AT254835B

AT254835B - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyden

Info

Publication number: AT254835B
Application number: AT162459A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-04-09
Filing date: 1959-03-02
Publication date: 1967-06-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyden
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamyl-3, 4-dihydro- - 1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyden der allgemeinen Formel :
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Pentylreste, oder Alkenylreste, wie Vinyl-oder 1-Propenylreste, oderAlkinylreste, z. B. der Äthinylrest, oder cycloaliphatische Reste, wie Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, z. B. Cyclopentyl- oder Cyclohexenylreste, oder Cycloalkyl-alkyl-, z. B. Cyclohexyl- äthyl-, oder Cycloalkenyl-alkylreste, z. B.

Cyclohexenyläthylreste, oder Arylreste, besonders mono-oder bicyclischeArylreste, z. B. Phenyl-, Naphthyl- (l)-oderNaphthyl- (2)-reste, oder araliphatische Reste, z. B. Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Naph- thy-(1)- oder (2)-methylreste. Heterocyclische Reste sind in erster Linie Furyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Chinolylreste, die auch über einen Alkylrest an den Thiadiazinring gebunden sein können, wie der Furfuryl- oder Thenylrest. Als Substituenten dieser Reste sollen z. B. genannt werden : Alkylreste, freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, z. B. die Acetoxy-, Methoxy-, Phenoxy-, Methylendioxy- oder Methylmercaptogruppe, Sulfamylreste, Aminogruppen, wie die Dimethylaminogruppe, oder Halogenatome.

Als Acylderivate sollen besonders solche von organischen Carbonsäuren, wie Monokohlensäureester, z. B. Alkoxyameisensäure, oder besonders aliphatischen Säuren, in erster Linie mit 1-5 Kohlenstoff-

atomen, wie Alkancarbonsäuren, z. B. Essig- oder Propionsäure, aromatischen Carbonsäure, wie Benzoesäure oder substituiesten Benzoesäuren, oder Aralkancarbonsäuren, wie Phenylessigsäure, genannt werden.

Ausgenommen vom Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen der Formel:
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worin R. Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet und ihrer Salze.

Durch die Arbeit von Novello und Mitarbeiter in Joum. Amerc. Chem. Soc. Band 79, [1957] S. 2028 - 2029 wie auch aus der USA-Patentschrift Nr. 2,809, 194 ist bekanntgeworden, dass 1, 2,4-Ben- zothiadiazin-1, 1-dioxyde, insbesondere das 6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadazin-1,1-dioxyd, eine diuretische und natriuretische Wirksamkeit besitzen. [Für die Herstellung solcher 1, 2,4-Benzothiazin-1, 1-dioxyde vgl. auch Theilheimer "Synthetic methods of organic Chemistry" Band 7, S. 182, Beispiel 467 [1953]]. Es wurde nun gefunden, dass die neuen 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1- do - oxyde ebenfalls eine hohe diuretische und natriuretische Wirksamkeit aufweisen. Sie sollen als Heilmittel Verwendung finden.

In erster Linie sind die Verbindungen der Formel :
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worin Ru ru und R für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen und höchstens zwei dieser Reste auchtur einen Alkanoylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen stehen, R Wasserstoff. einen un- substituierten oder durch Halogen, freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Aminogruppen substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, einen Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Thenyl-, Furyl-oder Furfurylrest oder einen Phenylalkylrest bedeutet und RIO Halogen, Alkoxy-mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen,

unsubstituiertes oder halogensubstituiertes Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen darstellt und worin R 7 einen Alkylrest oder einen Alkanoylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn Ra, Ro und R11 Wasserstoff und R10 Chlor darstellen, und deren Salze durch eine hervorragende diuretische Wirksamkeit ausgezeichnet sind.

Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirksamkeit noch die Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R., Rg und R die oben gezeigte Bedeutung besitzen und Ru für Wasserstoff, einen unsubstituierten oder durch Amino-oder Hydroxylgruppen oder Chloratome substituierten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoff- atomen, den Cyclohexenyl-, Benzyl- oder Phenyläthylrest und R.. für Halogen, wie Brom, Fluor, beson-

ders Chlor, oder einen Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen stehen und worin RT einen Alkylrest oder einen Alkanolrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, falls Ru Rund R Wasserstoff und R1S Chlor darstellen, oder deren Salze hervor.
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B.

das3-n-Propyl-und das3-Isopropyl-6-chlor-- 6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd, das 2-Methyl-und das 4-Methyl- - 6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd und das 2-Methyl-6-chlor-7-me- thylsulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd und deren Salze genannt werden.

Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Chloesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe, z. B. hypotensive Mittel, enthalten, wie Rauwolfia- oder Veratrumalkaloide, beispielsweise Reserpin, Rescinnamin, Deserpidin, Germin oderProtoveratrin, synthetische hypotensive Mittel, z. B.

1-Hydrazinophthalazin oder Ganglienblocker, wie 4, 5, 6,7-Tetrachlor-2-(trimethyl-ammoniumäthyl)- - N-methyl-isoindolinium-dichlorid.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man ein 2-Sulfamyl-anilin der Formel :
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worin ! , R und Rs die oben genannte Bedeutung besitzen und W, und R, für Wasserstoff oder einen Alkylrest stehen, oder eines seiner Salze mit einem Aldehyd der Formel % CHO, worin 1\ die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt und erhaltene Verbindungen mit substituierbaren Stickstoffatomen, wenn er-
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mit einen Alkylrest einführenden und bzw. oder acylierenden Mitteln behandelt. Vorzugsweise nimmt man die Umsetzung mit dem Aldehyd in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, z. B.

Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, wenn er-
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Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines Formamids, z. B. Dimethylformamid, bei Raum- oder erhöhter Temperatur und bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie

Stickstoff, durchführen. Als Salze der 2-Sulfamyl-aniline verwendet man bei dieser Reaktion besonders solche mit Alkalimetallen oder mit Säuren, in erster Linie mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasser- stoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure.

Die zu dieser Reaktion zu verwendenden Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man die 2-Sulfamyl-aniline durch Umsetzung eines Anilins der
Formel :
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worin Ra und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Halogensulfonsäure, z. B. Chlorsulfonsäure, und anschliessende Reaktion mit Ammoniak, vorzugsweise flüssig oder in wässeriger Lösung, oder mit einem Amin der Formel :
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Die neuen Verbindungen können auch in Form ihrer optischen Antipoden vorliegen. Erhaltene Racemate lassen sich in üblicher Weise in ihre Antipoden auftrennen.

Die Erfindung betrifft insbesondere diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen die eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen erhalten werden.

Die Erfindung betrifft auch Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von auf irgendeiner Stufe desselben als Zwischenprodukte erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel1 :ManerhitzteineMischungvon2,9g5-Chlor-2,4-disulfamyl-anilinin20cm3wasserfreiem Diäthylenglykol-dimethyläther, 0, 44 g Acetaldehyd und 0,5 cm3 einer Chlorwasserstoffsäurelösung in Essigsäureäthylester (109, 5 g Chlorwasserstoffsäure per Liter) auf 80 - 90 und hält 1 h bei dieser Temperatur. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, Wasser zugefügt und der Niederschlag abfiltriert. Letzteren kristallisiert man aus Äthanol oder wässerigem Äthanol um.

Man erhält so das 3-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd vom F. 258-260 .

Die gleiche Verbindung erhält man, wenn man den Acetaldehyd durch 0,9 g l, 1-Dimethoxyäthan oder durch 1, 2 g l, 1-Diäthoxyäthan ersetzt.

Beispiel 2 : Nimmt man an Stelle des in Beispiel 1 verwendeten Acetaldehyds eine entsprechende Menge Propionaldehyd oder 2-Äthoxy-acetaldehyd und verfährt im übrigen wie in diesem Beispiel beschrieben, so erhält man das 3-Äthyl-6-chlor-7-sulfamuyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-di-
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3 :se1Íreiem Diäthylenglykoldimethyläther, 0, 5 cm* Essigsäureäthylester, enthaltend 109,5 g Chlorwasserstoffsäure per 1000 cm3, und 0,33 g Paraformaldehyd auf 80 - 90 und hält 1 h bei dieser Temperatur.

Man kühlt auf Raumtemperatur ab, engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck auf 1/3 ihres Volumens ein und verdünnt mit Wasser. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das 6-Brom-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzorhiadiazin-1, 1-dioxyd.

