DE3204074A1

DE3204074A1 - Neue 1-benzyl-4-(4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl)-2,3-dioxopiperazin-derivate, salze derselben, verfahren zur herstellung derselben und carcinostatische mittel mit einem gehalt derselben

Info

Publication number: DE3204074A1
Application number: DE19823204074
Authority: DE
Inventors: Takako Toyama Hori; Yasuo Kiba; Sumiko Kishimoto; Shohachi Murakami; Joji Toyama Nakano; Jun Namekawa Nitta; Isamu Toyama Saikawa; Ryuko Takeno; Hisatsugu Tsuda; Chosaku Takaoka Yoshida
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1981-02-06
Filing date: 1982-02-06
Publication date: 1982-10-28
Also published as: ES509391A0; SE8200679L; FR2499569A1; FR2499569B1; ES8402285A1; GB2094296B; SE449101B; BE892032A; IT8247729A0; GB2094296A; IT1154274B; CH651036A5; AU537512B2; ES8304970A1; JPS57140783A; ES518304A0; NL8200451A; KR880001105B1; DE3204074C2; KR830009090A

Description

Neue 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivate, Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und carcinostatische Mittel mit einem Gehalt derselben

Die Erfindung betrifft neue 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino) -benzyl] -2, 3-dioxopiperazin-Derivate und Salze derselben sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und ein carcinostatisches Mittel mit einem Gehalt derselben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen per se eine exzellente carcinostatische Aktivität sowie eine geringe Toxizität. Sie sind daher brauchbar als Medikamente. Sie eignen sich jedoch ferner als wertvolle Zwischenstufen.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivate und Salze derselben zu schaffen. Es ist ferner Aufgabe

-Sr-

der Erfindung, neue 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl-2,3-dioxopiperazin-Derivate mit einer carcinostatischen Aktivität und einer geringen Toxizität zu schaffen sowie Salze derselben.

Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, neue 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivate oder Salze derselben zu schaffen, welche oral verabreicht werden können und bei oraler Verabreichung resorbierbar sind.

Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivaten oder Salzen derselben zu schaffen.

Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein carcinostatisches Mittel zu schaffen, welches neue 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivate derselben

enthält.

Erfindungsgemäß werden neue 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivat der Formel (I) oder deren Salze zu schaffen

O O

HC-X-R¹

In der Formel steht R für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-,

Alkadienyl-, Aryl- oder Acylgruppe; R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe; und X für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom.

In der Formel (I) bedeutet R eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl oder dergl.; eine Cycloalkylgruppe, wie Cyclopontyl, Cyclohexyl oder dergl.; eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, Phenäthyl oder dergl.; eine Alkenylgruppe, wie Vinyl, Allyl oder dergl.; eine Alkadienylgruppe, wie 1,3-Butadienyl, 2,4-Hexadienyl, Geranyl oder dergl.; eine Arylgruppe, wie Phenyl, Naphthyl oder dergl.; oder eine Acylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Stearoyl, Benzoyl, Furqyl, Thenoyl, Pyridylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl oder dergl..

Der Rest R kann durch mindestens einen Substituenten substituiert sein. Der Substituent kann ausgewählt werden aus einer Gruppe, bestehend aus Halogenatomen, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder dergl.; Hydroxyl; Carboxyl; Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder dergl.; Aralkoxycarbonyl,. wie Benzyloxycarbonyl oder dergl.; Aryloxycarbonyl, wie Phenoxycarbonyl oder dergl.; Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder dergl.; Alkenyl, wie Vinyl, Allyl oder dergl.; Aralkyl, wie Benzyl, Phenäthyl oder dergl.; Cycloalkyl, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder dergl.; Cyano; Mercapto; Alkylthio, wie Methylthio, Äthylthio oder dergl.; Uitro; Oxo; Acylamino, wie Acetamido oder dergl.; Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy oder dergl.; Aralkoxy, wie Benzyloxy oder dergl,; Acyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl oder dergl.; Amino; Alkylamin, wie Methylamino, Äthylamino, Hydroxyäthylamino, Propylamino oder dergl.; Dialkylamino, '.wie Dimethylamino, Diäthylamino, Bis-(hydroxyäthyl)-amino, Dipropylaraino oder dergl.; Arylamine, wie Anilino oder dergl.; Aralkylamine, wie Benzylamino, Phenäthylamino oder dergl.; heterocyclischen Gruppen, wie Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridazinyl oder derg.; und heterocyclischen Aminogruppen,

wie Pyridylamina, Pyrimidinylamino,etc.; und ähnlichen Gruppen.

R² bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Octyl oder dergl..

Bei der Herstellung der Salze der Verbindungen der Formel (I) können beliebige Säuren oder Basen verwendet werden, solange die gebildeten Salze pharmazeutisch akzeptabel sind. Die Salze anorganischer oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergl., sind bevorzugt sowie ferner die Salze anorganischer oder organischer Basen, wie Salze des Kaliums, Natriums, Calciums, Ammoniums, Pyridine, Collidine, Triäthylamins, Triäthanolamins, Procains oder dergl.. Hydrate der Verbindungen der Formel (I) und Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel (I) werden von der Erfindung ebenfalls umfaßt.

Im folgenden soll die carcinostatische Wirksamkeit und die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen anhand repräsentativer, verträglicher Verbindungen erläutert werden.

(a) Minimale Heramkonzentration (MIC) gegenüber HeLa S3-Zellen und Ehrlich-Zellen

Es wird eine Mikroplatte mit 8 χ 12 Vertiefungen verwendet. In jede Kammer gibt man 0,1 ml eines Kulturmediums (Eagles MEM + 20% Kalbsserum), enthaltend die Testverbindung,sowie 0,1 ml eines Zellsuspensions-Kulturmediums (2 χ 10 Zellen/ml) . Die Konzentration der Testverbindung beträgt beim höchsten Wert 100/ug/ml und beim niedrigsten Wert 0,05/ug/ml. Es wird eine Reihenverdünnung vorgenommen, und zwar jeweils um das 2fache (12 Stufen). Das beim Test eingesetzte, den Wirkstoff enthaltende Kulturmedium wird ei-

—5·-

ner Sterilfiltration unterzogen. Die Zellen werden sodann während 4 Tagen kultiviert. Danach werden die Zellen vom Kulturmedium abgetrennt, zweimal mit Hank's Salzlösung gewaschen und während 5 min mit 95#igem Äthanol fixiert und sodann während 15 min mit Giemsa-Lösung angefärbt. Die Inhibierung des Zellwachstums wird mit dem unbewaffneten Auge bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1- aufgeführt.

Tabelle 1
Nr. Verbindung MIC (/ug/nü)

_________^____ HeLa Ehrlich

OO

CH₀-N N-CH₀
2. \ / 2.

CH^OCC(CH-)-

0.39

O .0

<ä

,-N N-CH,

1.56

CH₂OC₂H₅

0 .0

N-CH

0.39

CH₀OC (CH₀) _Λ ,.CH-, ζ .ι ^ id j

N N

1.56

3.13

CH₂OCH₃

Tabelle 1 (Fortsetzung)

CH₂-N N-CH₂-(O

CH₂OCH₂CHCH₂OH OH

3.13

⁰V ,

CH_n-N N-CH,

CH₂OCH₂COOH

0.39

0.78

3.13

6.25

CH₂OCH₂CH(CH₃)

N-CH

N /

(CH₂CH₂OH)

12.5

(b) Wirkung gegen L-1210 Leukämie

L-1210 Zellen (1 χ 10⁵ Zellen/Tier) werden intravenös injiziert, und zwar in BDF₁-MaUSe (männlich, 7 Wochen alt, je 5 Tiere/Gruppe). 24 h später wird der zu untersuchende Wirkstoff oral verabreicht, und zwar einmal pro Tag an 7 aufeinanderfolgenden Tagen. Die Wirkung wird nun aus der

mittleren Anzahl der Überlebenstage ermittelt. Die Testverbindung wird in Form einer Lösung oder Suspension in einer Salzlösung oder einer Salzlösung mit einem Gehalt an 0,3% Carboxymethylcellulose verwendet. T/C wird gemäß folgender Gleichung errechnet:

Mittlere Anzahl der Überlebenstage in t/c = einer Gruppe mit Wirkstoffverabreichung ' Mittlere uberlebenstage in der Vergleichsgruppe

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

Verbindung Dosis T/C

Nr. (mg/kg/Tag)

1 50 135

100 162

2 110 120

220 237

4 110 177

220 289

5 65 140

130 177

7 120 118

240 177

(c) Akute Toxizität

Die Wirkstoffe werden oral verabreicht, und zwar jeweils einmal an·.Mäuse vom ICR-Stamm (männlich, 7 Wochen alt, jeweils 5 Tiere in einer Gruppe). Die Mäuse werden während 7 Tagen beobachtet. Die Wirkstoffe werden in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer Salzlösung oder einer 0,3% Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung eingesetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.

