CH551970A - Verfahren zur herstellung neuer oxindole. - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxindole der Formel I, worin R, Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und R2 für einen Alkylrest, einen Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylrest, dessen Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, Cycloalkyl oder einen Phenylalkylrest, dessen Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist und durch eine Alkoxy- oder Alkylgruppe monosubstituiert sein kann, steht, und ihrer Säuread   ditionssalze.   



   Stellt R1 einen niederen Alkylrest dar, so steht dieser insbesondere für ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl oder n-Propyl.



   Stellt R2 ein gegebenenfalls durch die Hydroxygruppe substituiertes Alkylradikal dar, so kann dieses ein   Alkylradi    kal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein. Vorzugsweise ist der Alkylrest verzweigt, insbesondere am   a-Kohlenstoffatom.   



  Typische Alkylreste sind z.B. Isopropyl, sec.Butyl, tert.Butyl, 3-Pentyl und tert.Pentyl, typische Hydroxyalkylreste sind z.B.   2-Hydroxy-l-methyläthyl    und   2-Hydroxy- 1,1 -dimethyl-    äthyl.



   Steht   R    für die Alkoxyalkylgruppe, so enthält diese insbesondere bis zu 10 Kohlenstoffatome. Als Alkoxysubstituenten sind z.B. die Methoxy-, Äthoxy- und Isopropoxygruppe geeignet.



   Stellt R2 einen Phenylalkylrest dar, so enthält dieser Rest insbesondere bis zu 12 Kohlenstoffatome. Geeignete Vertreter dieser Substituentenklasse sind z.B. 3-Phenylpropyl, 1,1 -Dimethyl-3-phenylpropyl,   1-Methyl-3-phenylpropyl    usw. Der allfällige Alkoxy- bzw. Alkylsubstituent des Phenylrestes kann bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignet sind insbesondere die Methoxygruppe als Alkoxysubstituent, wie z.B. in   2-(4-Methoxyphenyl)-l-methyläthyl    und die Methylgruppe als Alkylsubstituent.



   Steht R2 für Cycloalkyl, so kann dieser Cycloalkylrest bis zu 8 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignete Reste sind z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen, debenzyliert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder in Form eines Säureadditionssalzes gewinnt.



   Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.



   Die Debenzylierung der Verbindungen der Formel II kann z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Methanol,   Atha-    nol usw. erfolgen und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.



   Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.



   Die nach dem obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.



   Die Verbindungen der Formel II sind neu. Man erhält sie durch Umsetzung der entsprechenden Natriumsalze der Hydroxyindole mit Epibromhydrin und in Dimethylsulfoxid und Behandlung der so erhaltenen Epoxypropoxyoxindole mit den gewünschten Benzylaminen 7-Hydroxyoxindol und dessen N-Methylderivate sind bekannt.



   Die bisher unbekannten 7-Hydroxyoxindole können analog zu   7-Hydroxy-l-methyloxindol    hergestellt werden.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese bekannt, oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   Die neuen Verbindungen der Formel   1    und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   Die neuen   Substanze     zeigen am   spontanschlagenden,      iso-    lierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positivinotropen Adrenalinwirkung und   führe    am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) zu einer   starken Remmung    der durch Isoproterenol   [1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-e-isopropylamino-    äthanols bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergen   p.-Rezeptoren    und können aufgrund dieser Wirkung u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, eingesetzt werden.



   Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirlcungen sind die Verbindungen ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.



   Die zur verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.



   In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI1.1     




   Beispiel    7-(2-Hydroxy-3-iso pro pylamino pro poxy)oxindol   
5 g   7- (3 -Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol    werden in 100   ml    Methanol aufgenommen und in Gegenwart von 5 g eines Palladiumkatalysators (5% Palladium auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator ab, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und kristallisiert die Titelverbindung aus   Äthanol/Essigester,    Smp. 139   142".   

 

   Das als Ausgangsmaterial benötigte 7-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxyoxindol erhält man durch Umsetzung von 4,1 g 7-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol mit 7,5 g Benzylisopropylamin in 50 ml Dioxan im Autoklaven bei   1500.   



   PATENTANSPRUCH



   Verfahren zur Herstellung neuer Oxindole der Formel   1,    worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und R2 für einen Alkylrest, einen Hydroxyallcyl- oder Alkoxyalkyl 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxindole der Formel I, worin R, Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und R2 für einen Alkylrest, einen Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylrest, dessen Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, Cycloalkyl oder einen Phenylalkylrest, dessen Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist und durch eine Alkoxy- oder Alkylgruppe monosubstituiert sein kann, steht, und ihrer Säuread ditionssalze.

