AT391866B - Verfahren zur herstellung neuer s-triazolo (1,5-a) pyrimidine - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer s-triazolo (1,5-a) pyrimidine Download PDFInfo
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Description
Nr. 391 866
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer s-Triazolo(l,5-a)pyrimidine. Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel verwendet weiden.
Ausgehend von der Kenntnis der Coronarwirkungen der in der DD-PS 61 269 beschriebenen basisch substituierten Verbindungen wurde überraschend gefunden, daß bisher unbekannte Verbindungen dieser Klasse Herz-Kreislaufwirkungen aufweisen, die die Wirkungen der bekannten Verbindungen um ein mehrfaches übersteigen und gleichzeitig von so geringer Toxizität sind, daß sie als Arzneimittel anwendbar sind.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I),
’i .CHfCHiOH IST
y’S/—..(ίΛΝΛκΑΛι bl (!) wobei die Substituenten folgende Bedeutungen haben: - R2 und Rß ein H-Atom, eine Alkylgruppe der Kettenlänge Cj bis C3 oder ein Halogenatom; - R4 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe der Kettenlänge C4 bis Cg
Aus der Vielzahl der möglichen Verbindungen der angegebenen Substituenten gemäß Formel (I) wurden folgende Verbindungen hinsichtlich ihrer Herz-Kreislaufwirkung als besonders wirksam gefunden: - 5-Piperidino-7-(N-(n-pentyl)-N-(ß-hydroxyäthyl)-amino)-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin -5-Piperidino-7-(N-(n-hexyl)-N-(ß-hydroxyäthyl)-amino)-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin
Die Verbindungen entsprechend Formel (I) lassen sich besonders gut in Form ihrer physiologisch gut verträglichen Salze anwenden. Zur Salzbildung eignen sich besonders Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefel- und Salpetersäure, Oxal-, Malon- und Weinsäure.
Das erftndungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß (in Analogie zu den Verbindungen der DD-PS 61 269) Triazolopyrimidine der allgemeinen Formel (II)
in der R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen haben und Hai in Anwesenheit von Lösungsmitteln zunächst bei Temperaturen bis 293 K mit Aminen der allgemeinen Formel (ΠΙ) -2-
Nr. 391 866
10 wobei R4 die angegebene Bedeutung hat, und danach bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels mit Piperidin umgesetzt werden. Als Lösungsmittel werden Wasser, Wasser/-Alkohol-Gemische, Alkohole, Toluol, Benzol oder Benzin verwendet. Die Reaktion verläuft in zwei Stufen mit den jeweilig substituierten Aminen. 15 Bei Temperaturen unterhalb 293 K wird zunächst das Halogenatom in 7-Stellung durch Amine substituiert und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des jeweils verwendeten Lösungsmittels das Halogenatom in 5-Stellung. Zum Abfangen der bei der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoffsäuien werden die im Überschuß eingesetzten Amine der allgemeinen Formel (ΙΠ), Piperidin oder Triäthylamin, Alkalicarbonate bzw. Ätzalkalien eingesetzt Die Aufarbeitung der Rohprodukte wird in üblicher Weise vorgenommen. Die Endprodukte werden 20 von den Nebenprodukten durch Extraktion, Destillation oder Umkristallisation getrennt und gereinigt. Störende Verfärbungen können durch Zugabe von Adsorbentien, wie Aktivkohle, Aluminiumoxid oder Bleicherde entfernt werden.
Die erhaltenen Verbindungen können mit Säuren in ihre Salze überführt werden. Werden stereoisomere Verbindungen erhalten, können sie nach bekannten Verfahren in ihre Bestandteile zerlegt werden. Die 25 erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, insbesondere die oben genannten Einzelverbindungen, weisen im Tierversuch hochwirksame und therapeutisch interessante Eigenschaften auf. Im Mittelpunkt steht dabei eine Hemmung der Thrombozytenaggregation in vitro und in vivo, die entsprechende Wirkungen bekannter Arzneistoffe, wie Acetylsalicylsäure oder Trapidil, um das Mehrfache übersteigen. An isolierten Herz- und -vorhofpräparaten entfalten sie eine Koronardilatation und eine positiv inotrope Wirksamkeit. Der Blutdruck wird 30 vorzugsweise bei hypertoner Ausgangslage gesenkt. Sie verhindern einen durch hyperosmolare Bedingungen induzierten Deformationsverlust der Erythrozyten sowie deren Neigung zur Aggregation und verbessern damit die Strömungsbedingungen im Mikrozirkulationsbereich. Über eine Beeinflussung des Arachidonsäure-Stoffwechsels vermindern sie die Bildung von Thromboxan A2 bzw. fördern sie die Synthese aggregationshemmender Prostaglandine, insbesondere von Prostacyclin. 35 Die Verbindungen erweisen sich als antiarrhythmisch wirksam.
