CH651036A5 - 1-BENZYL-4- (4- (2-PYRIMIDINYLAMINO) -BENZYL) -2,3-DIOXOPIPERAZINE DERIVATIVES, SALTS THEREOF, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND CARCINOSTATIC AGENTS WITH THE SAME. - Google Patents

1-BENZYL-4- (4- (2-PYRIMIDINYLAMINO) -BENZYL) -2,3-DIOXOPIPERAZINE DERIVATIVES, SALTS THEREOF, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND CARCINOSTATIC AGENTS WITH THE SAME. Download PDF

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CH651036A5
CH651036A5 CH674/82A CH67482A CH651036A5 CH 651036 A5 CH651036 A5 CH 651036A5 CH 674/82 A CH674/82 A CH 674/82A CH 67482 A CH67482 A CH 67482A CH 651036 A5 CH651036 A5 CH 651036A5
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CH
Switzerland
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benzyl
formula
compound
substituted
dioxopiperazine
Prior art date
Application number
CH674/82A
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Inventor
Takako Hori
Chosaku Yoshida
Yasuo Kiba
Ryuko Takeno
Joji Nakano
Jun Nitta
Sumiko Kishimoto
Shohachi Murakami
Hisatsugu Tsuda
Isamu Saikawa
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinyl-amino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivate und Salze derselben sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und ein carcinostatisches Mittel mit einem Gehalt derselben. The invention relates to l-benzyl-4- [4- (2-pyrimidinylamino) benzyl] -2,3-dioxopiperazine derivatives and salts thereof, and a process for producing the same and a carcinostatic agent containing the same.

Die erfmdungsgemässen Verbindungen zeigen per se eine exzellente carcinostatische Aktivität sowie eine geringe Toxizität. Sie sind daher brauchbar als Medikamente. Sie eignen sich jedoch ferner als wertvolle Zwischenstufen. The compounds according to the invention per se show excellent carcinostatic activity and low toxicity. They are therefore useful as medication. However, they are also suitable as valuable intermediate stages.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivate und Salze derselben zu schaffen. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, 1 -Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl-2,3-dioxopiperazin-Derivate mit einer carcinostatischen Aktivität und einer geringen Toxizität zu schaffen sowie Salze derselben. It is an object of the present invention to provide l-benzyl-4- [4- (2-pyrimidinylamino) benzyl] -2,3-dioxopiperazine derivatives and salts thereof. It is a further object of the invention to provide 1-benzyl-4- [4- (2-pyrimidinylamino) benzyl-2,3-dioxopiperazine derivatives with carcinostatic activity and low toxicity, and salts thereof.

Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, l-Benzyl-4-[4-(2-pyri-midinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivateoder Salze derselben zu schaffen, welche oral verabreicht werden können und bei oraler Verabreichung resorbierbar sind. It is a further object of the invention to provide l-benzyl-4- [4- (2-pyrimidinylamino) benzyl] -2,3-dioxopiperazine derivatives or salts thereof which can be administered orally and are absorbable when administered orally .

Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivaten oder Salzen derselben zu schaffen. It is also an object of the invention to provide a process for the preparation of l-benzyl-4- [4- (2-pyrimidinylamino) benzyl] -2,3-dioxopiperazine derivatives or salts thereof.

Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein carcinostatisti-sches Mittel zu schaffen, welches neue l-Benzyl-4-[4-(2-pyri-midinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivate derselben enthält. It is also an object of the invention to provide a carcinostatic agent which contains new 1-benzyl-4- [4- (2-pyrimidinylamino) benzyl] -2,3-dioxopiperazine derivatives thereof.

Erfindungsgemäss werden l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinyl-amino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivat der Formel (I) oder deren Salze geschaffen q_N£yCH2.h-C„2H0 According to the invention, l-benzyl-4- [4- (2-pyrimidinylamino) benzyl] -2,3-dioxopiperazine derivative of the formula (I) or its salts are created q_N £ yCH2.h-C "2H0

In der Formel steht R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Aryl- oder Acylgruppe; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe; und X für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom. In the formula, R1 represents a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, aralkyl, alkenyl, alkadienyl, aryl or acyl group; R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group; and X represents an oxygen atom or a sulfur atom.

In der Formel (I) bedeutet R1 eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl oder dergl.; eine Cycloalkylgruppe, wie Cyclopentyl, Cyclo-hexyl oder dergl.; eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, Phenäthyl In the formula (I), R1 represents an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl or the like; a cycloalkyl group such as cyclopentyl, cyclo-hexyl or the like; an aralkyl group such as benzyl, phenethyl

651036 651036

oder dergl.; eine Alkenylgruppe, wie Vinyl, Allyl oder dergl.; eine Alkadienylgruppe, wie 1,3-Butadienyl, 2,4-Hexadienyl, Geranyl oder dergl.; eine Arylgruppe, wie Phenyl, Naphthyl oder dergl.; oder eine Acylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Stearoyl, Benzoyl, Furoyl, Thenoyl, Pyri-dylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl oder dergl.. or the like; an alkenyl group such as vinyl, allyl or the like; an alkadienyl group such as 1,3-butadienyl, 2,4-hexadienyl, geranyl or the like; an aryl group such as phenyl, naphthyl or the like; or an acyl group such as acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl, stearoyl, benzoyl, furoyl, thenoyl, pyridylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl or the like.

Der Rest R1 kann durch mindestens einen Substituenten substituiert sein. Der Substituent kann ausgewählt werden aus einer Gruppe, bestehend aus Halogenatomen, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder dergl.; Hydroxyl; Carboxyl; Alkoxy-carbonyl, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder dergl.; Aralkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl oder dergl.; Aryloxycarbonyl, wie Phenoxycarbonyl oder dergl.; Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder dergl.; Vinyl, Allyl oder dergl.; Benzyl, Phenäthyl oder dergl.; Cyclopentyl, Cyclohexyl oder dergl.; Cyano; Mercapto; Alkylthio, wie Methylthio, Äthylthio oder dergl.; Nitro; Oxo; Acylamino, wie Acetamido oder dergl.; Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy oder dergl.; Aralkoxy, wie Benzyloxy oder dergl.; Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl oder dergl.; Amino; Alkylamin, wie Methylamino, Äthylamino, Hydroxyäthyl-amino, Propylamino oder dergl.; Dialkylamino, wie Dimethylamino, Diäthylamino, Bis-(hydroxyäthyl)-amino, Dipropylamino oder dergl.; Arylamino, wie Anilino oder dergl.; Aralkylamino, wie Benzylamino, Phenäthylamino oder dergl.; heterocyclischen Gruppen, wie Pyridyl, Pyrimi-dinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridazinyl oder dergl.; und heterocyclischen Aminogruppen, wie Pyridylamino, Pyrimidinylamino, etc.; und ähnlichen Gruppen. The radical R1 can be substituted by at least one substituent. The substituent can be selected from a group consisting of halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine, iodine or the like; Hydroxyl; Carboxyl; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or the like; Aralkoxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl or the like; Aryloxycarbonyl such as phenoxycarbonyl or the like; Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or the like; Vinyl, allyl or the like; Benzyl, phenethyl or the like; Cyclopentyl, cyclohexyl or the like; Cyano; Mercapto; Alkylthio such as methylthio, ethylthio or the like; Nitro; Oxo; Acylamino such as acetamido or the like; Alkoxy such as methoxy, ethoxy or the like; Aralkoxy such as benzyloxy or the like; Formyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl or the like; Amino; Alkylamine such as methylamino, ethylamino, hydroxyethylamino, propylamino or the like; Dialkylamino such as dimethylamino, diethylamino, bis (hydroxyethyl) amino, dipropylamino or the like; Arylamino such as anilino or the like; Aralkylamino such as benzylamino, phenethylamino or the like; heterocyclic groups such as pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, oxazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridazinyl or the like; and heterocyclic amino groups such as pyridylamino, pyrimidinylamino, etc .; and similar groups.

R2 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Octyl oder dergl. R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl, octyl or the like.

