DE2405395C2 - 2,2'-Azine von 2,4-Thiazolidindionen - Google Patents

2,2'-Azine von 2,4-Thiazolidindionen

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DE2405395C2
DE2405395C2 DE2405395A DE2405395A DE2405395C2 DE 2405395 C2 DE2405395 C2 DE 2405395C2 DE 2405395 A DE2405395 A DE 2405395A DE 2405395 A DE2405395 A DE 2405395A DE 2405395 C2 DE2405395 C2 DE 2405395C2
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methyl
thiazolidinedione
methylallyl
azine
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

R3
CO
3
\
C S
OH \
R4
CO
R1-N-
-C = N-N = C-
(D
-N-R2
in welcher eines der Symbole
Ri und R2 Allyl, 1 -Methylallyl, 2-Methylallyl oder 2-Propinyl und das andere ebenfalls eine dieser Gruppen oder
Methyl,
Rj und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, und X Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche Verfahren dadurch gekennzeichnet sind, daß man
a) aufeinAzin der allgemeinen Formel 11,
R3
CO
3
\
R4
R1-N-
-C=N
C-O<—S
-N = C-
CO
(H)
-N-R2
in welcher
η Null oder 1 bedeutet
und Ri, R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, ein saures Medium in an sich
bekannter Weise einwirken läßt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
R4-CO-CO-O-R5 (HD
in welcher
R5 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel IV,
R3 H
\ / CO C
I (IV)
S S
I Il
R1-N C = N-N-C-N-R2
I I
H H
in welcher Ri, R2 und R3 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit der höchstens halbmolaren Menge eines 2,5-Dithiobiharnstoffs der allgemeinen Formel V,
10
15
20
25
30
35
40
50
55
R1-N-C-N-N-H HH
-C-N-R2 H
(V
in welcher Ri und Ri die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und aus dem gemäßa)oderb)erhaltenen unmittelbaren ReaktionsproduktdieVerbindungder allgemeinen Formel !abtrennt.
Die Umlagerung von Verbindungen der allgemeinen Formel Il in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise in einem sauren Medium, das aus einer wäßrigen Mineralsäure, ζ. B. 1 η- bis 7η-, vorzugsweise 5 η-Salzsäure, und einem mit Wasser mischbaren oder in Wasser gut löslichen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxici, besteht. Die Reaküonsiemperatur liegt zwischen ca. 10 und 600C. vorzugsweise erfolgt die Umlagerung bei Raumtemperatur. Die Reaktionsdauer beträgt in Abhängigkeit von derTemperaturca. 2 bis 72, vorzugsweise ca. 5 bis 48 Stunden.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III für das Verfahren b) enthält das niedere Alkyl R, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatom^ und ist z. B. Methyl. Äthyl. Propyl, Isopropyl. Butyl oder tert.Buiyl. Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 111, ζ. B. von Glyoxylsäure, deren tert.Butylester, Brenztraubensäure oder deren tert.Butylester. mit Thiosemicarbazonen der allgemeinen Formel IV wie auch mit 2.5-Dith'obiharnstoffen der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 60 und 140°C und üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder
Toluol, in einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, in einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder in einem niederen Alkanol, wie Methanol. Äthanol oder tert.Butanol. durchgeführt. Die Umsetzungen werden vor allem bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, oder gegebenenfalls auch oberhalb dieser im geschlossenen Gefäß, durchgeführt. Die Glyoxylsäure und ihre Ester können auch in Form ihrer Hydrate eingesetzt werden. Besonders in solchen Fällen kann, wenn erwünscht, die Umsetzung durch die Verwendung eines Wasserabscheiders beschleunigt werden.
Die Abtrennung der entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann beispielsweise durch Chromatographie, z. B. an Siücagel. durchgeführt werden, doch lassen sich diese Verbindungen infolge ihrer guten Kristallisierbarkeit meist auch durch fraktionierte Kristallisation aus den sie enthaltenden Reaktionsgemischen abtrennen.
