Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxindole der Formel 1, worin R, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet und R2 für einen Alkylrest, einen Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylrest, dessen Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, Cycloalkyl oder einen Phenylalkylrest, dessen Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist und durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe substituiert sein kann, steht und ihrer Säureadditionssalze zum Gegenstand.
Stellt R, einen niederen Alkylrest dar, so kann dieser z.B.
ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl oder n-Propyl, sein.
Stellt R2 ein gegebenenfalls durch die Hydroxygruppe substituiertes Alkylradikal dar, so kann dieses ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein. Vorzugsweise ist der Alkylrest verzweigt, insbesondere am a-Kohlenstoffatom. So können z.B. Isopropyl, sec.Butyl, tert.Butyl, 3-Pentyl und tert. Pentyl als typische Alkylreste, 2-Hydroxy-l-methyläthyl und 2-Hydroxy- 1,1 -dimethyläthyl als typische Hydroxyalkylreste erwähnt werden.
Steht R2 für die Alkoxyalkylgruppe, so enthält diese bis zu 10 Kohlenstoffatome. Als Alkoxysubstituenten sind z.B. die Methoxy-, Äthoxy- und Isopropoxygruppe geeignet.
Stellt R2 einen Phenylalkylrest dar, so kann dies ein Rest von bis zu 12 Kohlenstoffatomen sein. Geeignete Vertreter dieser Substituentenklasse sind z.B. 3-Phenylpropyl, 1,1 -Dime- thyl-3-phenylpropyl, l-Methyl-3-phenylpropyl usw. Der allfällige Alkoxy- bzw. Alkylsubstituent des Phenylrestes kann bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignet sind insbesondere die Methoxygruppe als Alkoxysubstituent, wie z.B. in 2-(4 -Methoxyphenyl)-l-methyläthyl und die Methylgruppe als Alkylsubstituent.
Steht R2 für Cycloalkyl, so kann dieser Cycloalkylrest bis zu 8 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignete Reste sind z.B.
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Oxindolen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin Rl obige Bedeutung besitzt, mit Aminen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Aminen der Formel III kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, in einem cyclischen Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, in Amylalkohol durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1500 liegen; im allgemeinen arbeitet man vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig.
Die nach dem obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel II sind neu. Sie können z.B.
durch Umsetzung der entsprechenden Natriumsalze der 4 Hydroxyoxindole der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit Epibromhydrin in Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel erhalten werden. Nach Beendigung der Reaktion giesst man in Wasser und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterextrakte werden bis zur Kristallisation des Epoxypropoxyoxindols eingeengt.
Von den Verbindungen der Formel IV sind 4-Hydroxyoxindol und 4-Hydroxy-l -methyloxindol bekannt. Die neuen Verbindungen der Formel IV können, wie 4-Hydroxy-l-methyloxindol, z.B. durch Cyclisierung der entsprechenden N-AIkyl-N-chloroacetyl-o-anisidine und Demethylierung (Ätherspaltung) der so erhaltenen l-Alkyl-4-methoxyoxindolen hergestellt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese bekannt.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Substanzen zeigen am spontanschlagenden isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positivinotropen Adrenalinwirkung und führen am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1 -(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino- äthanols bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Bolckerwirkung auf die adrenergenen j3-Rezeptoren. und können daher u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms und der aus einer muskulärhypertrophen subvalvulären Aortenstenose resultierenden Zustände eingesetzt werden.
Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkungen sind die Verbindungen ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der Formel I, deren Rest R2 in x-Stellung zum Stickstoffatom, woran R2 gebunden ist, verzweigt ist, und ihre Säureadditionssalze durch eine günstige Wirkung aus.
So sind u.a. 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)oxindol und 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol bzw. deren Säureadditionssalze bekannte Verbindungen ähnlicher Wirkungsrichtung eindeutig überlegen.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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Beispiel I 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)oxindol
25,5 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-oxindol werden in 30 ml Isopropylamin und 100 ml Dioxan aufgenommen und während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man ver dampft unter vermindertem Druck zur Trockne, schüttelt anschliessend zwischen Essigester und 1N Weinsäure aus und stellt die weinsauren Extrakte unter Eiskühlung alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der so erhaltene Baseteil wird nun an 100 Teilen basischem Kieselgel mit Methylenchlorid + 0,2 bis 0,5% Methanol chromatographiert. Die gereinigte Titelverbindung kristallisiert man schliesslich aus Äthanol um, Smp. 170 bis 1720.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol wurde wie folgt hergestellt:
273 g 4-Hydroxyoxindol, 1300 ml Dimethylsulfoxyd und 55,8 g 80%iges Natriumhydrid werden 1 · Stunden auf 60 erwärmt, dann eine Lösung von 376 g Epibromhydrin in 500 ml Dimethylsulfoxyd bei Raumtemperatur zugetropft und 16 Stunden gerührt. Man giesst in Wasser, extrahiert mit Essigester und engt bis zur Kristallisation die Essigester trakte ein, Smp. 175 bis 177".
