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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azinen mitwertvollenpharmakologischen Eigenschaften. Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Azine entsprechen der allgemeinen Formel
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in welcher eines der Symbole Ri und R2 Allyl, l-Methylallyl, 2-Methylallyl oder 2-Propinyl und das andere ebenfalls eine dieser Gruppen oder Methyl, und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen
Formel R4-CO-CO-O-Rs, (H) in welcher
Rs Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, und R4 die unter der Formel (I) angegebene Bedeutunghat, mit einem Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel
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in welcher Ri, R2 und Rs die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (I) abtrennt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (II) enthält das niedere Alkyl Rg vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und ist z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Tert. butyl Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (ll), z. B. von Glyoxylsäure, deren Tert. butylester, Brenztraubensäure oder deren Tert. butylester, mit Thiosemicarbazonen der allgemeinen Formel (IH) wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen zirka 60 und 140 C und üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.
B. in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, in einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, in einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Tert. butanol, durchgeführt. Die Umsetzungen werden vor allem bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, oder gegebenenfalls auch oberhalb dieser im geschlossenen Gefäss, durchgeführt. DieGlyoxylsäureund ihre Ester können auch in Form ihrer Hydrate eingesetzt werden. Besonders in solchen Fällen kann, wenn erwünscht, die Umsetzung durch die Verwendung eines Wasserabscheiders beschleunigt werden.
Die Abtrennung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) von als Nebenprodukt entstandenen tautomeren Verbindungen kann beispielsweise durch Chromatographie, z. B. an Silicagel, durchgeführt werden, doch lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) infolge ihrer guten Kristallisierbarkeit meist auch durch fraktionierte Kristallisation aus den sie enthaltenden Reaktionsgemischen abtrennen.
Von den als Ausgangsstoffe benötigten Thiosemicarbazonen der allgemeinen Formel (Öl) sind einige als Ausgangsstoffe für die Herstellung entsprechender Azine ohne Hydroxygruppe in 4-Stellung des einen Thiazolidinringes in der Schweizer Patentschrift Nr. 511878, in der brit. Patentschrift Nr. 1, 325,061 sowie in der USA - Patentschrift Nr. 3, 699, 116 beschrieben. Die Herstellung eines unter die allgemeine Formel (ITI) fallenden Thiosemicarbazons ist auch in der Schweizer Patentschrift Nr. 511877 und in der brit. Patentschrift Nr. 1,301, 555 beschrieben, und weitere unter die Formel (M) fallende Thiosemicarbazone sind ganz analog zu den bekannten Vertretern herstellbar.
Die neuen Azine der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere hemmen sie das Wachstum von Tumoren, wie im Tierversuch bei oraler, subcutaner und intramus-
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kulärerAppUkatlonz. B. am Walker-Carcinom der Ratte und am durch Dimethylbenzanthracen induzierten Mammacarcinom der Ratte festgestellt werden kann. Zugleich ist die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im Vergleich zu ihrer tumorhemmenden Wirksamkeit gering, so dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung neoplastische Krankheiten bei Warmblütern Verwendung finden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen eines der Symbole R1 und R2 die Allyl- oder 2-Methylallylgruppeund das andere ebenfalls eine dieser beiden Gruppen oder vorzugsweise eine Methylgruppe bedeutet, während R3 und R4 die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, durch Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (H) und (HE).
Vor allem betrifft die Erfindung die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen eines der Symbole R1 und R, vorzugsweise Rj, die 2-Methylallylgruppe und das andere, vorzugsweiseR2, die Methylgruppe bedeutet, der in 3-Stellung durch eine 2-Methylallylgruppe substituierte Ring in 5-Stellung als R3 bzw. R4 eine Methylgruppe enthält und R4 bzw. R3 Wasserstoff bedeutet, wie die Herstellung des
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Die zur Behandlung von Neoplasien geeigneten täglichen Dosen von Azinen der allgemeinen Formel (I) liegen für Säugetiere zwischen 1 mg und 150 mg Körpergewicht und Innerhalb dieses Bereiches bei parente- raler, insbesondere intramuskulärer oder subcutaner Applikation im allgemeinen niedriger als bei oraler Applikation. Die Azine der allgemeinen Formel (I) werden oral oder rektal vorzugsweise in Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees oder Kapseln bzw. Suppositorien, und parenteral als Injektionslösungen, Emulsionen oder Suspensionen angewendet.