	Tabelle 3
Verbindung Nr.	**°5Ο (me/te)
1	> 2000
2	dito
4	dito
5	dito
7	dito

Aus den obigen Ergebnissen ist klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer Eigenschaften im lebenden Körper vorzüglich resorbiert werden, und zwar auch wenn sie oral verabreicht werden. Sie zeigen ferner eine ausgezeichnete carcinostatische Aktivität und eine geringe Toxizitat. Sie eignen sich somit als carcinostatische Mittel.

Im folgenden soll ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert werden. Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können nach einem der Verfahren (.1) oder (2) hergestellt werden.

Verfahren (1)

Ein 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopipörazin oder ein reaktives Derivat desselben wird mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel umgesetzt

Y-CH-X-R¹ (II)

R²

wobei R für einen substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Aryl- oder Acylrest steht; R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht; X für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht; und Y für eine reaktive Gruppe steht.

-jar-
-/3-

Verfahren (2)

Ein 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-Derivat der folgenden allgemeiner. Formel

HC-O-COR⁴

ο 4

wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und wobei R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl- oder Arylgruppe bedeutet, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-X-R³ (IV)

umgesetzt, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und R^ eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl- oder Arylgruppe bedeutet.

1 2 In jedem der beiden Verfahren haben R , R und X die oben

3 4 angegebenen Bedeutungen, und R und R in den Formeln (III) und (IV) bedeuten die gleichen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkdadienyl- und Arylgruppen, welche auch

1 ~*i 4

für R erwähnt wurden. R^ und R können mit den gleichen

1 Substituenten substituiert sein, welche auch für R erwähnt wurden. Als reaktive Gruppe für Y in der Formel (II) kommen Halogenatome, wie Chlor, Brom, Jod oder dergl., in Frage; oder Arylsulfonyloxygruppen, wie Phenylsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und dergl.; und Alkylsulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy, Äthansulfonyloxy und dergl..

Bei jedem der obigen Verfahren umfassen die reaktiven Derivate des 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-di-

oxopiperazins Verbindungen, welche erhalten werden durch Binden eines Alkalimetallatoms, wie Lithium, Natrium, Kalium oder dergl.; oder einer organischen Silylgruppe, wie (CH₃)₃Si-, (CH₃J₂Si- , (CH₃)₂[(CH₃)₂CH]Si-, (CH₃O)₃Si-, CH₃(CH₃O)₂Si-, (CH₃J₂(CH₃O)Si- oder dergl. oder einer organischen Phosphorgruppe, wie (CH_xO)₉P-, -0

■ · t

(C₂H₅O)₂P-,

P-, CH₃

oder dergl.; und zwar an die >NH-Gruppe. Diese reaktiven Derivate können leicht nach herkömmlichen Verfahren syntherisiert werden. Sie können ohne vorherige Isolierung bei der nachfolgenden Reaktionsstufe eingesetzt werden.

Die 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazine und die Verbindungen der Formel (III), welche bei den obigen Verfahren eingesetzt werden, können leicht auf dem folgenden Reaktionsweg sowie nach dem Verfahren (1) erhalten werden.

Reaktionsschema

1) NaH/DMP

O_v .0 2) AcNH H^ /- CH₂Cl

> H₂N -ff y— CH₂-N N-(

3) HCl ^⁼⁼^

CH₂-N NH

O 0

Vf .-O

ο ο

Y-CHOCOR

N^ 0 0

HC-OCOR

CO NO CD

-Λ-

In den obigen Formeln steht DMF für Ν,Ν-Dimethylformamid; AcNH- für CH₃CONH-; R¹, R², R und Y haben die oben angegebene Bedeutung.