   Stellt R1 einen niederen Alkylrest dar, so steht dieser insbesondere für ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl oder n-Propyl.

   Stellt R2 ein gegebenenfalls durch die Hydroxygruppe substituiertes Alkylradikal dar, so kann dieses ein Alkylradi kal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein. Vorzugsweise ist der Alkylrest verzweigt, insbesondere am a-Kohlenstoffatom.

   Typische Alkylreste sind z.B. Isopropyl, sec.Butyl, tert.Butyl, 3-Pentyl und tert.Pentyl, typische Hydroxyalkylreste sind z.B. 2-Hydroxy-l-methyläthyl und 2-Hydroxy- 1,1 -dimethyl- äthyl.

   Steht R für die Alkoxyalkylgruppe, so enthält diese insbesondere bis zu 10 Kohlenstoffatome. Als Alkoxysubstituenten sind z.B. die Methoxy-, Äthoxy- und Isopropoxygruppe geeignet.

   Stellt R2 einen Phenylalkylrest dar, so enthält dieser Rest insbesondere bis zu 12 Kohlenstoffatome. Geeignete Vertreter dieser Substituentenklasse sind z.B. 3-Phenylpropyl, 1,1 -Dimethyl-3-phenylpropyl, 1-Methyl-3-phenylpropyl usw. Der allfällige Alkoxy- bzw. Alkylsubstituent des Phenylrestes kann bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignet sind insbesondere die Methoxygruppe als Alkoxysubstituent, wie z.B. in 2-(4-Methoxyphenyl)-l-methyläthyl und die Methylgruppe als Alkylsubstituent.

   Steht R2 für Cycloalkyl, so kann dieser Cycloalkylrest bis zu 8 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignete Reste sind z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.

   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen, debenzyliert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder in Form eines Säureadditionssalzes gewinnt.

   Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.

   Die Debenzylierung der Verbindungen der Formel II kann z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Methanol, Atha- nol usw. erfolgen und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.

   Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.

   Die nach dem obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.

   Die Verbindungen der Formel II sind neu. Man erhält sie durch Umsetzung der entsprechenden Natriumsalze der Hydroxyindole mit Epibromhydrin und in Dimethylsulfoxid und Behandlung der so erhaltenen Epoxypropoxyoxindole mit den gewünschten Benzylaminen 7-Hydroxyoxindol und dessen N-Methylderivate sind bekannt.

   Die bisher unbekannten 7-Hydroxyoxindole können analog zu 7-Hydroxy-l-methyloxindol hergestellt werden.

   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese bekannt, oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

   Die neuen Verbindungen der Formel 1 und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.

   Die neuen Substanze zeigen am spontanschlagenden, iso- lierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positivinotropen Adrenalinwirkung und führe am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) zu einer starken Remmung der durch Isoproterenol [1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-e-isopropylamino- äthanols bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergen p.-Rezeptoren und können aufgrund dieser Wirkung u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, eingesetzt werden.

   Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirlcungen sind die Verbindungen ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.

   Die zur verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.

   In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert. EMI1.1

   Beispiel 7-(2-Hydroxy-3-iso pro pylamino pro poxy)oxindol 5 g 7- (3 -Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol werden in 100 ml Methanol aufgenommen und in Gegenwart von 5 g eines Palladiumkatalysators (5% Palladium auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator ab, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und kristallisiert die Titelverbindung aus Äthanol/Essigester, Smp. 139 142".

   Das als Ausgangsmaterial benötigte 7-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxyoxindol erhält man durch Umsetzung von 4,1 g 7-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol mit 7,5 g Benzylisopropylamin in 50 ml Dioxan im Autoklaven bei 1500.

   PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer Oxindole der Formel 1, worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und R2 für einen Alkylrest, einen Hydroxyallcyl- oder Alkoxyalkyl rest, dessen Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, Cycloalkyl oder einen Phenylalkylrest, dessen Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist und durch eine Alkoxy- oder Alkylgruppe monosubstituiert sein kann, steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin Rt und R2 obige Bedeutung besitzen, debenzyliert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder in Form der Säureadditionssalze gewinnt.