AT227704B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 4-Dihydro-1, 2,   4-benzothiadiazin-l,   l-dioxyde 
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 stehen und die Reste   R,R   und R Wasserstoff- oder Alkylreste, wie Methyl oder Äthyl, bedeuten, und von deren Alkalimetallsalzen, wie   Natrium-oder Kaliumsalzen.   



   Die die verätherte Mercaptogruppe mit dem   Thiadiazin-1,   1-dioxydring verbindende Alkylengruppe 
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 Mercaptogruppe ist besonders eine durch einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Mercaptogruppe, wie eine Alkylmercapto-,   z. B. Methylmercapto-, Äthylmercapto-,   n-Propylmercapto-, Isopropylmercapto-, n-Butylmercapto-, Isobutylmercapto-, oder eine Alkenylmercapto-, z. B. die Vinyloder Allylmercaptogruppe. Die Mercaptogruppe kann aber auch durch einen Arylrest, wie einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest, einen Naphthylrest, wie einen unsubstituierten oder substituierten   l-oder   2-Naphthylrest, oder durch einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest, wie einen Phenylalkylrest, z.B. den Benzyl-, l-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthylrest, veräthert sein.

   Dabei können sowohl die aliphatischen wie auch die Arylreste weitere Substituenten tragen, wie Alkylgruppen, z. B. Methyl oder Äthyl, Alkoxygruppen,   z. B. Methoxy oder Äthoxy, Alkylendioxygruppen, z. B.   Methylendioxy, Nitro, Amino, besonders   tert.-Amino, wieN, N-Dialkylamino, z. B. DimethylaminooderDiäthylamino,   oderN, N-Alkylenimino, z. B. Pyrrolidino, Piperidinogruppen, Halogenatome, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, oder Halogenalkylreste, z. B. Trihalogenmethylreste, wie Trifluormethylreste. Diese Substituenten können in irgendeiner der verfügbaren Stellungen sitzen, wobei einer oder mehrere gleiche oder ungleiche Substituenten vorhanden sein können. 



   Die neuen in 3-Stellung einen verätherten Mercaptoalkylrest aufweisenden 3,4-Dihydro-1,2,4-benzo-   thiadiazin-l.   l-dioxyde zeigen eine diuretische und natriuretische Wirksamkeit und sollen als Heilmittel 

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 Verwendung finden. In erster Linie sind Verbindungen der Formel (I), worin    Rl, %   und   1\   Wasserstoff oder Methyl bedeuten,   R,   für eine Alkylmercapto-alkylgruppe steht und   R   Methyl, Trifluormethyl, Brom oder Chlor darstellt, wie auch ihre Salze,   z. B.   die Natrium- oder Kaliumsalze, durch eine hervorragende diuretische Wirksamkeit, die mit einer ausgesprochenen blutdrucksenkenden Wirksamkeit verbunden ist, ausgezeichnet.

   Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirksamkeit noch die Verbindungen der Formel : 
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 worin   R   für Wasserstoff oder Methyl, A für einen Alkylenrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen, der 
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 Formel (I), worin   R, R   und Rs für   Wasserstoff oder Methyl, R für einen Arylmercaptoalkylrest,   worin Aryl besonders für Phenyl, Methylphenyl, Methoxyphenyl, Dimethylaminophenyl, Chlorphenyl, Brom- 
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 Arylrest besonders für Phenyl selbst, Methylphenyl, Methoxyphenyl, Dimethylaminophenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl oder Trifluormethylphenyl. Eine besonders hervorragende Wirkung zeigen die Verbindungen, worin der die Mercaptogruppe mit dem Thiadiazinring verbindende Alkylenrest der Arylalkylmercapto- 
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 atom oder die Trifluormethylgruppe darstellt.

   Als besonders wirksame Verbindungen sollen   z. B.   genannt werden das   3-     (2-Äthylmercapto-äthyl)-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1,   2, 4-benzothiadiazin-   - 1, 1-dioxyd   und sein 2-Methylderivat, das   3- (2- Äthylmercapto-äthyl) -6-methyl-7-sulfamyl-3', 4-dihy-   
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 werden, welche diese Verbindungen zusammen mit den pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägersubstanzen, die für enterale,   z. B.   orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.

   Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Stearylalkohol, Magnesium- 
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 sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe,   z. B. hypotensive   Mittel, enthalten. 



   Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in einem   l,   2,   4-Benzothiadiazin-l,   1-dioxyd der Formeln : 

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Verbindungen in ihre Salze überführt. Diese Reduktion lässt sich mit Mitteln durchführen, die befähigt sind, eine Säureamidgruppe zur Methylenaminogruppe zu reduzieren. Vorzugsweise führt man diese Reduktion mit Dimetallhydriden, in erster Linie mit Alkalimetallborhydriden, wie Lithium-, Kalium- oder besonders Natriumborhydrid, durch. Diese Metallhydride verwendet man in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie wässerigen Lösungen von Alkalimetallhydroxyden, z. B. 



