CH651036A5 - 1-benzyl-4-(4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl)-2,3-dioxopiperazin-derivate, salze derselben, verfahren zur herstellung derselben und carcinostatische mittel mit einem gehalt derselben. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinyl-amino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivate und Salze derselben sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und ein carcinostatisches Mittel mit einem Gehalt derselben.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen zeigen per se eine exzellente carcinostatische Aktivität sowie eine geringe Toxizität. Sie sind daher brauchbar als Medikamente. Sie eignen sich jedoch ferner als wertvolle Zwischenstufen.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivate und Salze derselben zu schaffen. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, 1 -Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl-2,3-dioxopiperazin-Derivate mit einer carcinostatischen Aktivität und einer geringen Toxizität zu schaffen sowie Salze derselben.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, l-Benzyl-4-[4-(2-pyri-midinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivateoder Salze derselben zu schaffen, welche oral verabreicht werden können und bei oraler Verabreichung resorbierbar sind.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivaten oder Salzen derselben zu schaffen.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein carcinostatisti-sches Mittel zu schaffen, welches neue l-Benzyl-4-[4-(2-pyri-midinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivate derselben enthält.
Erfindungsgemäss werden l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinyl-amino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivat der Formel (I) oder deren Salze geschaffen q_N£yCH2.h-C„2H0
In der Formel steht R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Aryl- oder Acylgruppe; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe; und X für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom.
In der Formel (I) bedeutet R1 eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl oder dergl.; eine Cycloalkylgruppe, wie Cyclopentyl, Cyclo-hexyl oder dergl.; eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, Phenäthyl
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oder dergl.; eine Alkenylgruppe, wie Vinyl, Allyl oder dergl.; eine Alkadienylgruppe, wie 1,3-Butadienyl, 2,4-Hexadienyl, Geranyl oder dergl.; eine Arylgruppe, wie Phenyl, Naphthyl oder dergl.; oder eine Acylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Stearoyl, Benzoyl, Furoyl, Thenoyl, Pyri-dylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl oder dergl..
Der Rest R1 kann durch mindestens einen Substituenten substituiert sein. Der Substituent kann ausgewählt werden aus einer Gruppe, bestehend aus Halogenatomen, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder dergl.; Hydroxyl; Carboxyl; Alkoxy-carbonyl, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder dergl.; Aralkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl oder dergl.; Aryloxycarbonyl, wie Phenoxycarbonyl oder dergl.; Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder dergl.; Vinyl, Allyl oder dergl.; Benzyl, Phenäthyl oder dergl.; Cyclopentyl, Cyclohexyl oder dergl.; Cyano; Mercapto; Alkylthio, wie Methylthio, Äthylthio oder dergl.; Nitro; Oxo; Acylamino, wie Acetamido oder dergl.; Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy oder dergl.; Aralkoxy, wie Benzyloxy oder dergl.; Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl oder dergl.; Amino; Alkylamin, wie Methylamino, Äthylamino, Hydroxyäthyl-amino, Propylamino oder dergl.; Dialkylamino, wie Dimethylamino, Diäthylamino, Bis-(hydroxyäthyl)-amino, Dipropylamino oder dergl.; Arylamino, wie Anilino oder dergl.; Aralkylamino, wie Benzylamino, Phenäthylamino oder dergl.; heterocyclischen Gruppen, wie Pyridyl, Pyrimi-dinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridazinyl oder dergl.; und heterocyclischen Aminogruppen, wie Pyridylamino, Pyrimidinylamino, etc.; und ähnlichen Gruppen.
R2 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Octyl oder dergl.
Bei der Herstellung der Salze der Verbindung der Formel (I) können beliebige Säuren oder Basen verwendet werden, solange die gebildeten Salze pharmazeutisch akzeptabel sind. Die Salze anorganischer oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergl., sind bevorzugt sowie ferner die Salze anorganischer oder organischer Basen, wie Salze des Kaliums, Natriums, Calciums, Ammoniums, Pyridins, Collidins, Triäthylamins, Triäthanolamins, Procains oder dergl. Hydrate der Verbindungen der Formel (I) und Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel (I) werden von der Erfindung ebenfalls umfasst.
