DD296920A5

DD296920A5 - Benzothiazinderivate, ihre herstellung und anwendung als medikamente oder synthesezwischenprodukte fuer diese

Info

Publication number: DD296920A5
Application number: DD90343219A
Authority: DD
Inventors: Jose M Ribalta-Baro; Jordi Frigola-Constansa
Original assignee: ��@��@��K@��k�K@�Kk��
Priority date: 1989-08-04
Filing date: 1990-08-02
Publication date: 1991-12-19
Also published as: PL286340A1; RU2032679C1; KR950009827B1; HU904885D0; ZA905995B; HUT58733A; FR2650589A1; KR910004614A; CA2022460A1; CZ277710B6; YU47562B; EP0412014A1; RO107657B1; US5132304A; JP2566843B2; PL164340B1; CS384690A3; FR2650589B1; PT94904A; JPH0366687A

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit der allgemeinen Formel I, in welcher R1 eine niedrige Alkylgruppe (mit ein bis vier Kohlenstoffatomen), eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe ist. Diese Verbindungen sind als Medikamente oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Medikamenten verwendbar. Formel (I){Benzothiazinderivat; Herstellung; Medikament; Zwischenprodukt; Alkylgruppe; ein bis vier Kohlenstoffatome; Phenylgruppe; Benzylgruppe}

Description

mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel IV

Cl

(IV)

reagieren läßt, in welcher:

R¹ eine niedrige Alkylgruppe (mit ein bis vier Kohlenstoffatomen), eine Phenylgruppe oder eine

Benzylgruppe ist.

4. Als Medikamente und/oder Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten die Derivate mit der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder 2.

5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer einer geeigneten pharmazeutischen Grundsubstanz ein Wirkprinzip enthalten, welches ein Derivat mit der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder 2 umfaßt.

Die Erfindung betrifft Benzothiazinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Medikamente oder Zwischenprodukte für

diese.

Die Oxazinobenzothiazin-6,6-Dioxide mit der allgemeinen Formel II, in welcher R² eine Hetarylgruppe ist, und insbesondere das Droxicam (R² = 2-Pyridyl) sind allgemein bekannte entzündungshemmende und schmerzlindernde Wirkstoffe, die in Chem.

Abst, 1984,100,191893 beschrieben wurden:

N R

(ID

In früher üblichen Verfahren wurde das Droxicam aus einem Ester mit der Formel (III) OH 0

(IM)

hergestellt, in welcher R³ eine Alkoxygruppe darstellt.

Außerdem ist in den Patenten FR-A-25664508 und FR-2597103 die Herstellung von Droxicam aus einer Verbindung mit der Formel III beschrieben, in welcher R³ eine 2-Pyridylamingruppe darstellt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde Benzothiazinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Medikamente oder Zwischenprodukte für diese zu schaffen, wobei einfache und wirksame Zwischenprodukte gewonnen werden, die es gestatten, die Droxicam-Synthese unter guten Bedingungen, vor allem aber unter leicht realisierbaren Bedingungen für die industriemäßige Produktion, durchführen zu können.

Es wurden chemische Verbindungen gefunden mit der allgemeinen Formel I

(0

CH,

worin:

R¹ eine niedrige Alkylgruppe (mit ein bis vier Kohlenstoffatomen), eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe ist.

Eine Verbindung mit der allgemeinen Formel I ist N-ethoxycarbonyl-N-(2-pyridyl)-4-ethoxycarbonyloxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamido-1,1-dioxid.

Eine weitere Ausbildung der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel I, wobei man eine Verbindung mit der Formel III

(III)

mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel IV

0 ;

(IV)

reagieren läßt, in welcher:

Die Reaktion der Verbindungen mit den allgemeinen Formeln III und IV erfolgt bei Temperaturen von etwa -5°C bis etwa 30⁰C während einer Dauer, die etwa zwischen einer Stunde und fünf Stunden liegt.