Bei der Herstellung der Salze der Verbindung der Formel (I) können beliebige Säuren oder Basen verwendet werden, solange die gebildeten Salze pharmazeutisch akzeptabel sind. Die Salze anorganischer oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergl., sind bevorzugt sowie ferner die Salze anorganischer oder organischer Basen, wie Salze des Kaliums, Natriums, Calciums, Ammoniums, Pyridins, Collidins, Triäthylamins, Triäthanolamins, Procains oder dergl. Hydrate der Verbindungen der Formel (I) und Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel (I) werden von der Erfindung ebenfalls umfasst. Any acids or bases can be used in the preparation of the salts of the compound of formula (I) as long as the salts formed are pharmaceutically acceptable. The salts of inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid and the like, are preferred, and furthermore the salts of inorganic or organic bases, such as salts of potassium, sodium, calcium, ammonium, pyridines, collidins, triethylamines , Triethanolamine, procains or the like. Hydrates of the compounds of formula (I) and hydrates of the salts of compounds of formula (I) are also encompassed by the invention.

Im folgenden soll die carcinostatische Wirksamkeit und die akute Toxizität der erfmdungsgemässen Verbindungen anhand repräsentativer, verträglicher Verbindungen erläutert werden. In the following, the carcinostatic activity and the acute toxicity of the compounds according to the invention will be explained on the basis of representative, compatible compounds.

(a) Minimale Hemmkonzentration (MIC) gegenüber HeLa S3-Zellen und Ehrlich-Zellen (a) Minimum inhibitory concentration (MIC) against HeLa S3 cells and Ehrlich cells

Es wird eine Mikroplatte mit 8x12 Vertiefungen verwendet. In jede Kammer gibt man 0,1 ml eines Kulturmediums (Eagles MEM + 20% Kalbsserum), enthaltend die Testverbindung, sowie 0,1 ml eines Zellsuspensions-Kultur-mediums (2 x 104 Zellen/ml). Die Konzentration der Testverbindung beträgt beim höchsten Wert 100 jxg/ml und beim niedrigsten Wert 0,05 |ig/ml. Es wird eine Reihenverdünnung vorgenommen, und zwar jeweils um das 2fache (12 Stufen). Das beim Test eingesetzte, den Wirkstoff enthaltende Kulturmedium wird einer Sterilfiltration unterzogen. Die Zellen werden sodann während 4 Tagen kultiviert. Danach werden die Zellen vom Kulturmedium abgetrennt, zweimal mit Hank's Salzlösung gewaschen und während 5 min mit 95%igem Äthanol fixiert und sodann während 15 min mit Giemsa-Lösung angefärbt. Die Inhibierung des Zellwachstums wird mit dem unbewaffneten Auge bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. A microplate with 8x12 wells is used. 0.1 ml of a culture medium (Eagles MEM + 20% calf serum) containing the test compound and 0.1 ml of a cell suspension culture medium (2 × 104 cells / ml) are added to each chamber. The concentration of the test compound is 100 μg / ml at the highest value and 0.05 μg / ml at the lowest value. A serial dilution is carried out, in each case twice (12 steps). The culture medium containing the active ingredient used in the test is subjected to sterile filtration. The cells are then cultured for 4 days. The cells are then separated from the culture medium, washed twice with Hank's salt solution and fixed for 5 minutes with 95% ethanol and then stained with Giemsa solution for 15 minutes. The inhibition of cell growth is assessed with the unarmed eye. The results are shown in Table 1.

3 3rd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

Tabelle 1 Table 1

Nr. Verbindung MIC (ug/ml) Compound MIC (µg / ml)

HeLa Ehrlich HeLa Ehrlich

0. .0 0. .0

■n. ■ n.

ch2~^ ^"ch2 ch2 ~ ^ ^ "ch2

0.39 0.39 0.39 0.39

ch-occ(ch.,) ch-occ (ch.,)

n J J n Y J

0 0

0 0 0 0

v/ v /

<0>- « <ö>- ch2-nwn-ch2 -<ö) <0> - «<ö> - ch2-nwn-ch2 - <ö)

56 1.56 56 1.56

ch2oc2h5 ch2oc2h5

0 o r~" /—\ ^^ /—\ 0 o r ~ "/ - \ ^^ / - \

(oy-n-co/- ch2-n n-ch2 -\0) (oy-n-co / - ch2-n n-ch2 - \ 0)

n j > ' > ' 0.39 0.39 n j> '>' 0.39 0.39

ch-oc(ch-).cch, ch-oc (ch -). cch,

j| Z -L b j j | Z -L b j

0 0

0. .0 0. .0

-n -n

(ò>- N^cH2-h-ch2-<5) (ò> - N ^ cH2-h-ch2- <5)

_ _ 1.56 3.13 _ _ 1.56 3.13

N' N '

ch2och3 ch2och3

0 JÒ 0 y

(o y~ n -^öy~ ch2-N N-CH2 (o y ~ n - ^ öy ~ ch2-N N-CH2

N N

i 3.13 3.13 i 3.13 3.13

ch2och2chch2oh oh ch2och2chch2oh oh

0 JD 0 JD

<§,>"nk2^ch2-nv_/n'ch2~© 039 078 <§,> "nk2 ^ ch2-nv_ / n'ch2 ~ © 039 078

ch2och2cooh ch2och2cooh

651036 651036

Tabelle 1 (Fortsetzung). Table 1 (continued).

Nr. Verbindung No connection

MIC (jig/ml) MIC (jig / ml)

HeLa Ehrlich HeLa Ehrlich

O 0 O 0

7 (?^î_{2)_oh2"Nwn"ch2-(2) 313 7 (? ^ Î_ {2) _oh2 "Nwn" ch2- (2) 313

ch2och2ch(ch3)2 ch2och2ch (ch3) 2

0 0 0 0

(o>-n-^)-cb2-n^n-ch2-^ö) (o> -n - ^) - cb2-n ^ n-ch2- ^ ö)

12.5 12.5 12.5 12.5

ch2och2ch2n(ch2ch2oh)2 ch2och2ch2n (ch2ch2oh) 2

(b) Wirkung gegen L-1210 Leukämie L-l210 Zellen (1 x 105 Zellen/Tier) werden intravenös injiziert, und zwar in BDFi-Mäuse (männlich, 7 Wochen alt, je 5 Tiere/Gruppe). 24 h später wird der zu untersuchende Wirkstoff oral verabreicht, und zwar einmal pro Tag an 7 aufeinanderfolgenden Tagen. Die Wirkung wird nun aus der mittleren Anzahl der Überlebenstage ermittelt. Die Testverbindung wird in Form einer Lösung oder Suspension in einer Salzlösung oder einer Salzlösung mit einem Gehalt an 0,3% Carboxymethylcellulose verwendet. T/C wird gemäss folgender Gleichung errechnet: (b) Action against L-1210 leukemia L-l210 cells (1 x 105 cells / animal) are injected intravenously into BDFi mice (male, 7 weeks old, 5 animals / group each). 24 hours later, the active substance to be examined is administered orally, once a day for 7 consecutive days. The effect is now determined from the average number of survival days. The test compound is used in the form of a solution or suspension in a saline solution or a saline solution containing 0.3% carboxymethyl cellulose. T / C is calculated according to the following equation:

Mittlere Anzahl der Überlebenstage in einer Gruppe mit Wirkstoffverabreichung Average number of survival days in a group with drug administration

T/C = , ..T1—— — x 100 o/o T / C =, ..T1—— - x 100 o / o

Mittlere Uberlebenstage in der Mean survival days in the

Vergleichsgruppe Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Comparison group The results are summarized in Table 2.

Tabelle 2 Table 2

7 Tagen beobachtet. Die Wirkstoffe werden in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer Salzlösung oder einer 0,3% Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung ein-30 gesetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. Observed 7 days. The active ingredients are used in the form of a solution or a suspension in a salt solution or a salt solution containing 0.3% carboxymethyl cellulose. The results are shown in Table 3.

Tabelle 3 Table 3

Verbindung Nr. Connection no.

Dosis (mg/kg/Tag) Dose (mg / kg / day)

T/C (%) T / C (%)

l l

50 50

135 135

100 100

162 162

2 2nd

110 110

120 120

220 220

237 237

4 4th

110 110

177 177

220 220

289 289

5 5

65 65

140 140

130 130

177 177

7 7

120 120

118 118

240 240

177 177

Verbindung Nr. Connection no.