Die Azine der allgemeinen Formel Il sind ihrerseits neue Verbindungen. Ihre Herstellung kann beispielsweise durch Mono- oder Dioxidation von entsprechenden Azinen mit nieht-oxidierten Schwefelatomen, die der allgemeinen Formel Vl
R3 HH R4
CO C C CO
(VI) S S
R1-N C = N-N = C N-R2
entsprechen, in welcher Ri, Rj, Ri und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, erfolgen. Von den Azinen der allgemeinen Formel Vl sind einige in der DE-OS 16 95 095 der DE-OS 20 35 406 und in der US-PS 36 99 116 beschrieben. Weitere Verbindungen sind analog zu den bekannten herstellbar.
Die Mono- und Dioxidationen der aus den vorgenannten Patentschriften bekannten sowie von analogen neuen Azinen der allgemeinen Formel Vl zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel Il erfolgen vorzugsweise mittels der ungefähr äquimolaren bzw. der ungefähr doppeltmolaren Menge einer Peroxysäure, wie z. B. Peroxybenzoesäure und vor allem m-Chlor-peroxybenzoesäure oder Monoperoxyphthalsäure. in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, insbesondere in Methylenchlorid oder in
4") Chloroform, bei Temperaturen zwischen ca. —20 und 50"C bzw. der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, falls diese tiefer liegt, vorzugsweise unter Einhaltung von Reaktionszeiten von ca. einer bis 24 Stunden.
Von den als Ausgangsstoffe für das Verfahren b) benötigten Thiosemicarbazonen der allgemeinen Formel IV sind einige als Ausgangsstoffe für entsprechende Azine der allgemeinen Formel Vl in der unter dieser Formel angegebenen Patentliteratur beschrieben. Die Herstellung eines unter die allgemeine Formel IV fallenden
ίο Thiosemicarbazons ist auch in der CH-PS 5 11 877 beschrieben, und weitere unter die Formel IV fallende Thiosemicarbazone sind ganz analog zu den bekannten Vertretern herstellbar.
Von den als weitere Ausgangsstoffe für das Verfahren b) benötigten 2,5-Dithio-biharnstoffen der allgemeinen Formel V sind einige in der DE-OS 16 95 095 sowie in der US-PS 36 99 116 beschrieben und weitere analog zu den bekannten Verbindungen herstellbar.
Die neuen Azine der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere hemmen sie das Wachstum von Tumoren, wie im Tierversuch bei oraler, subcutaner und intramuskulärer Applikation z. B. am Walker-Carcinom der Ratte und am durch Dimethylbenzanthracen induzierten Mammacarcinom der Ratte festgestellt werden kann. Zugleich ist die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 im Vergleich zu ihrer tumorhemmenden Wirksamkeit gering, so daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung neoplastischer Krankheiten bei Warmblütern Verwendung finden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X Hydroxyl oder vorzugsweise Wasserstoff bedeutet, eines der Symbole Ri und R> die Allyl- oder 2-Methylallylgruppe und das andere ebenfalls eine dieser beiden Gruppen oder vorzugsweise eine Methylgruppe bedeutet, während R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben. Vc-bindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rj
b5 und R4 zugleich entweder Wasserstoff oder Methylgruppen bedeuten und X Wasserstoff oder vorzugsweise Hydroxyl ist, während Ri und Ri die unter der allgemeinen Formel I angegebene oder vorzugsweise die vorstehend angegebene engere Bedeutung haben, zeichnen sich besonders durch einfache Herstellbarkeit aus. Von besonderer Bedeutung sind jedoch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen eines der
Symbole Ri und Ri. vorzugsweise Ri. die 2-MeihyIallvlgruppe und das andere, vorzugsweise Ri, die Methylgruppe bedeutet, und der in 3-Stellung durch eine 2-Methylallylgriippe substituierte Ring in 5-Stellung als R, bzw. R4 eine Methylgruppe enthüll, während der andere Ring in 5-Stellung als Rj bzw. R1 Wasserstoff aufweist und X die Hydroxylgruppe oder vorzugsweise Wasserstoff bedeutet, wie das 2,2'-A/.in des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion und des J-Mcihyl-S-hydroxy^-thiazolidindion. sowie die weiteren in den Beispielen ge- ·> nannten Verbindungen, wie das 2.2'-A/in des J-Methyl-5 hydroxy-2.4-thiazolidindion und des 3-(2-Meihylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion.