Eine wesentliche Eigenschaft der neuen Verbindungen besteht in einer Beeinflussung des Kalziumstoffwechsels, insbesondere des spannungsabhängigen transmembranären Ca^+-Einstroms in biologische Zellen. Sie erweisen sich dabei als Kalziumantagonisten mit hoher Spezifität im Sinne von Fleckenstein (Fleckenstein, A.: Calcium antogonism in heart and smooth muscle. J. Wiley & Sons New York, 1983). Ihre 40 besonderen Vorteile gegenüber bekannten Ca^+-Antagonisten ergeben sich aus einer hohen Spezifität und Wirkungsstärke, ihres leicht reversiblen Effektes sowie die Entfaltung ihrer Wirksamkeit, besonders bei hochfrequenter Stimulation erregbarer Zellen.
Ihr vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum und ihre geringe akute Toxizität erlauben den Einsatz der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als Therapeutika für ischämische Herz- und 45 Kreislauferkrankungen und zeichnen sie gegenüber bisher bekannten Verbindungen aus. Die Anwendung erfolgt als Injektionslösung in Form einer 5 %igen wäßrigen Lösung oder in Form von nach bekannten Methoden umhüllten Granulaten der Zusammensetzung 58 % Wirkstoff, 20 % Laktose, 19 % Wasser und 3 % MagnesiumstearaL
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert: 50
Rg.igpkU.; 18,9 g 5,7-Dichlor-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin werden in 50 ml Äthanol gelöst bzw. suspendiert und bei 278 bis 283 K mit der Lösung von 26,1 g n-Amyläthanolamin in 25 ml Äthanol langsam versetzt. Dabei wird gerührt und nach Beendigung der Zugabe noch 1 Stunde bei 283 bis 288 K gehalten. Dann gibt man zur 55 entstandenen Suspension die Lösung von 17,0 g Piperidin in 20 ml Äthanol bei 293 bis 298 K zu und hält 3 Stunden bei 313 bis 323 K und engt den Ansatz ein. Danach wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen, 3 mal mit je 75 ml Wasser gewaschen und das Wasser abgetrennt. Das Methylenchlorid wird eingeengt und der Rückstand kristallisiert. Aus Benzin umkristallisiert, erhält man 26,5 g 5-Piperidino-7-(N-(n-pentyl)-N-(ß-hydroxyäthyl)-amino)-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin (80 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 390 bis 391K. -3- 60
Claims (5)
- Nr. 391 866 Beispiel 2: In 50 ml Äthanol werden 18,9 g 5,7-Dichlor-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin suspendiert. Bei 278 bis 283 K läßt man unter Rühren 29,4 g n-Hexylaminoäthanol zutropfen, läßt die Temperatur des Ansatzes auf 293 K kommen und rührt ihn 1 Stunde bei dieser Temperatur. Dann wird die angefallene Verbindung abgesaugt, erneut in 150 ml Äthanol suspendiert. Bei Raumtemperatur gibt man 17,1 g Piperidin zu, erhitzt das Gemisch dann 3 Stunden zum Sieden. Der Ansatz wird unter Vakuum eingeengt der Rückstand in 75 ml Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wird die organische Phase eingeengt, das erhaltene 5-Piperidino-7-(N-(n-hexyl)-N-(ß-hydroxyäthyl)-amino)-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin aus Benzol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 28 g und der Schmelzpunkt 354 K. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer s-Triazolo(l,5-a)pyrimidine der allgemeinen Formel (I)in der die Substituenten folgende Bedeutungen haben: - R2 und Rß ein H-Atom, eine Alkylgruppe der Kettenlänge Cj bis C3 oder ein Halogenatom; - R4 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe der Kettenlänge C4 bis Cg, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (Π) HolΦ) in der R2 und Rß die genannten Bedeutungen haben und Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht, in Anwesenheit von Lösungsmitteln zunächst bei Temperaturen bis 293 K mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel (ΙΠ) -4- * 5 Nr. 391 86610 in der R4 eine der oben angegebenen Bedeutungen hat, und danach bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels mit Piperidin umgesetzt werden.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (III) als Ausgangsprodukt verwendet werden, in denen R4 für eine n-Pentylgruppe steht.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (III) als Ausgangsprodukt verwendet werden, in denen R4 für eine n-Hexylgruppe steht. 20
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (II) und (ΠΙ) als Ausgangsprodukt verwendet werden, in denen R2 und R3 jeweils ein H-Atom ist und R4 für eine n-Pentylgruppe steht.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formeln (II) und (III) als Ausgangsprodukt verwendet werden, in denen R2 und R3 jeweils ein H-Atom ist und R4 für eine n-Hexylgruppe steht. -5-
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