Im folgenden soll die carcinostatische Wirksamkeit und die akute Toxizität der erfmdungsgemässen Verbindungen anhand repräsentativer, verträglicher Verbindungen erläutert werden.
(a) Minimale Hemmkonzentration (MIC) gegenüber HeLa S3-Zellen und Ehrlich-Zellen
Es wird eine Mikroplatte mit 8x12 Vertiefungen verwendet. In jede Kammer gibt man 0,1 ml eines Kulturmediums (Eagles MEM + 20% Kalbsserum), enthaltend die Testverbindung, sowie 0,1 ml eines Zellsuspensions-Kultur-mediums (2 x 104 Zellen/ml). Die Konzentration der Testverbindung beträgt beim höchsten Wert 100 jxg/ml und beim niedrigsten Wert 0,05 |ig/ml. Es wird eine Reihenverdünnung vorgenommen, und zwar jeweils um das 2fache (12 Stufen). Das beim Test eingesetzte, den Wirkstoff enthaltende Kulturmedium wird einer Sterilfiltration unterzogen. Die Zellen werden sodann während 4 Tagen kultiviert. Danach werden die Zellen vom Kulturmedium abgetrennt, zweimal mit Hank's Salzlösung gewaschen und während 5 min mit 95%igem Äthanol fixiert und sodann während 15 min mit Giemsa-Lösung angefärbt. Die Inhibierung des Zellwachstums wird mit dem unbewaffneten Auge bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabelle 1
Nr. Verbindung MIC (ug/ml)
HeLa Ehrlich
0. .0
■n.
ch2~^ ^"ch2
0.39 0.39
ch-occ(ch.,)
n J J
0
0 0
v/
<0>- « <ö>- ch2-nwn-ch2 -<ö)
56 1.56
ch2oc2h5
0 o r~" /—\ ^^ /—\
(oy-n-co/- ch2-n n-ch2 -\0)
n j > ' > ' 0.39 0.39
ch-oc(ch-).cch,
j| Z -L b j
0
0. .0
-n
(ò>- N^cH2-h-ch2-<5)
_ _ 1.56 3.13
N'
ch2och3
0 JÒ
(o y~ n -^öy~ ch2-N N-CH2
N
i 3.13 3.13
ch2och2chch2oh oh
0 JD
<§,>"nk2^ch2-nv_/n'ch2~© 039 078
ch2och2cooh
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Tabelle 1 (Fortsetzung).
Nr. Verbindung
MIC (jig/ml)
HeLa Ehrlich
O 0
7 (?^î_{2)_oh2"Nwn"ch2-(2) 313
ch2och2ch(ch3)2
0 0
(o>-n-^)-cb2-n^n-ch2-^ö)
12.5 12.5
ch2och2ch2n(ch2ch2oh)2
(b) Wirkung gegen L-1210 Leukämie L-l210 Zellen (1 x 105 Zellen/Tier) werden intravenös injiziert, und zwar in BDFi-Mäuse (männlich, 7 Wochen alt, je 5 Tiere/Gruppe). 24 h später wird der zu untersuchende Wirkstoff oral verabreicht, und zwar einmal pro Tag an 7 aufeinanderfolgenden Tagen. Die Wirkung wird nun aus der mittleren Anzahl der Überlebenstage ermittelt. Die Testverbindung wird in Form einer Lösung oder Suspension in einer Salzlösung oder einer Salzlösung mit einem Gehalt an 0,3% Carboxymethylcellulose verwendet. T/C wird gemäss folgender Gleichung errechnet:
Mittlere Anzahl der Überlebenstage in einer Gruppe mit Wirkstoffverabreichung
T/C = , ..T1—— — x 100 o/o
Mittlere Uberlebenstage in der
Vergleichsgruppe Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2
7 Tagen beobachtet. Die Wirkstoffe werden in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer Salzlösung oder einer 0,3% Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung ein-30 gesetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3
Verbindung Nr.
Dosis (mg/kg/Tag)
T/C (%)
l
50
135
100
162
2
110
120
220
237
4
110
177
220
289
5
65
140
130
177
7
120
118
240
177
Verbindung Nr.