LD50 (mg/kg) LD50 (mg / kg)

35 35

1 1

>2000 > 2000

2 2nd

>2000 > 2000

4 4th

>2000 > 2000

5 5

>2000 > 2000

40 7 40 7

>2000 > 2000

Aus den obigen Ergebnissen ist klar, dass die erfmdungsgemässen Verbindungen aufgrund ihrer Eigenschaften im 45 lebenden Körper vorzüglich resorbiert werden, und zwar auch wenn sie oral verabreicht werden. Sie zeigen ferner eine ausgezeichnete carcinostatische Aktivität und eine geringe Toxizität. Sie eignen sich somit als carcinostatische Mittel. It is clear from the above results that the compounds according to the invention are excellently absorbed in the living body due to their properties, even if they are administered orally. They also show excellent carcinostatic activity and low toxicity. They are therefore suitable as carcinostatic agents.

Im folgenden soll ein Verfahren zur Herstellung der erfin-50 dungsgemässen Verbindungen erläutert werden. Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können nach einem der Verfahren (1) oder (2) hergestellt werden. A process for the preparation of the compounds according to the invention is to be explained below. The compounds of the formula (I) and their salts can be prepared by one of processes (1) or (2).

Verfahren (1) Process (1)

ss Ein l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-di-oxopiperazin oder ein reaktives Derivat desselben wird mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel umgesetzt ss An 1-benzyl-4- [4- (2-pyrimidinylamino) benzyl] -2,3-di-oxopiperazine or a reactive derivative thereof is reacted with a compound of the following general formula

60 Y-CH-X-R1 60 Y-CH-X-R1

I I.

R2 R2

(ii) (ii)

(c) Akute Toxizität (c) Acute toxicity

Die Wirkstoffe werden oral verabreicht, und zwar jeweils einmal an Mäuse vom ICR-Stamm (männlich, 7 Wochen alt, jeweils 5 Tiere in einer Gruppe). Die Mäuse werden während wobei R1 für einen substituierten oder unsubstituierten 65 Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Aryl-oder Acyirest steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht; X für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht; und Y für eine reaktive Gruppe steht. The active ingredients are administered orally, once to mice from the ICR strain (male, 7 weeks old, 5 animals in a group). The mice are used during which R1 represents a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, aralkyl, alkenyl, alkadienyl, aryl or acyl radical; R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group; X represents an oxygen atom or a sulfur atom; and Y represents a reactive group.

651036 6 651036 6

Verfahren (2) dergl., in Frage; oder Ärylsulfonyloxygruppen, wie Phenyl- Method (2), etc., in question; or arylsulfonyloxy groups such as phenyl

Ein 1 -Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3- * sulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und dergl.; und Alkylsul- A 1-benzyl-4- [4- (2-pyrimidinylamino) benzyl] -2,3- * sulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like; and alkyl sul

dioxopiperazin-Derivat der folgenden allgemeinen Formel fonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy, Äthansulfonyl- dioxopiperazine derivative of the following general formula fonyloxy groups, such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyl

oxy und dergl. oxy and the like.

O O s Bei jedem der obigen Verfahren umfassen die reaktiven jy Derivate des l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl] O O s In each of the above methods, the reactive jy derivatives of l-benzyl-4- [4- (2-pyrimidinylamino) benzyl]

Z -N N _„2 Z -N N _ "2

*= N i > \ f \ / Natrium, Kalium oder dergl.; oder einer organischen Silyl- * = N i> \ f \ / sodium, potassium or the like; or an organic silyl

I . io gruppe, wie (CH3)3Si-, (CH3>Si <, (CH3)2[(CH3)2CH]Si-, I. io group, such as (CH3) 3Si-, (CH3> Si <, (CH3) 2 [(CH3) 2CH] Si -,

HC-O-COR (CH30)3Si-, CHs(CH30)2Si-, (CH3)2(CH30)Si- oder dergl.; HC-O-COR (CH30) 3Si-, CHs (CH30) 2Si-, (CH3) 2 (CH30) Si or the like;

12 (HD oder einer organischen Phosphorgruppe, wie (CH3Q)2P-, 12 (HD or an organic phosphorus group such as (CH3Q) 2P-,

Cy^-Cy^2\f-^-Ci Cy ^ -Cy ^ 2 \ f - ^ - Ci

2,3-dioxopiperazins Verbindungen, welche erhalten werden durch Binden eines Alkalimetallatoms, wie Lithium, 2,3-dioxopiperazine Compounds which are obtained by binding an alkali metal atom, such as lithium,

R R

wobei R2 die oben angegebene Bedeutung hat und wobei R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl- oder Arylgruppe bedeutet, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel wherein R2 has the meaning given above and wherein R4 represents a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, aralkyl, alkenyl, alkadienyl or aryl group, is with a compound of the general formula

H-X-R3 (IV) H-X-R3 (IV)

—Ov —Ov

15 (C2HsO)2P-, 15 (C2HsO) 2P-,

-CK -CK

20 20th

CHs umgesetzt, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und R3 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, CHs implemented, where X has the meaning given above and R3 is a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl,

Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl- oder Arylgruppe bedeutet. 25 oder dergl.; und zwar an die > NH-Gruppe. Diese reaktiven In jedem der beiden Verfahren haben R1, R2 und X die Derivate können leicht nach herkömmlichen Verfahren syn- Aralkyl, alkenyl, alkadienyl or aryl group. 25 or the like; to the> NH group. In each of the two processes, R1, R2 and X have the derivatives.

oben angegebenen Bedeutungen, und R3 und R4 in den For- therisiert werden. Sie können ohne vorherige Isolierung bei mein (III) und (IV) bedeutet die gleichen Alkyl-, Cycloalkyl-, der nachfolgenden Reaktionsstufe eingesetzt werden. Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl- und Arylgruppen, welche Die 1 -Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3- meanings given above, and R3 and R4 in the Forherized. They can be used without prior isolation in my (III) and (IV) means the same alkyl, cycloalkyl, the subsequent reaction stage. Aralkyl, alkenyl, alkadienyl and aryl groups, which Die 1 -Benzyl-4- [4- (2-pyrimidinylamino) -benzyl] -2,3-

auch für R1 erwähnt wurden. R3 und R4 können mit den 30 dioxopiperazine und die Verbindungen der Formel (III), gleichen Substituenten substituiert sein, welche auch für R1 welche bei den obigen Verfahren eingesetzt werden, können erwähnt wurden. Als reaktive Gruppe für Y in der Formel leicht auf dem folgenden Reaktionsweg sowie nach dem Ver-(II) kommen Halogenatome, wie Chlor, Brom, Jod oder fahren (1) erhalten werden. were also mentioned for R1. R3 and R4 can be substituted with the 30 dioxopiperazines and the compounds of the formula (III), the same substituents, which can also be mentioned for R1 which are used in the above processes. Halogen atoms such as chlorine, bromine, iodine or drive (1) can be obtained as a reactive group for Y in the formula easily by the following reaction route and after Ver (II).

Reaktionsschema Reaction scheme

1) NaH/DMF 1) NaH / DMF

0. .0 2) AcNH CH2C1 0. .0 2) AcNH CH2C1

O 0 O 0

CH2-N NH CH2-N NH

3) HCl o ■ w 3) HCl o ■ w

» H^ch^-CH^ »H ^ ch ^ -CH ^

CN CN

■ v ■ v

N N

Cl Cl

0 0 0 0

ch2-\^/"ch2 ~c3 ch2 - \ ^ / "ch2 ~ c3

Y-CH0C0R Y-CH0C0R

' 2 '2

R R

^ 0 0 ^ 0 0

Q~ ,-0~ch^v5~chh3 Q ~, -0 ~ ch ^ v5 ~ chh3

HC-OCOR I HC-OCOR I

.2 .2

R R

(III) (III)

c\ c \

Ut Ut

I—» I— »

g G

651 036 651 036

In den obigen Formeln steht DMF für N,N-Dimethyl-formamid; AcNH- für CHsCONH-; R", R2, R4 und Y haben die angegebene Bedeutung. In the above formulas, DMF stands for N, N-dimethylformamide; AcNH- for CHsCONH-; R ", R2, R4 and Y have the meaning given.

Im folgenden sollen die Herstellungsverfahren im einzelnen erläutert werden. The manufacturing processes are explained in detail below.