Doseneinheitsfdrmen für die orale Anwendung enthalten als Wirkstoffe vorzugsweise zwischen 20% und 90% eines Azins der allgemeinen Formel (I). Zur Herstellung der Doseneinheitsformen vermischt man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie z. B. Magnesium-oder calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, und presst die Mischung zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen.
Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Losungs- mitteln oder Lösungsmittelgemischen gelosten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
An Stelle von Doseneinheitsformen kann man auch die Azine der allgemeinen Formel (I) als solche in geeigneter Kristall- bzw. Partikelgrösse, z. B. gemischt mit Nahrungsmitteln, insbesondere in Form von Milchshakes, oral verabreichen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Azins der allgemeinen Formel (I) mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.
Als parenterale Applikationsformen kommen Ampullen mit wässerigen, mittels geeigneter Lösungsvermittler und/oder Emulgatoren hergestellten Dispersionen von Azinen der allgemeinen Formel (I) in Betracht.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Azinen der allgemeinen Formel (I) sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen. Sie sollen den Umfang der Erfindung jedoch in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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spiel 1 : 1, 3g (5, 0 mMol) 3-Methyl-2, 4-thiazolidindion-2-[4- (2-methylallyl) -3-thiosemicarbazon]gewaschen und 4 h im Wasserstrahlvakuum bei 500 getrocknet. Die so erhaltene Substanz schmilzt bei 197 bis 1980. Ausbeute 52% der Theorie.
Beispiel 2 : 27, 2 g (0, 10 Mol) 3- (2-Methylallyl) -5-methyl-2, 4-thiazolidindion-2- (4-methyl-3-thio- semicarbazon) und 10, 1 g (0, 11 Mol) Glyoxylsäurehydrat werden in 300 ml Benzol unter Rühren und Verwendung eines Wasserabscheiders 90min unter Rückfluss gekocht. Nach 15min haben sich bereits 3,5 ml Wasser
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lässt sie langsam abkühlen.nachgewaschen und 4 h im Wasserstrahlvakuum bei 500 getrocknet, Schmp. 147 bis 1480. Ausbeute 54% der Theorie, einschliesslich der bei der Chromatographie gewonnenen weiteren Substanz zirka 60% der Theorie.
Das gesamte Filtrat wird zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende, schwach gelbliche, dickflüssige Öl (15 g) wird an 450 g Silicagel chro-
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-Azinzolidinyliden]-amino} -3-methyl-5-hydraxy-2-thiohydantoin vom Schmp. 136 bis 1390. Der Anteil dieses Nebenproduktes beträgt zirka 11% der Theorie.
Beispiel 3 : 24, 3 g (0, 10 Mol) 3-Methyl-2, 4-thiazolidindion-2- [4- (2-propinyl)-3-thiosemicarbazon] und 9, 1 g (0, 10 Mol) Glyoxylsäure-hydrat werden in 500 ml Chloroform unter Rühren und Verwendung eines Wasserabscheiders 30 min unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte Produkt abgenutscht und mit 50 ml Chloroform nachgewaschen. Das Nutschgut wird einmal aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei man das reine 2, 2' -Azin des 3-Methyl-2, 4-thiazolidindion und des 3- (2-Propinyl) -5- -hydroxy-2, 4-thiazolidindion erhält, Schmp. 255 (Zersetz.). Ausbeute 46% der Theorie.
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b) Das bei a) benötigte 2-Propinyl-isothiocyanat wird wie folgt hergestellt :
5,5 g (0, 10 Mol) 2-Propinylamin werden in 35 ml abs.
Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei 10 bis 150 tropfenweise mit 7, 6g (0, 10 Mol) Schwefelkohlenstoff versetzt. Anschliessend lässt man das Reaktiongemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt es 30 min bei dieser Temperatur. Hierauf kühlt man es mittels eines Eiswasserbades auf 0 bis 5 ab und versetzt es tropfenweise mit einer Lösung von 20,6 g (0, 10 Mol) N, N-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml abs. Methylenchlorid. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und belässt es 2 h bei dieser Temperatur. Dann versetzt man es mit 75 ml Pentan und nutscht anschliessend vom ausgefallenen 1, 3-Dicyclohexyl-2-thioharnstoff ab.