LD50 (mg/kg)
35
1
>2000
2
>2000
4
>2000
5
>2000
40 7
>2000
Aus den obigen Ergebnissen ist klar, dass die erfmdungsgemässen Verbindungen aufgrund ihrer Eigenschaften im 45 lebenden Körper vorzüglich resorbiert werden, und zwar auch wenn sie oral verabreicht werden. Sie zeigen ferner eine ausgezeichnete carcinostatische Aktivität und eine geringe Toxizität. Sie eignen sich somit als carcinostatische Mittel.
Im folgenden soll ein Verfahren zur Herstellung der erfin-50 dungsgemässen Verbindungen erläutert werden. Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können nach einem der Verfahren (1) oder (2) hergestellt werden.
Verfahren (1)
ss Ein l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-di-oxopiperazin oder ein reaktives Derivat desselben wird mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel umgesetzt
60 Y-CH-X-R1
I
R2
(ii)
(c) Akute Toxizität
Die Wirkstoffe werden oral verabreicht, und zwar jeweils einmal an Mäuse vom ICR-Stamm (männlich, 7 Wochen alt, jeweils 5 Tiere in einer Gruppe). Die Mäuse werden während wobei R1 für einen substituierten oder unsubstituierten 65 Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Aryl-oder Acyirest steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht; X für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht; und Y für eine reaktive Gruppe steht.
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Verfahren (2) dergl., in Frage; oder Ärylsulfonyloxygruppen, wie Phenyl-
Ein 1 -Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3- * sulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und dergl.; und Alkylsul-
dioxopiperazin-Derivat der folgenden allgemeinen Formel fonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy, Äthansulfonyl-
oxy und dergl.
O O s Bei jedem der obigen Verfahren umfassen die reaktiven jy Derivate des l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]
Z -N N _„2
*= N i > \ f \ / Natrium, Kalium oder dergl.; oder einer organischen Silyl-
I . io gruppe, wie (CH3)3Si-, (CH3>Si <, (CH3)2[(CH3)2CH]Si-,
HC-O-COR (CH30)3Si-, CHs(CH30)2Si-, (CH3)2(CH30)Si- oder dergl.;
12 (HD oder einer organischen Phosphorgruppe, wie (CH3Q)2P-,
Cy^-Cy^2\f-^-Ci
2,3-dioxopiperazins Verbindungen, welche erhalten werden durch Binden eines Alkalimetallatoms, wie Lithium,
R
wobei R2 die oben angegebene Bedeutung hat und wobei R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl- oder Arylgruppe bedeutet, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-X-R3 (IV)
—Ov
15 (C2HsO)2P-,
-CK
20
CHs umgesetzt, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und R3 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-,
Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl- oder Arylgruppe bedeutet. 25 oder dergl.; und zwar an die > NH-Gruppe. Diese reaktiven In jedem der beiden Verfahren haben R1, R2 und X die Derivate können leicht nach herkömmlichen Verfahren syn-
oben angegebenen Bedeutungen, und R3 und R4 in den For- therisiert werden. Sie können ohne vorherige Isolierung bei mein (III) und (IV) bedeutet die gleichen Alkyl-, Cycloalkyl-, der nachfolgenden Reaktionsstufe eingesetzt werden. Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl- und Arylgruppen, welche Die 1 -Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-
auch für R1 erwähnt wurden. R3 und R4 können mit den 30 dioxopiperazine und die Verbindungen der Formel (III), gleichen Substituenten substituiert sein, welche auch für R1 welche bei den obigen Verfahren eingesetzt werden, können erwähnt wurden. Als reaktive Gruppe für Y in der Formel leicht auf dem folgenden Reaktionsweg sowie nach dem Ver-(II) kommen Halogenatome, wie Chlor, Brom, Jod oder fahren (1) erhalten werden.
Reaktionsschema
1) NaH/DMF
0. .0 2) AcNH CH2C1
O 0
CH2-N NH
3) HCl o ■ w
» H^ch^-CH^
CN
■ v
N
Cl
0 0
ch2-\^/"ch2 ~c3
Y-CH0C0R
' 2
R
^ 0 0
Q~ ,-0~ch^v5~chh3
HC-OCOR I
.2
R
(III)
c\
Ut
I—»
g
651 036
In den obigen Formeln steht DMF für N,N-Dimethyl-formamid; AcNH- für CHsCONH-; R", R2, R4 und Y haben die angegebene Bedeutung.