Das Verfahren (1) wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines bei der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Das verwendete Lösungsmittel kann z.B. ein Äther sein, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethoxyäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxen und dergl.; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Di-chloräthan und dergl.; ein Amid, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergl.; ein Nitrii, wie Acetonitril, Pro-pionitril und dergl.; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; ein Nitroalkan, wie Nitro-methan, Nitroäthan und dergl.; ein tertiäres Amin, wie Pyridin, Chinolin und dergl.; ein Sulfoxid, wie Dimethylsulf-oxid und dergl.; ein Phosphorsäureamid, wie Hexamethyl-phosphorsäureamid und dergl. Es können auch Mischungen von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden. Process (1) is carried out in the presence or absence of a solvent which is inert to the reaction. The solvent used can e.g. be an ether such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethoxyethyl ether, dimethoxyethane, dioxen and the like; a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform, 1,2-di-chloroethane and the like; an amide such as dimethylformamide, dimethylacetamide and the like; a nitrii such as acetonitrile, propionitrile and the like; an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene and the like; a nitroalkane such as nitro-methane, nitroethane and the like; a tertiary amine such as pyridine, quinoline and the like; a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide and the like; a phosphoric amide such as hexamethyl phosphoric amide and the like. Mixtures of two or more of these solvents can also be used.

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht kritisch. Vorzugsweise arbeitet man jedoch bei 0 bis 150°C, wobei die Reaktion in diesem Falle innerhalb 5 min bis 12 h beendet ist. The reaction temperature and the reaction time are not critical. However, it is preferred to work at 0 to 150 ° C, in which case the reaction is complete in 5 minutes to 12 hours.

Die Verbindung der Formel (II) wird gewöhnlich in einer mindestens äquimolaren Menge und vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 1,2 Mol/Mol l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinyl-amino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin verwendet. The compound of formula (II) is usually used in an at least equimolar amount and preferably in an amount of 1.0 to 1.2 mol / mol of 1-benzyl-4- [4- (2-pyrimidinylamino) benzyl] - 2,3-dioxopiperazine used.

Das Herstellungsverfahren (2) wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Als Reaktionslösungsmittel kommen in Frage: Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Dimethoxyäthan und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroäthan und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergl.; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergl.; haloge-nierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergl.; und Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure und dergl. Es können zwei oder mehrere dieser Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist ebenso wie die Reaktionszeit nicht kritisch. Die Temperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 0 bis 150°C. In diesem Falle ist die Reaktion nach 30 min bis 24 h beendet. The production process (2) is carried out in the presence or absence of a solvent which is inert under the reaction conditions. Possible reaction solvents are: ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane and the like; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like; Nitroalkanes such as nitromethane, nitroethane and the like; Nitriles such as acetonitrile, propionitrile and the like; Amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and the like; and fatty acids such as acetic acid, propionic acid and the like. Two or more of these solvents can be used. The reaction temperature, like the reaction time, is not critical. The temperature is preferably in the range from 0 to 150 ° C. In this case the reaction is complete after 30 minutes to 24 hours.

Die Verbindung der Formel (IV) wird gewöhnlich in einer mindestens äquimolaren Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (III), verwendet, und zwar bis hinauf zu solchen Mengen, dass die Verbindung der Formel (IV) auch als Lösungsmittel dienen kann. Als Katalysator kann man eine Protonensäure verwenden, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dergl.; eine Lewissäure, wie Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid und dergl. The compound of the formula (IV) is usually used in an at least equimolar amount, based on the compound of the formula (III), up to such amounts that the compound of the formula (IV) can also serve as a solvent. A protonic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or the like can be used as the catalyst; a Lewis acid such as zinc chloride, aluminum chloride, tin chloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride and the like.

Nachdem das obige Verfahren (1) oder (2) in üblicher Weise durchgeführt worden ist, kann man die Verbindung der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch gemäss herkömmlicher Methoden isolieren und nach bekannten Verfahren reinigen, z.B. durch Säulenchromatographie, Umkristallisation oder dergl. Ein Salz der Verbindung der Formel (I) kann erhalten werden durch herkömmliche Umsetzung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder dergl.; einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure oder dergl.; einer anorganischen Base, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydro-gencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, wässrigem Ammoniak oder dergl.; oder einer organischen Base, wie Pyridin, After the above process (1) or (2) has been carried out in a conventional manner, the compound of formula (I) can be isolated from the reaction mixture according to conventional methods and purified by known methods, e.g. by column chromatography, recrystallization or the like. A salt of the compound of the formula (I) can be obtained by conventional reaction with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like; an organic acid such as p-toluenesulfonic acid, acetic acid or the like; an inorganic base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, aqueous ammonia or the like; or an organic base such as pyridine,

Collidin, Triäthylamin, Triäthanolamin, Procain oder dergl., worauf man das Reaktionsprodukt isoliert und reinigt. Bei den obigen Herstellungsverfahren kann man als Verbindung der Formeln (II), (III) und (IV) auch solche verwenden, welche eine aktive Gruppe, wie Amino, Hydroxyl, Carbonyl oder dergl., an einer nicht für die Umsetzung bestimmten Stelle aufweisen. In diesem Falle kann man zuvor Verbindungen mit einer Schutzgruppe herstellen durch Schützen der aktiven Gruppe mit einer wohlbekannten Schutzgruppe. Danach wird das Verfahren durchgeführt, und danach wird eine Verbindung mit einer freien, aktiven Gruppe hergestellt durch Behandlung der Verbindung mit einer Schutzgruppe nach einem wohlbekannten Verfahren zur Abspaltung der Schutzgruppe. Collidine, triethylamine, triethanolamine, procain or the like, whereupon the reaction product is isolated and purified. In the above production methods, as the compound of the formulas (II), (III) and (IV), there can also be used those which have an active group such as amino, hydroxyl, carbonyl or the like at a position not intended for the reaction. In this case, connections with a protecting group can be made beforehand by protecting the active group with a well-known protecting group. Thereafter, the process is carried out, and thereafter a compound having a free active group is prepared by treating the compound with a protecting group by a well known deprotection method.

Die erfmdungsgemässen Verbindungen sind äusserst wirksam als carcinostatische Mittel. Pharmazeutisch akzeptable Zusätze werden mit dem Wirkstoff vereinigt, und das erhaltene Gemisch kann zu verschiedensten Arzneimittelformen verarbeitet werden. Es kommen orale Präparate in Frage, z.B. Tabletten, Sirup, Kapseln, Pulver, Granulate oder dergl.; Injektionsflüssigkeiten, z.B. für intramuskuläre Injektion, intravenöse Injektion, Tropfinfusion und dergl. Diese Mittel können als carcinostatische Mittel angewendet werden. Der Verabreichungsweg, die Dosierung und die Anzahl der Verabreichungen werden je nach den Bedingungen des Patienten ausgewählt, obgleich eine orale Verabreichung bevorzugt ist. Im Falle eines Erwachsenen verabreicht man ein- bis dreimal täglich eine Gesamtdosis von 1 bis 4000 mg/kg. The compounds according to the invention are extremely effective as carcinostatic agents. Pharmaceutically acceptable additives are combined with the active ingredient and the mixture obtained can be processed into a wide variety of pharmaceutical forms. Oral preparations are possible, e.g. Tablets, syrup, capsules, powder, granules or the like; Injection fluids, e.g. for intramuscular injection, intravenous injection, drip infusion and the like. These agents can be used as carcinostatic agents. The route of administration, dosage and number of administrations are selected depending on the patient's conditions, although oral administration is preferred. In the case of an adult, a total dose of 1 to 4000 mg / kg is administered one to three times a day.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert. The invention is explained in more detail below with the aid of examples.