Beispiel 4 : Man gibt zu einer Lösung von 1, 0 g 5-Fluor-2,4-disulfamyl-anilin vom F. 233 - 23f ! O in 5 cm* Diäthylenglykoldimethyläther, 0, 1 g Paraformaldehyd und 0,2 cm* einer gesättigten Lösung von Salzsäuregas in Essigsäureäthylester und erhitzt die Reaktionsmischung 1 h auf 80 - 900. Nach dem Kühlen wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, Wasser zugegeben und die wässerige Lösung
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dertem Druck eingedampft und mit Wasser verdünnt, worauf sich ein Öl abscheidet, das durch Behandeln mit Äther zur Kristallisation gebracht wird. Das so erhaltene 3-Phenyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-
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l,- 6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.

Beispiel 6 : Man lässt 2,9 g 5-Chlor-2, 4-disulfamyl-anilin in 15 cms Diäthylenglykoldimethyl- äther mit 0,75 g Isobutyraldehyd in Gegenwart von 0,5 cms einer gesättigten Salzsäure-Essigsäureäthylesterlösung bei 80 - 900 reagieren. Das kristalline 3 -Isopropyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro- - l, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd fällt nach ungefähr 10 min aus. Es wird nach dem Abfiltrieren aus Dimethylformamid durch Zufügen von heissem Wasser umkristallisiert und schmilzt bei 304 - 3060.

Beispiel 7 : Man lässt 0, 75 g n-Butyraldehyd in 10 cms Diäthylenglykoldimethyläther mit 2,9 g 5-Chlor-2, 4-disulfamyl-anilin in Gegenwart von 0,3 cm* einer gesättigten Salzsäurelösung-Essigsäure- äthylesterlösung 1 h bei 80 - 90 reagieren, engt unter vermindertem Druck ein und verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene 3-n-Propyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd schmilzt bei 254 - 2560.

Das Natriumsalz dieser Verbindung erhält man durch Eindampfen einer Lösung des 3-Propyl-6-chlor- -7-sulfamul-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds in einer äquimolaren Menge einer wässerigen Natriumhydroxydlösung.

Beispiel 8 : Eine Mischung von 2, 9 g 5-Chlor-2, 4-disulfamyl-anilin, l, 2g2-Thiophen-carboxaldehyd, 0,5 cm3 einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffgas in Essigsäureäthylester und 15cml Di- äthylenglykoldimethyläther wird 1 h bei 80 - 90 erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt.

Nach Zufügen von Wasser fällt ein Öl aus, das langsam kristallisiert. Das so erhaltene 3-(2'-Thienyl)- -6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd wird aus Äthanol umkristallisiert.

Es schmilzt bei 222 - 225 .

Verwendet man an Stelle des Thiophencarboxyaldehyds eine entsprechende Menge 2-Thiophenacetaldehyd, so erhält man in analoger Weise das 3-Thenyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.

Beispiel 9 ; Man erwärmt eine Lösung von 4, 62 g 5-Methoxy-2,4-disulfamyl-anilin in 70 cm3 Diäthylenglykoldimethyläther mit 0,4 g Paraformaldehyd und 1, 0 cm'einer gesättigten Salzsäurelösung inEssigsäureäthylester 2h auf 80 - 900. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt
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äthylesterlösung. Man lässt die Reaktionsmischung 1 h bei Raumtemperatur stehen, erwärmt eine weitere Stunde auf 80 - 950 und dampft unter vermindertem Druck ein. Man verdünnt den Rückstand mit Wasser, dekantiert die überstehende Lösung vom öligen Niederschlag ab und fügt Äthanol zu. Das 3- (4'-Pyridyl)- - 6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd kristallisiert langsam.

Es schmilzt oberhalb 3100.
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säureäthylester gemischt und 1 h bei einer Temperatur von 80 - 100 gehalten. Man engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein und fügt Wasser zu. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus
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ein Öl ausscheidet. Dieses lässt sich durch Behandeln mit wässerigem Äthanol kristallisieren. Nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol schmilzt das 3- (2'-Furyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro- -1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd bei 214 - 2180.

Be ispiel 13 : Zu einer Lösung von 2,9 g 5-Chlor-2, 4-disulfamyl-anilinin15cms Diäthylenglykoldimethyläther gibt man 0,9 g Isovaleraldehyd und 0,5 cm3 eine gesätigten Salzsäurelösung in Essigsäureäthylester. Die Reaktionsmischung wird 1 h auf 80 - 900 erwärmt, dann unter vermindertem Druck eingedampft und mit Wasser verdünnt. Das Wasser wird abdekantiert und Äthanol zum verbliebenen Öl zugegeben.

