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Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 4-Dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dihydro-1, 2, 4- benzothiadiazin-l. l-dioxyden der Formel I :
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worin n eine der Zahlen 4 oder 5 bedeutet, und von Salzen dieser Verbindungen, besonders von Alkalimetallsalzen, wie Natrium- oder Kaliumsalzen.
Die neuen Verbindungen, nämlich das 3-Cyclopentylmethyl-und das 3-Cyclohexyl-methyl-6-trifluor- methyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd, und deren Salze zeigen eine hohe diuretische und natriuretische Wirksamkeit und sollen als Heilmittel Verwendung finden, besonders in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche diese Verbindungen zusammen mit den pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägersubstanzen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe, z. B. hypotensive Mittel, enthalten, wie Rauwolfia- oder Veratrum-Alkaloide, beispielsweise Reserpin, Rescinnamin, Deserpidin, halbsynthetische Rauwolfia-Alkaloide, z. B. Syringopin, Germin oder Protoveratrin, synthetische hypotensive Mittel, z.
B. l-Hydrazino-phthalazin, 1, 4-Dihydrazino-phthalazin, oder Ganglienblocker, wie 2-Dimethylamino-äthyl-4, 5, 6, 7-tetrachlor-isoindolin-dimethochlorid.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man ein Nitrobenzol der Formel II :
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mit einem Aldehyd der Formel III :
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worin n die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt und reduziert. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, besonders eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie eines
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Alkanols, z. B. Methanol oder Äthanol, eines Äthers, z. B. Äthylenglykol-dimethyläther, Tetrahydrofuran, eines Formamids, wie Formamid selbst oder N, N-Diäthyl-formamid, eines Alkanons, wie Aceton, Wasser oder Mischungen, besonders wässerigen Mischungen mit den genannten Lösungsmitteln, durchgeführt.
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l-Dimethoxy-2-cyclopentyl-äthan, l. l-Diäthoxy-2-cyclopentyl-alkyl-1-halogen-äthyl-äthyläthern, verwendet werden.
Solche Derivate werden vorzugsweise verwendet, wenn die Reduktion chemisch in Gegenwart einer Säure, wie einer starken anorganischen Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt wird. Man kann aber auch den Aldehyd in Lösung zur Reaktionsmischung zugeben, wobei als Lösungsmittel eines der vorgenannten organischen Lösungsmittel oder Wasser verwendet werden kann. Man verwendet die Reaktionsteilnehmer, d. h. das Sulfamyl-nitrobenzol-derivat, den Aldehyd oder eines seiner Derivate, vorzugsweise in ungefähr äquivalenten Mengen. Man kann zur Vervollständigung der Reaktion auch einen Überschuss an Aldehyd anwenden.
Die Reduktion lässt sich vorzugsweise durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff vornehmen. Als Katalysator kommt dabei ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems, wie Nickel, z. B. Raney-Nickel, oder ein anderer äquivalenter Metallkatalysator zur Anwendung. Die Reaktion wird vorzugsweise unter atmosphärischem Druck, sofern notwendig, auch unter höheren Drucken durchgeführt. Auch kann man kleine Mengen alkalische Reagenzien, wie Alkalimetallhydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, beigeben, wobei allerdings der Aldehyd vorzugsweise als solcher zugegeben wird. Die Reaktion lässt sich bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur von etwa 70 bis 1000 C durchführen. Die Reduktion kann auch chemisch durchgeführt werden, z.
B. mit Hilfe eines Metalls in Gegenwart einer Säure, wie etwa mittels Zink, Zinn oder Eisen, wobei als Säure insbesondere eine Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, eingesetzt wird. Je nach den gewählten Bedingungen und den gewählten Metallen kaann die Reaktion unter Kühlen oder Erhitzen durchgeführt werden.
Der in diesem Verfahren verwendete Ausgangsstoff lässt sich erhalten, wenn man ein 2, 4-Dihalogen- 5-trifluormethyl-nitrobenzol mit einem Mercaptan der Formel R-S-H, worin R einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, z. B. Methyl, Äthyl oder besonders Benzyl, darstellt, oder einem Halogenid der Formel R-Hal in Gegenwart von Thioharnstoff umsetzt, die erhaltenen 2, 4-Di-Rmercapto-5-trifluormethyl-nitrobenzole zu den 2, 4-Sulfonsäuren oxydiert, z. B. mit Wasserstoffperoxyd, und die Säuren mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Phosphorpentachlorid, in die 5-Trifluormethylnitrobenzol-2, 4-disulfonylhalogenide überführt. Oxydiert man die 2, 4-R-Mercapto-5-trifluormethylnitrobenzole mit einem Halogen oder in Gegenwart eines Halogens, gelangt man direkt zu den Disulfohalogeniden.
Letztere können dann durch Behandeln mit Ammoniak in die Di-sulfamylverbindung übergeführt werden.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wässerigen sauren Mitteln, wie Mineralsäure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Diese wiederum lassen sich z. B. durch Behandeln z. B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschliessendem Abdampfen des Lösungsmittels in die Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen. Dabei können Mono- oder Polysalze gebildet werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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gibt 1 g Eisenpulver und 2, 34 cm3 konzentrierte Salzsäure zu und erhitzt die Mischung am Rückflusskühler 2 h, wobei man im Laufe dieser Zeit nochmals 2 g Eisenpulver zufügt. Nach dem Abkühlen gibt man wässeriges Äthanol zu, filtriert die heisse Mischung und dampft das Lösungsmittel soweit ab, bis sich ein Öl bildet, das beim Stehen kristallisiert. Man trennt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus wässerigem Äthanol (l : l) um. Das 3-Cyc1opentyl-methyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro- 1, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd schmilzt bei 162 (es kristallisiert mit 1/2 Mol Wasser).
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und rührt die Mischung mehrere Stunden.
Man gibt 1, 5 g Eisenpulver und 2, 34 cm3 konzentrierte Salzsäure zu und erhitzt die Mischung am Rückflusskühler 2 h, wobei man im Laufe dieser Zeit nochmals 3 g Eisenpulver zufügt. Nach dem Abkühlen gibt man wässeriges Äthanol zu, filtriert die heisse Mischung, dampft den grössten Teil des Lösungsmittels ab, kühlt ab, trennt den Niederschlag durch Filtrieren ab und kristallisiert ihn dreimal aus wässerigem Äthanol (1 : 1) um. Das so erhaltene 3-Cyclohexyl-methyl- 6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd schmilzt bei 147-152 o.