Beispiel 1 example 1

(1) In 23 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) werden 0,88 g Natriumhydrid (Reinheit 60%) suspendiert, und 4,5 g l-Benzyl-2,3-dioxo-piperazin werden zu der erhaltenen Suspension gegeben. Danach wird das erhaltene Gemisch 10 min bei 80°C gerührt und dann auf 65°C abgekühlt. Sodann werden 15 ml einer Lösung aus 4,0 g 4-Acetylamino-ben-zylchlorid in DMF eingetropft und die erhaltene Mischung wird 30 min bei 60 bis 65°C zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 20 ml Äthanol werden zum Rückstand gegeben, worauf die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert werden. Die Kristalle werden mit 60 ml 2N Salzsäure versetzt und die erhaltene Lösung wird 1 h am Rück-fluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 4,0 g Natriumhydrogencarbonat versetzt. Dann werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und getrocknet und aus Äthyl-acetat umkristallisiert. Man erhält 4,9 g (Ausbeute 90%) l-(4-Aminobenzyl)-4-benzyl-2,3-dioxopiperazin, Fp. 193 bis 194°C. (1) 0.88 g of sodium hydride (purity 60%) is suspended in 23 ml of N, N-dimethylformamide (DMF), and 4.5 g of l-benzyl-2,3-dioxopiperazine are added to the suspension obtained. The mixture obtained is then stirred at 80 ° C. for 10 minutes and then cooled to 65 ° C. 15 ml of a solution of 4.0 g of 4-acetylamino-benzyl chloride in DMF are then added dropwise, and the mixture obtained is reacted at 60 to 65 ° C. for 30 minutes. After the reaction has ended, the solvent is distilled off under reduced pressure and 20 ml of ethanol are added to the residue, whereupon the crystals which have separated out are filtered off. 60 ml of 2N hydrochloric acid are added to the crystals and the solution obtained is heated under reflux for 1 h. When the reaction has ended, the reaction mixture is cooled to room temperature and 4.0 g of sodium hydrogen carbonate are added. Then the precipitated crystals are filtered off and dried and recrystallized from ethyl acetate. 4.9 g (yield 90%) of 1- (4-aminobenzyl) -4-benzyl-2,3-dioxopiperazine, mp. 193 to 194 ° C., are obtained.

IR (KBr) cm"1: v nh3450, 3350, vc=o 1660 IR (KBr) cm "1: v nh3450, 3350, vc = o 1660

Elementaranalyse: für C18H19N3O2 Elemental analysis: for C18H19N3O2

Ber.%: C 69,88; H 6,19; N 13,58 Gef. %: C 69,82; H 6,26; N 13,52 Calc.%: C 69.88; H 6.19; N 13.58 Found%: C 69.82; H 6.26; N 13.52

NMR (dô-DMSO), TpM-Werte: 3,34 (4H, S, Piperazinring CH2 x 2), 4,38 (2H, S, CHz x 1), 4,53 (2H, S, CHz x 1), 4,99 (2H, S, NH2 x 1), 6,50 (2H, D, J=9,0 Hz, Benzolring H x 2), 6,93 (2H, D, J=9,0 Hz, Benzolring H x 2), 7,22 (5H, S, Benzolring H x 5). NMR (dô-DMSO), TpM values: 3.34 (4H, S, piperazine ring CH2 x 2), 4.38 (2H, S, CHz x 1), 4.53 (2H, S, CHz x 1) , 4.99 (2H, S, NH2 x 1), 6.50 (2H, D, J = 9.0 Hz, benzene ring H x 2), 6.93 (2H, D, J = 9.0 Hz, Benzene ring H x 2), 7.22 (5H, S, benzene ring H x 5).

8 8th

5 5

10 10th

xs xs

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

9 9

651036 651036

(2) In 3,9 ml Äthylenglykol werden 1,3 g l-(4-Amino-benzyl)-4-benzyl-2,3-dioxopiperazin suspendiert und 0,57 g 2-Chlorpyrimidin werden unter Rühren bei 140°C zur Suspension gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 30 min bei 140 bis 150°C umgesetzt und nach beendeter Reaktion auf 100°C abgekühlt und mit 2,42 ml Wasser versetzt, worauf die Mischung stehengelassen und wiederum mit 17 ml Wasser versetzt wird, danach gerührt wird, wobei sich Kristalle abscheiden, die sodann abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert werden. Man erhält 0,9 g (Ausbeute 75%) l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxo-piperazin, Fp. 175 bis 176°C. (2) In 3.9 ml of ethylene glycol, 1.3 g of l- (4-amino-benzyl) -4-benzyl-2,3-dioxopiperazine are suspended and 0.57 g of 2-chloropyrimidine are stirred at 140 ° C to Given suspension. The mixture obtained is reacted at 140 to 150 ° C. for 30 minutes and, after the reaction has ended, is cooled to 100 ° C. and mixed with 2.42 ml of water, whereupon the mixture is left to stand and 17 ml of water are added, and the mixture is then stirred, with stirring Separate crystals, which are then filtered off, dried and recrystallized from ethanol. 0.9 g (yield 75%) of l-benzyl-4- [4- (2-pyrimidinylamino) benzyl] -2,3-dioxopiperazine, mp. 175 to 176 ° C.

IR (KBr) cm-1: vnh 3320, vc=o 1670 IR (KBr) cm-1: vnh 3320, vc = o 1670

Elementaranalyse: für C22H21N5O2 Elemental analysis: for C22H21N5O2

Ber.%: C 68,20; H 5,46; N 18,08 Gef.%: C 68,24; H 5,38; N 17,89 Calc.%: C 68.20; H 5.46; N 18.08 Found%: C 68.24; H 5.38; N 17.89

NMR (dó-DMSO) TpM-Werte: 3,42 (4H, breites S, Pipera-zinring CH2 x 2), 4,51 (2H, S, CH2 x 1), 4,54 (2H, S, CH2 x 1), 6,75 (IH,T, J=4,5 Hz, PyrimidinringHx 1), 7,15 (2H, D, J=8,5 Hz, Benzolring H x 2), 7,25 (5H, S, Benzolring H x 5), 7,70 (2H, D, J=8,5 Hz, Benzolring H x 2), 8,40 (2H, D, J=4,5 Hz, Pyrimidinring H x 2), 9,68 (1H, S, NH x 1). NMR (dó-DMSO) Tm: 3.42 (4H, broad S, piperazine ring CH2 x 2), 4.51 (2H, S, CH2 x 1), 4.54 (2H, S, CH2 x 1), 6.75 (IH, T, J = 4.5 Hz, pyrimidine ring Hx 1), 7.15 (2H, D, J = 8.5 Hz, benzene ring H x 2), 7.25 (5H, S , Benzene ring H x 5), 7.70 (2H, D, J = 8.5 Hz, benzene ring H x 2), 8.40 (2H, D, J = 4.5 Hz, pyrimidine ring H x 2), 9 , 68 (1H, S, NH x 1).

(3) Zu einem Gemisch von 372 mg Natriumhydrid (50% Reinheit) und 30 ml DMF gibt man tropfenweise unter Rühren während 30 min eine Lösung von 3 g l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin in 20 ml DMF, worauf die erhaltene Mischung während 1 h bei 60 bis 70°C umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion werden 1,3 g Pivaloyloxymethylchlorid im Verlauf von 10 min bei der gleichen Temperatur eingetropft, worauf das erhaltene Gemisch während 30 min bei 70 bis 80°C umgesetzt wird und worauf nach beendeter Umsetzung das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird und der erhaltene Rückstand mit 100 ml Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird mit 30 ml Wasser und mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Dann wird die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wakogel C-200; Eluierung mit Chloroform) gereinigt und danach aus Äthylacetat/Diisopropyl-äther umkristallisiert. Man erhält 2,5 g (Ausbeute 64,3%) l-Benzyl-4-[[4-[N-pivaloyloxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 144 bis 146°C. (3) A solution of 3 g of l-benzyl-4- [4- (2-pyrimidinylamino) benzyl] - is added dropwise to a mixture of 372 mg of sodium hydride (50% purity) and 30 ml of DMF with stirring over the course of 30 minutes. 2,3-dioxopiperazine in 20 ml of DMF, whereupon the mixture obtained is reacted at 60 to 70 ° C for 1 h. After the reaction has ended, 1.3 g of pivaloyloxymethyl chloride are added dropwise at the same temperature over the course of 10 minutes, whereupon the mixture obtained is reacted at 70 to 80 ° C. for 30 minutes and, after the reaction has ended, the solvent is distilled off under reduced pressure and the resulting product is obtained Residue is extracted with 100 ml of chloroform. The chloroform layer is washed with 30 ml of water and with 40 ml of saturated aqueous sodium chloride solution in this order. Then the solution is dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (Wakogel C-200; elution with chloroform) and then recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether. 2.5 g (yield 64.3%) of l-benzyl-4 - [[4- [N-pivaloyloxymethyl-N- (2-pyrimidinyl) amino] benzyl]] - 2,3-dioxopiperazine, mp 144 to 146 ° C.