  Lithium-,   Natrium- oder Kaliumhydroxyden,   eines Äthers, wie   Diäthylenglykol - dimethyläther,   oder eines flussigen Carbonsäureamids, wie eines   Formamids,   z. B. Formamid selbst oder Dimethylformamid. Die Reduktion lässt sich bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, wenn erwünscht, in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen. Die CN-Doppelbindung kann aber auch elektrolytisch nach an sich bekannten Methoden reduziert werden oder durch katalytisch aktivierten Wasserstoff in Anwesenheit einer heterocyclischen Base, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Platin oder Palladium, und in Anwesenheit von   z. B. Piperidin oder   Piperazin.

   Diese Reduktion kann bei Raumtemperatur, vorzugsweise jedoch bei erhöhter Temperatur,   z. B. 50- 600C,   unter normalem oder erhöhtem Druck, z. B. 35 - 40 Atmosphären, durchgeführt werden. 



   Die als Ausgangsstoff verwendeten   Benzothiadiazin-I,   l-dioxyde lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. 



   In erhaltenen Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden mit substituierbaren Stickstoffatomen kann man die Wasserstoffatome der Stickstoffgruppierungen in an sich bekannter Weise durch Alkylreste ersetzen. So kann man Alkylreste, wie Methyl- oder Äthylreste durch Umsetzen der erhaltenen   Sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyde   mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, mit einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, Brom- oder   Jodwasserstoffsäure   oder Schwefelsäure einführen. Beispielsweise lässt man ein Dialkylsulfat, z. B. Dime-   thyl-oder Diäthylsulfat.   in einer wässerigen Alkalimetallhydroxydlösung, wie Lithium-, Natrium- oder   Kaliumhydroxydlösung,   mit dem Ausgangsstoff reagieren.

   Dabei arbeitet man vorzugsweise in Losungsmitteln, wie Wasser oder in mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol,   Isopropanol oder tert.-Butanol, Äthern, wie Diäthylenglykoldime-   thyläther, oder Formamiden, wie Dimethylformamid. 



   Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können   z. B.   durch Reaktion mit wässerigen, sauren Mitteln, wie Mineralsäuren,   z. B. Halogenwasserstoffsäure,   beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Diese wiederum lassen sich durch Behandeln   z. B.   mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschliessendem Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Reagierenlassen der freien Verbindungen mit einem Alkalimetallhydrid   oder-amid, z. B.

   Natrium-oder   Kaliumhydrid oder-amid, in einem Äther, wie p-Dioxan oder   Diäthylenglykoldimethylätherlösung,   in die Alkalimetallsalze überführen. Dabei lassen sich Mono- oder Polysalze erhalten. 



   Die neuen Verbindungen können auch in Form ihrer optischen Antipoden vorliegen. In üblicher Weise lassen sich erhaltene Racematgemische trennen und bzw. oder erhaltene Racemate in ihre Antipoden überführen. 



   Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel : Man löst unter Kühlen 0, 4 g wasserfreies Aluminiumchlorid in 100 cm3 wasserfreiem   Diäthylenglykol-dimethyläther,   fügt 1,3 g 3-Benzyl-mercaptomethyl-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzo-   thiadiazin-1,   l-dioxyd zu und erwärmt die Reaktionsmischung auf   60 - 800.   Man lässt 0,6 g Natriumborhydrid in 30 cm3 wasserfreiem   Diäthylenglykol-dimethyläther   zutropfen, hält 1 h bei 850, kühlt, fügt 

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 Wasser zu und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, behandelt den Rückstand mit Wasser und kristallisiert ihn aus wässerigem Äthanol. Die Kristalle, bestehend aus Ausgangsmaterial, werden abfiltriert.

   Aus der Mutterlauge erhält man das 3-Benzyl-mercaptomethyl- 
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6- chlor-7-sulfamy1- 3, 4-dihydro- 1, 2, 4- benzothiadiazin- 1, 1'-dioxyd vom Schmelzpunkt 2030 (Zersetzung).-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, lassen sich auch die folgenden Verbindungen erhalten :
3-(2-Äthylmercapto-äthyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2,   4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd,   F 1200 (Zersetzung, aus wässerigem Äthanol). 
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 F.   207 - 2100   (Zersetzung, aus Methanol). 



   Behandelt man eine Lösung von 3-(2-Äthylmercapto-äthyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4- -benzothiadiazin-1,1-dioxyd in wässerigem Natriumhydroxyd mit Dimethylsulfat 1 h bei 100 und lässt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur stehen, so erhält man das   2-Methyl-3- (2-äthylmercapto-äthyl)-     - 6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l,   2,   4-benzothiadiazin-l,     1-dioxyd,   welches sich durch fraktionierte Kristallisation vom ebenfalls entstandenen 2-Methyl-3- (2-äthylmercapto-äthyl)-6-chlor-7-(N-methylsulfamyl)-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd trennen lässt. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden der Formel : 
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 worin R für eine verätherte   Mercaptoalkylgruppe,   R4 für Alkyl, Halogenalkyl oder Halogen steht und die 
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 tene Salze in die freien Verbindungen und bzw. oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin EMI4.7 <Desc/Clms Page number 5> 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R2 einen Arylalkylmercapto-alkylrest bedeutet.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin der die Mercaptogruppe mit dem Thiazinring verbindende Alkylenrest 1 - 3 Kohlenstoffatome aufweist.