Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-3 ,4-dihydro-1 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4- benzothiadiazin-l,l-dioxyden der Formel
EMI1.1
Darin stehen Rt, R3, R4 und R5 für Wasserstoff oder Alkylreste, besonders mit 1-5 Kohlenstoffatomen, und R2 für Wasserstoff, einen unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoff- oder heterocyclischen Rest, unter Ausnahme derjenigen Verbindungen obiger Formel, worin R,, R3, R4 und R5 Wasserstoff und R2 Wasserstoff, einen Alkylrest, einen unsubstituierten oder im Phenylkern durch ein Halogenatom,
eine Alkyl oder Alkoxygruppe substituierten Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeuten. Als Kohlenwasserstoffreste R, sollen besonders genannt werden Alkylreste, wie Methyl-, Sithyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylreste, oder Alkenylreste, wie Vinyloder 1-Propenylreste, oder Alkinylreste, z. B. der Athinylrest, oder cycloaliphatische Reste, wie Cyclo alkyl- oder Cycloalkenylreste, z. B. Cyclopentyl- oder Cyclohexenylreste, oder Cycloalkylalkyl-, z. B. Cyclohexyläthyl-, oder Cycloalkenylalkylreste, z. B. Cyclohexenyläthylreste, oder Arylreste, besonders monooder bicyclische Arylreste, z. B. Phenyl-, Naphthyl-(1)- oder Naphthyl-(2)-reste, oder araliphatische Reste, z. B.
Benzyl-, 2-Phenyl-äthyl-, Naphthyl-(l)- oder -(2)-methylreste. Als heterocyclische Reste R2 sind in erster Linie Furyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Chinolylreste zu nennen, die auch über einen ALkylrest an den Thiadiazinring gebunden sein können, wie der Furfuryl- oder Thenylrest. Als Substituenten dieser Reste sollen z. B. genannt werden Alkylreste, freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, z. B. die Acetoxy-, Methoxy-, Phenoxyoder Methylmercaptogruppe, die Methylendioxygruppe, Sulfamylreste, Aminogruppen, wie die Dimethylaminogruppe, oder Halogenatome.
Die neuen 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1- dioxyde und ihre Salze, besonders mit Alkalimetallen, zeigen eine diuretische und natriuretische Wirksamkeit und können als Heilmittel Verwendung finden.
Die genannten Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe, z. B. hypotensive Mittel, enthalten, wie Rauwolfia- oder Veratrum-Alkaloide, beispielsweise Reserpin, Rescinnamin, Deserpidin, Germin oder Protoveratrin, synthetische hypotensive Mittel, z. B. Hydralazin oder Ganglienblocker, wie Chlorisondamin.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man ein 2-Sulfamyl-anilin der Formel
EMI2.1
oder eines seiner Salze mit einem Aldehyd der Formel R2-CHO oder einem funktionellen Derivat dieses Aldehyds umsetzt. Erhaltene Verbindungen mit substituierbaren Stickstoffatomen können, wenn erwünscht, mit einen Alkylrest einführenden Mitteln behandelt werden. Vorzugsweise nimmt man die Umsetzung mit dem Aldehyd in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, wenn erwünscht, in wasserfreier Form vor. Der Aldehyd der Formel R2-CHO kann auch in Form eines seiner Polymeren oder reaktionsfähigen funktionellen Derivate, z. B.
Paraformaldehyd, Trioxan, Hexamethylentetramin, oder eines Acetals, z. B. Dimethoxymethan, Diäthoxymethan, 1,1 - Dimethoxy - äthan oder 1, 1-Diäthoxy- äthan, verwendet werden. Die Reaktion wird in erster Linie mit ungefähr äquivalenten Mengen der Reaktionskomponenten durchgeführt. Durch höhere Mengen an Aldehyd werden gegebenenfalls die Ausbeuten infolge einer Reaktion mit der
EMI2.2
<tb> R4\
<tb> <SEP> NO2S-Gruppe
<tb> R5
<tb> vermindert. Die Reaktion lässt sich in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie eines Äthers, z. B. p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines Formamids, z. B.