Die zur Behandlung von Neoplasien geeigneten taglichen Dosen von Azinen der allgemeinen Formel I liegen für Säugetiere zwischen 1 mg und 150 mg pro kg Körpergewicht und innerhalb dieses Bereiches bei parenteraler, insbesondere intramuskulärer oder subcutaner Applikation im allgemeinen niedriger als bei oraler Applikalion. Die Azine der allgemeinen Formel 1 weiden oral oder rektal vorzugsweise in Form von therapeutischen Präparaten, insbesondere als Doseneinhcitsformcn, wie Tabletten, Dragees oder Kapseln bzw. .Suppositorien, und parenteral als Injektionslösungen. Emulsionen oder Suspensionen angewendet.
Dosencinheitsformen für die orale Anwendung enthalten als Wirkstoffe vorzugsweise zwischen 20% und 90% eines Azins der allgemeinen Formel I. Zur Herstellung der Doseneinheitsformen vermischt man den Wirkstoff ι, /.. B. mil festen, pulveriörmigeii Trägerstofferi, wie Lactose, Saccharose. Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke. Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln. Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, und preßt die Mischung zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können.oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffezugefügt werden,z. B.zur Kennzeichnungverschiedener Wirkstoffdosen.
Anstelle von Doseneinheitsformen kann man auch die Azine der allgemeinen Formel I als solche in geeigneter Kristall- bzw. Partikelgröße, z. B. gemischt mit Nahrungsmitteln, insbesondere in Form von Milch-shakes, oral verabreichen. -,^
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Azins der allgemeinen Formel I mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.
Als parenterale Applikationsformen kommen Ampullen mit wäßrigen, mittels geeigneter Lösungsmittel und/ oder Emulgatoren hergestellten Dispersionen von Azinen der allgemeinen Formel I in Betracht.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Azinen der allgemeinen Formel I sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel i
1,3 g (5,0 mMol) 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-2-[4-(2-methylallyl)-3-thiosemicarbazon] und 0,50 g (5,5 mMol) Glyoxylsäure-hydrat werden in 20 ml Chloroform gelöst und unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das ausgefallene 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazoIidindion wird abfiltriert, nacheinander mit 10 ml Wasser, 5 ml Äthanol und 5 ml Äther gewaschen und 4 Stunden im Wasserstrahlvakuum bei 50° getrocknet. Die so erhaltene Substanz schmilzt bei 197—198°.
Beispiel 2
27,2 g (0,10 Mol) 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(4-methyl-3-thiosemicarbazon und 10,1g (0,11 Mol) Glyoxylsäurehydrat werden in 300 ml Benzol unter Rühren und Verwendung eines Wasserabscheiders 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach 15 Minuten haben sich bereits 3,5 ml Wasser abgeschieden. Anschließend dekantiert man die heiße Reaktionslösung von einer geringen Menge einer gelben Schmiere ab und läßt sie langsam abkühlen. Das auskristallisierte 2,2'-Azin des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazoIidindion und des 3-MethyI-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion wird abgenutscht, mit 100 ml Äther nachgewaschen und 4 Stunden im Wasserstrahlvakuum bei 50° getrocknet, Smp. 147—148°.
Das gesamte Filtrat wird zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende, schwach geibiiche, dickflüssige öi (Ί5 g) wird an 450 g Siiicagei Chromatographien. Die ersten Ätherfraktionen eluieren 2,2'-Azin des 3-(2-Methyiallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion und des S-MethylS-hydroxy^/l-thiazolidindion, dann folgen einige Mischfraktionen und die spaten Ätherfraktionen eluieren das als Nebenprodukt entstandene l-[[3-(2-Methylallyl)-4-oxo-5-methyl-2-thiäzolidinyliden]-ami no]-3-methyl-5-hydroxy-2-thiohydantoin vom Smp. 136—139°.
Beispiel 3
243 g (0,10 Mol) 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-2-[4-(2-propinyl)-3-thiosemicarbazon und 9,1 g (0,10 Mol) GIyoxylsäure-hydrat werden in 300 ml Benzol untei Rühren und Verwendung eines Wasserabscheiders 30 Minuten unter Rückfluß gekocht Nach 15 Minuten haben sich bereits 3,4 ml Wasser abgeschieden. Nach dem Abkühlen wird das ausknstallisierte Produkt abgenutscht und mit 50 ml Äther nachgewaschen. Das Nutschgut wird einmal aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, wobei man das reine 2^'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Propinyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion erhält
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
a) 29,4 g (0,20 Mol) 3-Methyl-2,4-thiazoIidindion-2-hydrazon und 20 g (0,206 Mol) 2-Propinyl-isothiocyanat werden in 500 ml Methanol gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht Anschließend wird das Methanol im
Wasserstrahlvakuum abgedampft, wobei das 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-2-[4-(2-propinyl)-3-thiosemicarbazon] zurückbleibt.
b) Das bei a) benötigte 2-Propinyl-isothiocyanat wird wie folgt hergestellt:
5,5 g (0,10 Mol) 2-Propinylamin werden in 35 ml abs. Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei 10—15°
tropfenweise mit 7,6 g (0,10 Mol) Schwefelkohlenstoff versetzt. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch
sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt es 30 Minuten bei dieser Temperatur. Hierauf kühlt man es
mittels eines Eiswasserbades auf 0—5° ab und versetzt es tropfenweise mit einer Lösung von 20,6 g (0,10 Mol)
Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml abs. Methylenchlorid. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch sich
auf Raumtemperatur erwärmen und beläßt es 2 Stunden bei dieser Temperatur. Dann versetzt man es mit 75 ml ',;
Pentan und nutscht anschließend vom ausgefallenen I.S-Dicyclohexyl^-thioharnstoff ab. Das Filtrat wird im
Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von 20° eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 2-Propinyl-isothiocyanat wird durch Destillation gereinigt, Kp. 75 —77°/55—60 Torr.
B e i s ρ i e I 4 te
27.2 g (0,10MoI) 3-(l-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(4-methyl-3-thiosemicarbazon) und 10,1g sjjj
(0.11 Mol) Glyoxylsäure-hydrat werden in 300 ml Benzol unter Rühren und Verwendung eines Wasserabschei- f|
ders 60 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach 15 Minuten haben sich bereits 3.5 ml Wasser abgeschieden. ^
Anschließend dekantiert man die heiße Reaktionslösung von einer geringen Menge einer gelben Schmiere ab SJ
und läßt sie langsam abkühlen. Das auskristallisierte 2,2'-Azin des 3-(1 -Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion ψ
und des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion wird abgenutscht, mit 100 ml Äther nachgewaschen und 4 Stun- r|
den im Wasserstrahlvakuum bei 50° getrocknet. ^l
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden: : "
a)145g (1 Mol) 4-(1-Methylallyl)-3-thiosemicarbazid, hergestellt nach G. Pulvermacher und H. Hempel,
Ber. 27, 625 (1894), werden in 1000 ml Chloroform gelöst und unter Rühren und Kühlen bei 25-30° mi; 112 g '■■.
(1,1 Mol) Acetanhydrid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rühren und Rück- [;;;
fluß gekocht. Hierauf wird es in einem Eisbad auf 5° abgekühlt und mit 1000 ml Petroläther versetzt. Das P
ausgefallene i-Acetyl^-O-methylallylJ-S-thiosemicarbazid wird abgenutscht, mit Äther gewaschen und 20 Stun- '.;
den im Wasserstrahlvakuum bei 70° getrocknet,Smp. 132—133°. 1J
b) 74 g (0,40 Mol) 1-Acetyl-4-(1-methylallyl)-3-thiosemicarbazid, 68 g (0,445 Mol) 2-Brompropionsäure und γι
33 g (0,40 Mol) wasserfreies Natriumacetat werden in 400 ml abs. Äthanol unter Rühren 3 Stunden unter Rück- J-'' fluß gekocht. Anschließend läßt man auf 20° abkühlen und filtriert von den ausgefallenen anorganischen Salzen
ab. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Die zurückbleibende Schmiere wird in 250 ml Methylen- ί|
chlorid aufgenommen und mit 2 η-Natronlauge versetzt, bis der pH-Wert 8 beträgt. Das Gemisch wird gut f;;
geschüttelt, dann die Methylenchloridlösung abgetrennt und die wäßrige Phase noch dreimal mit je 100 ml U
Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über 30 g wasserfreiem Magne- J;
siumsulfat getrocknet. Dieses wird anschließend abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft, Sj
wobei man das 3-(1-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(2-acetyl-hydrazon) erhält. -|
c) 65,5 g (0,27 Mol) 3-(l-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(2-acetyl-hydrazon) werden in 200 ml abs. p Methanol gelöst und unter Rühren bei 35° mit 120 ml einer 0,67 n. ätherischen Salzsäurelösung versetzt. f:
Anschließend wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei nach anderthalb Stunden »:'
ein ziemlich dicker Kristallbrei auszufallen beginnt. Dann wird das Gemisch mittels eines Eisbades auf 5° K
abgekühlt und 200 ml Petroläther (Kp. 40—60°) zulaufen gelassen. Das ausgefallene 3-(l-Methylallyl)-5-methyl- |j
2,4-thiazolidindion-2-hydrazon-hydrochlorid wird abgenutscht und mit 100 ml Äther nachgewaschen. p
d) Zur Freisetzung der Base werden 52,4 g (0,222 Mol) 3-(l-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidinindion-2-hy- j§
drazon-hydrochlorid in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Eiskühlung und Rühren mit Kaliumcarbonat fc
gesättigt. Das sich abscheidende öl wird in einem Gemisch von 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Petroläther ft"
(Kp. 40—60°) aufgenommen, von der wäßrigen Phase abgetrennt und mit einer Lösung von 25 g Kaliumcarbo- j|
nat in 75 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und im Wasserstrahlvakuum einge- ψ
se dampft. Man erhält 3-(l-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-hydrazon als farbloses öl. ψ
e) 14,1 g (0,071 Mol) 3-(l-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-hydrazon und 5,5 g (0,075 Mol) Methyli- §£
sothiocyanat werden in 200 ml Methanol gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das f}_
Methanol im Wasserstrahlvakuum abgedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Chloroform-Hexan umkristal- %
lisiert. Man erhält 3-(l-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(4-methyi-3-thiosemicarbazon). Si
|ί
Beispiel5
2,04 g (lOmMol) l-Allyl-6-methyl-2,5-dithiobiharnstoff und 3,25 g (25mMol) Glyoxylsäure-tertbutylester
werden in 50 ml Benzol unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das
ausgefallene 2,2'-Azin des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-MethyIallyl)-5-hydroxy-2,4-thia-
zolidindion abfiltriert und mit Benzol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol-Chloroform
schmilzt die Substanz bei 200-203°.
Beispiel 6
2,18 g (0,010 Mol) l-Methyl-6-(2-methylallyl)-2,5-dithiobiharnstoff und 2,03 g (0,022 Mol) Glyoxylsäurehydrat
werden in 100 ml abs. Benzol unter Rühren 2 Stunden mit aufgesetztem Wasserabscheider unter Rückfluß
gekocht Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene 2,2'-Azin des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion und
des 3-(2-Methylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion abfiltriert und mit Benzol nachgewaschen. Nach Umkristalli-
sation aus Isopropanol-Chloroform schmilzt die Substanz bei 200—203°. ■:. In analoger Weise werden erhalten:
■; ausgehend von 2,04 g (0,010 Mol) l-Allyl-6-methyl-2,5-dithiobiharnstoff das 2,2'-Azin des 3-Methyl-5-hy-
: droxy-2,4-thiazolidindion und des 3-Allyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion,Smp. 170—171°.
: ausgehend von 2,58 g (0,010 Mol) 1,6-Bis-(2-methylallyl)-2,5-dithiobiharnstoff das 2,2'-Azin des 3-(2-Methy-
: · lallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion, Smp. 210—212".
B e i s ρ i e I 7
; 3,0 g (8,7 mMol) 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-1-oxid und des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thi-
azolidindion-1-oxid werden in 50 ml Dimethylsulfoxid und 10 ml 5 n-Salzsäure 36 Stunden bei Raumtemperatur
;■-. gerührt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser und nutscht das ausgefallene Rohprodukt ab. Das Nutschgut wird mit Wasser neutralgewaschen und im Wasserstrahlvakuum über Diphosphorpentoxid getrocknet. Hierauf wird das Rohprodukt in 25 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und das unlösliche 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-l-oxid und des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-l-oxid L= abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und hierauf durch Zugabe von Hexan das 2,2'-Azin des
' 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl)-5-hydroxy-5-methyl-2,4-thiazolidindion auskristallisiert, Smp. 120°.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
ι 23,4 g (0,075 Mol) 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2.4-thiazolid- :o
' indion werden in 375 ml Aceton und 600 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei 0—5° tropfenweise mit
I. einer Lösung von 33,5 g (0,082 Mol) 87%iger m-Chior-peroxybenzoesäure in 75 ml Aceton versetzt. Das Zutrop-
' , fen dauert 90 Minuten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
^ Hierauf wird das ausgefallene 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-l-oxid und des 3-(2-Methylallyl)-5-me-
|H thyl-2,4-thiazolidindion-l-oxid abgenutscht, zweimal mit je 20 ml Methylenchlorid und dreimal mit je 50 ml
|K Äther nachgewaschen; Smp. 210—211° (unter Zersetzung).