Im folgenden sollen die Herstellungsverfahren im einzelnen erläutert werden.

Das Verfahren (1) wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines bei der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Das erfindungsgemäß verwendete Lösungsmittel kann z.B. ein Äther sein, wie Tetrahydrofuran, Diäthylather, Dimethoxyäthylather, Dimethoxyäthan, Dioxan und dergl.; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan und dergl.; ein Amid, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergl.; ein Nitril, wie Acetonitril, Propionitril und dergl.; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; ein Nitroalkan, wie Nitromethan, Nitroäthan und dergl.; ein tertiäres Amin, wie Pyridin, Chinolin und dergl.; ein SuIfoxid, wie Dimethylsulfoxid und dergl.; ein Phosphorsäureamid, wie Hexamethylphosphorsäureamid und dergl.. Es können auch Mischungen von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden.

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht kritisch. Vorzugsweise arbeitet man jedoch bei O bis 15O⁰C, wobei die Reaktion in diesem Falle innerhalb 5 min bis 12 h beendet ist.

Die Verbindung der Formel (II) wird in einer mindestens äquiraolaren Menge und vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 1,2 Mol/Mol 1-Benzy1-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin verwendet.

Das Herstelltmgsverfahren (2) wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Als Reclctionslösungsmittel kommen in Frage: Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyl äther, Dioxan, Dimethoxyäthan und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroäthan und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergl.; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergl.; und Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure und dergl.. Es können zwei oder mehrere dieser Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist ebenso wie die Reaktionszeit nicht kritisch. Die Temperatur liegt vorzugsweise im Bereich von O bis 150⁰C. In diesem Falle ist die Reaktion nach 30 min bis 24 h beendet.

Die Verbindung der Formel (IV) wird gewöhnlich in einer mindestens äquimolaren Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (III), verwendet, und zwar bis hinauf zu solchen Mengen, daß die Verbindung der Formel (IV) auch als Lösungsmittel dienen kann. Als Katalysator kann man eine Protonensäure verwenden, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dergl.; eine Lewissäure, wie Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid und dergl..

Nachdem das obige Verfahren (1) oder (2) in üblicher Weise durchgeführt worden ist, kann man die Verbindung der Formel (i) aus dem Reaktionsgemisch gemäß herkömmlicher Methoden isolieren und nach bekannten Verfahren reinigen, z.B. durch Säulenchromatographie, Umkristallisation oder dergl.. Ein Salz der Verbindung der Formel (I) kann erhalten werden durch herkömmliche Umsetzung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,

-β'

Schwefelsäure, Phosphorsäure oder dergl.; einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure oder dergl.; einer anorganischen Base, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, wäßrigem Ammoniak oder dergl.; oder einer organischen Base, wie Pyridin, Collidin, Triethylamin, Triäthanolamin, Procain oder, dergl., worauf man das Reaktionsprodukt isoliert und reinigt. Bei den obigen Herstellungsverfahren kann man als Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) auch solche verwenden, welche eine aktive Gruppe, wie Amino, Hydroxyl, Carbonyl oder dergl., an einer nicht für die Umsetzung bestimmten Stelle aufweisen. In diesem Falle kann man zuvor Verbindungen mit einer Schutzgruppe herstellen durch Schützen der aktiven Gruppe mit einer wohlbekannten Schutzgruppe. Danach wird das Verfahren durchgeführt, und danach wird eine Verbindung mit einer freien, aktiven Gruppe hergestellt durch Behandlung der Verbindung mit einer Schutzgruppe nach einem wohlbekannten Verfahren zur Abspaltung der Schutzgruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind äußerst wirksam als carcinostatische Mittel. Pharmazeutisch akzeptable Zusätze werden mit dem Wirkstoff vereinigt, und das erhaltene Gemisch kann zu verschiedensten Arzneimittelformen verarbeitet werden. Es kommen orale Präparate in Frage, z.B. Tabletten, Sirup, Kapseln, Pulver, Granulate oder dergl.; Injektionsflüssigkeiten, z.B. für intramuskuläre Injektion, intravenöse Injektion, Tropfinfusion und dergl.. Diese Mittel können als carcinostatische Mittel angewendet werden. Der Verabreichungsweg, die Dosierung und die Anzahl der Verabreichungen werden je nach den Bedingungen des Patienten ausgewählt, obgleich eine orale Verabreichung bevorzugt ist. Im Falle eines Erwachsenen verabreicht man ein- bis dreimal täglich eine Gesamtdosis von 1 bis 4000 mg/kg.