Die genauen Mengen der Reagenzien im Reaktionsgemisch spielen dabei keine wesentliche Rolle, es ist jedoch von Vorteil, im Interesse einer vollständigen Reaktion mit guter Ausbeute für ein jedes Mol der Verbindung mit der Formel IM mindestens zwei Mole der Verbindung mit der Formel IV zu verwenden.

Die Reaktion erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, das Pyridin, Triethylamin oder ein substituiertes Pyridin wie

4-Dimethylamino-pyridin, Picolin, Lutidin usw.; Dimethylformamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. sein

kann. Ist das verwendete Lösungsmittel nicht basisch, so sind mindestens zwei molare Äquivalente einer organischen Base wie Pyridin, Triethylamin, Trimethylamin usw. hinzuzugeben.

Als Option kann die Reaktion der Verbindungen mit den Formeln III und IV auch in Gegenwart eines Alkalimetall-Hydrids wie

Natriumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Toluen,

Xylen, oder in aprotischen dipolaren Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphotriamid

usw. durchgeführt werden.

Die Reaktion erfolgt bei denselben Temperaturen und in derselben Zeit wie im Falle einer organischen Base.

Außerdem können sich die neuen chemischen Verbindungen mit der allgemeinen Formel I, in welcher R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel wie Pyridin bei Temperaturen von 25°C bis 60⁰C während einer Dauer von 5 bis 24 Stunden in Droxicam mit der Formel Il umsetzen, in welcher R² die 2-Pyridylgruppe darstellt.

Diese Verbindungen der allgemeinen Formel I finden ihre Anwendung also in der Herstellung von Droxicam.

Die zum Erhalt der Verbindungen mit der allgemeinen Formel I führende Reaktion vollzieht sich anscheinend unter anfänglicher Bildung eines organischen Salzes oder Alkalimetalls, dessen Anion mit einem Chlorameisensäureester mit der Formel IV

reagiert. Die später erfolgende Bildung eines zweiten Anions und die erneute Reaktion mit einer Verbindung mit der Formel IV könnte dann zur Entstehung der Verbindungen führen, die Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind und die allgemeine Formel I haben. Der Anmelder will sich jedoch durch eine solche Interpretierung nicht einschränken lassen.

Schematisch läßt sich die Reaktion wie folgt darstellen:

OH

(III)

ClCOOR

O=C-O-R

NH-Py

Base

O=C-O-R'

N-Py

ClCOOR

(I)

Die vorliegende Erfindung findet daher ebenfalls für die Verwendung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel I als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Oxazinobenzothiazin-Medikamenten, insbesondere von Droxicam, Anwendung. Die Erfindung umfaßt ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die außer einer geeigneten pharmazeutischen Grundsubstanz ein Wirkprinzip enthalten, welche ein Derivat mit der allgemeinen Formel I umfaßt. Die Erfindung wird an Ausführungsbeispielen näher erläutert.

In dem nachstehenden nicht einschränkenden einfachen Beispiel I ist die Herstellung von Derivaten mit der allgemeinen Formel I und die Entstehung von Droxicam mit der allgemeinen Formel Il (R² = 2-Pyridyl) aus Derivaten mit der allgemeinen Formel I beschrieben.