^ Beispiel 8
\ 0.49 g (1,5 mMol) 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2.4-thiazolid-
indion-1-oxid werden in 10 ml Dimethylsulfoxid und 2 ml 5 n-Salzsäure 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches analog Beispiel 7 erhält man das 2,2'-Azin des 3-Meihyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl)-5-hydroxy-5-methyl-2,4-thiazolidindion. Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) 3,1 g (10 mMol) 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl) -S-methyl^-thiazolidindion werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei 0—5° tropfenweise mit einer Lösung von 2,18 g (11 mMol) 87%iger m-Chlor-peroxybenzoesäure in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Anschließend rührt man 5 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird dann zweimal mit je 20 ml ln-Natriumcarbonatlösung und einmal mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen der Methylenchloridlösung verbleiben 3,3 g kristallines Rohprodukt. Dieses wird einmal aus 50 ml Methanol umkristallisiert. Das dabei erhaltene Produkt wird zur weiteren Reinigung an 50 g Kieselgel (0,063—0.20 mesh) Chromatographien. Die ersten Methylenchlorid-Fraktionen eiuieren 0,6 g unverändertes 2,2'-Azin des 3-Mcthy!-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion. Die spaten Methylenchlorid- und Methylenchlorid/l % Methanol-Fraktionen eiuieren das 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methyla!lyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-l-oxid, das nach einmaliger Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan bei 204—206° schmilzt.
Versuchsbericht
betreffend tumorhemmende Wirkung an dem durch DMBA induzierten Mammacarcinom der Ratte
1. Geprüfte Verbindungen
!. 2,2'-Azin des 3-(2-Methy!a!lyl)-5-rnethyl-2.4-thiazolidindion und des 3-Methvl-2.4-thiazolidindion gemäß US-PS 36 99 116
H. 2,2'-Azin des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion der Formel
H CH3 OH H
CO C C CO
(H) CH, S S
C-CH2-N C=N N=C N-CH3
CH3
gemäß Erfindung.
2. Testmethode
Als Versuchstiere dienen 50 Tage alte weibliche Ratten des Stammes Sprague-Dowley. Diesen wird eine einmalige Dosis von 15 mg DMBA = 7,12-Di-methyl-b<-nz[a]anthr.icen in 1 ml .Sesamöl peros verabreicht. Für
') die Behandlung mil den Testsubslanzen und als Kontrolltiere werden 7 bis 20 Wochen nach Verabreichung des DMBA solche Ratten ausgewählt, die 1 bis 2 Tumore von 8 bis 12 mm Durchmesser aufweisen. Jc 7 bis 14 Tiere werden pro Dosis der Tcsisubstan/en und als Kontrolltierc verwendet. Die Verabreichung der in der Tabelle angegebenen Dosen der Testsubsian/cn erfolgt 5 ml pro Woche per os während 3 Wochen, bzw. b Wochen b/w. 12 Wochen. Die Bewertung der Wirkung im Vergleich /u den Kontrolltieren erfolgt 10 Tage bzw. eine Woche
in nach Ende der Behandlung nach folgenden Kriterien:
'. Anzahl der vollständig oder partiell.d. h. um mindestens 30"/o zurückgebildetcn Tumoren.
2. Reduktion der Tumorgröße in "Ai.
i. Auftreten von neuen Tumoren während der Behandlung.
I··, Betreffend Versuchsmethode sowie Resultate von Verbindung I vgl. auch F.xperientia 29,283 — 285(1973).