IR (KBr) cm-1: v c=o 1725,1670 IR (KBr) cm-1: v c = o 1725.1670

Elementaranalyse: für C28H31N5O4 Elemental analysis: for C28H31N5O4

Ber.%: C 67,05; H 6,23; N 13,96 Gef.%: C 66,99; H 6,23; N 13,85 Calc.%: C 67.05; H 6.23; N 13.96 Found%: C 66.99; H 6.23; N 13.85

NMR (CDCh) TpM-Werte: 1,17 (9H, S, CH3 x 3), 3,38 (4H, S, Piperazinring CH2 x 2), 4,65 (4H, S, CH2 x 2), 5,95 (2H, S, CH2X 1), 6,68 (IH, T, J=5,0 Hz, Pyrimidinring H x 1), 7,23 (4H, S, Benzolring H x 4), 7,25 (5H, S, Benzolring H x 5), 8,23 (2H, D, J=5,0 Hz, Pyrimidinring H x 2). NMR (CDCh) TpM values: 1.17 (9H, S, CH3 x 3), 3.38 (4H, S, piperazine ring CH2 x 2), 4.65 (4H, S, CH2 x 2), 5, 95 (2H, S, CH2X 1), 6.68 (IH, T, J = 5.0 Hz, pyrimidine ring H x 1), 7.23 (4H, S, benzene ring H x 4), 7.25 (5H , S, benzene ring H x 5), 8.23 (2H, D, J = 5.0 Hz, pyrimidine ring H x 2).

Beispiel 2 Example 2

In 30 ml Äthylacetat wird 1 g l-Benzyl-4-[[4-[N-Pivaloyl-oxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzol]]-2,3-dioxopi-perazin aufgelöst und 1 g Glykolsäure und 0,02 ml einer IN Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol werden zugegeben, 1 g of l-benzyl-4 - [[4- [N-pivaloyloxymethyl-N- (2-pyrimidinyl) -amino] -benzene]] - 2,3-dioxopi-perazine is dissolved in 30 ml of ethyl acetate and 1 g Glycolic acid and 0.02 ml of an IN solution of hydrogen chloride in ethanol are added,

worauf die erhaltene Mischung 3 h bei Zimmertemperatur unter Rühren umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird . das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit 30 ml Wasser und sodann mit 30 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wakogel C-200; Elutionierungsmittel Chloroform/Äthanol) gereinigt und aus Äthylacetat/Diiso-propyläther umkristallisiert. Man erhält 0,5 g (52,8% Ausbeute) 1 -Benzyl-4-[[4-[N-carboxymethoxymethyl-N-(2-pyri-midinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 85 bis 90°C. whereupon the mixture obtained is reacted for 3 hours at room temperature with stirring. After the reaction is over. the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was extracted with 100 ml of methylene chloride. The methylene chloride layer is washed with 30 ml of water and then with 30 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (Wakogel C-200; eluent chloroform / ethanol) and recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether. 0.5 g (52.8% yield) of 1-benzyl-4 - [[4- [N-carboxymethoxymethyl-N- (2-pyrimidinyl) amino] benzyl]] - 2,3-dioxopiperazine are obtained , Mp 85 to 90 ° C.

IR (KBr) cm-1: vc=o 1735,1665 IR (KBr) cm-1: vc = o 1735.1665

Elementaranalyse: für C25H25N5O5 Elemental analysis: for C25H25N5O5

Ber.%: C 63,15; H 5,30; N 14,73 Gef.%: C 63,22; H 5,38; N 14,62 Calc.%: C 63.15; H 5.30; N 14.73 Found%: C 63.22; H 5.38; N 14.62

NMR (CDCb) TpM-Werte: 3,40 (4H, S, Piperazinring CH2 x 2), 4,17 (2H, S, CH2 x 1), 4,63 (4H, S, CH2 x 2), 5,25 (2H, S, CH2 x 1), 6,75 (IH, T, J=5,0 Hz, Pyrimidinring H x 1), 7,22 (5H, S, Benzolring H x 5), 7,28 (4H, S, Benzol-ring H x 4), 8,34 (2H, D, J=5,0 Hz, Pyrimidinring H x 2), 9,82 (1H, breites S, Carbonsäure H x 1). NMR (CDCb) TpM values: 3.40 (4H, S, piperazine ring CH2 x 2), 4.17 (2H, S, CH2 x 1), 4.63 (4H, S, CH2 x 2), 5, 25 (2H, S, CH2 x 1), 6.75 (IH, T, J = 5.0 Hz, pyrimidine ring H x 1), 7.22 (5H, S, benzene ring H x 5), 7.28 ( 4H, S, benzene ring H x 4), 8.34 (2H, D, J = 5.0 Hz, pyrimidine ring H x 2), 9.82 (1H, broad S, carboxylic acid H x 1).

Beispiel 3 Example 3

In 10 ml Äthylmercaptan wird 1,0 g l-Benzyl-4-[[4-[N-pivaloyloxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin aufgelöst und 0,01 ml einer 5,7 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan werden zugegeben. Danach wird das erhaltene Gemisch 3 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 50 ml Diisopropyläther werden zu den erhaltenen Kristallen gegeben, worauf diese abfiltriert werden. In 10 ml of ethyl mercaptan, 1.0 g of l-benzyl-4 - [[4- [N-pivaloyloxymethyl-N- (2-pyrimidinyl) amino] benzyl]] - 2,3-dioxopiperazine is dissolved and 0.01 ml a 5.7 N solution of hydrogen chloride in dioxane are added. The mixture obtained is then reacted for 3 hours at room temperature. When the reaction is complete, the solvent is removed under reduced pressure. 50 ml of diisopropyl ether are added to the crystals obtained, whereupon these are filtered off.

Die Kristalle werden aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 0,8 g (Ausbeute 86,8%) weisses, kristallines l-Benzyl-4-[[4-[N-äthylthiomethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 144°C. The crystals are recrystallized from isopropyl alcohol. 0.8 g (yield 86.8%) of white, crystalline l-benzyl-4 - [[4- [N-ethylthiomethyl-N- (2-pyrimidinyl) amino] benzyl]] - 2,3- dioxopiperazine, mp 144 ° C.

IR (KBr)cm_1:vc=o 1670 IR (KBr) cm_1: vc = o 1670

Elementaranalyse: für C25H27N5O2S1 Elemental analysis: for C25H27N5O2S1

Ber.%: C 65,05; H 5,89; N 15,17 Gef.%: C 65,02; H 5,84; N 15,12 Calc.%: C 65.05; H 5.89; N 15.17 Found%: C 65.02; H 5.84; N 15.12

NMR (CDCb) TpM-Werte: 1,14 (3H,T, CHs x 1), 2,53 (2H, Q, CH2 x 1), 3,39 (4H, S, Piperazinring CHz x 2), 4,62 (4H, S, CH2x 2), 5,15 (2H, S, CHz x 1), 6,57 (IH, T, Pyrimidinring H x 1), 7,23-7,27 (9H, M, Benzolring H x 9), 8,25 (2H, D, Pyrimidinring H x 2). NMR (CDCb) TpM values: 1.14 (3H, T, CHs x 1), 2.53 (2H, Q, CH2 x 1), 3.39 (4H, S, piperazine ring CHz x 2), 4, 62 (4H, S, CH2x 2), 5.15 (2H, S, CHz x 1), 6.57 (IH, T, pyrimidine ring H x 1), 7.23-7.27 (9H, M, benzene ring H x 9), 8.25 (2H, D, pyrimidine ring H x 2).

In gleicher Weise kann die folgende Verbindung erhalten werden: In the same way, the following connection can be obtained:

l-Benzyl-4-[[4-[N-phenylthiomethyl-N-[2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 64 bis 65°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol). l-Benzyl-4 - [[4- [N-phenylthiomethyl-N- [2-pyrimidinyl) amino] benzyl]] - 2,3-dioxopiperazine, mp 64-65 ° C (recrystallized from isopropyl alcohol).