Das-3-Isobutyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd kristalli-
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- 2450.B e i s p e i l 14: Eine Mischung von 2, 9 g 5-Chlor-2, 4-disulfamyl-anilin, 1, 53 g Chloracetaldehyd- diäthylacetal und 0,5 cms einer gesättigten Salzsäure-Essigsäureäthylesterlösung in 15 cm'Diäthylengly- koldimethyläther wird 1 h auf 80 - 90 erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man fügt Wasser und Äther zum Rückstand, der langsam kristallisiert. Das so erhaltene 3-Chlormethyl-6-chlor- - 7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. F. 2350 (Zersetzung).

Beispiel15 :ZueinerLösungvon2,9g5-Chlor-2,4-disulfamyl-anilinin15cm3Diäthylenglykoldimethyläther gibt man 1, 2 g Phenylacetaldehyd und 0,5 cm3 einer gesättigten Salzsäurelösung in Essigsäureäthylester. Die Reaktionsmischung wird 2 h auf 90 - 100 erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft, Wasser zugegeben, worauf ein sirupöser Niederschlag entsteht. Man dekantiert das Wasser ab und kristallisiert den Rückstand durch Zufügen von Äthanol. Das so erhaltene 3-Benzyl-6-chlor- - 7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd wird aus einer Mischung vonDimethylformamid und Wasser umkristallisiert. F. 247 - 250 .

Nimmt man äquivalente Mengen von 4-Chlorphenylacetaldehyd, 3, 4, 5-Trimethoxyphenyl-acet- aldehyd oder 3-Methylphenyl-acetaldehyd an Stelle des Phenylacetaldehyds und verfährt im übrigen wie
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ein, fügt Wasser zum Rückstand und dekantiert vom ausgefallenen Öl ab. Durch Aufnehmen in Äthanol und Stehenlassen bei Raumtemperatur fällt einiges Ausgangsmaterial aus, das abfiltriert wird. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Benzol behandelt, dann mit wässerigem Äthanol und ergibt das 3-n-Butyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd, das nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol bei 176 - 1790 schmilzt.

Beispiel 17 : Eine Mischung von 1. 0 g 5-Chlor-2, 4-disulfamyl-N-methyl-anilin, 10 cm3 Di- äthylenglykoldimethyläther, 0,09 g Paraformaldehyd und 0,25 cm8 einer gesättigten Lösung von Salzsäuregas in wasserfreiem Essigsäureäthylester wird 1 h auf 80 - 1000 erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt, Wasser zum Rückstand zugegeben und das kristalline4-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2, 4- benzothiadiazin-l, l-dioxyd aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. F. 225-227 .

Beispiel 18 : Eine Mischung von 2, 0 g 5-Chlor-2, 4-di- (N-methyl-sulfamyl)-anilin, 20 cm'Di- äthylenglykoldimethyläther, 0, 18 g Paraformaldehyd und 0, 5 cm einer gesättigten Lösung von Salz- säuregas in wasserfreiem Essigsäureäthylester wird 1 h auf ungefähr 80 - 900 erhitzt, dann gekühlt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Das Wasser wird abdekantiert,
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(N-methyl-sulfamyl)-3, 4-dihydro-1,zothiadiazin-1, l-dioxyd vom F. 203 - 2060 isolieren, das identisch ist mit dem in Beispiel 18 beschriebenen Produkt.

B e i s p i e l 20: 1,0 g 2-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-di- oxyd wird mit 5 ems Essigsäureanhydrid 1 h am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthanol behandelt, worauf das 2-Methyl-4-acetyl-6-chlor-7- (N-acetyl-sulfamyl)-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd kristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol bei 227 - 2290 unter Zersetzung schmilzt.
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Nimmt man im obigen Beispiel an Stelle des 2-Carboxybenzaldehyds andere Aldehyde oder Acetale mit niederen Alkoholen, z. B.

Methanol oder Äthanol, so erhält man die folgenden Verbindungen :

3-(2'-Fluorphenyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd, F. 248 bis 2500 ;
3-(3'-Fluorphenyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd, F. 227 bis 2290 ;
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(2'-Methylphenyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd, F.2350 ;
3-(3'-Hydroxyphenyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, F. 238 bis
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Dampfbad 1 h erwärmt. Dann dampft man 2/3 des Lösungsmittels ab, fügt Wasser zu und neutralisiert die Lösung mit verdünnter wässeriger Salzsäure.

