DE1249851B

DE1249851B - Morel Ariesheim (Schweiz) j Verfahren zur Herstellung neuer Phenoxyessigsäure amide

Info

Publication number: DE1249851B
Application number: DENDAT1249851D
Authority: DE
Inventors: Dr Winfried Arnold Dobbs Ferry NY (V St A), Dr C harles
Original assignee: J R Geigy A G Basel (Schweiz)
Priority date: 1964-02-11
Publication date: 1967-09-14
Also published as: US3484527A; AT253487B; DK109138C; ES309176A1; GB1031090A; BE659531A; FR4400M; ES309175A1; NL6501645A; CH435240A; IL22958A; FR1426481A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WTT^ PATENTAMT

Int. CL:	Kl.:	C 07 c /
	C07d
Deutsche	12O-16

P)

AUSLEGESCHRIFT

Nummer: 1 249 851

Aktenzeichen: G 42813 IV b/12 ο

Anmeldetag: 10. Februar 1965

Auslegetag: 14. September 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenoxyessigsäureamide, welche wertvolle Arzneistoffe und Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Stoffe darstellen.

Phenoxyessigsäureamide der allgemeinen Formel I, Verfahren zur Herstellung neuer Phenoxyessigsäureamide

H^-CO-O-CH₂-X-

O — CH,

o—CH₂-co—n;

(I)

in der X die Äthylen- (-CH₂-CH₂-) oder Vinylengruppe (-CH = CH-), Rj und R₂ je eine Äthylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidinring bilden können, sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere narkotische Wirksamkeit von kurzer Dauer. Sie können als Kurznarkotica, besonders für die ambulante Durchführung von einfachen und kurzen, aber schmerzhaften chirurgischen Eingriffen verwendet werden. Sie werden vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös, als Dispersion oder als Lösung in einem Gemisch von Wasser und einem klinisch verwendbaren Lösungsmittelvermittler verabreicht.

Wie aus nachstehender Tabelle ersichtlich ist, zeigen die nach dem Verfahren der Erfindung herstell-Anmelder.

J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Dr. Winfried Arnold,

Dobbs Ferry, N.Y. (V. St. A.); Dr. Charles J. Morel, Ariesheim (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 11. Februar 1964 (1633)

baren Verbindungen eine bessere anästhetische Wirkung oder haben bei gleicher Wirkung eine geringere Toxizität als der aus der deutschen Auslegeschrift 134 981 bekannte 3-Methoxy-4-(N,N-diäthylcarbamoylmethoxy)-phenylessigsäure-n-propylester.

Verbindungen Notwendige Menge,
um die Narkosestufe IV

nach

Magnus — Girndt
zu erreichen,

in mg/kg
Kaninchen i. v.

Stadium I nach Minuten

DL₅₀ (Maus) i. v.

mg/kg

2-Methoxy-4-(3'-acetoxypropyl)-phenoxyessigsäure-Ν,Ν-diäthylamid

2-Methoxy-4-(3'-acetoxy-l'-propenyl)-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid

2-Methoxy-4-(3'-acetoxypropyl)-phenoxyessigsäurepyrrolidid

3-Methoxy-4-(N,N-diäthylcarbamoylmethoxy)-phenylessigsäure-n-propylester (bekannt aus der deutschen Auslegeschrift 1 134 981)

10
16

20

90

>100 >100

55

709 647/569

Das Verfahren zur Herstellung neuer Phenoxyessigsäureamide der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel II

HO-CH₂-X-

O —CH₃

O — CH₂—CO — N

R₁

R,

(Π)

in welcher X, R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung haben überführt oder daß man in an sich bekannter Weise wie in der Formell, oder deren reaktionsfähiges io eine Propenylenverbindung der allgemeinen Formel III Derivat in die entsprechende Acetoxyverbindung

CH₃-CO-O-CH₂-CH = CH

in welcher R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel I, zu der entsprechenden Trimethylenverbindung reduziert.

Ein Weg zur Überführung einer Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel II in die entsprechende Acetoxyverbindung besteht in der Veresterung dieser Hydroxylverbindung mit Essigsäure oder mit einem funktioneilen Derivat der Essigsäure.

