Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-3 ,4-dihydro-1 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4- benzothiadiazin-l,l-dioxyden der Formel
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Darin stehen Rt, R3, R4 und R5 für Wasserstoff oder Alkylreste, besonders mit 1-5 Kohlenstoffatomen, und R2 für Wasserstoff, einen unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoff- oder heterocyclischen Rest, unter Ausnahme derjenigen Verbindungen obiger Formel, worin R,, R3, R4 und R5 Wasserstoff und R2 Wasserstoff, einen Alkylrest, einen unsubstituierten oder im Phenylkern durch ein Halogenatom,
eine Alkyl oder Alkoxygruppe substituierten Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeuten. Als Kohlenwasserstoffreste R, sollen besonders genannt werden Alkylreste, wie Methyl-, Sithyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylreste, oder Alkenylreste, wie Vinyloder 1-Propenylreste, oder Alkinylreste, z. B. der Athinylrest, oder cycloaliphatische Reste, wie Cyclo alkyl- oder Cycloalkenylreste, z. B. Cyclopentyl- oder Cyclohexenylreste, oder Cycloalkylalkyl-, z. B. Cyclohexyläthyl-, oder Cycloalkenylalkylreste, z. B. Cyclohexenyläthylreste, oder Arylreste, besonders monooder bicyclische Arylreste, z. B. Phenyl-, Naphthyl-(1)- oder Naphthyl-(2)-reste, oder araliphatische Reste, z. B.
Benzyl-, 2-Phenyl-äthyl-, Naphthyl-(l)- oder -(2)-methylreste. Als heterocyclische Reste R2 sind in erster Linie Furyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Chinolylreste zu nennen, die auch über einen ALkylrest an den Thiadiazinring gebunden sein können, wie der Furfuryl- oder Thenylrest. Als Substituenten dieser Reste sollen z. B. genannt werden Alkylreste, freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, z. B. die Acetoxy-, Methoxy-, Phenoxyoder Methylmercaptogruppe, die Methylendioxygruppe, Sulfamylreste, Aminogruppen, wie die Dimethylaminogruppe, oder Halogenatome.
Die neuen 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1- dioxyde und ihre Salze, besonders mit Alkalimetallen, zeigen eine diuretische und natriuretische Wirksamkeit und können als Heilmittel Verwendung finden.
Die genannten Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe, z. B. hypotensive Mittel, enthalten, wie Rauwolfia- oder Veratrum-Alkaloide, beispielsweise Reserpin, Rescinnamin, Deserpidin, Germin oder Protoveratrin, synthetische hypotensive Mittel, z. B. Hydralazin oder Ganglienblocker, wie Chlorisondamin.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man ein 2-Sulfamyl-anilin der Formel
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oder eines seiner Salze mit einem Aldehyd der Formel R2-CHO oder einem funktionellen Derivat dieses Aldehyds umsetzt. Erhaltene Verbindungen mit substituierbaren Stickstoffatomen können, wenn erwünscht, mit einen Alkylrest einführenden Mitteln behandelt werden. Vorzugsweise nimmt man die Umsetzung mit dem Aldehyd in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, wenn erwünscht, in wasserfreier Form vor. Der Aldehyd der Formel R2-CHO kann auch in Form eines seiner Polymeren oder reaktionsfähigen funktionellen Derivate, z. B.
Paraformaldehyd, Trioxan, Hexamethylentetramin, oder eines Acetals, z. B. Dimethoxymethan, Diäthoxymethan, 1,1 - Dimethoxy - äthan oder 1, 1-Diäthoxy- äthan, verwendet werden. Die Reaktion wird in erster Linie mit ungefähr äquivalenten Mengen der Reaktionskomponenten durchgeführt. Durch höhere Mengen an Aldehyd werden gegebenenfalls die Ausbeuten infolge einer Reaktion mit der
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<tb> R4\
<tb> <SEP> NO2S-Gruppe
<tb> R5
<tb> vermindert. Die Reaktion lässt sich in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie eines Äthers, z. B. p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines Formamids, z. B.