Beispiel 2 4-(- tert. Butylarnüo-2-hydroxyprnpoxy)oxindol
2,0 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol, 6 ml tert.Butylamin und 50 ml Dioxan werden 18 Stunden zum Sieden erhitzt.
Man filtriert heiss unter Zusatz von etwas Aktivkohle und lässt kristallisieren. Die Titelverbindung schmilzt von 197 bis 1980.
Beispiel 3
4-(2-Hydroxy-3-iso pro pylamino propoxy)-1-methyloxindol
7,7 g 4-Hydroxy- 1 -methyloxindol und 58 g Epichlorhydrin werden in Gegenwart von 0,45 ml Piperidin 48 Stunden bei 80" gerührt. Anschliessend wird unter vermindertem Druck das überschüssige Epichlorhydrin abdestilliert und das als öliger Rückstand verbleibende rohe 4-(2,3-Epoxypropoxy)- 1- -methyloxindol in 100 ml Dioxan und 50 ml Isopropylamin aufgenommen und im Autoklaven 18 Stunden auf 1 hitzt. Man verdampft zur Trockne und schüttelt den Ra:k- stand zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung aus, die vereinigten weinsauren Phasen stellt man unter Kühlung mit 2 N Natronlauge aklalisch und extrahiert mit Methylenchlorid.
Nach dem Trocknen der Methylenchlorid-Extrakte über Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck wird das erhaltene ölige Rohprodukt an Kieselgel mit ammoniakgesättigtem Methylenchlorid und 5 bis 10% Methanol Zusatz chromatographiert und die so gereinigte Titelverbindung aus Essigester umkristallisiert, Smp. 96 - 98".
4-[2 -Hydroxy-3-(2 -hydroxyme thyl-2 -propylamino)- -propoxy]oxindol
5 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol, 3,3 g 2-Amino-2-methyl -1-propanol und 50 ml Dioxan werden 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft unter verminderter' Druck zur Trockne, schüttelt den Rückstand zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung aus, stellt dann die weinsauren Phasen unter Kühlung mit 2 N Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phase ergibt die Titelverbindung, Smp. 155 - 158 (Essigester).
Beispiel 5
4-(3-Cyclopentylamino-2-hydropropoxy)oxindol
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol mit Cyclopentylamin die Titelverbindung (Smp. 164 - 1660; aus Äthanol).
Beispiel 6
4- {2-Hydroxy-3-[2-(4-methoxyphenyl)äthyl- amino]propoxy)oxindoI
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 4-(2,3 -Epoxypropoxy)oxindol mit 2-(4-Methoxyphenyl)äthylamin die Titelverbindung (Smp. 151 - 1530; aus Essigester).
Beispiel 7 4-[2-Hydroxy-3-(2-hydrnxyäthyl)aminoprnpoxyoxindol
Analog zi@@@@@el 1 erhält man durch Umsetzung von 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol mit 2-Hydroxyäthylamin die Titelverbindung (Smp. 160 - 1610; aus Methanol/Essigester).
Beispiel 8
4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-4- phenyl-2-butylamino)- prnpoxyoxindol
2,0 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol, 6,5 g 2-Amino-2-methyl-4-phenylbutan und 70 ml Dioxan werden 18 Stunden im Autoklaven auf 1500 erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, schüttelt anschliessend zwischen Essigester und 1 N Weinsäure aus und stellt die weinsauren Extrakte unter Eiskühlung mit 5 N Natronlauge alkalisch.
Man extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Die als Rückstand verbleibende Titelverbindung wird aus Essigester umkristallisiert, Smp. 141 - 143".
Beispiel 9 4-L3-Hydroxy -3-(3-pen lylamino)propoxyloxindol
Man verfährt analog zu Beispiel 1 und erhält durch Umsetzung von 4-(2.3 -Epoxypropoxy)oxindol mit 3-Phenylamin die Titelverbindug (Smp. 122 - 125 ; aus Essigester).