Die Umsetzung der freien Essigsäure mit Hydroxylverbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt z. B. in Gegenwart eines Katalysators, wie konzentrierte Schwefelsäure, trockenes Chlorwasserstoffgas, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure in überschüssiger Essigsäure oder in Gegenwart eines Carbodiimids, wie z. B. Dicyclohexyl- oder Di-p-tolyl-carbodiirnid sowie in Gegenwart von Ν,Ν'-Carbonyl-di-imidazol, in einem Lösungsmittel, wie trockenes Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid. Wird an Stelle der freien Essigsäure ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben, wie ein Halogenid oder Anhydrid, mit Hydroxylverbindungen umgesetzt, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vollzogen. Als säurebindende Mittel eignen sich Pyridin und Triäthylamin — sie können im Überschuß als Lösungsmittel verwendet werden —■ oder Kaliumcarbonat in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Aceton.

Eine weitere Möglichkeit zur Veresterung von Hydroxylverbindungen der allgemeinen Formel II besteht in ihrer Umsetzung mit dem Keton, oder mit einer Verbindung, die dieses freisetzt, wie Essigsäureisopropylester, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie konzentrierte Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Natriumacetat, in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie Aceton oder Dioxan.

Als Beispiele für die als Ausgangsstoffe verwendeten Hydroxylverbindungen der allgemeinen Formel II seien die 2-Methoxyderivate von dem 4-(3'-Hydroxypropyl)- und 4-(3'-Hydroxy-l'-propenyl)-phenoxyessigsäure-diäthylamid und -pyrrolidid genannt. Man gelangt zu diesen Verbindungen, indem man beispielsweise die S-Methoxy-^hydroxyderivate vom 3-Phenylpropanol oder 3-Phenyl-2-propenol in Gegenwart von Natriumjodid und Natriumäthylat oder Natriumhydroxyd in Äthanol bzw. in wäßrigem Äthanol mit Chloressigsäure-diäthylamid oder -pyrrolidid umsetzt.

Eine dritte Möglichkeit zur Veresterung besteht in der Umsetzung eines Salzes der Essigsäure — genannt seien die Natrium-, die Kalium- und die Bleisalze der Essigsäure — mit einem reaktionsfähigen

O—CH₃

O —

R₁

—N;

(ΙΠ)

Ester einer Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel Il in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie Benzol, Toluol, Ligroin, Chloroform, Äther oder Aceton. Beispiele für die als Ausgangsstoffe verwendeten reaktionsfähigen Ester von Hydroxylverbindungen der allgemeinen Formel II sind der Methan- und p-Toluolsulfonsäureester voa 2-Methoxy-4-(3'-hydroxypropyl)-phenoxyessigsäure-diäthyl- amid sowie die 2-Methoxyderivate von 4-(3'-Chlorpropyl)-, 4-(3'-Chlor-l'-propenyl)-phenoxyessigsäurediäthylamid und -pyrrolidid sowie die analogen Brom- und Jodverbindungen. Solche Ausgangsstoffe werden beispielsweise erhalten, indem man die entsprechenden 4-(3'-Hydroxypropyl)- oder 4-(3'-Hydroxy-l'-propenyl)-verbindungen in Pyridin mit Methan- oder p-Toluolsulfonsäurechlorid bzw. in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Diäthyläther, mit trockenem Chlorwasserstoffgas oder Bromwasserstoffsäure umsetzt.

Die Reduktion der Propenylenverbindung der allgemeinen Formel III wird beispielsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, z. B. in einem niederen Alkanol oder Dioxan bei einer Temperatur von etwa 20 bis 10O⁰C und einem Druck von etwa 1 bis 100 Atmosphären vollzogen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) Man fügt eine Lösung von 22,7 g 3-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-propan-l-ol in 100 ml wasserfreiem

Äthanol zu einer solchen von 2,9 g Natrium in 100 ml wasserfreien Äthanol und siedet das Gemisch 15 Minuten unter Rückflußbedingungen, setzt 0,5 g Natriumjodid sowie tropfenweise 20,6 g Chloressigsäurediäthylamid zu und erhitzt bis zur neutralen Reaktion des Umsetzungsgemisches unter Rückflußbedingungen. Nach Abkühlung auf 20° saugt man vom ausgefallenen Natriumchlorid ab, wäscht dieses mit Äthanol nach und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein.

Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit 2n-Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Destillation des Rückstandes bei 0,009 Torr liefert das 2 - Methoxy - 4 - (3' - hydroxypropyl) - phenoxyessigsäure-äthylamid, das unter diesem Druck bei 218 bis 223° siedet.

b) Man läßt eine Lösung von 15 g 2-Methoxy-4 - (3' - hydroxypropyl) - phenoxyessigsäure - diäthylamid

in 15 ml Pyridin und 15 ml Essigsäureanhydrid 48 Stunden bei 20° stehen und dampft sie dann bei 60° und 12 Torr ein. Der Rückstand wird mit 24 ml gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung versetzt, das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, die ätherische Lösung mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Destillation des Rückstandes bei 0,002 Torr ergibt das 2-Methoxy-4 - (3' - acetoxypropyl) - phenoxyessigsäure - diäthylamid, das unter diesem Druck bei 180 bis 187° siedet; n² ₀ ⁰⁰ = 1,5155.