Man trennt den Niederschlag ab, löst das so erhaltene
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1'-Dimethyl-2-diäthylaminoäthyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-di-Bei s piel 2 4 : Eine Mischung von 5,7 g 5 -Chlor-2,4-disulfamyl-anilin, 2, 2 g 3-Cyclohexenylcarboxaldehyd und 1 cms Essigsäureäthylester, der mit Chlorwasserstoffgas gesättigt wurde, in 50 cml Diäthylenglykoldimethylätherwird 1 h auf dem Dampfbad erhitzt. Dann verdampft man unter vermindertem Druck 2/3 des Lösungsmittels, fügt unter Rühren Wasser zu und filtriert das kristalline 3- (3'-Cyclo- hexenyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt es bei 252 - 254 .

In gleicher Weise, ausgehend von andern Cycloalkyl-oder Cycloalkenylaldehyden lassen sich analo-
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und 4,2 g Phenoxyacetaldehyd-diäthylacetal. Die Reaktionsmischung wird 1 h auf 80 - 90 erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Hexan behandelt. Beim Zufügen von Wasser kristallisiert das 3-Phenoxymethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzo- thiadiazin-1, l-dioxyd, welches, aus wässerigem Dimethylformamid umkristallisiert, bei 262 - 264 schmilzt.

Beispiel 26 : Eine Mischung von 5,8 g 5-Chlor-2,4-disulfamyl-anilin, 3,5 g Acetaminoacetaldehyd-diäthylacetal, erhalten durch Behandeln von Aminoessigsäurealdehyd-diäthylacetal mit Essigsäureanhydrid, Kp. 101 - 104 bei 0,6 Torr, 1 cm3 einer 2-n. Lösung von Salzsäure in wasserfreiem Essigsäureäthylester und 30 cmS Diäthylenglykoldimethyläther wird 1 h auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Kühlen engt man unter vermindertem Druck ein und filtriert das kristalline Produkt ab. Nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol schmilzt das 3-Acetaminomethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd bei 258 - 260 .

In analoger Weise erhält man, ausgehend von 5-Chlor-2,4-disulfamyl-anilin und Acetoxy-acetaldehyd-diäthylacetal das 3-Acetoxymethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazin- -1, 1-dioxyd, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässerigem Dimethylformamid bei 264-265 schmilzt.

Beispiel 27 : Zu einer Lösung von 5. 8 g 5-Chlor-2, 4-disulfamyl-anilin in 30 cm Diäthylengly- koldimethyläther gibt man 10 cm* einer 2-n. Lösung von Salzsäure in wasserfreiem Äthylacetat und 3, 7 g l, l-Diäthoxy-2-diäthylamino-äthan. Man kocht die Reaktionsmischung auf dem Dampfbad 1 h, wobei sich 2 Schichten bilden, und trennt die Diäthylenglykoldimethylätherschicht nach dem Kühlen ab. Zur unteren Schicht gibt man 30 cms Wasser und fügt Natriumcarbonat und 30 cms Äther zu, wobei sich ein kristalliner Niederschlag bildet.

Nach dem Abfiltrieren wird das 6-Chlor-3-diäthylamino-methyl - - 7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd dreimal aus wässerigem Dimethylformamid umkristallisiert. F. 1960 (unter Zersetzung).
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6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1,Beispiel 28 : Eine Mischung von 5, 8g 5-Chlor-2, 4-disulfamyl-anilin, 2, 9gl, l-Diäthoxy- - 2-methylamino-äthan und 10 cm einer 2-n. Salzsäurelösung in wasserfreiem Essigsäureäthylester und 30 cm8 Diäthylenglykoldimethyläther wird, wie im vorangegangenen Beispiel beschrieben, behandelt.

Das nach dem Neutralisieren mit Natriumcarbonat erhaltene kristalline Produkt wird in Essigsäureäthylester aufgenommen, die Lösung eingeengt und Hexan zugefügt, worauf das 3-Methylamino-methyl-
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vermindertem Druck ein, fügt Wasser zum Rückstand, wobei sich ein Sirup ausscheidet. Man dekantiert das Wasser ab und kristallisiert durch Zugeben von Äthanol. Das 3-Benzyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd kristallisiert man aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser um. Es schmilzt bei 247 - 2500.

