Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen 2, 3-O-Acetalen und 2, 3-0-Ketalen von Butantetrolestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen 2, 3-0-Acetalen und cyclischen 2, 3-0-Ketalen von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol- 1, 4-di-(methansulfonat) der Formel
EMI1.1
wobei R1, R2 Wasserstoffatome, unsubstituierte und substituierte aliphatische, alicylische, aromatische oder heterocyclische Gruppen sind oder Rl und R2 zusam- men einen substituierten oder nicht substituierten alicyclischen Ring g bilden.
Entsprechend der üblichenweise angewandten NomenklaturfürButantetrolekönnen die Stereoisomeren, nämlich sowohl die Racemate, als auch die einzelnen optisch aktiven und Mesoformen, als cyclische 2, 3-0-Acetale und cyclische 2, 3-0-Ketale von DL-Threit-1,4-di-(methan-sulfonat), D-Threit-1, 4-di (methan-sulfonat), L-Threit-1,4-di-(methan-sulfonat) und Erythrit-1, 4-di-(methan-sulfonat)benzeichnet werden. Diese Verbindungen sind also Derivate des Threit bzw. Erytibrit, also der Zuckeralkohole, die sich von der Threose bzw. Erythrose ableiten.
Die erfindungsgemäss hengestellten Verbindungen besitzen antineoplastische, d. h. tumorwachstumhem mende Wirkungen. Das 2, 3-0-Methylen-L-threit-1, 4 di- (methan-sulfonat) hemmt vollständig den Walker 256-Rattentumor in einer Dosis, die keine offensichtlichen Anzeichen an Toxität zeigt.
Gewisse Verbin dungen sind weiterhin wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung des Racemats und der Stereoisomeren von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol-1, 4-di- (methan- sul, fonat). Diese V ; enbindungen sind bekanntlich gegen Leukämie wirksam entsprechend der britischen Patentschrift 896052, die auch die Herstellung des Butan-1, 2, 3, 4-tetrol-1, 4-di (methansulfonats) beschreibt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen zeichnet sich dadurch aus, dass man ein entsprechendes cyclisches 2, 3-O- Acetal oder cyclisches 2, 3-O-Ketal von Butan-1, 2, 3, 4tetrol mit einem reaktionsfähigen Derivat der Methansulfonsäure umsetzt, und dann das erhaltene 1, 4-Disulfonat isoliert.
Als reaktionsfähiges Derivat der Methansulfon- säure wird vorzugsweise Methansulfonsäureanhydrid oder ein Methansulfonylhalogenid eingesetzt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer säurebindenden Substanz durchgeführt. Zu diesem Zweck sind ein tert. Amin wie Pyridin sehr geeignet.
In einigen Fällen kann das verwendete tert. Amin als Reaktionsmedium dienen, während es in anderen Fällen vorteilhaft ist, die Reaktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Benzol, Dioxan, Äthyl äther, Chloroform oder ähnlichem durchzuführen.
Die als Ausgangssuibstanz erfindungsgemäss verwendeten cyclischen 2, 3-O-Acetale und cyclischen 2, 3-0-Ketale sind von wenigen Ausnahmen abgesehen bisher unbekannte Verbindungen. Die Ausnah- men sind 2, 3-O-Isopropyliden-L-threit und 2, 3-O- Isopropyliden-D-threit, denen Herstellung durch Rubin et al. (J. A. C. S., 74, Seite 425) nach einer für die Grosstechnik nicht geeigneten Methode beschrieben wurde.
Die oben genannten 2, 3-OAcetaleund2,3-0- Ketale können im allgemeinen, wie jetzt festgestellt wurde, nach gleichwertigen Verfahren im Hinblic k auf ihre Verwendung als Rohmaterial hergestellt wer- den.
Soweit cyclische 2, 3-O-Ketale betroffen sind, wurde iiberraschenderweise festgestellt, dass die Racemate und die D-und L-Stereoisomeren der 2, 3-O- Ketale von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol einfach in einer ausreichend reinen Form für die Amwendung als Rohmaterial erhalten werden können, wenn man das ent sprechende Racemat oder Stereoisomer von Butantetrol mit dem in Frage kommenden Keton umsetzt, wie es beispielsweise im folgenden beschrieben wird.
Herstellung von 2, 3-0-Isopropyliden-D-threit
20 g D-threit werden in 60 ml Aceton suspendiert und 2 mol 1/2 n Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 72 Stundengeschütteltund anschliessend mit Va n wässrigem Natriumhydroxyd neutralisiert. Nach dam Filtrieren wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne einigedampft und der Rückstand mit 300 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wird das 2, 3-O-Iso- propyliden-D-threit mit einem Siedepunkt von 9498 C bei 0, 4 mm ausreichend rein zur Verwendung als Rohprodukt für die folgende Stufe erhalten.
Entsprechend dem obigen Verfahren, jedoch nach Ersatz von D-Threit durch L-Threit und DL-Threit werden 2, 3-O-Isopropyliden-L-threit und 2, 3-O- Isopropyliden-DL-thr, eit erhalten.