Im folgenden sollen die Herstellungsverfahren im einzelnen erläutert werden.
Das Verfahren (1) wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines bei der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Das verwendete Lösungsmittel kann z.B. ein Äther sein, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethoxyäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxen und dergl.; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Di-chloräthan und dergl.; ein Amid, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergl.; ein Nitrii, wie Acetonitril, Pro-pionitril und dergl.; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; ein Nitroalkan, wie Nitro-methan, Nitroäthan und dergl.; ein tertiäres Amin, wie Pyridin, Chinolin und dergl.; ein Sulfoxid, wie Dimethylsulf-oxid und dergl.; ein Phosphorsäureamid, wie Hexamethyl-phosphorsäureamid und dergl. Es können auch Mischungen von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht kritisch. Vorzugsweise arbeitet man jedoch bei 0 bis 150°C, wobei die Reaktion in diesem Falle innerhalb 5 min bis 12 h beendet ist.
Die Verbindung der Formel (II) wird gewöhnlich in einer mindestens äquimolaren Menge und vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 1,2 Mol/Mol l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinyl-amino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin verwendet.
Das Herstellungsverfahren (2) wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Als Reaktionslösungsmittel kommen in Frage: Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Dimethoxyäthan und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroäthan und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergl.; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergl.; haloge-nierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergl.; und Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure und dergl. Es können zwei oder mehrere dieser Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist ebenso wie die Reaktionszeit nicht kritisch. Die Temperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 0 bis 150°C. In diesem Falle ist die Reaktion nach 30 min bis 24 h beendet.
Die Verbindung der Formel (IV) wird gewöhnlich in einer mindestens äquimolaren Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (III), verwendet, und zwar bis hinauf zu solchen Mengen, dass die Verbindung der Formel (IV) auch als Lösungsmittel dienen kann. Als Katalysator kann man eine Protonensäure verwenden, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dergl.; eine Lewissäure, wie Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid und dergl.
Nachdem das obige Verfahren (1) oder (2) in üblicher Weise durchgeführt worden ist, kann man die Verbindung der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch gemäss herkömmlicher Methoden isolieren und nach bekannten Verfahren reinigen, z.B. durch Säulenchromatographie, Umkristallisation oder dergl. Ein Salz der Verbindung der Formel (I) kann erhalten werden durch herkömmliche Umsetzung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder dergl.; einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure oder dergl.; einer anorganischen Base, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydro-gencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, wässrigem Ammoniak oder dergl.; oder einer organischen Base, wie Pyridin,
Collidin, Triäthylamin, Triäthanolamin, Procain oder dergl., worauf man das Reaktionsprodukt isoliert und reinigt. Bei den obigen Herstellungsverfahren kann man als Verbindung der Formeln (II), (III) und (IV) auch solche verwenden, welche eine aktive Gruppe, wie Amino, Hydroxyl, Carbonyl oder dergl., an einer nicht für die Umsetzung bestimmten Stelle aufweisen. In diesem Falle kann man zuvor Verbindungen mit einer Schutzgruppe herstellen durch Schützen der aktiven Gruppe mit einer wohlbekannten Schutzgruppe. Danach wird das Verfahren durchgeführt, und danach wird eine Verbindung mit einer freien, aktiven Gruppe hergestellt durch Behandlung der Verbindung mit einer Schutzgruppe nach einem wohlbekannten Verfahren zur Abspaltung der Schutzgruppe.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen sind äusserst wirksam als carcinostatische Mittel. Pharmazeutisch akzeptable Zusätze werden mit dem Wirkstoff vereinigt, und das erhaltene Gemisch kann zu verschiedensten Arzneimittelformen verarbeitet werden. Es kommen orale Präparate in Frage, z.B. Tabletten, Sirup, Kapseln, Pulver, Granulate oder dergl.; Injektionsflüssigkeiten, z.B. für intramuskuläre Injektion, intravenöse Injektion, Tropfinfusion und dergl. Diese Mittel können als carcinostatische Mittel angewendet werden. Der Verabreichungsweg, die Dosierung und die Anzahl der Verabreichungen werden je nach den Bedingungen des Patienten ausgewählt, obgleich eine orale Verabreichung bevorzugt ist. Im Falle eines Erwachsenen verabreicht man ein- bis dreimal täglich eine Gesamtdosis von 1 bis 4000 mg/kg.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
(1) In 23 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) werden 0,88 g Natriumhydrid (Reinheit 60%) suspendiert, und 4,5 g l-Benzyl-2,3-dioxo-piperazin werden zu der erhaltenen Suspension gegeben. Danach wird das erhaltene Gemisch 10 min bei 80°C gerührt und dann auf 65°C abgekühlt. Sodann werden 15 ml einer Lösung aus 4,0 g 4-Acetylamino-ben-zylchlorid in DMF eingetropft und die erhaltene Mischung wird 30 min bei 60 bis 65°C zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 20 ml Äthanol werden zum Rückstand gegeben, worauf die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert werden. Die Kristalle werden mit 60 ml 2N Salzsäure versetzt und die erhaltene Lösung wird 1 h am Rück-fluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 4,0 g Natriumhydrogencarbonat versetzt. Dann werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und getrocknet und aus Äthyl-acetat umkristallisiert. Man erhält 4,9 g (Ausbeute 90%) l-(4-Aminobenzyl)-4-benzyl-2,3-dioxopiperazin, Fp. 193 bis 194°C.