Verwendet man 4-Chlorphenyl-acetaldehyd, 3,4, 5-Trimethoxyphenyl-acetaldehyd oder 3-Methylphenyl-acetaldehyd an Stelle des Phenylacetaldehyds und verfährt im übrigen wie oben beschrieben, so
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in analoger Weise das 3-Benzyl-6-methyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.

Behandelt man eine Lösung des erhaltenen 3-Benzyl-6-chlor-7-sulfamyl-3. 4-dihydro-1, 2,4-benzo- thiadizin-1, 1-dioxyds in wässerigem Natriumhydroxyd mit Dimethysulfat bei 10 - 200 1 h und eine
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stallisation in ihre Komponenten zerlegen lässt.

Beispiel 30 : Eine Lösung von 5-Chlor-2,4-disulfamyl-anilin in 30 cm3 Diäthylenglykoldimethyläther wird mit 1 cm 8 einer gesättigten Lösung von Salzsäure in Essigsäureäthylester und 2,68 g 3-Phenylpropionaldehyd behandelt. Man erhitzt die Mischung 1 h auf 70-90 , dampft dann unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen ein und fügt 30 ems Wasser zu. Das 6-Chlor-3- (2'-phenyl- äthyl)-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd kristallisiert, wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es schmilzt bie 117 - 119 , wahrscheinlich unter einschluss von Äthanol, und, nachdem es bei 800 getrocknet wurde, bei 174 - 1750.

In gleicher Weise können durch Verwenden der entsprechenden Ausgangsmaterialien analoge Verbindungen erhalten werden, die z. B. in 3-Stellung einen durch Methyl, Isopropyl, Methoxy, Methylendioxy, Nitro, Dimethylamino, Chlor, Brom oder Fluor substituierten Phenyläthylrest und in 6-Stellung an Stelle des Chlors ein Bromatom oder eine Methylgruppe aufweisen.

B e i s p i e l 3 1: Eine Mischung von 5,6 g 5-Chlor-2,4-disulfamyl-anilin, 2, 6 g 2-Phenyl-propion- aldehyd, 1 cms einer gesättigten Lösung von Salzsäuregas in Essigsäureäthylester und 25 cm'Diäthylen- glykoldimethyläther wird auf dem Dampfbad 1 h erhitzt, dann auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft, mit Wasser verdünnt und wie im vorangegangenen Beispiel aufgearbeitet. Das 3-(1'-Phenyl- äthyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1. 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd wird in Form gelber Kristalle
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unter vermindertem Druck ein und fügt Wasser zu, worauf sich ein öliges Produkt abscheidet.

Nach dem Dekantieren des Wassers und Zufügen von Äther kristallisiert das 3-Äthoxymethyl-6-chlor-7-sulfamyl- -3,4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd aus, das abfiltriert und dreimal aus einer Mischung 1 : 1 Äthanol-Wasser umkristallisiert wird. F. 186 - 190 .

B e i s p i e l 33: 9,4 g 3-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-di- oxyd werden in einer Mischung von 33 cm einer 1-n. wässerigen Natriumhydroxydlösung und 120 cm' Wasser gelöst. Vom Unlöslichen wird abfiltriert, dann auf 100 gekühlt, 2,4 g Dimethylsulfat zugegeben und bei dieser Temperatur 1 h stehen gelassen. Man hält eine weitere Stunde bei Raumtemperatur, filtriert die Reaktionsmischung und kristallisiert den Rückstand zweimal aus einer 1 : 1-Mischung aus Äthanol und Wasser um. Man erhält so das 2,3-Dimethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydl'ol, 2,4-benzothiadiazin- - 1, 1-dioxyd vom F. 274-276 .

Die Umkristallisationsmutterlaugen werden eingeengt, wobei der Rückstand fest wird und sich aus
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Das Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt erhalten :
Eine Mischung von 2,9 g 5-Chlor-2, 4-disu1famyl-anilin. 20 cm3 wasserfreiem Diäthylenglykoldi- methyläther. 0,44gAcetaldehyd und 0,5 cms einer Salzsäurelösung in Essigsäureäthylester (109,5 g Chlorwasserstoffsäure pro Liter) wird auf 80 - 90 erhitzt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, dann Wasser zugefügt und das auskristallisierte Produkt abfiltriert. Das so erhaltene 3-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin- - 1, 1-dioxyd vom F. 258 - 260 lässt sich aus wässerigem Äthanol umkristallisieren.