Beispiel 1

Herstellung von N-ethoxycarbonyl-N-(2-pyridyl)-4-ethoxycarbonyloxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamido-1,1-dioxid Eine Suspension von 75g (0,226 Mol) N-(2-pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2 H-1 ^-benzothiazin-S-carboxamido-i ,1 -dioxid in 225 ml wasserfreiem Pyridin bei 0°C wird langsam mit 90 ml (0,945MoI) Chlorameisensäureethylester versetzt, wobei die Temperatur unter 1O⁰C gehalten wird. Es wird eine Stunde lang gerührt, das Reaktionsgemisch kann sich dabei auf Umgebungstemperatur (etwa 20⁰C) erwärmen. Man gießt die Suspension auf 1 200 ml Eiswasser, rührt eine Stunde bei 0-5⁰C, filtert und wäscht mit 200ml kaltem Wasser. Unter Rühren mischt man das Rohprodukt mit 200ml kaltem Aceton, filtert und wäscht mit 100ml kaltem Aceton. Man erhält 96,4g (Ausbeute 90%) einer weißen Substanz mit einem Schmelzpunkt zwischen 144°Cund 146°C. Durch Umkristallisation mit Ethylacetat erhält man einen festen gelbweißen Stoff mit einem Schmelzpunkt zwischen 148°C und 149⁰C. Spektroskopische Parameter: IH-RMN, [DMSO-d6]: 1,10 (t,3H); 1,30 (t,3H); 3,30 (s,3H); 4,24 (q,2H); 4,35 (q,2H); 7,42 (m, 2H); 7,60 (m, 1 H); 7,80 (m, 2H); 7,96 (m, 2H); 8,53 (d, 1 H) IR(KBr): 1755,1748,1690,1335,1 245,1015,715cm"¹.

Beispiel 2

Herstellung von N-ethoxycarbonyl-N-(2-pyridyl)-4-ethoxycarbonyloxy-2-methyl-2H-1 ^-benzothiazin-S-carboxamido-i,!-dioxid 2,62g 55%iges Natriumhydrid, in Mineralöl aufgeschlämmt, werden mit n-Pentan gewaschen, um durch Dekantieren das Öl zu trennen. Das erhaltene Natriumhydrid (1,44g, d.h. 0,06MoI) versetzt man mit 100ml Tetrahydrofuran und gibt in einem Eisbad von 5°C 8,3 g (0,025 Mol) N-(2-pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2 H-1 ^-benzothiazin-S-carboxamido-i ,1 -dioxid hinzu. Man rührt eine Stunde lang bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und 5°C und versetzt mit 6,7ml (0,07 Mol) Chlorameisensäureethylester. Man rührt 1 bis 2 Stunden bis zum Erreichen der Umgebungstemperatur (2O⁰C), filtert, trocknet das Filtrat an der Luft, wäscht mit kaltem Wasser und erhält 11,2 g (Ausbeute 94%). Durch Umkristallisation mit Ethylacetat erhält man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 148⁰C bis 149⁰C, dessen spektroskopische Eigenschaften mit denen von Beispiel I übereinstimmen.

Beispiel 3

Unter ähnlichen Durchführungsbedingungen wie bei den Beispielen 1 und 2 können bei Verwendung des entsprechenden Chloramiesensäureesters mit der allgemeinen Formel IV folgende Verbindungen getrennt werden:

- N-phenoxycarbonyl-N-(2-pyridyl)-4-phenoxycarboxyloxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamido-1,1-dioxid;

- N-benzyloxycarbonyl-N-(2-pyridyl)-4-benzyloxycarboxyloxy-2-methyl-2H-1 ^-benzothiazin-S-carboxamido-i ,1 -dioxid;

- N-methoxycarbonyl-N-(2-pyridyl)-4-methoxycarboxyloxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamido-1,1 -dioxid.

Beispiel 4

Herstellung von 5-methyl-3-(2-pyridyl)-2H; 5H-1,3-oxazino[5,6-c][1,2]-benzothiazin-2,4(3H)-dion-6,6-dioxid; Droxicam 90g (0,189MoI) N-ethoxycarbonyl-N-(2-pyridyl)-4-ethoxycarbonyloxy-2methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamido-1,1-dioxid werden in 150ml wasserfreiem Pyridin aufgeschlämmt. Man erwärmt das Gemisch auf 35⁰C und hält diese Temperatur 15 Stunden lang aufrecht. Man kühlt auf Umgebungstemperatur (20⁰C) ab und gießt auf 750 ml Wasser. Den erhaltenen Niederschlag filtert man, wäscht ihn mit Wasser und schließlich mit Aceton.