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Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

(1) In 23 ml Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) werden 0,88 g Natriumhydrid (Reinheit 60%) suspendiert, und 4,5 g 1-Benzy1-2,3-dioxo-piperazin werden zu der erhaltenen Suspension gegeben. Danach wird das erhaltene Gemisch 10 min bei 80⁰C gerührt und dann auf 65⁰C abgekühlt. Sodann werden 15 ml einer Lösung aus 4,0 g 4-Acetylamino-benzylchlorid in DMF eingetropft und die erhaltene Mischung wird 30 min bei 60 bis 65°C zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 20 ml Äthanol werden zum Rückstand gegeben, worauf die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert werden. Die Kristalle werden mit 60 ml 2N Salzsäure versetzt und die erhaltene Lösung wird 1 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 4,0 g Natriumhydrogencarbonat versetzt. Dann werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 4,9 g (Ausbeute 90%) 1-(4-Aminobenzyl)-4-benzyl-2,3-dioxopiperazin, Fp.193 bis 194°C.

IR (KBr) cm"¹: v> _m 3450, 3350

^ C=O ¹⁶⁶° Elementaranalyse: für C₁₉H₁QN₃O₂ berechnet: C 69,88% H 6,19% N 13,58% gefunden : 69,82 6,26 13,52

NMR (dg-DMSO), TpM-Werte: 3,34 (4H, S, Piperazinring CH₂ χ 2), 4,38 (2H, S, CH₂ χ 1), 4,53 (2H, S, CH₂x1), 4,99 (2H, S, NH₂ x 1), 6,50 (2H, D, J=9,0 Hz, Benzolring H χ 2), 6,93 (2H, D, J=9,0 Hz, Benzolring H χ 2), 7,22 (5H, S, Benzolring H χ 5).

(2) In 3,9 ml Äthylenglykol werden 1,3 g 1-(4-Aminobenzyl)-4-benzyl-2,3-dioxopiperazin suspendiert und 0,57 g 2-Chlorpyrimidin werden unter Rühren bei 14O°C zur Suspension gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 30 min bei 140 bis 150⁰C umgesetzt und nach beendeter Reaktion auf 100⁰C abgekühlt und mit 2,42 ml Wasser versetzt, worauf die Mischung stehengelassen und wiederum mit 17 ml Wasser versetzt wird, danach gerührt wird, wobei sich Kristalle abscheiden, die sodann abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert werden. Man erhält 0,9 g (Ausbeute 75%) 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamlno)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 175 bis 176⁰C.

IR (KBr) cm"¹: 0_m 3320

Elementaranalyse: für C₂₂H₂INcO₂ berechnet: C 68,20% H 5,46% N 18,08% gefunden : 68,24 5,38 17,89

NMR (dg-DMSO) TpM-Werte: 3,42 (4H, breites S, Piperazinring CH₂ x 2), 4,51 (2H, S, CH₂ χ 1), 4,54 (2H, S, CH₂ χ 1), 6,75 (1H, T, J=4,5 Hz, Pyrimidinring H χ 1), 7,15 (2H, D, J=8,5 Hz, Benzolring H χ Z), 7,25 (5H, S, Benzolring H χ 5), 7,70 (2H, D, J= 8,5 Hz, Benzolring H χ 2), 8,40 (2H, D, J=4,5 Hz, Pyrimidinring H χ 2), 9,68 (1H, S, NH χ 1).

(3) Zu einem Gemisch von 372 mg Natriumhydrid (50% Reinheit) und 30 ml DMF gibt man tropfenweise unter Rühren während 30 min eine Lösung von 3 g 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin in 20 ml DMF, worauf die erhaltene Mischung während 1 h bei 60 bis 7O⁰C umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion werden 1,3g Pivaloyloxymethylchlorid im Verlauf von 10 min bei der gleichen Temperatur eingetropft, worauf das erhaltene Gemisch

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während 30 min bei 70 bis 80⁰C umgesetzt wird und worauf nach beendeter Umsetzung das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird und der erhaltene Rückstand mit 100 ml Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird mit 30 ml Wasser und mit 40 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Dann wird die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wakogel C-200; Eluierung mit Chloroform) gereinigt und danach aus Äthylacetat/Diisopropyläther umkristallisiert; Man erhält 2,5 g (Ausbeute 64,3%) 1-Benzyl-4-[[4-[N-pivaloyloxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 144 bis 146°C.