IR(KBr)cm_1:vc=o 1670 IR (KBr) cm_1: vc = o 1670

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

651036 651036

Elementaranalyse: für C29H27N5O2S1 Elemental analysis: for C29H27N5O2S1

Ber. %: C 68,34; Gef.%: C 68,36; Ber. %: C 68.34; Found%: C 68.36;

H 5,34; N 13,74 H 5,32; N 13,71 H 5.34; N 13.74 H 5.32; N 13.71

NMR (CDCb) TpM-WErte: 3,33 (4H, S, Piperazinring CH2 x 2), 4,61 (2H, S, CH2 x 1), 4,65 (2H, S, CH2 x 1), 5,50 (2H, S, CH2 x 1), 6,60 (IH, T, Pyrimidinring H x 1), 6,98-7,28 (14H, M, Benzolring H x 14), 8,30 (2H, D, Pyrimidinring H x 2). NMR (CDCb) ppm values: 3.33 (4H, S, piperazine ring CH2 x 2), 4.61 (2H, S, CH2 x 1), 4.65 (2H, S, CH2 x 1), 5. 50 (2H, S, CH2 x 1), 6.60 (IH, T, pyrimidine ring H x 1), 6.98-7.28 (14H, M, benzene ring H x 14), 8.30 (2H, D , Pyrimidine ring H x 2).

10 10th

In gleicher Weise kann die folgende Verbindung erhalten werden: In the same way, the following connection can be obtained:

l-Benzyl-4-[[4-[N-isopropylthiomethyl-N-(2-pyrimidinyl)-5 amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 135°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol). l-Benzyl-4 - [[4- [N-isopropylthiomethyl-N- (2-pyrimidinyl) -5 amino] benzyl]] - 2,3-dioxopiperazine, mp 135 ° C (recrystallized from isopropyl alcohol).

IR (KBr) cm"1: v c=o 1670 IR (KBr) cm "1: v c = o 1670

10 Elementaranalyse: für C26H29N5O2S1 10 Elemental analysis: for C26H29N5O2S1

Beispiel 4 Example 4

In 40 ml DMF werden 3,0 g l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinyl-amino)-benzol]-2,3-dioxopiperazin aufgelöst und 0,372 g Natriumhydrid (Reinheit 52%) werden hinzugegeben, worauf is das Gemisch 30 min unter Rühren bei 80°C umgesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und 0,72 ml Chlormethylsulfid werden zugegeben, worauf die erhaltene Mischung 2 h bei 50 bis 60°C umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem 20 Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltene Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die erhaltenen Kristalle werden aus Isopropylal- 2s kohol umkristallisiert. Man erhält 3,0 g (Ausbeute 86,45%) weisses, kristallines l-Benzyl-4-[[4-[N-methylthiomethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 3.0 g of l-benzyl-4- [4- (2-pyrimidinylamino) benzene] -2,3-dioxopiperazine are dissolved in 40 ml of DMF and 0.372 g of sodium hydride (purity 52%) are added, whereupon this is Mixture is reacted at 80 ° C for 30 min with stirring. The reaction mixture is cooled and 0.72 ml of chloromethyl sulfide are added, whereupon the mixture obtained is reacted at 50 to 60 ° C. for 2 hours. After the reaction has ended, the reaction mixture is distilled off under reduced pressure and the residue is extracted with chloroform and washed with water. The solution obtained is dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is removed by distillation under reduced pressure. The crystals obtained are recrystallized from isopropylal 2s alcohol. 3.0 g (yield 86.45%) of white, crystalline l-benzyl-4 - [[4- [N-methylthiomethyl-N- (2-pyrimidinyl) amino] benzyl]] - 2,3- dioxopiperazine, m.p.

156°C. 156 ° C.

Ber.%: C 65,66; Gef. %: C 65,64; Calc.%: C 65.66; Found%: C 65.64;

H 6,14; H 6,12; H 6.14; H 6.12;

N 14,72 N 14,68 N 14.72 N 14.68

IR(KBr)cm-':vc=ol670 Elementaranalyse: für C24H25N5O2S1 IR (KBr) cm - ': vc = ol670 Elemental analysis: for C24H25N5O2S1

Ber.%: C 64,41; Gef.%: C 64,38; Calc.%: C 64.41; Found%: C 64.38;

H 5,63; H 5,61; H 5.63; H 5.61;

N 15,65 N 15,60 N 15.65 N 15.60

30 30th

35 35

NMR (CDCb) TpM-Werte: 2,10 (3H, S, CHa x 1), 3,40 (4H, S, Piperazinring CH2 x 2), 4,63 (4H, S, CH2 x 2), 5,15 (2H, S, CH2 x 1), 6,58 (1 H, T, Pyrimidinring H x 1), 7,10-7,35 (9H, 40 M, Benzolring H x 9), 8,26 (2H, D, Pyrimidinring H x 2). NMR (CDCb) TpM values: 2.10 (3H, S, CHa x 1), 3.40 (4H, S, piperazine ring CH2 x 2), 4.63 (4H, S, CH2 x 2), 5. 15 (2H, S, CH2 x 1), 6.58 (1 H, T, pyrimidine ring H x 1), 7.10-7.35 (9H, 40 M, benzene ring H x 9), 8.26 (2H , D, pyrimidine ring H x 2).

NMR (CDCb) TpM-Werte: 1,25 (6H, D, CHa x 2), 2,97 (IH, Q, CH x 1), 3,37 (4H, S, Piperazinring CH2 x 2), 4,63 (4H, S, CH2 x 2), 5,16 (2H, S, CH2 x 1), 6,56 (IH, T, Pyrimidinring H x 1), 7,22-7,27 (9H, M, Benzolring H x 9), 8,26 (2H, D, Pyrimidinring H x 2). NMR (CDCb) TpM values: 1.25 (6H, D, CHa x 2), 2.97 (IH, Q, CH x 1), 3.37 (4H, S, piperazine ring CH2 x 2), 4, 63 (4H, S, CH2 x 2), 5.16 (2H, S, CH2 x 1), 6.56 (IH, T, pyrimidine ring H x 1), 7.22-7.27 (9H, M, Benzene ring H x 9), 8.26 (2H, D, pyrimidine ring H x 2).

Beispiel 5 Example 5

Die Verfahren der Beispiele 1 und 2 werden wiederholt, wobei die Ausgangsmaterialien im Sinne der Herstellung der Verbindungen der Tabelle 4 ausgewählt werden. The procedures of Examples 1 and 2 are repeated, the starting materials being selected in the sense of the preparation of the compounds in Table 4.

Bemerkung: (1) In Tabelle 4 steht IPA für Isopropylalkohol; IPE für Diisopropyläther; AcOEt für Äthylacetat und Et2Ü für Diäthyläther. Note: (1) In Table 4, IPA stands for isopropyl alcohol; IPE for diisopropyl ether; AcOEt for ethyl acetate and Et2Ü for diethyl ether.

(2) In der Spalte «Verfahren bzw. Prozess» steht die Nummer hinter der Abkürzung «Pro.» für die Nummer eines der Verfahren bzw. Prozesse, welche in der Beschreibung abgehandelt wurden. Die zugehörige Verbindung wird dabei in gleicher Weise synthetisiert, wie in dem vorerwähnten Beispiel, das sich auf dieses Verfahren bezieht, oder gemäss dem Verfahren bzw. Prozess, wie in der Beschreibung erläutert, und zwar auf Grundlage dieses Beispiels. (2) In the "Procedure" process, the number is after the abbreviation "Pro." for the number of one of the procedures or processes dealt with in the description. The associated compound is synthesized in the same way as in the aforementioned example relating to this method, or according to the method or process as explained in the description, based on this example.

(3) In der Spalte, die sich auf das «Lösungsmittel für die Umkristallisierung» bezieht, bedeutet der Ausdruck «Säule», dass das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt wurde. (3) In the column referring to the “solvent for recrystallization”, the term “column” means that the product was purified by column chromatography.

