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Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 4-Dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyden und deren Salzen
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worin R den Isobutyl- oder den Chlormethylrest bedeutet, und von Salzen dieser Verbindungen, besonders von Alkalimetallsalzen, wie Natrium- oder Kaliumsalzen.
Die neuen Verbindungen zeigen eine hohe diuretische und natriuretische Wirksamkeit und sollen als Heilmittel Verwendung finden. Unter diesen Verbindungen ist noch besonders das 2-Methyl-3-isobutyl- 6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd wie auch seine Alkalimetallsalze durch eine besonders hohe Wirksamkeit ausgezeichnet.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit den pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägersubstanzen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe, z. B. hypotensive Mittel, enthalten, wie Rauwolfia- oder Veratrum-Alkaloide, beispiels-
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1, 4-Dihydrazino-phthalazin,mit einem Aldehyd der Formel R-CHO, worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einem Polymeren oder reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und, wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freien Verbindungen und bzw. oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt. Vorzugsweise nimmt man die Umsetzung mit dem Aldehyd in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, z. B.
Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, wenn erwünscht, in wasserfreier Form vor. Der Aldehyd der Formel R-CHO kann auch in Form
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der oben genannten, vor. Man kann auch in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Kondensationsmittels, z. B. einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, arbeiten, wobei man den Aldehyd vorzugsweise als solchen verwendet. Die Reaktion lässt sich in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie eines Äthers, z. B. p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethyläther, eines Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, eines Formamids, z. B.
Dimethylformamid, oder wässerigen Mischungen der genannten Lösungsmittel oder Wasser, bei Raumoder erhöhter Temperatur und bei normalem oder erhöhtem Druck in Gegenwart eines inerten Gases, wie'Stickstoff, durchführen.
Die 2- (N-Methylsulfamyl) -4-sulfamyl-5-chlor-anilinverbindungen, weiche als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind neu und lassen sich erhalten, wenn man ein Anilin-2, 4-disulfonyl-halogenid der Formel III :
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worin X für ein Halogenatom, besonders für Chlor, steht, mit ungefähr 2 Moläquivalenten eines Amins der Formel CHa-NH2 umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV :
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worin X wie vorstehend definiert ist, mit Ammoniak reagieren lässt. Der erste Schritt dieser Reaktion lässt sich in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Alkan, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, oder Alkanon, z. B. Aceton, durchführen.
Die erhaltenen 2-Methyl-sulfamyl-anilin-4-sulfonylhalogenide können von gegebenenfalls gebildeten 2, 4-Disulfamyl-anilinen auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in einem bestimmten Lösungsmittel getrennt werden. So lässt sich z. B. das 5-Chlor-2, 4-bis- (N- methylsulfamyl)-anilin aus der Reaktionsmischung ausfällen und durch Filtrieren entfernen, während das gewünschte 5-Chlor-2- (N-methylsulfamyl) -anilin-4-sulfonylhalogenid im Filtrat verbleibt. Das letztere reagiert dann mit Ammoniak. Dazu kann man flüssigen Ammoniak verwenden, der gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen kann, oder man löst die Verbindung in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, oder, weniger günstig, in Wasser und setzt mit einer konzentrierten wässerigen Lösung von Ammoniak um.
Dabei kann man auch die Trennung der Mono-N-methylsulfamylverbindung von der gegebenenfalls gebildeten Bis- (N-methyl-sulfamyl)-verbindung erst nach der Reaktion mit Ammoniak vornehmen.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wässerigen sauren Mitteln, wie Mineralsäure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Diese wiederum lassen sich durch Behandeln z. B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium-oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschliessendem Abdampfen des Lösungsmittels in die Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen. Dabei können Mono- oder Polysalze gebildet werden.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche Ausführungsformen des Verfahrens, in denen man von solchen Ausgangsstoffen ausgeht und so verfährt, dass die eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen erhalten werden.
Die Erfindung betrifft auch Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukte erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel :
Zu einer Lösung von 1, 9 g 5-Chlor-2- (N-methylsulfamyl)-4-sulfamyl-anilin in 50 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther gibt man 0, 37 g Chloracetaldehyd und 0, 25 cm3 mit Salzsäure gesättigten Essigsäureäthylester. Die Reaktionsmischung wird auf 80-900 I Stunde erwärmt, dann zur Trockne einge-
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man die nämliche Verbindung. Ersetzt man die 0, 37 g Chloracetaldehyd durch 0, 4 g Isovaleraldehyd, erhält man das 2-Methyl-3-isobutyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd vom F. 241-2440.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 17, 7 g 5-Chloranilin-2, 4-disulfonylchlorid in 250 cm3 Chloroform gibt man 3, 1 g Methylamin (als 25% ige wässerige Lösung). Man rührt die Reaktionsmischung 12 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert die festen Anteile, die hauptsächlich aus 5-Chlor-2, 4-bis- (N-methylsulfamyl)-anilin bestehen, ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein, fügt Hexan zu und filtriert das 5-Chlor-2- (N-methyl-
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umkristallisiert und schmilzt bei 158-162 o.
Man gibt 3, 6 g 5-ChIor-2- (N-methylsulfamyl) -anilin-4-sulfonylchlorid zu 25 cm3 flüssigem Ammoniak, lässt die Reaktionsmischung stehen, bis der Ammoniak verdampft ist, bringt den Rückstand in Wasser, trennt den kristallinen Niederschlag durch Filtrieren ab und kristallisiert ihn aus wässerigem Äthanol (50%ig) um. Das so erhaltene 5-Chlor-2- (N-methylsulfamyl) -4-sulfamyl-anilin schmilzt bei 175-180 .
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden der Formel I :
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worin R den Isobutyl- oder den Chlormethylrest bedeutet, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2, 4- Disulfamyl-anilin der Formel II :
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mit einem Aldehyd der Formel R-CHO, worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt und, wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freien Verbindungen und bzw. oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.