IR (KBr) cm"¹: J _c=0 1725, 1670 Elementaranalyse: für ^C28^H31%°4 berechnet: C 67,05% H 6,23% N 13,96% gefunden : 66,99 6,23 13,85

NMR (CDCl,) TpM-Werte: 1,17 (9H, S, CH₃ χ 3), 3,38 (4H, S, Piperazinring CH₂ χ 2), 4,65 (4H, S, CH₂ χ 2), 5,95 (2H-, S, CH₂ χ 1), 6,68 (1H, T, J=5,0 Hz, Pyrimidinring Hx 1), 7,23 (4H, S, Benzolring H χ 4), 7,25 (5H, S, Benzolring H χ 5), 8,23 (2H, D, J=5,0 Hz, Pyrimidinring Hx 2).

Beispiel 2

In 30 ml Äthylacetat wird 1 g 1-Benzyl-4-[[4-[N-Pivaloyloxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino!-benzol]]-2,3-dioxopiperazin aufgelöst und 1 g Glykolsäure und 0,02 ml einer 1N Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol werden zugegeben, worauf die erhaltene Mischung 3 h bei Zimmertemperatur unter Rühren umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert

- te -22 -

und der Rückstand mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit 30 ml Wasser und sodann mit 30 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wakogel C-200; Elutionierungsmittel Chloroform/Äthanol) gereinigt und aus Äthylacetat/Dilsopropyläther umkristallisiert. Man erhält 0,5 g (52,8% Ausbeute) 1-Benzyl-4-[[4-[N-carboxymethpxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 85 bis 90⁰C.

IR (KBr) cm"¹: ^ _C=Q 1735, 1665 Elementaranalyse: für ^C25^H25^N5°5 berechnet: C 63,1596 H 5,30% N 14,73% gefunden : 63,22 5,38 14,62

NMR (CDCl₃) TpM-Werte: 3,40 (4H, S, Piperazinring CH₂ χ 2), 4,17 (2H, S, CH₂ x 1), 4,63 (4H, S, CH₂ χ 2), 5,25 (2H, S, CH₂ x 1), 6,75 (1H, T, J= 5,0 Hz, Pyrimidinring H χ 1), 7,22 (5H, S, Benzolring H x 5), 7,28 (4H, S, Benzolring H χ 4), 8,34 (2H, D, J=5,0 Hz, Pyrimidinring H χ 2), 9,82 (IH, breites S, Carbonsäure H χ 1).

Beispiel 3

In 10 ml Äthylmercaptan wird 1,0g 1-Benzyl-4-[[4-[N-pivaloyloxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin aufgelöst und 0,01 ml einer 5,7N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan werden zugegeben. Danach wird das erhaltene Gemisch 3 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 50 ml Diisopropylather werden zu den erhaltenen Kristallen gegeben, worauf diese abfiltriert werden.

Die Kristalle werden aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 0,8 g (Ausbeute 86,8%) weißes, kristallines 1-Benzyl-4-[ [4-[N-äthylthiomethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 144⁰C.

IR (KBr) cm"¹: v>_c_₀ 1670 Element ar analyse: für C^HgyN^Ö^ berechnet: C 65,05% H 5,89% N 15,17% gefunden : 65,02 5,84 15,12

NMR (CDCl₃) TpM-Werte: 1,14 (3H, T, CH, χ 1), 2,53 (2H, Q, CH₂ χ 1), 3,39 (4H, S, Piperazinring CH₂ χ 2), 4,62 (4H, S, CH₂ χ 2), 5,15 (2H, S, CH₂ x 1), 6,57 (1H, T, Pyrimidinring H χ 1), 7,23 - 7,27 (9H, M, Benzolring H χ 9), 8,25 (2H, D, Pyrimidinring H x 2).