So erhält man 64g (Ausbeute 95%). Durch Umkristallisation mit 1,2-Dichlorethan erhält man ein festes weißes Produkt kristalliner Struktur mit einem Schmelzpunkt zwischen 261⁰C und 263°C.

Spektroskopische Parameter: IH-RMN, 3, [DMSO-d6]: 3,02 (s, 3H); 7,52 (m, 2H); 7,92 (m, 5H); 8,52 (d, 1 H) IR (KBr): 1185,1 355,1410,1640,1 710,1790cm"¹.

Entzündungshemmende Wirkung

(Inhibition des durch Carragenin erzeugten Ödems)

Die entzündungshemmende Wirkung der Verbindung von Beispiel 1 wurde durch Bestimmung der Inhibition des durch Carragenin bei der Wistar-Ratte erzeugten Ödems und durch Vergleich mit Phenylbutazon untersucht. Die Durchführung erfolgte nach der von Winter u. Mitarb, beschriebenen Methode (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1982; 111; 544-547).

Die Werte für DE-50 wurden anhand der 3 Stunden nach der oralen Verabreichung der Substanzen und 2 Stundennach Injektion von Carragen in jede Pfote (0,1 ml 2%ige Carrageninlösung, durch die Fußsohle gespritzt) vorliegenden Ergebnisse berechnet. Die Ergebnisse lassen sich wie folgt zusammenfassen:

Inhibition des durch Carragenin bei der Wistar-Ratte erzeugten Ödems, drei Stunden nach Verabreichung

Substanz	Dosierung	N	Ödeminhibition	DE-50
	(mg/kg.		%	(mg/kg)
	oral)
Beispiel I	2,5	10	33,8
	5	10	54,3	5,6
	10	10	63,8
	40	10	65,5
Phenylbutazon	3,12	10	21,5
	12,5	10	46,6	19,6
	25	10	52,1
	50	10	63,5

Nachfolgend werden als Beispiel drei besondere galenische Formen der Derivate angeführt, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.

Rezepturbeispiel Gelatinekapsel	0,020 g
N-ethoxycarbonyl-N-(2-pyridyl)-4-ethoxycarbonyloxy-2-methyl-2H-	0,136 g
i^-benzothiazin-S-carboxamido-i.i-dioxid	0,0016 g
Lactose	0,0016 g
Talcum	0,0008 g
Magnesiumstearat	0,160 g
Aerosil-200
Masse der Kapsel
Rezepturbeispiel Tablette	0,020 g
N-ethoxycarbonyl-N-(2-pyridyl)-4-ethoxycarbonyloxy-2-methyl-2H-1,2-	0,046 g
benzothiazin-3-carboxamido-1,1-dioxid	0,055 g
AvicelpH102	0,003 g
Lactose	0,005 g
Primogel	0,011 g
Polyvinylpyrrolidon	0,100 g
Magnesiumstearat
Masse der Tablette
Rezepturbeispiel Zäpfchen	0,050 g
N-ethoxycarbonyl-N-(2-pyridyl)-4-ethoxycarbonyloxy-2-methyl-2H-1,2-	1,950 g
benzothiazin-S-carboxamido-i.i-dioxid	2,000 g
Monolen
Masse des Zäpfchens

Claims

Patentansprüche:

1. Benzothiazinderivate mit der allgemeinen Formel I

(D

CH.

worin:

R¹ eine niedrige Alkylgruppe (mit ein bis vier Kohlenstoffatomen), eine Phenylgruppe oder eine

Benzylgruppe ist.
2. Benzothiazinderivate mit der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um N-ethoxycarbonyl-N-(2-pyridyl)-4-ethoxycarbonyloxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamido-1,1-dioxid handelt.
3. Verfahren zur Herstellung der Benzothiazinderivate mit der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der Formel III

OH