B e i s p i e l 34: Zu einer Lösung von 12, 2 g 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin- - 1, 1-dioxyd in einer Mischung von 55 cm3 1-n. wässerigem Natriumhydroxyd und 200 cm* Wasser gibt man 6, 9 cms Diäthylsulfat. Die Reaktionsmischung wird bei 10 - 20 5 1/2 h gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der viskose Niederschlag wird abgetrennt, in wenig Äthanol gelöst und vom nicht reagierten Ausgangsmaterial durch Filtrieren abgetrennt.

Nach dem Stehenlassen des Filtra-
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bei Raumtemperatur kristallisiert das 2-Äthyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2,Beispiel 35 : Eine Lösuns von 10, 6 g 3-n-butyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd in 66 cm einer 1-n. wässerigen Natriumhydroxydlösung und 120 cm Wasser wird auf 200 abgekühlt und 4,2 g Dimethylsulfat langsam zugegeben. Dann rührt man die Reaktionsmischung 1 h bei dieser Temperatur, dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und extrahiert dreimal mit Essigsäureäthylester.

Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft, worauf man eine amorphe Mischung von 2-Methyl-3-n-butyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro- - 1, 2, 4-benzothiadiazin-l. l-dioxyd und 2-Methyl-3-n-butyl-6-chlor-7- (N-methyIsulfamyl)-3, 4-dihydro- - 1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd erhält. Sie schmilzt bei 90 - 95 (unter Zersetzung und Schäumen).

B e i s p i e l 36: Eine Lösung von 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin- -1,1--dioxyd in wässerigem Natriumhydroxyd wird mit Dimethylsulfat bei ungefähr 100 behandelt. Die er-
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die Hälfte ihres Volumens ein, fügt Wasser zu und kristallisiert den Niederschlag aus wässerigem Äthanol um. Man erhält so das 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd vom F. 198 - 200 .

Andere 2-Niederalkyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyde lassen s ich in analoger Weise erhalten.

Beispiel37 :ZueinerLösungvon3,42g5-Chlor-2,4-di-(N-äthylsulfamyl)-anilinin25cm3Di- äthylenglykoldimethyläther gibt man 0,3 g Paraformaldehyd und 0,5 ems einer gesättigten Lösung von Salzsäure in Essigsäureäthylester. Die Mischung wird 1 h auf 80 - 900 erwärmt, dann das Lösungsmittel eingedampft und Wasser zum Rückstand gegeben. Man dekantiert das Wasser ab, löst den Rückstand in

wenig warmem Äthanol, wobei das 2-Äthyl-6-chlor-'7- (N-äthylsulfamyl)-3,4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol schmilzt es bei 163-166 .

Beispiel 38 : Lässt man, wie im vorhergehenden Beispiel, 4, 0 g 5-Chlor-2, 4-di- (N-n-butyl-
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(N-n-butylsulfamyl)-3, 4-dihydro-1,1710.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyden der allgemeinen Formel : EMI11.2 worin Rl'Ra, Rs und R, für Wasserstoff oder Alkylreste, R2 für Wasserstoft', einen unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoff- oder heterocyclischen Rest, R4 für unsubstituierte oder substituierte ali- EMI11.3 RFormel : EMI11.4 worin IL Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aryl-oder Aralkylrest bedeutet und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Sulfamyl-anilin der Formel :

EMI11.5 worin R4 Round pus die oben genannte Bedeutung besitzen und R. und R' für Wasserstoff oder einen Alkylrest stehen, oder eines seiner Salze mit einem Aldehyd der Formel % CHO, worin R, die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und erhaltene Verbindungen mit substituierbaren Stickstoffatomen, wenn erwünscht, jedenfalls jedoch, wenn R'1, R2, R'3, R5 und Rg für Wasserstoff und R4 für ein Chloratom stehen, mit einen Alkylrest einführenden und bzw. oder acylierenden Mitteln behandelt und bzw. oder, <Desc/Clms Page number 12> wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Aldehyd in Form eines seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate oder Polymeren verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, in welchen R, und W, für Wasserstoff oder einen Alkylrest, R2 für Wasserstoff, un- EMI12.1

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen R4 für einen substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen RI für einen Alkylrest steht.

6. Verfahren nach denAnsprüchen 1, 2,4 und 5, dadurch gekennz eichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen R. für einen Alkylrest steht.