Dimethylformamid, bei Raum- oder erhöhter Temperatur und bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen. Als Salze der 2-Sulfamyl-aniline verwendet man bei dieser Reaktion besonders ein solches mit Alkalimetallen oder mit Säuren, in erster Linie mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure.
Die zu dieser Reaktion zu verwendenden Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man die 2-Sulfamyl-aniline erhalten durch Umsetzung eines Anilins der Formel
EMI2.3
mit einer Halogensulfonsäure, z. B. Chlorsulfonsäure, und anschliessende Reaktion mit Ammoniak, vorzugsweise flüssig oder in wässriger Lösung, oder mit einem Amin der Formel
EMI2.4
Dabei kann man diese Umsetzung auch schrittweise so vornehmen, dass man vorerst nur eine Halogensulfonylgruppe einführt, diese dann in den Sulfamylrest überführt und anschliessend die zweite Halogensulfonylgruppe einführt und diese dann ebenfalls in das Amid überführt. Auf diese Weise lassen sich Ausgangsstoffe erhalten, worin die Substituenten der Amidgruppe voneinander verschieden sein können.
In erhaltenen Sulfamyl-3,4-dihydro-l ,2,4-benzo- thiadiazin-1, 1-dioxyden mit substituierbaren Stickstoffatomen kann man die Wasserstoffatome der Stickstoffgruppierungen in an sich bekannter Weise durch Alkylreste ersetzen. So kann man Alkylreste, wie Methyl- oder Äthylreste, einführen durch Umsetzen einer Lösung der erhaltenen Sulfamyl-3,4-di- hydro- 1 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyde in wässriger Alkalimetallhydroxydlösung, wie Lithium-, Natriumoder Kaliumhydroxydlösung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, wie einem Dialkylsulfat, z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat. Dabei lassen sich mono- oder polysubstituierte Produkte gewinnen.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wässrigen sauren Mitteln, wie Mineralsäure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Diese wiederum lassen sich in die Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen durch Behandeln z. B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschliessendes Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Reagierenlassen der freien Verbindung in einem Äther, wie p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethylätherlösung, mit einem Alkalimetallhydrid oder -amid, z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid oder -amid. Dabei lassen sich Mono- oder Polysalze erhalten.
Die neuen Verbindungen können auch in Form ihrer optischen Antipoden vorliegen. Erhaltene Racemate lassen sich in üblicher Weise in ihre Antipoden auftrennen.
Die Erfindung betrifft auch Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen ein Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten Reaktionsgemisches verwendet wird.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 0,85 g 2,4-Disulfamyl-5trifluormethyl-anilin in 20 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther gibt man 0,08 g Paraformaldehyd und 0,5 cms einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäureäthylester und erhitzt die Mischung 2 Stunden auf 95 , Dann dampft man die Reaktionsmischung auf die Hälfte ihres Volumens ein, fügt Wasser zu und kristallisiert den Niederschlag aus wässrigem Äthanol um. Man erhält so das 6-Trifluor methyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro -1 4-benzothiadiazin- l,l-dioxyd vom F. 198-2000.
Eine Lösung von 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4- dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd in wässrigem Natriumhydroxyd wird mit Dimethylsulfat bei ungefähr 10 behandelt. Die erhaltene kristalline Mischung kann in das 2-Methyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und das 2-Methyl-6-trifluormethyl-7-(N-methyl-sulf amyl)-3,4-dihydro-1 1,2,4- benzothiadiazin- 1, 1-dioxyd durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden.
Andere 2-Niederalkyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo thiadiazin-1,l-dioxyde lassen sich in analoger Weise erhalten.
Beispiel 2
Eine Mischung von 5,7 g 5-Trifluormethyl-2,4disulfamyl-anilin, 2,2 g 3-Cyclohexenyl-carboxaldehyd und 1 cm:1 Essigsäureäthylester, der mit Chlorwasserstoffgas gesättigt wurde, in 50 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Dann verdampft man unter vermindertem Druck 2/3 des Lösungsmittels, fügt unter Rühren Wasser zu und filtriert das kristalline 3-(3'-Cyclohexenyl)-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro 1 ,2,4-benzothiadiazin-1 1,1 -dioxyd ab.
