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Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxindol der Formel
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worin Ri Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und X für einen in 4- oder in 7-Stellung des Oxindolgerüstes ständigen Rest der Formel
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steht, worin R2 einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, oder einen Alkoxyalkylrest, dessen Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, einen Phenylalkylrest, dessen Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist und durch eine Alkoxy- oder Alkylgruppe monosubstituiert sein kann, eine Alkinyl-oder Carbalkoxyalkylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze zum Gegenstand.
Stellt Ri einen niederen Alkylrest dar, so ist dieser insbesondere ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und steht beispielsweise für Methyl, Äthyl oder n-Propyl.
Stellt R2 ein Alkylradikal dar, so enthält dieses insbesondere bis zu 6 Kohlenstoffatome. Vorzugsweise ist der Alkylrest verzweigt, insbesondere am o'-Kohlenstoffatom. Typische Alkylreste sind z. B. Isopropyl, sec. Butyl, tert. Butyl, 3-Pentyl und tert. Pentyl.
Steht R2 für die Alkoxyalkylgruppe, so enthält diese insbesondere bis zu 10 Kohlenstoffatome. Als Alkoxysubstituenten sind z. B. die Methoxy-, Äthoxy- und Isopropoxygruppe geeignet.
Stellt R2 einen Phenylalkylrest dar, so enthält dieser insbesondere bis zu 12 Kohlenstoffatome. Geeig- nete Vertreter dieser Substituentenklasse sind z. B. 3- Phenylpropyl, 1, 1-Dimethyl-3-phenylpropyl, I-Methyl- -3-phenylpropyl usw. Der allfällige Alkoxy- bzw. Alkylsubstituent des Phenylrestes kann bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten ; geeignet sind insbesondere die Methoxygruppe als Alkoxysubstituent wie z. B. in 2- (4- - Methoxyphenyl)-l-mefhyläthyl, und die Methylgruppe als Alkylsubstituent.
Steht R2 für Cycloalkyl, so enthält dieser Cycloalkylrest insbesondere bis zu 8 Kohlenstoffatome. Geeignete Reste sind z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.
Stellt R2 e : ne Alkinylgruppe dar, so enthält diese insbesondere bis zu 7Kohlenstoffatome. Die Mehrfachbindung steht insbesondere nicht in o ;-Stellung zum Stickstoffatom, an welches die Alkinylgruppe gebunden ist. Eine bevorzugte Gruppe dieser Reihe ist u. a. 1, 1-Dimethyl-2-propinyl.
Steht R2 für eine Carbalkoxyalkylgruppe, so enthält deren Alkoxygruppe insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, beispielsweise die Methoxy- oder Äthoxygrappe, und deren Alkylrest insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Die Alkylgruppe ist vorzugsweise in a-Stellung am Stickstoffatom, an welches sie gebunden ist, verzweigt. Eine bevorzugte Bedeutung des Symbols R2 ist z. B. elnel-Mefhyl-l- (niede : r-alkoxycarbonyl)- -äthylgruppe.
Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (1), die den Rest X in 4-Stellung des mdolgerüstes tragen. Besonders gunstige Eigenschaften weisen z. B. die Oxindol auf, die in 4-Stellung den Rest X tragen und in l-Stellung nicht (durch niederes Alkyl) substituiert sind.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Oxindolen der Formel (1) und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel
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worin R1 obige Bedeutung besitzt und Y einen in 4-oder in 7-Stellung des Oxindolgerüstesständigen Epoxypropoxyrest der Formel
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bedeutet, mit Aminen der Formel HjjNRz, (TV) worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) als Base oder in Form eines Säureadditionssalzes gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (DI) mit Aminen der Formel (IV) kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol in einem cyclischen Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, oder in Amylalkohol, durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa 20 und 1500C liegen ; im allgemeinen arbeitet man vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig.
Die Verbindungen der Formel (Ill) stad ebenfalls neu. Sie können z. B. durch Umsetzung der entspre-
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sungsmittel erhalten werden. Nach Beendigung der Reaktion giesst man in Wasser und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterextrakte werden bis zur Kristallisation des Epoxypropoxyoxindols eingeengt.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität Interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
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;hitzt. Man filtriert heiss unter Zusatz von etwas Aktivkohle und lässt kristallisieren. Die Titelverbindung schmilzt von 197 bis 1980.
Beispiel 8 : 4- (2-Hydroxy-8-isopropylaminopropoxy) -1-methyl-oxindol
7, 7 g 4-Hydroxy-l-methyloxindol und 58 g Epichlorhydrin werden in Gegenwart von 0, 45 ml Piperidin 48 h bei 800 gerührt. Anschliessend wird unter vermindertem Druck das überschüssige Epichlorhydrin ab-
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Trockne und schüttelt den Rückstand zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösungaus ; die vereinigtenwein- sauren Phasen stellt man unter Kühlung mit 2 N Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid.
Nach dem Trocknen der Methylenchlorid-Extrakte über Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck wird das erhaltene ölige Rohprodukt an Kieselgel mit ammoniakgesättigtem Methylenchlorid und 5 bis 10% Methanol-Zusatz chromatographiert und die so gereinigte Titelverbindung aus Essigester umkristallisiert, Schmp. 96 bis 980.
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unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man filtriert die heisse Lösung und lässt kristallisieren. Die Titelverbindung schmilzt von 172 bis 1740.
Beispiel5 :2-Methyl-2-[2-hydroxy-3-(4-oxindolyloxy)-propylaminolpropionsäureäthylester
Man verfährt wie in Beispiel 4 beschrieben, verwendet jedoch anstatt 3-Amino-3-methylbutin :-Ami- noisobuttersäureäthylester. Die Titelverbindung kristallisiert aus Äther, Schmp. 158 bis 1600.
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6 : 4-[2-Hydroxy-3- (2-methyl-3-butin-2-yIamino) -oxindolno-3-methylbutin um und erhält die Titelverbindung vom Schmp. 172 bis 174 .
Beispiel7 :4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-4-phenyl-2-butyl-amino)propoxy]oxindol 2, 0g 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol, 6,5g 2-amin-2-methyl-4-phenylbutan und 70 ml Dioxan werden 18 h im Autoklaven auf 150 erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, schüttelt anschliessend zwischen Essigester und 1 N Weinsäure aus und stellt die weinsauren Extrakte unter Eiskühlung mit 5 N Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Die als Rückstand verbleibende Titelverbindung wird aus Essigester umkristallisiert, Schmp. 141 bis 1430.
Beispiel8 :4-[2-Hydroxy-3-(3-pentylamino)propoxy]oxyndol
Man verfährt wie in Beispiel 7 beschrieben, verwendet jedoch anstatt 2-Amino-2-methyl-4-phenylbutan 3- Pentylamin. Die Titelverbindung kristallisiert aus Essigester in Drusen vom Schmp. 122 bis 125 .
Analog zu Beispiel 1 erhält man : -7-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)oxindol (Schmp. 139 bis 1420) durch Umsetzung von 7- (2, 3- - Epoxypropoxy)-oxindol mit Isopropylamin.
-4-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol (Schmp. 164 bis 1660) durch Umsetzung von 4- (2, 3- - Epoxypropoxy) o'xindol mit Cyclopentylamin.
-4-{2-Hydroxy-3-[2-(4-methoxyphenyl)äthylamino]propoxy]oxindol (Schmp. 151 bis 1530) durch Um- setzung von 4- (2, 3-Epoxypropoxy) oxindol mit 2- (4-Methoxyphenyl) äthylamin.
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