In gleicher Weise kann die folgende Verbindung erhalten werden:

1-Benzyl-4-[[4-[N-phenylthiomethyl-N-[2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 64 bis 65⁰C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol).

IR (KBr) cm~¹:v>_c=0 1670 Elementaranalyse: für C₂QH₂^NcO₂S₁ berechnet: C 68,34% H 5,34% N 13,74% gefunden : 68,36 5,32 13,71

NMR (CDCl₅) TpM-Werte: 3,33 (4H, S, Piperazinring CH₂ χ 2), 4,61 (2H, S, CH₂ x 1), 4,65 (2H, S, CH₂ χ 1), 5,50 (2H, S, CH₂ χ 1), 6,60 (1H, T, Pyrimidinring H χ 1), 6,98-7,28 (14H, M, Benzolring H χ 14), 8,30 (2H, D, Pyrimidinring H χ 2).

- 4έθ -

Beispiel 4

In 40 ml DMF werden 3,0 g 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzol]-2,3-dioxopiperazin aufgelöst und 0,372 g Natriumhydrid (Reinheit 52%) werden hinzugegeben, worauf das Gemisch 30 min unter Rühren bei 80⁰C umgesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und 0,72 ml Chlormethylmethylsulfid werden zugegeben, worauf die erhaltene Mischung 2 h bei 50 bis 60⁰C umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltene Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die erhaltenen Kristalle werden aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 3,0 g (Ausbeute 86,45%) weißes, kristallines 1-Benzyl-4-[[4-[N-methylthiomethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 156°C.

IR (KBr) cm~¹:\?_c_₀ 1670 Elementaranalyse: für ^C24^H25^N5°2^S1

berechnet:	C	64	,41%	H	VJl	,63%	N	15	,65%
gefunden :		64	,38		5	,61		15	,60

NMR (CDCl₃) TpM-Werte: 2,10 (3H, S, CH₃ χ 1), 3,40 (4H, S, Piperazinring CH₂ x 2), 4,63 (4H, S, CH₂ χ 2), 5,15 (2H, S, CH₂ x 1), 6,58 (1H, T, Pyrimidinring H χ 1), 7,10-7,35 (9H, M, Benzolring H χ 9), 8,26 (2H, D, Pyrimidinring H χ 2).

In gleicher Weise kann die folgende Verbindung erhalten werden:

1-Benzyl-4-[[4-[N-isopropylthlomethyl-N-(2-pyrimidinyl)-aminoJ-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 135⁰C (umkristallisiert aus Isopropy!alkohol).

IR (KBr) cm"¹: *? _C=Q 1670 Elementaranalyse: für ^C26^H29^N5°2^S1 berechnet: C 65,66% H 6,14% N 14,72% gefunden : 65,64 6,12 14,68

NMR (CDCl₃) TpM-Werte: 1,25 (6H, D, CH₃ χ 2), 2,97 (1H, Q, CH χ 1), 3,37 (4H, S, Piperazinring CH₂ χ 2), 4,63 (4H, S, CH₂ χ 2), 5,16 (2H, S, CH₂ x 1), 6,56 (IH, T, Pyrimidinring H χ 1), 7,22-7,27 (9H, M, Benzolring H χ 9), 8,26 (2H, D, Pyrimidinring Hx 2).

Beispiel 5

Die Verfahren der Beispiele 1 und 2 werden wiederholt, wobei die Ausgangsmaterialien im Sinne der Herstellung der Verbindungen der Tabelle 3 ausgewählt werden.

Bemerkung: (1) In Tabelle 3 steht IPA für Isopropylalkohol; IPE für Diisopropylätherj AcOEt für Äthylacetat und Et₂O für Diäthyläther.

(2) In der Spalte "Verfahren bzw. Prozeß" steht die Nummer hinter der Abkürzung "Pro." für die Nummer eines der Verfahren bzw. Prozesse, welche in der Beschreibung abgehandelt wurden. Die zugehörige Verbindung wird dabei in gleicher Weise synthetisiert, wie in dem vorerwähnten Beispiel, das sich auf dieses Verfahren bezieht, oder gemäß dem Verfahren bzw. Prozeß, wie in der Beschreibung erläutert, und zwar auf Grundlage dieses Beispiels.

(3) In der Spalte, die sich auf das"Lösungsmittel für die Umkristallisierung" bezieht, bedeutet der Ausdruck "Säule", daß das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt wurde.