IR (KBr) cm"1: v nh3450, 3350, vc=o 1660
Elementaranalyse: für C18H19N3O2
Ber.%: C 69,88; H 6,19; N 13,58 Gef. %: C 69,82; H 6,26; N 13,52
NMR (dô-DMSO), TpM-Werte: 3,34 (4H, S, Piperazinring CH2 x 2), 4,38 (2H, S, CHz x 1), 4,53 (2H, S, CHz x 1), 4,99 (2H, S, NH2 x 1), 6,50 (2H, D, J=9,0 Hz, Benzolring H x 2), 6,93 (2H, D, J=9,0 Hz, Benzolring H x 2), 7,22 (5H, S, Benzolring H x 5).
8
5
10
xs
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
651036
(2) In 3,9 ml Äthylenglykol werden 1,3 g l-(4-Amino-benzyl)-4-benzyl-2,3-dioxopiperazin suspendiert und 0,57 g 2-Chlorpyrimidin werden unter Rühren bei 140°C zur Suspension gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 30 min bei 140 bis 150°C umgesetzt und nach beendeter Reaktion auf 100°C abgekühlt und mit 2,42 ml Wasser versetzt, worauf die Mischung stehengelassen und wiederum mit 17 ml Wasser versetzt wird, danach gerührt wird, wobei sich Kristalle abscheiden, die sodann abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert werden. Man erhält 0,9 g (Ausbeute 75%) l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxo-piperazin, Fp. 175 bis 176°C.
IR (KBr) cm-1: vnh 3320, vc=o 1670
Elementaranalyse: für C22H21N5O2
Ber.%: C 68,20; H 5,46; N 18,08 Gef.%: C 68,24; H 5,38; N 17,89
NMR (dó-DMSO) TpM-Werte: 3,42 (4H, breites S, Pipera-zinring CH2 x 2), 4,51 (2H, S, CH2 x 1), 4,54 (2H, S, CH2 x 1), 6,75 (IH,T, J=4,5 Hz, PyrimidinringHx 1), 7,15 (2H, D, J=8,5 Hz, Benzolring H x 2), 7,25 (5H, S, Benzolring H x 5), 7,70 (2H, D, J=8,5 Hz, Benzolring H x 2), 8,40 (2H, D, J=4,5 Hz, Pyrimidinring H x 2), 9,68 (1H, S, NH x 1).
(3) Zu einem Gemisch von 372 mg Natriumhydrid (50% Reinheit) und 30 ml DMF gibt man tropfenweise unter Rühren während 30 min eine Lösung von 3 g l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin in 20 ml DMF, worauf die erhaltene Mischung während 1 h bei 60 bis 70°C umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion werden 1,3 g Pivaloyloxymethylchlorid im Verlauf von 10 min bei der gleichen Temperatur eingetropft, worauf das erhaltene Gemisch während 30 min bei 70 bis 80°C umgesetzt wird und worauf nach beendeter Umsetzung das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird und der erhaltene Rückstand mit 100 ml Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird mit 30 ml Wasser und mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Dann wird die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wakogel C-200; Eluierung mit Chloroform) gereinigt und danach aus Äthylacetat/Diisopropyl-äther umkristallisiert. Man erhält 2,5 g (Ausbeute 64,3%) l-Benzyl-4-[[4-[N-pivaloyloxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 144 bis 146°C.
