AT313893B - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate und ihrer Salze - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate und ihrer SalzeInfo
- Publication number
- AT313893B AT313893B AT709870A AT709870A AT313893B AT 313893 B AT313893 B AT 313893B AT 709870 A AT709870 A AT 709870A AT 709870 A AT709870 A AT 709870A AT 313893 B AT313893 B AT 313893B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- compounds
- general formula
- salts
- methyl
- benzyloxy
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title claims description 5
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- -1 dioxane Chemical class 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUKLAUJRBOSKNR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1h-indol-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2C(C)=C(C)NC2=C1 GUKLAUJRBOSKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLACEZDIDFTMBA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-3-methyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(O)=C2C(C)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 NLACEZDIDFTMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZPMQHFEXAJCIY-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxy-1h-indol-2-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2NC(CO)=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 YZPMQHFEXAJCIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUCPCORZZJWVHG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-propylthiophene Chemical compound CCCC1=CC(Br)=CS1 WUCPCORZZJWVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- ZIBZWXSKLNGAMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,3-dimethyl-1H-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC=1NC2=CC=CC(=C2C1C)OCC(CNC(C)C)O ZIBZWXSKLNGAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLDAWJZLIJLULE-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-3-methyl-1h-indol-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2C(C)=C(CO)NC2=C1 YLDAWJZLIJLULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005902 aminomethylation reaction Methods 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DFPWFQMVPQILJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(dimethylamino)methyl]-4-phenylmethoxy-1H-indole-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1CN(C)C)OCC1=CC=CC=C1 DFPWFQMVPQILJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDVSNUBLGQABAR-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(hydroxymethyl)-3-methyl-1H-indol-4-yl]oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound OC(COC1=C2C(=C(NC2=CC=C1)CO)C)CNC(C)C MDVSNUBLGQABAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTWSSXBAMVQSJP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-4-(oxiran-2-ylmethoxy)-1h-indole Chemical compound C=12C(C)=C(C)NC2=CC=CC=1OCC1CO1 PTWSSXBAMVQSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVAERSCGSFQKL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-4-phenylmethoxy-1H-indole Chemical compound CC=1NC2=CC=CC(=C2C1C)OCC1=CC=CC=C1 ZRVAERSCGSFQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUXGWYXZKDLOFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-4-phenylmethoxy-1H-indole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C2C=C(NC2=CC=C1)COC NUXGWYXZKDLOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGWACZFSCSTOCG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylmethoxy-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 QGWACZFSCSTOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLEYZYROXADSIU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(COC1=C2C(=C(NC2=CC=C1)C(=O)O)C)CNC(C)C RLEYZYROXADSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRYNMHEXSKMAJ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1C)OCC(CNC1CC1)O Chemical compound C(C)OC(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1C)OCC(CNC1CC1)O ANRYNMHEXSKMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MDPUIQKXQCOEKH-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1-(4-phenylmethoxy-1H-indol-2-yl)methanamine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C2C=C(NC2=CC=C1)CN(C)C MDPUIQKXQCOEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFCTUUHIYYPOAD-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-4-phenylmethoxy-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound CN(C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)OCC1=CC=CC=C1)C SFCTUUHIYYPOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000001834 epinephrinelike Effects 0.000 description 1
- QSJJWHZIFNMGDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-4-phenylmethoxy-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C=12C(C)=C(C(=O)OCC)NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 QSJJWHZIFNMGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQPISGKBJHKIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenylmethoxy-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 HIQPISGKBJHKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- AXPRURZTNUHICG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3-methyl-1H-indole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1C)OCC(CNC(C)C)O AXPRURZTNUHICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die 3 - Phenylpropyl- gruppe bedeutet, und R2 für den Methyl-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-, einen Alkoxycarbonyl- oder den Carboxylrest steht, und ihrer Salze.
Stellt R in der allgemeinen Formel (I) eine Alkylgruppe dar, so steht diese insbesondere für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Stellt R2 in der allgemeinen Formel (I) die Alkoxycarbonylgruppe dar, so enthält diese Gruppe insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt oder kompakt ist, insbesondere diejenigen, die am a-Kohlenstoff verzweigtsind, z.B. dieIsopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, tert.-Pentyl-bzw. 3-Pentylgruppe.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indolderivaten der allgemeinen Formel (I) und ihren Salzen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin
EMI1.3
EMI1.4
worin
Y Halogen darstellt und R21 die obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIb), im folgenden kurz als Verbindungen der allgemeinen Formel (II) bezeichnet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel HNR, (III) worin
EMI1.5
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin
EMI2.2
Stellung des Indolgerüstes zur freien Carboxylgruppe hydrolysiert und gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre Salze überführt bzw. aus ihren Salzen in Freiheit setzt.
Aus den freien Basen bzw. Säuren lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze bzw. Salze herstellen und umgekehrt.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt beispielsweise wie folgt :
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, oder in einem cyclischen Äther, wie Dioxan, durchgeführt und dauert etwa 2 bis 24 h. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1500C liegen ; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (IIb) steht Y vorzugsweise für Chlor oder Brom.
EMI2.3
oder Bariumhydroxyds, durchgeführt werden. Als Alkohole werden vorzugsweise niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, eingesetzt.
Die Hydrolyse kann z. B. auch mit einem alkalischen Ionenaustauscher durchgeführt werden.
Das nach dem obigen Verfahren erhaltene Reaktionsgemisch kann z. B. aufgearbeitet werden, indem man es eindampft, den Rückstand zwischen wässeriger Säure, z. B. n-Weinsäure, n-Salzsäure usw., und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Essigester, ausschüttelt, die saure wässerige Phase neutralisiert, z. B. mit wässeriger Natriumcarbonatlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, aufnimmt und schliesslich die abgetrennte und getrocknete organische Phase eindampft, vorzugsweise unter vermindertem Druck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu. Sie können z. B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.4
EMI2.5
R21 obigekalimetallsalz, z. B. als Natriumsalz, vorteilhaft unter Sauerstoffausschluss oder auch in Gegenwart einer Base, wie Piperidin, mit Epihalogenhydrinen um.
Nach Abdestillieren des überschüssigen Epihalogenhydrins bzw. vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im Vakuum, kann der Rückstand (Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und IIb) ohne weitere Reinigung direkt weiterve arbeitet werden.
Da Epihalogenhydrin-Moleküle zwei reaktive Stellen aufweisen, erhält man ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa und IIb), die jedoch bei Verwendung im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens das gleiche Endprodukt liefern. Auch eine Auftrennung des Gemisches kann daher unterbleiben, obwohl sie leicht (z. B. chromatographisch) durchgeführt werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind neu. Sie können z. B. durch Aminomethylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
worin R'obige Bedeutung besitzt, und darauffolgende Hydrierung der so erhaltenenMannichbasen der allgemeinen Formel
EMI3.2
worin R, R'undR'obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Aminomethylierung kann unter denBedingungen einer Mannich-Reaktion erfolgen. Die Hydrierung der
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) kann z. B. in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind mit Ausnahme von 4-Benzyloxy-2-methylindol neu.
4-Benzyloxy-2 - hydroxymethylindol kann durch Reduktion von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Li- thiumaluminiumhydrid, Natriumdihydro-bis- (2-methoxyäthoxy)-aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder Benzol, hergestellt werden.
Zu 4 - Benzyloxy - 2 -methoxymethylindol kann ma n z. B. gelangen, indem man 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol mit Diazomethan in Gegenwart von Bortrifluorid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen oder offenkettigen Äther, wie Diäthyläther, ver- äthert.
Durch Veresterung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure nach bekannten Verfahren erhält man die entsprechenden Ester.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Indolderivate der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontan schlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung und führen am narkotisierten Ganztier (Katze) zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [l- (3, 4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bedingten Blutdrucksenkung, jedoch erstin hö- heren Dosen auch zu einer Hemmung der durch Isoproterenol bedingten Herzfrequenzsteigerung.
Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die vaskulären, adrenergischen ss-Rezeptoren. Auf Grund ihrer antíarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in OC und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 : 2, 3-Dimethyl-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol.
Eine Lösung von 2, 01g Natriumhydroxyd in 35m1Wasser wird unterStickstoffatmosphäre und unter Rühren mit einer Lösung von 8, 1 g 2, 3-Dimethyl-4-hydroxyindol in 35 ml Dioxan und anschliessend mit 9, 3gEpi- chlorhydrin, verdünnt mit 25 ml Dioxan/Wasser l : l, versetzt. Man rührt 24 h bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch viermal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Der so erhaltene ölige Rückstand von 2, 3- Dimethyl-4- (2, 3-epoxypropoxy)-indolwird ohne Charakterisierung mit 30 ml Isopropylamin in 70 ml absolutem Dioxan 15 h zum Sieden erhitzt.
Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand dreimal zwischen Essigester und n-Weinsäurelösung aus und versetzt die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5n-Natriumhydroxydlösung. Hierauf extrahiert man viermal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schich-
<Desc/Clms Page number 4>
ten unter vermindertem Druck ein. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert als Hydrogenmaleinat aus Äthanol/Essigester vom Fp. = 151 bis 153 .
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2, 3-Dimethyl-4-hydroxyindol erhält man wie folgt :
4-Benzyloxy-2-methylgramin wird mit Methyljodid quaternisiert (Fp. = 203 bis 205 und anschliessend mit Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan bei 900 zum 2, 3-Dimethyl-4-benzyloxyindol reduziert (Prismen aus
Essigester von Fp. = 125 bis 1270). Durch Entbenzylierung von 2,3-Dimethyl-4-benzylosyindol mit Wasserstoff in Gegenwart eines 50/0igen Palladiumkatalysators auf Aluminiumoxyd gelangt man zum 2, 3-Dimethyl-4-hy- droxyindol, das aus Benzol in Prismen vom Fp. = 100 bis 1040 kristallisiert.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyloxy-2-methylgramin erhält man folgendermassen : 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäuredimethylamid wird in siedendem Tetrahydrofuran mit Lithiumaluminium- hydrid zum 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethylindol (Fp. 116 bis 118 C) reduziert. Hieraus erhält man durch
Quaternisierung mit Methyljodid und anschliessende Desaminierung mit Lithiumaluminiumhydrid in siedendem
Dioxan 4-Benzyloxy-2-methylindol (Prismen aus Äther/Petroläther vom Fp. = 88 bis 90 C), das mit Formalde- hydlösung und Dimethylamin in Alkohol/Eisessig in das 4-Benzyloxy-2-methylgramin überführt wird, dessen
Hydrochlorid aus Äthanol vom Fp. = 185 bis 1870C kristallisiert.
Beispiel 2 : 2, 3-Dimethyl-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol.
10 g 2, 3-Dimethyl-4-hydroxyindol und 75 ml Epichlorhydrin werden nach Zusatz von 2 Tropfen Piperidin während 5 h zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand wie in Beispiel 1 beschrieben mit Isopropylamin umgesetzt.
Beispiel 3 : 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxymethyl-3-methylindol.
Zu einer Lösung von 60 g 4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methylindol in 100 ml Dioxan gibt man unter
Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von 14,7 g Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser und fügt an- schliessend 57,5 ml Epichlorhydrin zu. Man rührt das Gemisch während 5 h bei Raumtemperatur weiter, extra- hiert hierauf viermal mit je 200 ml Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat ge- trockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
15 g des Rückstandes werden in 100 ml Dioxan und 30 ml Isopropylamin aufgenommen und während 15 h zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand dreimal zwischen Essigester und n-wässeriger Weinsäurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 2n-Natronlauge. Nun schüttelt man die alkalische Lösung viermal mit je
200 ml Methylenchlorid aus, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das ölige, zähe Rohprodukt wird zuerst aus Essigester, anschliessend aus Äthanol kristall- siert ; die im Titel genannte Verbindung zeigt einen Fp. = 150 bis 1520C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methylindol kann man z. B. wie folgt herstellen :
4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol wird mit Formaldehyd, Dimethylamin und Eisessig in äthanolischer
EMI4.1
carbonsäureäthylester nach dem obigen Mannichverfahren in 4-Benzyloxy-3-dimethylaminomethylindol-2carbonsäureäthylester (Hydrochlorid Fp. = 205 bis 207OC, kristallisiert aus Äthanol) überführt, den erhaltenen Ester mit Methyljodid zum Jodmethylat quaternisiert, dieses mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum 4-Benzyloxy - 2-hydroxymethyl-3-methylindol (Fp. = 129 bis 1310C, aus Methylenchlorid) reduziert und anschliessend mitwasserstoff inGegenwart eines Palladiumkatalysators (5%Palladium auf Aluminiumoxyd) entbenzyliert.
EMI4.2
spiel 2 unter Verwendung von 3-Pentylamin statt Isopropylamin die im Titel genannte Verbindung als zähesÖl, deren Hydrogenmaleinat aus Äthanol/Äther in Würfeln vom Fp. = 153 bis 1550C kristallisiert.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäureäthylester wird wie folgt hergestellt :
Veresterung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Äthanol liefert den entsprechenden Äthylester (Fp. = 168 bis 170 C). 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureäthylester wird mit Formaldehyd, Dimethylamin und Eisessig in äthanolischer Lösung in 4-Benzyloxy-3-dimethylaminomethylindol-2-carbonsäureäthylester (Fp. = 115 bis 117 C, aus Benzol/Petroläther, Hydrochlorid Fp.