Das FiltratwirdimWasserstrahlvakuum bei einer Badtemperaturvon 200 eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 2-Propinyl-isothiocyanat wird durch Destillation gereinigt, Kp. 43 bis 480/12 Torr.
Beispiel 4 : 27, 2 g (0, 10 Mol) 3- (1-Methylallyl)-5-methyl-2, 4-thiazolidindion-2- (4-methyl-3-thio- semicarbazon) und 10, 1g (0, 11 Mol) Glyoxylsäurehydrat werden in 300 ml Benzol unter Rühren und Verwendung eines Wasserabscheiders 60 min unter Rückfluss gekocht. Nach 15 min haben sich bereits 3,5 ml Wasser abgeschieden. Anschliessend dekantiert man die heisse Reaktionslösung von einer geringen Menge einer gelben
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ab und lässt sie- 2, 4-thiazolidindion und des 3-Methyl-5-hydraxy-2, 4-thiazolidindion wird abgenutscht, mit 100 ml Äther nachgewaschen und aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, Schmp. 141 bis 143 . Ausbeute 57% der Theorie.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden : a) 145 g (1 Mol) 4- (1-Methylallyl) -3-thiosemicarbazid, hergestellt nach G. Pulvermacher und H. Hempel, Ber. Band 27 [1894], S. 625, werden in 1000 ml Chloroform gelöst und unter Rühren und Kühlen bei 25 bis 300 mit 112 g (1, 1 Mol) Acetanhydrid versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 h unter Rühren und Rückfluss gekocht. Hierauf wird es in einem Eisbad auf 50 abgekühlt und mit 1000 ml Petroläther versetzt.
Das ausgefallene 1-Acetyl-4-(1-methylallyl)-3-thiosemicarbazid wird abgenutscht, mit Äther gewaschen und 20 h im Wasserstrahlvakuum bei 700 getrocknet, Schmp. 132 bis 1330. b) 74 g (0, 40 Mol) 1-Acetyl-4-(1-methylallyl)-3-thiosemicarbazid, 68 g (0, 445 Mol) 2-Brompropionsäure und 33 g (0, 40 Mol) wasserfreies Natriumacetat werden in 400 ml abs. Äthanol unter Rühren 3 h unter Rückfluss gekocht. Anschliessend lässt man auf 20 abkühlen und filtriert von den ausgefallenen anorganischen Salzen ab. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Die zurückbleibende Schmiere wird in 250ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 2 n Natronlauge versetzt, bis der PH-Wert 8 beträgt. Das Gemisch wird gut geschüttelt, dann die Methylenchloridlösung abgetrennt und die wässerige Phase noch dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über 30 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieses wird anschliessend abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei man das 3-(1-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(2-acetyl-hydrazon)
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g (0, 27 Mol) 3- (1-Methylallyl) -5-methyl-2, 4-thiazolidindion-2- (2-acetyl-hydrazon)laschen. d) Zur Freisetzung der Base werden 52, 4 g (0, 222 Mol) 3-(1-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidinion-2-hydrazon-hydrochlorid in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Eiskühlung und Rühren mit Ka-
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liumcarbonat gesättigt.
Das sich abscheidende Öl wird in einem Gemisch von 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Petroläther (Kp. 40 bis 600) aufgenommen, von der wässerigen Phase abgetrennt und mit einer Lösung von 25 g Kaliumcarbonat in 75 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 3-(1-methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazoldindion-2-hydrazon als farbloses Öl. e) 14, 1 g (0,071 Mol) 3-(1-Methyhylallyl)-5-methyyl-,24-thiazolidindion-2-hydrazon und 5,5 g (0,075 Mol)
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unter RückflussSchmp. 114,5 bis 115, 5 .
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Azinen der allgemeinen Formel
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in welcher eines der Symbole R1 und R2 Allyl, 1-Methylallyl, 2-Methylallyl oder 2-Propinyl und das andere ebenfalls eine dieser Gruppen oder Methyl, und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel R4 -cO-cO-Q-Rs, (II) in welcher Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, und R4 die unter Formel (1) angegebene Bedeutung hat, mit einem Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel
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in welcher R1, R2 und R3 die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (I) abtrennt.
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