IR (KBr) cm-1: v c=o 1725,1670
Elementaranalyse: für C28H31N5O4
Ber.%: C 67,05; H 6,23; N 13,96 Gef.%: C 66,99; H 6,23; N 13,85
NMR (CDCh) TpM-Werte: 1,17 (9H, S, CH3 x 3), 3,38 (4H, S, Piperazinring CH2 x 2), 4,65 (4H, S, CH2 x 2), 5,95 (2H, S, CH2X 1), 6,68 (IH, T, J=5,0 Hz, Pyrimidinring H x 1), 7,23 (4H, S, Benzolring H x 4), 7,25 (5H, S, Benzolring H x 5), 8,23 (2H, D, J=5,0 Hz, Pyrimidinring H x 2).
Beispiel 2
In 30 ml Äthylacetat wird 1 g l-Benzyl-4-[[4-[N-Pivaloyl-oxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzol]]-2,3-dioxopi-perazin aufgelöst und 1 g Glykolsäure und 0,02 ml einer IN Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol werden zugegeben,
worauf die erhaltene Mischung 3 h bei Zimmertemperatur unter Rühren umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird . das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit 30 ml Wasser und sodann mit 30 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wakogel C-200; Elutionierungsmittel Chloroform/Äthanol) gereinigt und aus Äthylacetat/Diiso-propyläther umkristallisiert. Man erhält 0,5 g (52,8% Ausbeute) 1 -Benzyl-4-[[4-[N-carboxymethoxymethyl-N-(2-pyri-midinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 85 bis 90°C.
IR (KBr) cm-1: vc=o 1735,1665
Elementaranalyse: für C25H25N5O5
Ber.%: C 63,15; H 5,30; N 14,73 Gef.%: C 63,22; H 5,38; N 14,62
NMR (CDCb) TpM-Werte: 3,40 (4H, S, Piperazinring CH2 x 2), 4,17 (2H, S, CH2 x 1), 4,63 (4H, S, CH2 x 2), 5,25 (2H, S, CH2 x 1), 6,75 (IH, T, J=5,0 Hz, Pyrimidinring H x 1), 7,22 (5H, S, Benzolring H x 5), 7,28 (4H, S, Benzol-ring H x 4), 8,34 (2H, D, J=5,0 Hz, Pyrimidinring H x 2), 9,82 (1H, breites S, Carbonsäure H x 1).
Beispiel 3
In 10 ml Äthylmercaptan wird 1,0 g l-Benzyl-4-[[4-[N-pivaloyloxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin aufgelöst und 0,01 ml einer 5,7 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan werden zugegeben. Danach wird das erhaltene Gemisch 3 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 50 ml Diisopropyläther werden zu den erhaltenen Kristallen gegeben, worauf diese abfiltriert werden.
Die Kristalle werden aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 0,8 g (Ausbeute 86,8%) weisses, kristallines l-Benzyl-4-[[4-[N-äthylthiomethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 144°C.
IR (KBr)cm_1:vc=o 1670
Elementaranalyse: für C25H27N5O2S1
Ber.%: C 65,05; H 5,89; N 15,17 Gef.%: C 65,02; H 5,84; N 15,12
NMR (CDCb) TpM-Werte: 1,14 (3H,T, CHs x 1), 2,53 (2H, Q, CH2 x 1), 3,39 (4H, S, Piperazinring CHz x 2), 4,62 (4H, S, CH2x 2), 5,15 (2H, S, CHz x 1), 6,57 (IH, T, Pyrimidinring H x 1), 7,23-7,27 (9H, M, Benzolring H x 9), 8,25 (2H, D, Pyrimidinring H x 2).
In gleicher Weise kann die folgende Verbindung erhalten werden:
l-Benzyl-4-[[4-[N-phenylthiomethyl-N-[2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 64 bis 65°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol).