Gemäss einer passenden Methode wenden die Racemate und Stereoisomeren einschliesslich der Mesoisomeren der cyclischen 2, 3-O-Ketale ebenso wie der cyclischen 2, 3-O-Acetale in besonders einfacher Weise erhalten.
Nach dieser passenden Arbeitsweise wird ein geeigneter 1, 4-Diester der Weinsäure mit der gleichen stereoisomeren Konfiguration wie das herzustellende Butantetrolderivat mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton umgesetzt, wobei das entsprechende cyclische 2, 3-O-Acetal oder 2, 3-0-Ketal des 1, 4-Diesters der Weinsäure gebildet wind, das durch Reduktion in das gewünschte cyclische 2, 3-O-Acetal oder 2, 3-O- Ketal von Butantetrol mit der gleichen stereoisomeren Konfiguration umgewandelt werden kann. Erfah- rungsgemäss wird der genannte Diester vorzugsweise mit LiAlH4 roduziert.
Die Studien der letzteren geeigneten Arbeitsweise zur Herstellung des Rohmaterials für das orfindungs- gemässe Verfahren kann z. B. wie folgt durchgeführt werden.
Herstellung von 2, 3-0-Isopropylidendiathyl-L- tartrat Bine Mischung von 66 g Diäthyl-L-tartrat, 200 ml Aceton und 400 ml Petroläther (Siedepunkt 40-60 C) wird unter RückfLuss 96 Stunden nach der Zugabe von 3 Tropfen konz. Schwefelsäure gehalten. Das während der Reaktion gebildete Wasser wird mittels eines Wasserabscheiders aus dem Destillat entfernt. Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum verdampft und der so erhaltene Rückstand in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird mit einer gesät- tigten wässrigen Boraxlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen der ätheri- schen Phase über Magnesiumsulfat wird der Ather abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Bei 11 mm destilliert das 2, 3-O-Isopropylidendtiäthyl- L-tartrat bei 137-139, 5 C. Das reine Produkt besitzt ein. [a] D20 = -51,19 (c = 2, Aceton).
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wurden hergestellt : 2, 3-O-Isopropylidendiäthyl-D-tartrat mit einem Siedepunkt von 136-138 C bei 10 mm und [a] = +50, 3 (c = 2, Aceton) und 2, 3-O Iso- propylidendiäthyl-DL-tartrat mit einem Siedepunkt von 138-139 C bei 10 mm.
Herstellung von 2, 3-O-Isopropylidendiäthyl mesotartrat
Eine Mischung von 100 g Mesoweinsäure, 300 ml absolutem m Äthanol, 200 ml Petroläther (Siedepunkt 40-60 C) und 1 ml Metbanolsulfonsäure wird unter Rückfluss erhitzt, wobei der Kondensator mit einem Wasserabscheider versehen ist. Nach dreitägigem kontinuierlichem Sieden wird die Mischung in Vakuum zur Trockne verdampft und die kristalline Masse, hauptsächlich aus Diäthyl-mesoweinsäure bestehend, mit 200 ml Aceton und 350 ml Petroläther (Siede bereichl 40-60 C) gemischt. Die Mischung wird kon tinuierlich 11 Tage unter Rückfluss gekocht, wobei der Kondensator mit einem Wasserabscheider versehen ist.
Die Mischung wird dann in Vakuum verdampft und der Rückstand in Äthyläther aufgelöst. Die ätherische Phase wird mit einer wässrigen Boraxlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und im Vakuum verdampft. Man erhält 100 g 2, 3-O Isopropyliden- diäthyl-mesotartrat mit einem Siedepunkt von 136 140 C bei 10 mm Hg.
Herstellung von 2, 3-0-Phenylathylidendidthyl-L- tartrat
33 g Diäthyl-L-tartrat, 150 ml Benzol und 25 g Phenylacetaldehyd werden gemischt und 3 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Die Reak tionsmischung wird unter Rückfluss gekocht und das bei der Reaktion gebildote Wasser aus dem Destillat durch einen Wasserabscheider entfernt. Nach 20stündigem Kochen wird die Reaktionsmischung mit 300 ml Äther verdünnt und die ätherische Lösung mit einer gesättigten wässrigen Boraxlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen. Nachdem die äthe rische Phase über Natriumsulfat getrocknet wurde, wird der Ather abdestilliert und der erhaltene Rückstand in Vakuum destilliert. Das 2, 3-O-Phenyläthyl- idendiäthyl-L-tartrat destilliert bei 158-162 C und 0, 5 mm.
Herstellung von 2, 3-0-Methylen-L-threit durch
Reduktion von 2, 3-O-Methylendiäthyl-L-tartrat mit LiAlH4
17 g LiAlH4 werden in 500 ml ther gebracht und die Mischung unter Riickfluss eine Stunde erhitzt.