Tabelle 5

Ot-O-

O O

VY

CH₂-N N-CH₂

CH-X-R

R¹	R²	X	Ep.(⁰C)	Lösungsm.für d. Umkristallisat.	Verfahren bzw.Prozeß
-CH₃	H	O	138 - 140	AcOEt	Pro. (1), Pro. (2)
"^C2^H5	H	O	135 - 138	AcOEt-Et₂O	Pro. (1), Pro. (2)
-CH₂CH(CH₃J₂	H	O	145	AcOEt	Pro. (1)
-C (CH₉) ,,CH, H ^{2 16 3} O	H	O	116	AcOEt	Pro. (1)
-CH₉CHCH₉OH OH	H	O	75 - 83	CH₂Cl₂-IPE	Pro. (2)
-CH₂CH₂N(CH₂CH₂OH)₂	H	O	⁰¹ -i IR (rein) cm : v_c=0 1650	Säule	Pro. (2)
-CH(CH₃)₂	H	O	147	IPA	Pro. (1)

Mittel 1

Es werden Kapseln hergestellt. Hierzu werden pro Kapsel 10O mg 1 -Benzy 1-4- [ [ 4- [ N-methoxymethyl-N- ( P. -pyrimidiny 1) amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, 50 mg Milchzucker, 48 mg Maisstärke und 2 mg Magnesiumstearat vermischt. Die Kapseln werden mit der erhaltenen Mischung gefüllt.

Mittel 2

Es werden Tabletten hergestellt. Pro Tablette werden 250 mg 1-Benzyl-4-[[4-[N-äthoxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, 50 mg Milchzucker, 38 mg Maiss'tärke, 10 mg Polyvinylpyrrolidon und 2 mg Magnesiumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung wird auf übliche Weise zu Tabletten geformt.

Claims

Patentansprüche 1. Verbindung der allgemeinen Formel

H-C-X-R¹

wobei R für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Aryl- oder

ρ
Acylgruppe steht; R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht; und wobei X für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht; oder Salze derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

2
daß R für ein Wasserstoffatom steht.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Sauerstoffatom steht.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe steht.
5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe steht.
6. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich 1-Benzyl-4-[[4-[N-methoxymethy1-N-(2-pyrimidiny1)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin der Formel

O₁ ο

CH₂OCH₃

oder ein Salz derselben.
7. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich 1-Benzyl-4-[[4-[N-äthoxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin der Formel

O O

CH₂OCH₂CH₃ oder ein Salz derselben.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

H-C-X-R¹

i*

wobei R¹ für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Aryl- oder Acylgruppe steht; R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht; und wobei X für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht; oder eines Salzes derselben,
dadurch gekennzeichnet, daß man

(A) 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin oder ein reaktives Derivat desselben mit einer Verbindung der Formel

Y-CH-X-R¹

R²

in der Y für eine reaktive Gruppe steht und R¹, R und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt; oder

(B) eine Verbindung der Formel

HC-OCR⁴

I₂ Il
R^ O

wobei R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl- oder Aryl-

ρ
gruppe bedeutet und wobei R die oben angegebene Bedeutung hat} mit einer' Verbindung der folgenden allgemeinen Formel umsetzt

H-X-R³

wobei V? eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl- oder Arylgruppe bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung hat.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzylJ-2,3-dioxopiperazin oder ein reaktives Derivat desselben mit einer Verbindung der Formel

Y-CH-X-R¹

R²

1 2

umsetzt, wobei R , R , X und Y die Bedeutung gemäß Anspruch 8 haben.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

O O H

HC-X-R³

2 *5

wobei R , R und X die Bedeutung gemäß Anspruch 8 haben, herstellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

HC-OCR⁴ I₂ Il

R² O
2 4

wobei R und R die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

H-X-R³ wobei R und X die in Anspruch 8 gegebene Bedeutung haben.
11. Carcinostatisches Mittel, gekennzeichnet durch ei nen Gehalt einer Verbindung der folgenden allgemeinen For-

^mel ο ο

HC-X-R¹ A*

wobei R flu* eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Aryl- oder

ρ
Acylgruppe steht; R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,* und X für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht; oder eines Salzes davon.