IR(KBr)cm_1:vc=o 1670
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651036
Elementaranalyse: für C29H27N5O2S1
Ber. %: C 68,34; Gef.%: C 68,36;
H 5,34; N 13,74 H 5,32; N 13,71
NMR (CDCb) TpM-WErte: 3,33 (4H, S, Piperazinring CH2 x 2), 4,61 (2H, S, CH2 x 1), 4,65 (2H, S, CH2 x 1), 5,50 (2H, S, CH2 x 1), 6,60 (IH, T, Pyrimidinring H x 1), 6,98-7,28 (14H, M, Benzolring H x 14), 8,30 (2H, D, Pyrimidinring H x 2).
10
In gleicher Weise kann die folgende Verbindung erhalten werden:
l-Benzyl-4-[[4-[N-isopropylthiomethyl-N-(2-pyrimidinyl)-5 amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 135°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol).
IR (KBr) cm"1: v c=o 1670
10 Elementaranalyse: für C26H29N5O2S1
Beispiel 4
In 40 ml DMF werden 3,0 g l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinyl-amino)-benzol]-2,3-dioxopiperazin aufgelöst und 0,372 g Natriumhydrid (Reinheit 52%) werden hinzugegeben, worauf is das Gemisch 30 min unter Rühren bei 80°C umgesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und 0,72 ml Chlormethylsulfid werden zugegeben, worauf die erhaltene Mischung 2 h bei 50 bis 60°C umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem 20 Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltene Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die erhaltenen Kristalle werden aus Isopropylal- 2s kohol umkristallisiert. Man erhält 3,0 g (Ausbeute 86,45%) weisses, kristallines l-Benzyl-4-[[4-[N-methylthiomethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, Fp.
156°C.
Ber.%: C 65,66; Gef. %: C 65,64;
H 6,14; H 6,12;
N 14,72 N 14,68
IR(KBr)cm-':vc=ol670 Elementaranalyse: für C24H25N5O2S1
Ber.%: C 64,41; Gef.%: C 64,38;
H 5,63; H 5,61;
N 15,65 N 15,60
30
35
NMR (CDCb) TpM-Werte: 2,10 (3H, S, CHa x 1), 3,40 (4H, S, Piperazinring CH2 x 2), 4,63 (4H, S, CH2 x 2), 5,15 (2H, S, CH2 x 1), 6,58 (1 H, T, Pyrimidinring H x 1), 7,10-7,35 (9H, 40 M, Benzolring H x 9), 8,26 (2H, D, Pyrimidinring H x 2).
NMR (CDCb) TpM-Werte: 1,25 (6H, D, CHa x 2), 2,97 (IH, Q, CH x 1), 3,37 (4H, S, Piperazinring CH2 x 2), 4,63 (4H, S, CH2 x 2), 5,16 (2H, S, CH2 x 1), 6,56 (IH, T, Pyrimidinring H x 1), 7,22-7,27 (9H, M, Benzolring H x 9), 8,26 (2H, D, Pyrimidinring H x 2).
Beispiel 5
Die Verfahren der Beispiele 1 und 2 werden wiederholt, wobei die Ausgangsmaterialien im Sinne der Herstellung der Verbindungen der Tabelle 4 ausgewählt werden.
Bemerkung: (1) In Tabelle 4 steht IPA für Isopropylalkohol; IPE für Diisopropyläther; AcOEt für Äthylacetat und Et2Ü für Diäthyläther.
(2) In der Spalte «Verfahren bzw. Prozess» steht die Nummer hinter der Abkürzung «Pro.» für die Nummer eines der Verfahren bzw. Prozesse, welche in der Beschreibung abgehandelt wurden. Die zugehörige Verbindung wird dabei in gleicher Weise synthetisiert, wie in dem vorerwähnten Beispiel, das sich auf dieses Verfahren bezieht, oder gemäss dem Verfahren bzw. Prozess, wie in der Beschreibung erläutert, und zwar auf Grundlage dieses Beispiels.
(3) In der Spalte, die sich auf das «Lösungsmittel für die Umkristallisierung» bezieht, bedeutet der Ausdruck «Säule», dass das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt wurde.