Process for the preparation of sulfamyl-3, 4-dihydro-1 2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxydes
The present invention relates to a process for the preparation of 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes of the formula
EMI1.1
Rt, R3, R4 and R5 are hydrogen or alkyl radicals, especially with 1-5 carbon atoms, and R2 is hydrogen, an unsubstituted or substituted hydrocarbon or heterocyclic radical, with the exception of those compounds of the above formula in which R 1, R3, R4 and R5 is hydrogen and R2 is hydrogen, an alkyl radical, an unsubstituted or in the phenyl nucleus by a halogen atom,
denote an alkyl or alkoxy group substituted phenyl or phenylalkyl radical. As hydrocarbon radicals R, alkyl radicals such as methyl, sithyl, propyl, isopropyl, butyl or pentyl radicals, or alkenyl radicals such as vinyl or 1-propenyl radicals, or alkynyl radicals, e.g. B. the Athinylrest, or cycloaliphatic radicals such as cyclo alkyl or cycloalkenyl radicals, z. B. Cyclopentyl or cyclohexenyl, or cycloalkylalkyl, z. B. Cyclohexyläthyl-, or Cycloalkenylalkylreste, z. B. Cyclohexenyläthylreste, or aryl radicals, especially mono- or bicyclic aryl radicals, z. B. phenyl, naphthyl (1) or naphthyl (2) radicals, or araliphatic radicals, e.g. B.
Benzyl, 2-phenylethyl, naphthyl (1) or (2) methyl radicals. Heterocyclic radicals R2 are primarily furyl, thienyl, pyridyl or quinolyl radicals, which can also be attached to the thiadiazine ring via an alkyl radical, such as the furfuryl or thenyl radical. As substituents of these radicals, for. B. called alkyl radicals, free, esterified or etherified hydroxyl or mercapto groups, z. B. the acetoxy, methoxy, phenoxy or methyl mercapto group, the methylenedioxy group, sulfamyl radicals, amino groups such as the dimethylamino group, or halogen atoms.
The new 3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxides and their salts, especially with alkali metals, show a diuretic and natriuretic activity and can be used as medicinal products.
The compounds mentioned can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which combine these compounds with pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carriers which are suitable for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. You can also use other therapeutically valuable substances, e.g. B. hypotensive agents, such as Rauwolfia or Veratrum alkaloids such as reserpine, rescinnamine, deserpidine, germin or protoveratrine, synthetic hypotensive agents, e.g. B. hydralazine or ganglion blockers such as chloroisondamine.
The new compounds are obtained when using a 2-sulfamyl-aniline of the formula
EMI2.1
or one of its salts is reacted with an aldehyde of the formula R2-CHO or a functional derivative of this aldehyde. Compounds obtained with substitutable nitrogen atoms can, if desired, be treated with agents which introduce an alkyl radical. The reaction with the aldehyde is preferably carried out in the presence of an acid such as a mineral acid, for example a hydrohalic acid, e.g. B. hydrochloric acid or hydrobromic acid or sulfuric acid, if desired, in anhydrous form. The aldehyde of the formula R2-CHO can also be in the form of one of its polymers or reactive functional derivatives, e.g. B.
Paraformaldehyde, trioxane, hexamethylenetetramine, or an acetal, e.g. B. dimethoxymethane, diethoxymethane, 1,1 - dimethoxy - ethane or 1, 1-diethoxy- ethane can be used. The reaction is carried out primarily with approximately equivalent amounts of the reaction components. By higher amounts of aldehyde, the yields as a result of a reaction with the
EMI2.2
<tb> R4 \
<tb> <SEP> NO2S group
<tb> R5
<tb> decreased. The reaction can be carried out in the absence or, preferably, in the presence of solvents such as an ether, e.g. B. p-dioxane or diethylene glycol dimethyl ether, or a formamide, e.g. B.