= 205 bis 207 C, aus Äthanol) überführt und entweder direkt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (50/0 Palladium auf Kohle) der 4-Hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäureäthylester hergestellt, oder man reduziert das Jodmethylat der obigen Mannichbase in äthanolischer Lösung mit Natriumborhydrid erst zum 4-Benzyloxy-3-methylindol-2-carbonsäureäthylester (Fp. = 149 bis 150OC, aus Benzol in Würfeln), den man anschliessend mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (älo Palladium auf Kohle) zum 4-Hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäureäthylester (Fp. = 160 bis
<Desc/Clms Page number 5>
162 C, aus Äthanol) entbenzyliert.
Bei sp i e I 5 : 4- (3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy) -3-methylindol-2-carbonsäureäthylester.
Ausgehend von 4-Hydroxy-3- methylindol- 2-carbonsäureäthylester erhält man analog Beispiel 1 bzw. 2 unter Verwendung von Cyclopropylamin statt Isopropylamin die im Titel genannte Verbindung. Das Hydrochloi rid dieser Verbindung kristallisiert in feinen Nadeln. Fp. 228 bis 2310C.
EMI5.1
maleinat der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol/Essigester. Fp. = 96 bis 100 C.
Beispiel8 :4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-methylindol-2-carbonsäure.
4, 6 g 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-methylindol-2-carbonsäuremethylester werden mit 4, 55 g kristallisiertem Bariumhydroxyd in 60 ml Methanol und 185 ml Wasser unter Rühren 2 h zum Sieden erhitzt.
Dann versetzt man mit 14, 2 ml 2n-Schwefelsäure, filtriert durch Talk klar und wäscht gut mit siedendem Wasser nach. Die Titelverbindung kristallisiert beim Einengen des Filtrats in weissen Kristallen vom Fp. = 271 bis 2730C (Zers. ).
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die 3- Phenylpropyl- gruppe bedeutet, und R2 für den Methyl-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-, einen Alkoxycarbonyl- oder den Carboxylrest steht und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.3 worin 'für den Methyl-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-oder einen Alkoxycarbonylrest steht, oder Verbindungen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin Y Halogen darstellt und R21 obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIb), mit Verbindungen der allgemeinen Formel H, (III)worin Rl die obige Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel EMI6.2 worin EMI6.3 Stellung des Indolgerüstes zur freien Carboxylgruppe hydrolysiert und gewünschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre Salze überführt bzw. aus ihren Salzen in Freiheit setzt. EMI6.4 Formel (III) Verbindungen einsetzt, worin Rl die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Bu- tyl-, 3-Pentyl-, tert.-Pentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-oder 3-Phenylpropylgruppe bedeutet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1191869A CH514586A (de) | 1969-08-05 | 1969-08-05 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolverbindungen |
| CH953670 | 1970-06-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT313893B true AT313893B (de) | 1974-03-11 |
Family
ID=25704965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT709870A AT313893B (de) | 1969-08-05 | 1970-08-04 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate und ihrer Salze |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT313893B (de) |
-
1970
- 1970-08-04 AT AT709870A patent/AT313893B/de not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2006007734A1 (de) | Verfahren zur gewinnung von reinem tetrahydrocannabinol | |
| DE2229695A1 (de) | 2-(heteroaryl-methyl)-5,9 beta-dialkyl6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung | |
| DE2038482A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| AT313893B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate und ihrer Salze | |
| DE3151201A1 (de) | Substituierte phenoxyalkanolamine und phenoxyalkanol-cycloalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und zwischenprodukte | |
| DE2229770A1 (de) | N-(heteroarylmethyl)-7alpha-acyl6,14-endoaethenotetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung | |
| DE2148552A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| CH514586A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolverbindungen | |
| AT330169B (de) | Verfahren zur herstellung neuer oxindole und ihrer salze | |
| DE1470275C (de) | Oxazohdon (2)-denvate und Ver fahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1249851B (de) | Morel Ariesheim (Schweiz) j Verfahren zur Herstellung neuer Phenoxyessigsäure amide | |
| CH535236A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer reaktionsträger Lysergsäurederivate | |
| CH533110A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate | |
| AT214427B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther | |
| AT211001B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Scopin-äthern | |
| AT263223B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan- bzw. Isomorphinanderivaten | |
| AT337167B (de) | Verfahren zur herstellung neuer carbonsaure- (3-(4-biphenylyl)-1-butyl)-ester | |
| DE1948507A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| AT208357B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, esterartigen Piperidinderivaten | |
| AT233581B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten | |
| AT276381B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen | |
| AT336001B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-(4-biphenylyl)-1-butanolen und ihren estern | |
| AT218519B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazol-Derivaten | |
| AT228211B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten, sowie von Säureadditionssalzen und quartären Salzen dieser Phenothiazinderivate | |
| CH536302A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELV | Ceased due to renunciation |