Tabelle 4
O O
0-?0 ch2-nWn"c"2"0
ch-x-r a*
R1
R2
X
Fp.(°C)
Lösungsmittel für die Umkristallisation
Verfahren bzw. Prozess
-CH3
H
O
138-140
AcOEt
Pro. (1), Pro.(2)
-C2H5
H O 135-138
Ac0Et-Et20
Pro. (1), Pro.(2)
-CH2CH(CH3)2
H O 145
AcOEt
Pro.(1)
11 651 036
Tabelle 4 (Fortsetzung)
R>
R2
X
Fp.CC)
Lösungsmittel für die Umkristallisation
Verfahren bzw. Prozess
-C(CH2)l6CH3
II
H
O
116
AcOEt
Pro.(1)
II 0
-CH2CHCH20H
H
O
75-83
CH2CI2-IPE
Pro. (2)
OH
-CH2CH2N(CH2CH20H)2
H
O
01
IR (rein) cm-1: vc=ol650
Säule
Pro.(2)
-CH(CH3)2 H O 147 IPA Pro. (1)
Mittel 1
Es werden Kapseln hergestellt. Hierzu werden pro Kapsel 100 mg l-Benzyl-4-[[4-[N-methoxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzylj]-2,3-dioxopiperazin, 50 mg Milchzucker, 48 mg Maisstärke und 2 mg Magnesiumstearat vermischt. Die Kapseln werden mit der erhaltenen Mischung gefüllt.
Mittel 2
Es werden Tabletten hergestellt. Pro Tablette werden 250 mg l-Benzyl-4-[[4-[N-äthoxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, 50 mg Milchzucker, 25 38 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrrolidon und 2 mg Magnesiumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung wird auf übliche Weise zu Tabletten geformt.
B
Claims (2)
1. Verbindung der allgemeinen Formel Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Aryl- oder
Acylgruppe steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine 9- O Alkylgruppe steht; und wobei X für ein Sauerstoffatom oder
_ s ein Schwefelatom steht; oder eines Salzes derselben, dadurch ch"0" cj2"v^-ö
gekennzeichnet, dass man l-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinyl-amino)-benzyl]-2,3-dioxopiperaziri oder ein reaktives Derivat desselben mit einer Verbindung der Formel
H-c-x-r1 io Y-CH-X-R1
l2 r"
in der Y für eine reaktive Gruppe steht und R1, R2 und X die wobei R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, is oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Aryl- oder 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
Acylgruppe steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht; und wobei X für ein Sauerstoffatom oder chwefelatom steht; oder Salze derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 20 /t~ N>
Schwefelatom steht; oder Salze derselben.
/T\ /~\ r-\ /r\
dass R2 für ein Wasserstoffatom steht. (/ y—N—(f y— CH-—N N—CH~—Y y j 2 » v f
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, . N= N I ' * \ / \ /
dass X für ein Sauerstoffatom steht. I
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, -fi—C—X-R"^
dass R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe 25
steht. ' 2
5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, R dass R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe steht. wobei R3 für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-,
6. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich l-Benzyl-4-({4- 30 Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl- oder Aryl-[N-methoxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl})-2,3- grappe steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-dioxopiperazin der Formel grappe steht; und wobei X für ein Sauerstoffatom oder ein n _ Schwefelatom steht; oder eines Salzes derselben, dadurch
«2och3 „c^|^0^ch2a_/-ch2"0
' 4
oder ein Salz derselben.
7. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich l-Benzyl-4-({4- 12 "
[N-äthoxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl})-2,3- 45 r 0
dioxopiperazin der Formel wobei R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, - n Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl- oder Aryl-
ä y grappe bedeutet und wobei R2 die oben angegebene Bedeu-
fj n—y—f 50 tung hat; mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen
^ )—CH2-N N-CH2-^J^ Formel umsetzt gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
0 0
H-X-R3.
CH2OCH2CH3 55 10. Carcinostatistisches Mittel, gekennzeichnet durch
_ einen Gehalt einer Verbindung der folgenden allgemeinen oder ein Salz derselben. Formel
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
0 0 OO
CH2-h-CH2-Q"ÇVN-^CH2-h-CH2^
h-c-x-r1 65 hc-x-r1
'2 '2
R R
wobei R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Aryl- oder Acylgruppe steht; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet; und X für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht; oder eines Salzes davon.
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