Dimethylformamide, at room or elevated temperature and at normal or elevated pressure or in the presence of an inert gas such as nitrogen. The salts of 2-sulfamyl-anilines used in this reaction are particularly those with alkali metals or with acids, primarily with inorganic acids such as hydrohalic acid, e.g. B. hydrochloric acid or hydrobromic acid.
The starting materials to be used for this reaction are known or can be prepared by methods known per se. The 2-sulfamyl-anilines can thus be obtained by reacting an aniline of the formula
EMI2.3
with a halosulfonic acid, e.g. B. chlorosulfonic acid, and subsequent reaction with ammonia, preferably liquid or in aqueous solution, or with an amine of the formula
EMI2.4
This reaction can also be carried out step by step in such a way that initially only one halosulfonyl group is introduced, this is then converted into the sulfamyl radical and then the second halosulfonyl group is introduced and this is then also converted into the amide. In this way, starting materials can be obtained in which the substituents of the amide group can be different from one another.
In the sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes with substitutable nitrogen atoms that are obtained, the hydrogen atoms of the nitrogen groups can be replaced by alkyl radicals in a manner known per se. For example, alkyl radicals, such as methyl or ethyl radicals, can be introduced by reacting a solution of the sulfamyl-3,4-dihydro-1 4-benzothiadiazine-1,1-dioxides obtained in an aqueous alkali metal hydroxide solution, such as lithium, sodium or potassium hydroxide solution, with a reactive ester of an alcohol such as a dialkyl sulfate, e.g. B. dimethyl or diethyl sulfate. In this way, mono- or poly-substituted products can be obtained.
Depending on the reaction conditions, the new compounds are obtained in free form or in the form of their salts. Metal salts obtained can e.g. B. by reaction with aqueous acidic agents such as mineral acid, e.g. B. hydrohalic acid, for example hydrochloric acid or sulfuric acid, can be converted into the free compounds. These in turn can be converted into the metal salts, such as alkali metal salts, by treating e.g. B. with a metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide in a solvent such as an alkanol, e.g. B. methanol or ethanol, or in water and subsequent evaporation of the solvent or by reacting the free compound in an ether, such as p-dioxane or diethylene glycol dimethyl ether solution, with an alkali metal hydride or amide, e.g. B. sodium or potassium hydride or amide. Mono- or poly-salts can be obtained here.
The new compounds can also exist in the form of their optical antipodes. Racemates obtained can be separated into their antipodes in the usual way.
The invention also relates to embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a reaction mixture formed under the reaction conditions.
In the examples below, the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
0.08 g of paraformaldehyde and 0.5 cm of a saturated solution of hydrogen chloride in ethyl acetate are added to a solution of 0.85 g of 2,4-disulfamyl-5trifluoromethyl aniline in 20 cm3 of diethylene glycol dimethyl ether, and the mixture is heated to 95 for 2 hours Then the reaction mixture is evaporated to half its volume, water is added and the precipitate is recrystallized from aqueous ethanol. The 6-trifluoro methyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide with a melting point of 198-2000 is obtained in this way.
A solution of 6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide in aqueous sodium hydroxide is treated with dimethyl sulfate at about 10. The crystalline mixture obtained can be converted into 2-methyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide and 2-methyl-6-trifluoromethyl-7- (N-methyl-sulfamyl) -3,4-dihydro-1 1,2,4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide can be separated by fractional crystallization.
Other 2-lower alkyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo thiadiazin-1, l-dioxides can be obtained in an analogous manner.
Example 2
A mixture of 5.7 g of 5-trifluoromethyl-2,4-disulfamyl-aniline, 2.2 g of 3-cyclohexenyl-carboxaldehyde and 1 cm: 1 ethyl acetate, which has been saturated with hydrogen chloride gas, in 50 cm3 of diethylene glycol dimethyl ether is left on for 1 hour Steam bath heated. 2/3 of the solvent is then evaporated off under reduced pressure, water is added with stirring and the crystalline 3- (3'-cyclohexenyl) -6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine is filtered off -1 1,1 -dioxide.