Dimethylformamid, bei Raum- oder erhöhter Temperatur und bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen. Als Salze der 2-Sulfamyl-aniline verwendet man bei dieser Reaktion besonders ein solches mit Alkalimetallen oder mit Säuren, in erster Linie mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure.
Die zu dieser Reaktion zu verwendenden Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man die 2-Sulfamyl-aniline erhalten durch Umsetzung eines Anilins der Formel
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mit einer Halogensulfonsäure, z. B. Chlorsulfonsäure, und anschliessende Reaktion mit Ammoniak, vorzugsweise flüssig oder in wässriger Lösung, oder mit einem Amin der Formel
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Dabei kann man diese Umsetzung auch schrittweise so vornehmen, dass man vorerst nur eine Halogensulfonylgruppe einführt, diese dann in den Sulfamylrest überführt und anschliessend die zweite Halogensulfonylgruppe einführt und diese dann ebenfalls in das Amid überführt. Auf diese Weise lassen sich Ausgangsstoffe erhalten, worin die Substituenten der Amidgruppe voneinander verschieden sein können.
In erhaltenen Sulfamyl-3,4-dihydro-l ,2,4-benzo- thiadiazin-1, 1-dioxyden mit substituierbaren Stickstoffatomen kann man die Wasserstoffatome der Stickstoffgruppierungen in an sich bekannter Weise durch Alkylreste ersetzen. So kann man Alkylreste, wie Methyl- oder Äthylreste, einführen durch Umsetzen einer Lösung der erhaltenen Sulfamyl-3,4-di- hydro- 1 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyde in wässriger Alkalimetallhydroxydlösung, wie Lithium-, Natriumoder Kaliumhydroxydlösung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, wie einem Dialkylsulfat, z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat. Dabei lassen sich mono- oder polysubstituierte Produkte gewinnen.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wässrigen sauren Mitteln, wie Mineralsäure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Diese wiederum lassen sich in die Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen durch Behandeln z. B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschliessendes Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Reagierenlassen der freien Verbindung in einem Äther, wie p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethylätherlösung, mit einem Alkalimetallhydrid oder -amid, z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid oder -amid. Dabei lassen sich Mono- oder Polysalze erhalten.
Die neuen Verbindungen können auch in Form ihrer optischen Antipoden vorliegen. Erhaltene Racemate lassen sich in üblicher Weise in ihre Antipoden auftrennen.
Die Erfindung betrifft auch Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen ein Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten Reaktionsgemisches verwendet wird.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 0,85 g 2,4-Disulfamyl-5trifluormethyl-anilin in 20 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther gibt man 0,08 g Paraformaldehyd und 0,5 cms einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäureäthylester und erhitzt die Mischung 2 Stunden auf 95 , Dann dampft man die Reaktionsmischung auf die Hälfte ihres Volumens ein, fügt Wasser zu und kristallisiert den Niederschlag aus wässrigem Äthanol um. Man erhält so das 6-Trifluor methyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro -1 4-benzothiadiazin- l,l-dioxyd vom F. 198-2000.
Eine Lösung von 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4- dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd in wässrigem Natriumhydroxyd wird mit Dimethylsulfat bei ungefähr 10 behandelt. Die erhaltene kristalline Mischung kann in das 2-Methyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und das 2-Methyl-6-trifluormethyl-7-(N-methyl-sulf amyl)-3,4-dihydro-1 1,2,4- benzothiadiazin- 1, 1-dioxyd durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden.
Andere 2-Niederalkyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo thiadiazin-1,l-dioxyde lassen sich in analoger Weise erhalten.
Beispiel 2
Eine Mischung von 5,7 g 5-Trifluormethyl-2,4disulfamyl-anilin, 2,2 g 3-Cyclohexenyl-carboxaldehyd und 1 cm:1 Essigsäureäthylester, der mit Chlorwasserstoffgas gesättigt wurde, in 50 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Dann verdampft man unter vermindertem Druck 2/3 des Lösungsmittels, fügt unter Rühren Wasser zu und filtriert das kristalline 3-(3'-Cyclohexenyl)-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro 1 ,2,4-benzothiadiazin-1 1,1 -dioxyd ab.