CH548389A - Verfahren zur herstellung neuer oxindole. - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxindole der Formel I, worin R, für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht und R2 einen Carbalkoxyalkylrest bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze zum Gegenstand.



   Steht R, für niederes Alkyl, so enthält dieser Alkylrest insbesondere 1 bis 4, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.



   Der Alkoxyrest der Carbalkoxyalkylgruppe   R2    enthhält insbesondere 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome.



   Der Alkylenrest der Carbalkoxyalkylgruppe R2 enthält insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome, und ist vorzugsweise in   anstellung    zum Stickstoffatom, woran er gebunden ist, verzweigt.



   Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen R, Wasserstoff bedeutet.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Oxindolen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin   Rt    und R2 obige Bedeutung besitzen, debenzyliert, und die so erhaltenen Verbindungen der Fromel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.



   Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.



   Die Debenzylierung der Verbindungen der Formel II kann nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol usw. erfolgen und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.



   Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.



   Die nach dem obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.



   Die Verbindungen der Formel II sind neu. Sie können analog zu bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit den entsprechenden Benzylaminen hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel   III    erhält man z. B. durch Behandlung eines Natriumsalzes einer Verbindung der Formel IV, worin R, obige Bedeutung besitzt, mit Epibromhydrin in Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Methoden herzustellen.



   Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   Die neuen Substanzen zeigen am spontanschlagenden isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positivinotropen Adrenalinwirkung und führen am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol   j1 -(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopro-    pylaminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergen   ,B-Rezeptoren,    und können daher u. a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms und der aus einer muskulär-hypertrophen, subvalvulären Aortenstenose resultierenden Zustände eingesetzt werden.



   Aufgrund ihrer   antiarrythmischen    Wirkungen sind die Verbindungen ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.



   Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.



   In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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   Beispiel
2-Methyl-2-[2-hydroxy-3-(4-oxindolyloxy)    propylamino]propionsäureäthylester   
6 g   2-[N-Benzyl-2-hydroxy-3 -(4-oxindolyloxy)propyl-    amino] propionsäureäthylester werden in 150 ml Methanol aufgenommen und in Gegenwart von 1,5 g eines Palladiumkatalysators   (10So    Palladium auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und kristallisiert die Titelverbindung aus Äther (Smp. 158 bis   1600).   

 

   Den als Ausgangsprodukt benötigten Ester erhält man durch Umsetzung des Natriumsalzes von 4-Hydroxyoxindol  mit Epibromhydrin in Dimethylsulfoxyd und Behandlung des so erhaltenen 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindols (Smp.



     175-177";    aus Essigester) mit a-Benzylaminoisobuttersäure äthylester. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer Oxindole der Formel I, worin R, für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht und R2 einen Carbalkoxyalkylrest bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin Rt und R2 obige Bedeutung besitzen, debenzyliert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.