Beispiel 2

a) Zu einer Suspension von 4,2 g 2-Methoxy-4-(3'-hydroxypropyl)-phenoxyessigsäure-pyrrolidid in 4 ml wasserfreiem Pyridin werden 4 ml frisch destilliertes Essigsäureanhydrid gegeben. Nach kurzer Zeit wird eine klare Lösung erhalten, die man 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehenläßt und anschließend bei 50 bis 60° unter vermindertem Druck eindampft. Der ölige Rückstand wird in 200 ml Äther aufgenommen und mit 10 ml Wasser, zweimal mit je 10 ml gesättigter Sodalösung und erneut mit 10 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die ätherische Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum zweimal fraktioniert. Das so erhaltene reine 2-Methoxy-4-(3'-acetoxypropyl)-phenoxyessigsäure-pyrrolidid siedet bei 182 bis 183°/0,002 Torr; nT = 1,5345.

b) Analog a) erhält man durch Umsetzung aus 2-Methoxy-4-(3'-hydroxy-l'-propenyl)-phenoxyessigsäure-diäthylamid mit Essigsäureanhydrid 2-Methoxy-4-(3'-acetoxy-l'-propenyl)-phenoxyessigsäure-diäthyl- amid; Kp. 176 bis 177°/0,002 Torr; «f = 1,5448.

Beispiel 3

In eine Lösung von 10 g 2-Methoxy-4-(3'-hydroxypropyl)-phjnoxyessigsäure-diäthylamid in 50ml wasserfreiem Dioxan wird unter Zusatz von 0,5 g p-Toluolsulfonsäure während 8 Minuten ein kräftiger, mit Eis-Kochsalz-Kältemischung gekühlter Ketenstrom geleitet. Dabei steigt die Temperatur der Reaktionsmischung innerhalb von 3 Minuten von 32° auf 50° an und fällt dann in den restlichen 5 Minuten langsam auf die Ausgangstemperatur von 32° ab. Anschließend wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum fraktioniert. Das so gewonnene 2-Methoxy-4-(3'-acetoxypropyl)-phenoxyessigsäure-diäthylamid siedet bei 180 bis 187°/0,002Torr; nT = 1,5153.

Beispiel 4

a) Eine Lösung von 8,9 g 2-Methoxy-4-(3'-hydroxypropyl)-phenoxyessigsäure-diäthylamid in 20 ml wasserfreiem Toluol wird mit 3,2 ml frisch destilliertem Thionylchlorid versetzt und während 14 Stunden unter Rücknußbedingungen gerührt. Anschließend wird die tiefbrauns Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingedampft und der so erhaltene ölige Rückstand zweimal im Hochvakuum fraktioniert. Das reine 2-Methoxy-4-(3'-chlorpropyl)-phenoxy-essig säure-diäthylamid siedet unter einem Druck von 0,005 Torr bei 164 bis 168°; nT = 1,5330.

b) Eine Lösung von 4,3 g des nach a) erhaltenen 2-Methoxy-4-(3'-chlorpropyl)-pheno;y:ssigsäure-diäthylamids in 40 ml Dimethylformamid wird mit 1,12 g wasserfreiem Natriumacetat unter Zusatz von 0,1 g Natriumjodid 14 Stunden unter Rückflußbedingungen gerührt. Anschließend wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 200 ml Äther aufgenommen und mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt, dann wird die Ätherlösung zweimal mit je 20 ml 2n-Natronlauge und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Fraktionierte Destillation des Rückstandes im Hochvakuum bei 0,001 Torr ergibt das reine 2-Methoxy-4 - (3' - acetoxypropyl) - phenoxyessigsäure - diäthylamid; Kp. 165°/0,001 Torr; nT = 1,5156.