3. Resultate Ticr/ahl Tumor· Rückbildung K*) in '!-π partiell K Abnahme b/w. Zunahme K *)
Verbindung. Β·)/Κ«) vollständig B der Anzahl Tumoren in %*
Dosierung 1!·) 6 0 ti + 86
in mg/kg 0 31 0 + 175
p.o. 13/13 62 0 44 0 - 62 + 200
I
15 χ 100		 14/14 13 0 25 23 + 6 + 69
15x50 7/6 50 0 39 23 - 25 + 69
30x50 9/10 8 0 13 10 + 15 + 300
15x25 10/10 80 0 0 0 - 73 + 200
30 χ 25 7/9 86 0 20 0 + 43 + 218
60x25 10/10 0 0 33 10 + 110 + 300
15x12.5 9/10 56 40 - 22
30x12,5 9/9 50 0 0 + 40 + 139
60x12,5 0 15 0 + 139
Il 10/10 62 0 - 42
15x100 10/10 54 + 2
30x25
*) B = Mitder Verbindung I bzw. 11 behandelte Tiere
K = Konirolltiere
**) Differenz der Gesamtzahl der Tumoren lOTage (für Verbindung I) bzw. 1 Woche (für Verbindung II) nach Ende der Behandlung und der Gesamtzahl der Tumoren bei Beginn der Behandlung ausgedrückt in % der Gesamtzahl bei Beginn der Behandlung.
4. Dosis tolerata maxima
Diese liegt bei oraler Applikation für Verbindung I über 5000 mg/kg, für Verbindung 11 über 2500 mg/kg.
5. Schlußfolgerung
Verbindung il gemäß Anmeldung war in der Dosierung 15 χ 100 mg/kg per os praktisch gleich wirksam wie Verbindung I. In der Dosierung 30 χ 25 mg/kg per os war sie allerdings schwächer als Verbindung I in der entsprechenden, für diese Verbindung optimalen Versuchsreihe. Der Vergleich mit den übrigen, mit Verbindung I im Dosisbepeich von 12.5PPgZk*7 bis lOOm^/k17 durchgeführten Versuchsreihen zei^t 'edoch, daß die beiden Verbindungen gleichwertig sind. So liegt z. B. die durchschnittliche Prozentzahl der vollständig rückgebildeten Tumoren der beiden Versuchsreihen von Verbindung II mit 58% nicht nur über der durchschnittlichen Prozentzahl, nämlich 45%, aller Versuchsreihen von Verbindung I, sondern auch über dem 50% betragenden Durchschnitt der entsprechenden Zahlen der Versuchsreihen mit Dosen von 25 bis 100 mg/kg.

Claims (4)

  1. Patentansprüche:
    Ri und R2 Allyl, 1-Methylallyl, 2-Methylallyl oder 2-Propinyl und das andere ebenfalls einer dieser Gruppen
    oder Meihyl,
    Rj und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, und X Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet.
  2. 2. Das 2,2'-Azin des 3-(2-Methy!allyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion.
  3. 3. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I in welcher Ri, R2, R3, R4 und X die dort definierte Bedeutung haben, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von 2,2'-Azinen von 2,4-Thiazolidindion der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) auf ein Azin der allgemeinen Formel 11,
    R3 HH R4
    CO C C CO
    R1-N-
    S-(O)n -C = N-
    0«— S -N-A.
    -N-R2
    in welcher
    η Null oder I bedeutet
    und Ri, R2, Rj und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, ein saures Medium in an sich
    bekannter Weise einwirken läßt, oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
    R4-CO-CO-O-R5 (HD
    in welcher
    Rs Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, und R4 die unter der Formel 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel IV,
    CO C
    (IV)
    R1-N C = N-N-C-N-R2
    I I
    H H
    in welcher Ri, R2 und Rj die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit der höchstens halbmolaren Menge eities 2,5-Dithiobiharnstoffs der allgemeinen Formel V,
    R1-N-C-N-N-C-N-R2
    I I I I
    H HH H
    (V)
    in welcher Ri und R? die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und aus dem gemäß a) oder b) erhaltenen unmittelbaren Reaktionsprodukt die Verbindung der allgemeinen Formel I abtrennt
    Die Erfindung betrifft neue 2,2'-Azine von 2,4-Thiazolidindionen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende therapeutische Präparate.
    Die erfinddungsgemäßen neuen Azine entsprechen der allgemeinen Formel 1,
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