Eine Lösung von 45 g 2, 3-O-Methylendiäthyl-L-tartrat und 250 ml Ather wird dann tropfenweise zugegeben und das Kochen unter Rückfluss weitere 6 Stunden fortgeführt. Dann werden 17 ml Wasser, danach 17 ml 1/4 n-Natriumhydroxyd und 51 ml Wasser tropfenweise unter wirksamem Kühlen zugegeben.
Dies verursacht die Fällung von Aluminiumoxyden in einer leicht filtrierbaren Form. Die Reaktionsmi schung wird filtriert und der Filterkuchen kontinuierlich einige Stunden mit Ather extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum und schliesslich auf einem Ölbad von 100 C verdampft. Der Rückstand besteht aus 2, 3-O-Methylen-L-threit.
Entsprechend der oben beschriebenen Verfahrens- weise, jedoch unter Ersatz von 2, 3-O-Methylendi- äthyl-L-tartrat durch 2, 3-O-Isopropylidendiäthyl-L- tartrat, 2, 3-O-Isopropylidendiäthyl-D-tartrat, 2, 3-O- Isopropylidendiäthyl-mesotartrat und 2, 3-O-Phenol- äthylidendiäthyl-L-tartrat werden 2, 3-O-Isopropyliden-L-threit, 2, 3-O-Isopropyliden-D-threit, 2, 3-O- Isopropylideneryth, rit und 2, 3-O-Phenyläthyliden-L- threit hergestellt.
Es ist selbstverständlich vorteilhaft, dass mit diesen Umsetzungen eine beträchtliche Zahl der cyclischen 2, 3-O-Acetale und cyclischen 2, 3-O-Ketale der Butantetrole in hohen Ausbeuten aus der entsprechen- den stereoisomeren Form der Weinsäure erhalten werden können, und dass fernerhin das Racemat und die stereoisomeren der Weinsäure im Handel erhält- liche und recht billige Stoffe sind.
In diesem Zusammenhang soll man die Tatsache beachten, dass die erfindungsgemäss erhaltenen 2, 3-O-Acetale oder 2, 3-O-Ketale mit mehr oder weniger grosser Leichtigkeit in die entsprechenden 1, 2, 3, 4 Butantetrol-1,4-di(methansulfonate) umgewandelt werden können, wenn diese Verbindungen einer Sol volyse unterworfen werden.
Beispielsweise zersetzt sich 2, 3-O-Isopropyliden- L-threit-1, 4-di (methansulfonat), in 96%igem Äthanol aufgelöst, mit einer katalytischen Menge von Schwe fel-oder Methansulfonsäure unter Bildung von L Threit-1, 4-di(methansulfonat), indem man die Lösung 2 Stunden unter Riickfluss erhitzt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben je nach der im Molekül vorhandenen cyclischen 2, 3-0-Acetal- oder 2, 3-O-Kretalgruppen entweder eine therapeutische Wirkung und/oder eine Anwendung als ein leicht erhältliches und ziemlich billiges Zwischenprodukt zur Herstellung des Butan 1, 2, 3, 4-tetrol-1, 4di (methansulfonats) mit der gleichen stereo, isomeren Konfiguration. Diese letztere Verwendbarkeit bezieht sich insbesondere auf die cyclischen 2,3-O-Acetale und 2, 3-O-Ketale des L Threit-1, 4-di (methansulfonats).
Beispiel
2, 3-0-Methylen-L-threit-1, 4-di (methansulf onat)
10 g 2, 3-O-Methylen-L-thneit werden in 50 ml trockenem Pyridin gelöst. Bei-20 C werden 28 g Methansulfochlorid tropfenweise unter Rühren zugegeben, wonach die Temperatur stufenweise auf O C steigt. Nach 16stündigem Stehenlassen bei 0 C wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, wobei sich das 2, 3-O-Methylen-L-threit-1, 4-di (methansulfonat) abtrennt und durch Filtrieren isoliert wird.
Nach Umkristallisieren des trockenen Produktes aus Chloroform wird die Substanz mit einem Schmelzpunkt von 94, 5-95, 5 C und [a] D20 =-45, 2 (c = 2, Aceton) erhalten.
Entsprechend der obigenVerfahrensweise werden durch Ersatz von 2, 3-O-Methylen-L-threit durch 2, 3 O-Isopropyliden-DL-threit, 2, 3-O-Isopropyliden-D- threit, 2, 3-O-Isopropyliden-erythrit und 2, 3-O- Phenyläthyliden-L-threit, 2, 3-O-Isopropyliden-DL threit-1, 4-di (methansulfonat) mit einem Schmelz- punkt von 95, 5-97, 5 C, 2, 3-O-Isopropyliden-Dthreit-1,4-di(methansulfonat) mit einem Schmelzpunkt von 85, 5-86, 5 C und M"= +22, 5 (c = 2, Aceton), 2, 3-O-Isopropyliden-erythrit-1,4-di (methansul fonat) mit einem Schmelzpunkt von 94, 5-96, 5 C und 2,
3-0-Phenyläthyliden-L-tbreit-1,4-di (methansulfonat) mit einem Schmelzpunkt von 80, 0-81, 5 C und [a] D = -18, 97 C (c = 2, Aceton) erhalten.