugsweise nimmt man die Umsetzung mit dem Aldehyd in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, wenn erwünscht, in wasserfreier Form vor. Der Aldehyd der Formel R2-CHO kann auch in Form eines seiner reaktionsfähigen, funktionellen Derivate, wie eines Acetals mit Alkoholen, z. B.
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den. Die Reaktion wird in erster Linie mit ungefähr äquivalenten Mengen der Reaktionskomponenten durchgeführt. Durch höhere Mengen an Aldehyd werden gegebenenfalls die Ausbeuten von höheren Kondensationsprodukten vermindert. Verwendet man den Aldehyd in Form eines seiner reaktionsfähigen Derivate, nimmt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, z. B. einer der oben genannten, vor.
Man kann auch in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Kondensationsmittels, z. B. einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, arbeiten, wobei man den
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Mischungen der genannten Lösungsmittel oder Wasser, bei Raum- oder erhöhter Temperatur oder bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen.
Die zu diesem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder man kann sie in an sich bekannter Weise herstellen.
In erhaltenen Sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyden mit substituierbaren Stickstoffatomen kann man die Wasserstoffatome der Stickstoffgruppierungen in an sich bekannter Weise durch Alkylreste ersetzen. So kann man Alkylreste, wie Methyl- oder Äthylreste, einführen durch Umsetzen der erhaltenen Sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzo-thiadiazin-1, 1-dioxyde mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, mit einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, Bromoder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Beispielsweise lässt man ein Dialkylsulfat, z. B. Dimethyloder Diäthylsulfat, in einer wässerigen Alkalimetallhydroxydlösung, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung, mit dem Ausgangsstoff reagieren.
Dabei arbeitet man vorzugsweise in Lösungsmitteln, wie Wasser oder in mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, z. B.
Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder tert. Butanol, Äthern, wie Diäthylenglykoldimethyläther, oder Formamiden, wie Dimethylformamid.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wässerigen, sauren Mitteln, wie Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Diese wiederum lassen sich in die Alkalimetallsalze überführen durch Behandeln z. B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschliessendem Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Reagierenlassen der freien Verbindungen in einem Äther, wie p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethylätherlösung, mit einem Alkalimetallhydrid oder-amid, z. B. Natrium-oder Kaliumhydrid oder-amid. Dabei lassen sich Mono- oder Polysalze erhalten.
Die neuen Verbindungen können auch in Form ihrer optischen Antipoden vorliegen. In üblicher Weise lassen sich erhaltene Racematgemische trennen und bzw. oder erhaltene Racemate in ihre Antipoden überführen.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von solchen Ausgangsstoffen ausgeht und so verfährt, dass die eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen erhalten werden. Sie betrifft auch solche Ausführungsformen, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte vornimmt oder wobei ein Ausgangsstoff oder ein Zwischenprodukt unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 5, 9 g 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilin und 0, 5 cm3 Essigsäureäthylester, der mit Salzsäure gesättigt wurde, in 30 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther gibt man 2, 3 g 3-Äthylmercapto-propionaldehyd. Man erwärmt die Reaktionsmischung l Stunde auf 80-90 , dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und behandelt den Rückstand mit Wasser. Das Wasser wird dekantiert, Hexan zugegeben, worauf das 3- (2-Äthylmercapto-äthyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro- 1, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd kristallisiert. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol bei 120 (unter Zersetzung).
Behandelt man eine Lösung von 3- (2-Äthylmercapto-äthyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4- benzothiadiazin-l. l-dioxyd in wässerigem Natriumhydroxyd mit Dimethylsulfat 1 Stunde bei 10 und
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(2-äthylmercapto-1, 1-dioxyd lässt sich erhalten durch Eindampfen einer Lösung des letzteren in einer stöchiometrischen Menge von wässerigem Natriumhydroxyd.
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Beispiel 2 : 30, 5 g Chloracetaldehyd-diäthylacetat in 30 cm3 Äthanol werden langsam und unter Rühren zu einer Lösung von 25, 0 g Benzylmercaptan in 100 cm3 Äthanol, welches 11, 2 g Kaliumhydroxyd enthält, zugegeben. Man rührt l Stunde bei Raumtemperatur, 3 Stunden bei 60-70 und noch 2 Stunden bei 80-90 . Nach dem Neutralisieren mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure wird das ausgefallene Kaliumchlorid abfiltriert und der Rückstand im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert im Vakuum.
Das so erhaltene 2-(Benzylmercapto)-1,1-diäthoxy-äthan geht unter 1 mm Quecksilberdruck bei 121-128 über. Es lässt sich ohne weitere Reinigung zum nächsten Schritt verwenden.
Man löst 5, 7g 5-Chlor-2, 4-disulfamyl-anilin in 30 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther, gibt 5, 2 g 2-(Benzylmercapto)-1,1-diäthoxy-äthan und l cm3 Essigsäureäthylester, welcher mit Chlorwasserstoffgas gesättigt wurde, zu und erhitzt 2 Stunden auf 80-90 . Man engt im Vakuum ein, behandelt den Rückstand mit Wasser und Äther, filtriert die Kristalle ab und kristallisiert sie aus wässerigem Äthanol (50%ig) um. Das erhaltene 3-Benzylmercaptomethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihdro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd schmilzt bei 203 (Zersetzung).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden der Formel :
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worin R2 für eine verätherte Mercaptoalkylgruppe, R für Alkyl, Halogenalkyl oder Halogen steht und die Reste R Rg und Rs Wasserstoff- oder Alkylreste bedeuten, und deren Alkalimetallsalzen, wie Natriumoder Kaliumsalzen, mit Ausnahme der Verbindungen der Formel :
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worin R4 für Alkyl, Trifiuormethyl oder Halogen steht, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2, 4-Disulfamylanilin der Formel :
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mit einem Aldehyd der Formel R-CHO, wobei die Reste Ri, R , Rg, R und Rg die oben genannte Bedeutung besitzen, umsetzt und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen mit substituierbaren N-Atomen alkyliert und bzw. oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen und bzw. oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.