Tabelle 4 Table 4

O O O O

0-?0 ch2-nWn"c"2"0 0-? 0 ch2-nWn "c" 2 "0

ch-x-r a* ch-x-r a *

R1 R1

R2 R2

X X

Fp.(°C) Mp (° C)

Lösungsmittel für die Umkristallisation Solvents for recrystallization

Verfahren bzw. Prozess Procedure or process

-CH3 -CH3

H H

O O

138-140 138-140

AcOEt AcOEt

Pro. (1), Pro.(2) Per. (1), Pro. (2)

-C2H5 -C2H5

H O 135-138 HO 135-138

Ac0Et-Et20 Ac0Et-Et20

Pro. (1), Pro.(2) Per. (1), Pro. (2)

-CH2CH(CH3)2 -CH2CH (CH3) 2

H O 145 H O 145

AcOEt AcOEt

Pro.(1) Per. (1)

11 651 036 11 651 036

Tabelle 4 (Fortsetzung) Table 4 (continued)

R> R>

R2 R2

X X

Fp.CC) Fp.CC)

Lösungsmittel für die Umkristallisation Solvents for recrystallization

Verfahren bzw. Prozess Procedure or process

-C(CH2)l6CH3 -C (CH2) 16CH3

II II

H H

O O

116 116

AcOEt AcOEt

Pro.(1) Per. (1)

II 0 II 0

-CH2CHCH20H -CH2CHCH20H

H H

O O

75-83 75-83

CH2CI2-IPE CH2CI2-IPE

Pro. (2) Per. (2)

OH OH

-CH2CH2N(CH2CH20H)2 -CH2CH2N (CH2CH20H) 2

H H

O O

01 01

IR (rein) cm-1: vc=ol650 IR (neat) cm-1: vc = ol650

Säule pillar

Pro.(2) Per. (2)

-CH(CH3)2 H O 147 IPA Pro. (1) -CH (CH3) 2 H O 147 IPA Pro. (1)

Mittel 1 Medium 1

Es werden Kapseln hergestellt. Hierzu werden pro Kapsel 100 mg l-Benzyl-4-[[4-[N-methoxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzylj]-2,3-dioxopiperazin, 50 mg Milchzucker, 48 mg Maisstärke und 2 mg Magnesiumstearat vermischt. Die Kapseln werden mit der erhaltenen Mischung gefüllt. Capsules are made. For this, 100 mg l-benzyl-4 - [[4- [N-methoxymethyl-N- (2-pyrimidinyl) -amino] -benzylj] -2,3-dioxopiperazine, 50 mg milk sugar, 48 mg corn starch and 2 mg magnesium stearate mixed. The capsules are filled with the mixture obtained.

Mittel 2 Medium 2

Es werden Tabletten hergestellt. Pro Tablette werden 250 mg l-Benzyl-4-[[4-[N-äthoxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, 50 mg Milchzucker, 25 38 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrrolidon und 2 mg Magnesiumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung wird auf übliche Weise zu Tabletten geformt. Tablets are made. 250 mg l-benzyl-4 - [[4- [N-ethoxymethyl-N- (2-pyrimidinyl) amino] benzyl]] - 2,3-dioxopiperazine, 50 mg lactose, 25 38 mg corn starch, 10 mg polyvinylpyrrolidone and 2 mg magnesium stearate mixed. The mixture obtained is shaped into tablets in the usual way.

B B

Claims (2)

651 036 2 PATENTANSPRÜCHE wobei R' für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-,651 036 2 PATENT CLAIMS where R 'is a substituted or unsubstituted alkyl, 1. Verbindung der allgemeinen Formel Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Aryl- oder 1. Compound of the general formula cycloalkyl, aralkyl, alkenyl, alkadienyl, aryl or Acylgruppe steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine 9- O Alkylgruppe steht; und wobei X für ein Sauerstoffatom oder Acyl group; R2 represents a hydrogen atom or a 9-0 alkyl group; and where X represents an oxygen atom or _ s ein Schwefelatom steht; oder eines Salzes derselben, dadurch ch"0" cj2"v^-ö _ s is a sulfur atom; or a salt thereof, thereby ch "0" cj2 "v ^ -ö gekennzeichnet, dass man l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinyl-amino)-benzyl]-2,3-dioxopiperaziri oder ein reaktives Derivat desselben mit einer Verbindung der Formel characterized in that l-benzyl-4- [4- (2-pyrimidinylamino) benzyl] -2,3-dioxopiperaziri or a reactive derivative thereof with a compound of the formula H-c-x-r1 io Y-CH-X-R1 H-c-x-r1 io Y-CH-X-R1 l2 r" l2 r " in der Y für eine reaktive Gruppe steht und R1, R2 und X die wobei R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, is oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt. in which Y stands for a reactive group and R1, R2 and X implements the meaning given by R1 for a substituted or unsubstituted alkyl, is above. Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Aryl- oder 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Cycloalkyl, aralkyl, alkenyl, alkadienyl, aryl or 9. Process for the preparation of a compound of the formula Acylgruppe steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht; und wobei X für ein Sauerstoffatom oder chwefelatom steht; oder Salze derselben. Acyl group; R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group; and wherein X represents an oxygen atom or a sulfur atom; or salts thereof. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 20 /t~ N> 2. Connection according to claim 1, characterized in 20 / t ~ N> Schwefelatom steht; oder Salze derselben. Sulfur atom; or salts thereof. /T\ /~\ r-\ /r\ / T \ / ~ \ r- \ / r \ dass R2 für ein Wasserstoffatom steht. (/ y—N—(f y— CH-—N N—CH~—Y y j 2 » v f that R2 represents a hydrogen atom. (/ y — N— (f y— CH -— N N — CH ~ —Y y j 2 »v f 3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, . N= N I ' * \ / \ / 3. Connection according to claim 2, characterized in. N = N I '* \ / \ / dass X für ein Sauerstoffatom steht. I that X represents an oxygen atom. I. 4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, -fi—C—X-R"^ 4. A compound according to claim 3, characterized in -fi — C — X-R "^ dass R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe 25 that R1 for a substituted or unsubstituted acyl group 25 steht. ' 2 stands. '2 5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, R dass R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe steht. wobei R3 für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, 5. A compound according to claim 3, characterized in that R is a substituted or unsubstituted alkyl group. where R3 is a substituted or unsubstituted alkyl, 6. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich l-Benzyl-4-({4- 30 Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl- oder Aryl-[N-methoxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl})-2,3- grappe steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-dioxopiperazin der Formel grappe steht; und wobei X für ein Sauerstoffatom oder ein n _ Schwefelatom steht; oder eines Salzes derselben, dadurch 6. A compound according to claim 5 which is l-benzyl-4 - ({4-30 cycloalkyl, aralkyl, alkenyl, alkadienyl or aryl [N-methoxymethyl-N- (2-pyrimidinyl) amino] benzyl }) - 2,3- grappe stands; R2 represents a hydrogen atom or an alkyl dioxopiperazine of the formula grappe; and wherein X represents an oxygen atom or an n _ sulfur atom; or a salt thereof, thereby «2och3 „c^|^0^ch2a_/-ch2"0 «2och3" c ^ | ^ 0 ^ ch2a _ / - ch2 "0 ' 4 '4 oder ein Salz derselben. or a salt thereof. 7. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich l-Benzyl-4-({4- 12 " 7. Compound according to claim 5, namely l-benzyl-4 - ({4- 12 " [N-äthoxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl})-2,3- 45 r 0 [N-ethoxymethyl-N- (2-pyrimidinyl) amino] benzyl}) - 2,3-45 r 0 dioxopiperazin der Formel wobei R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, - n Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl- oder Aryl- dioxopiperazine of the formula wherein R4 is a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, aralkyl, alkenyl, alkadienyl or aryl ä y grappe bedeutet und wobei R2 die oben angegebene Bedeu- ä y grappe means and where R2 has the meaning given above fj n—y—f 50 tung hat; mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen fj n-y-f 50 tung; with a connection of the following general ^ )—CH2-N N-CH2-^J^ Formel umsetzt gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel ^) —CH2-N N-CH2- ^ J ^ Formula implemented characterized that one is a compound of the formula 0 0 0 0 H-X-R3. H-X-R3. CH2OCH2CH3 55 10. Carcinostatistisches Mittel, gekennzeichnet durch CH2OCH2CH3 55 10. Carcinostatic agent, characterized by _ einen Gehalt einer Verbindung der folgenden allgemeinen oder ein Salz derselben. Formel a content of a compound of the following general or a salt thereof. formula 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 8. Process for the preparation of a compound of formula 0 0 OO 0 0 OO CH2-h-CH2-Q"ÇVN-^CH2-h-CH2^ CH2-h-CH2-Q "CVN- ^ CH2-h-CH2 ^ h-c-x-r1 65 hc-x-r1 h-c-x-r1 65 hc-x-r1 '2 '2 '2' 2 R R R R wobei R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Aryl- oder Acylgruppe steht; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet; und X für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht; oder eines Salzes davon. wherein R1 represents a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, aralkyl, alkenyl, alkadienyl, aryl or acyl group; R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group; and X represents an oxygen atom or a sulfur atom; or a salt thereof.
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