Beispiel 5

Zu einer eiskalten Lösung von 2,4 g Eisessig in 50 ml wasserfreiem Chloroform wird eine eiskalte Lösung von 4,2 g Dicyclohexyl-carbodiimid in 50 ml wasserfreien Chloroform gegeben. Nach 15 Minuten tropft man zu diesem Gemisch unter Rühren eine eiskalte Lösung von 5,90 g 2-Methoxy-4-(3'-hydroxypropyl)-phenoxyessigsäu e-diäthylamid in 50 ml wasserfreiem Pyridin, wobei die Temperatur ständig auf 0° gehalten wird. Danach (etwa 1 Stunde) wird noch 2 Stunden bei 0°, anschließend 14 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Um überschüssiges Dias cyclohexyl-carbodiimid zu zerstören, gibt man einige Tropfen Eisessig zu der Lösung, nitriert vom Dicyclohexyl-harnstoff ab und wäscht das Filtrat mit je 50 ml 2n-Salzsäure, gesättigter Natriumhydro^encarbonatlösung und Wasser. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in wenig Aceton aufgenommen, vom restlichen Dicyclohexyl-harnstoff abfiltriert und das Filtrat erneut im Vakuum eingedampft. Zweimalige fraktionierte Destillation im Hochvakuum ergibt ein Öl, das, in 150 ml Äther gelöst, nochmals zweimal mit je 5 ml In-Natronlauge und 20 ml Wasser gewaschen wird. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird nochmals unter vermindertem Druck eingedampft. Die Destillation des Rückstandes im Hochvakuum ergibt das reine 2 - Methoxy - 4 - (3' - acetoxypropyl) - phenoxyessigsäure diäthylamid; Kp. 165°/O,OO1 Torr; nT = 1,5154.

Beispiel 6

a) Zu einer Lösung von 8,7 g 2-Methoxy-4-(3'-hydroxypropyl)-phenoxyessigsäure-diäthylamid in 30 ml wasserfreiem Pyridin wird bei —10° innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 6,02 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 25 ml wasserfreiem Pyridin unter Rühren zugetropft. Anschließend wird noch 4 Stunden bei 0°, dann 14 Stunden bei Zi nmertemperatur gerührt. Nun wird dis Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und das dabei ausfallende Öl mit Chloroform extrahiert. Die Chlcrjformlösung wird viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, ein gelbes Öl, ist das rohe 2-Methoxy-4-(3'-tosyloxy-propyl)-phenoxyessigsäure-diäthylamid, das ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.

b) Eine Lösung von 8 g des nach a) erhaltenen Tosylats in 50 ml absolutem Benzol wird mit 1,5 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und 14 Stunden unter Rückflußbedingungen gerührt. Nach dem Abkühlen wird in 200 ml Äther aufgenommen und die ätherische Lösung zweimal mit je 30 ml Wasser, 10 ml eiskalter 1 η-Natronlauge und 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und

unter vermindertem Druck eingedampft. Zweimalige fraktionierte Destillation des Rückstandes im Hochvakuum ergibt das reine 2-Methoxy-4-(3'-acetoxypropyl)- phenoxyessigsäure -diäthylamid; Kp. 165°/ 0,001 Torr; nT = 1,5155.

Beispiel 7

1,15 g 2-Methoxy-4-(3'-acetoxy-l'-propenyi)-phenoxyessigsäure-diäthylamid werden in 50 ml wasserfreiem Äthanol unter Zusatz von 300 mg Platin-Aktivkohle (5 °/₀) bei Zimmertemperatur und Normal-

CH₁-CO-O-CHo-X

druck katalytisch hydriert. Nach 12 Minuten ist die Hydrierung beendet. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck wird ein Öl erhalten, das nach einmaliger fraktionierter Destillation im Hochvakuum das reine 2 - Methoxy - 4 - (3' - acetoxypropy 1) - phenoxyessigsäure diäthylamid ergibt; Kp. 165°/0,001 Torr;«² _o°° = 1,5155.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung neuer Phenoxyessigsäureamide der allgemeinen Formel I

O —CH, O —CH₂-CO-N'

R₁

in der X die Äthylen- (-CH₂-CH₂-) oder Vinylengmppe (-CH = CH-), R₁ und R₂Je eine Äthylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidinring bilden können,

HO-CH₂-X

dadurch gekennzeichnet,

a) daß man in an sich bekannter Weise eine Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel II

O—CH₃
— O — CH₂-CO-N;

in welcher X, R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähiges Derivat in die entsprechende Acetoxyverbindung überführt oder

CH₃

CO-O-CH₂-CH = CH-

in welcher R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zu der entsprechenden Trimethylenverbindung reduziert.

b) daß man in an sich bekannter Weise eine Propenylenverbindung der allgemeinen Formel III

O—CH,

Q-CH₂-CO-N;

(III)

R,

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschriften Nr. 1 123 314, 1 134 981; R. W a g η e r und H. Z ο ο k, Synthetic Organic Chemistry, 1953, Nr. 303.

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