AT266832B - Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolidinderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolidinderivaten und ihren Salzen Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der neuen Oxazolidinderivate der Formel 
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 worin R einen mindestens 2 und vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome aufweisenden, niederen Alkenylrest, und X eine Alkylidengruppe bedeutet. 



   Der Rest R ist vorzugsweise der Vinylrest oder auch ein   Propenyl- oder Butenylrest.   



   Die Alkylidengruppe X ist besonders eine Niederalkylidengruppe, wie eine Äthyliden-, n-Propyliden-, Isopropyliden-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle gebundene Butyliden- oder Pentylidengruppe, vor allem die Methylidengruppe. Die Alkylidengruppe, besonders die Methylidengruppe kann ein-oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen cycloaliphatische oder vor allem Reste aromatischen Charakters in Betracht. 



   Als Reste aromatischen Charakters sind vor allem einkernige Reste zu erwähnen, vor allem Phenylreste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters. Heterocyclische Reste aromatischen Chrarakters sind z. B. Furyl-, Thienyl-, Pyrryl- oder vor allem Pyridylreste. Die Reste aromatischen Charakters können unsubstituiert oder ein-, zwei-oder mehrfach substituiert sein, wobei als Substituenten vor allem Halogenatome, Alkyl-oder Alkoxygruppen oder   Trifluoromethylgruppen   zu erwähnen sind. Cycloaliphatische Reste sind besonders   Cyclopentyl-und Cyclohexylreste.   



   Halogenatome sind vor allem Chlor-,   Brom- oder Jodatome, Atlrylgruppen vor   allem niedere Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropylgruppen, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl- oder Pentylgruppen. Alkoxygruppen sind insbesondere niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-,   Äthoxy-,   n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen. 



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigensch2ften. So hemmen sie insbesondere adrenergische ss-Rezeptoren, wie sich im   Tierversuch, z. B. anKatzen   und isolierten Meerschweinchenherzen, zeigt. Die neuen Verbindungen können daher bei Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber   au-h   wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen nützlichen Stoffen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. 



   Besonders wertvoll bezüglich ihrer pharmakologischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel 
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 worin X eine Alkylidengruppe bedeutet, und vor allem das   2     4-Pyridyl)-3-isopropyl-5- (o-allyloxy-phenoxy-   
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 das beispielsweise an Katzen bei Gaben von 0, 01 bis 0, 1 mg/kg i. v. eine ausgesprochen ss-blockierende Wirkung zeigt. 



   Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. 



   Vorzugsweise geht man so vor, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   Z-CH-R   umsetzt, wobei X und R die oben angegebenen
Bedeutungen haben, und Z für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht. 



   Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist vor allem eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer Arylsulfonsäure, z. B. der p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. Bei der Reaktion verwendet man die Verbindung der Formel (II) vorteilhaft in Form ihrer Metallsalze, besonders der Alkalimetallsalze, wie der Natrium- oder Kaliumsalze, oder man arbeitet unter Zugabe von Kondensationsmitteln, die zur Bildung solcher Salze geeignet sind, wie z. B. Alkalialkoholate. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

   Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-,   Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure ;   Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-,   Hydroxyäthansulfon-,     Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalin-   sulfonsäure oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. 



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt, und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen, sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. 



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen. 



   Die neuen Verbindungen können als Racemate, gegebenenfalls Racematgemische oder in Form ihrer Antipoden vorliegen. Racematgemische lassen sich in üblicher Weise in die diastereoisomeren Racemate und Racemate in die Antipoden zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren Antipoden. 



   Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Ole, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind   sie steriHsiertund/oder enthalten Hilfsstoffe,   wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen, z.

   B. gefässerweiternde, insbesondere coronarerweiternde 

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 Verbindungen enthalten, wie vor allem gefässerweiternde Ester der salpeterigen Säure oder der Salpetersäure, vor allem Nitroglyzerin, Pentaerythritoltetranitrat,   Triäthanolamintrinitrat,   Nitromannit, ferner Theobromin, Theophyllin, Oxyäthyltheophyllin,   Dihydroxy-propyltheophyllin   und andere coronarerweiternde Derivate des Theobromin und Theophyllins, sowie   2-Äthyl-3- (3', 5'-dijod-4'-hydroxy-     benzoyl) -benzofuran, 2, 6-Bis- ( diäthanolamino) -4, 8-dipiperidino-pyrimido-[5, 4-d]-pyrimidin   und N-3'-   Phenyl-propyl- (2') -I, I-diphenylpropyl- (3) -amin   oder Adenosin. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. 



   Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel :
Zu einer Lösung von 12, 0 g   3-Isopropyl-5- (0-hydroxy-phenoxymethyl) -oxazolidin   in 100   m1   Aceton gibt man 10 g gemahlenes Kaliumcarbonat und tropft unter Rühren 7, 0 g Allylbromid zu. Man erwärmt 3 h auf 500 und filtriert anschliessend die ungelösten Anteile ab. Das Filtrat wird eingedampft, und den Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Die bei 146-149  /0, 1 mm siedende Fraktion enthält das   3-Isopropyl-5- (o-allyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidin   der Formel 
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Das als Ausgangsmaterial verwendete   3-lsopropyl-5- (o-hydroxy-phenoxymethyl)-oxazolidin   wurde wie folgt hergestellt :   20 g   o-Benzyloxy-phenol,   20 g Epichlorhydrin   und 20 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml Aceton während 12 hunter Rückfluss gekocht.

   Das Kaliumcarbonat wird filtriert und den Rückstand destilliert man zuerst bei Normaldruck und anschliessend im Vakuum. Man erhält das   3- (o-Benzyloxy-phenoxy)-l, 2-   epoxy-propan als Öl, das bei   150-158'/0, 2 mm   siedet. 



   15   g 3- (o-Benzyloxy-phenoxy) -1, 2-epo : xy-propan   und 15 g Isopropylamin werden während 4 h in 15 ml Äthanol zum Sieden erhitzt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 100 ml2 n-Salzsäure und extrahiert mit Äther. Die wässerige Phase wird nun durch Zugabe von 
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 in 75 ml Benzol während 2 h zum Sieden erhitzt. Hierauf filtriert man den ungelösten Anteil ab und verdampft das Lösungsmittel des Filtrates. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum und erhält das   3-Isopropylamino-5- (o-benzyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidin,   das bei   170-175 /0, 08mm   siedet. 



   9 gdieses Oxazolidinshydriertmananschliessendin 100   mlÂthanol und in Gegenwart von 1 g Palladium-   kohle. Nach Aufnahme von 650 ml Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen. Man filtriert den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein. Das   3-Isopropyl-5- (o-hydroxy-phenoxymethyl)-   oxazolidin verbleibt als zähes Öl. 

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Claims (1)

1. Auf analoge Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten : EMI3.3 (o-allyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidin,PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolidinderivaten der Formel EMI3.4 oder ihrer Salze, worin R einen mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisenden niederen Alkenylrest, und X eine Alkylidengruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.5 <Desc/Clms Page number 4> mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-CH2-R umsetzt, wobeiX und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, und Z eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe darstellt, und, wenn erwünscht, erhaltene Racematgemische in die diastereoisomeren Racemate trennt und, falls erwünscht,

   erhaltene Racemate aufspaltet und/oder erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der in An- spruch 1 gezeigten Formel (II) mit einer Verbindung der Formel Hal-CH-R umsetzt, worin Haï für ein Halogenatom steht, und R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der in Anspruch 1 gezeigten Formel (II) mit einer Verbindung der Formel Hal-CH2-R umsetzt, wobei X und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und Hal für ein Chlor- oder Bromatom steht.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln arbeitet.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (II) in Form ihres Natrium-oder Kaliumsalzes verwendet.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet.

   7. Verfahren nachfinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man e'm Verbindung der im Anspruch 1 gezeigten Formel (II) mit einer Verbindung der Formel Z-CHg-CH=CHs umsetzt,. wobei X die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, und Z die in einem der Ansprüche 1 bis 3 genannte Bedeutung hat.

   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 1 gezeigten Formel (II), worin X eine Methylidengruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel Z-CH2-R umsetzt, wobei R die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat und Z die in einem der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat.

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 1 gezeigten Formel (II), worin X eine durch einen Rest aromatischen Charakters substituierte Alkylidengruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel Z-CH2-R umsetzt, wobei R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und Z die in einem der Ansprûche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 1 gezeigten Formel (II), worin X eine durch einen cycloaliphatischen Rest substituierte Alkylidengruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel Z-CHER umsetzt, wobei R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, und Z die in einem der Ansprüche 1 bis 3 genannte Bedeutung hat.

   11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 1 gezeigten Formel (II), worin X eine durch einen Phenylrest substituierte Alkylidengruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel Z-CH2-R umsetzt, wobei R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, und Z die in einem der Ansprüche 1 bis 3 genannte Bedeutung hat.

   12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man2-Phenyl-3- isopropyl-5- (o-hydroxy-phenoxymethyl)-oxazolidin mit einer Verbindung der Formel Z-CH-CH=CH umsetzt, wobei Z die in einem der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat.

   13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (4-Pyridyl)- 3-isopropyl-5- (o-hydroxy-pheno ; xymethyl) -oxazolidin mit einer Verbindung der Formel Z-CH-CH= =CH2 umsetzt, wobei Z die in einem der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat.

   14. Verfahren nach einem der Anspräche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (p-Chlor- phenyl)-3-isopropyl-5- (o-hydro y-phenoxymethyl)-oxazolidin mit einer Verbindung der Formel Z-CH2- - CH=CH2 umsetzt, wobei Z die in einem der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat.