DE1670358A1 - Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1670358A1
DE1670358A1 DE19661670358 DE1670358A DE1670358A1 DE 1670358 A1 DE1670358 A1 DE 1670358A1 DE 19661670358 DE19661670358 DE 19661670358 DE 1670358 A DE1670358 A DE 1670358A DE 1670358 A1 DE1670358 A1 DE 1670358A1
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compounds
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Schenker Dr Karl
Wilhelm Dr Max
Schmidt Dr Paul
Daeniker Dr Hans Ulrich
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BASF Schweiz AG
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Ciba Geigy AG
Ciba AG
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Description

Neue, vollständige für den Druck der Offeolegur.g&schrift bestimmte Anmeldungsunterlagen·.. ' · Aktenzeichen: P 16 70 358.5 '
U.Zeichen : 20 959-BE/H ■ "" 1 6"7 0"3 5
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case 58II/5526/I-3
Deutsehland
Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren
zu ihrer Herstellung.
Als Verbindungen, mit Hemmwirkung, auf adrenergische β-Rezeptoren sind bereits solche der Formel
worin Ar einen Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, R. und R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Cycloalkyl und R-, und R^ Wasserstoff oder Alkyl darstellen, bekannt (vgl. die belgischen Patente Nr. 67t0 312' und 61H 133 und. das Eire-Pa-
00&844/189?
ir»'"1) \y,i'.c~A--k-. ■'!< 1- f.'t ί 'JaU j aee Anderurujaoe». v. 4." .'."^. *
BAD ORIGINAL
tent Nr. 900/64), Weiter sind entsprechende cyclische Verbindungen der Formel' .
Ar-O-CH2-CH-
-CH,
N-GH
/3
bekannt, worin Ar einen Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Cyano-, Aralkoxy- oder Methylendioxyphenylrest bedeutet (vgl. das Eire-Patent Nr. 900/64). Von diesen Verbindungen ist lediglich das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(a-naphthoxy)-propan im Handel.
Es wurde nun gefunden, dass die, in den obigen Patenten nicht genannten Verbindungen der Formel
worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R einen mindestens 2 und vorzugsweise nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome aufweisenden niederen Alkenylrest bedeutet, besonders wertvolle Eigenschaften als β-blockierende Mittel besitzen. So zeichnen sie sich durch einen höheren therapeutischen Index und das Fehlen von unerwünschten Nebenwirkungen, wie z.B. lokalanaesthetischen Wirkungen, gegenüber dem oben genannten Hände 1 spr od ukt 1 -1 sopr opylamino -2 -hydroxy-3- (ot-naph thöxy )-propan aus, was z.B* aus dem Vergleich vonjS-Isopropyl-S-
i 00984471897
(o-allyl.oxy-phenoxymethyl)-oxazQlidinon-2 mit diesem Handelsprodukt hervorgeht..
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Herstellung von Verbindungen der oben gezeigten Formel I, worin R und Z die dort genannten Bedeutungen haben.
Der Rest R ist vorzugsweise der Vinylrest oder auch ein Propenylrest.
Die neuen Verbindungen hemmen aarenergische β-Rezeptoren, wie sich im Tierversuch, z*B« an Katzen und iso* lierten Meerschw.elnchenherzen zeigt. Die neuen Verbindungen können daher bei Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen nützlichen Stoffen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, wie z.B. den in der deutschen Auslegeschrift Nr, 1 242 596 genannten und analogen Verbindungen.
Besonders wertvoll bezüglich ihrer pharmakologischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel
worin.
GH
für,den, AlIyJ-.,pd^r^^^ Methally^rest und Z für ein to^^dei1 vor allqtp» für ein Sauerstoffatom steht,
BAD ORIGINAL
und vor allem das 3-Isopropyl~5-(o-allyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidinon-2 der Formel ·
-CH2—CH-
-CH,
GH2-CH=GH2
CH
N-CH
CH,
das beispielsweise anTCatzen bei intravenöser Gabe in Dosen von OjOl bis 0,1 mg/kg eine ausgesprochene β-blockierende Wirkung aufweist. ----_-
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden dadurch gewonnen, dass man
a) eine Verbindung der Formel
G-CH —GH-
V C.
-CH,
II
intramolekular kondensiert, wobei R und Z die oben gegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste X und R1 die Isopropylaminogruppe und der andere einen gegen die Isopropylaminogruppe austauschbaren Rest bedeutet, oder
b) ein reaktionsfähiges Säurederivat einer Verbindung der Formel
009844/1897
ORiGiNAL
CH CH^ N GH
CH,
CH.
I67Ü358
, III
worin Z und Z, Sauerstoff-oder Schwefelatome bedeuten und Y eine freie Hydroxylgruppe oder, bei Verwendung des Carbonsäureesters auch eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, darstellt, intramolekular kondensiert, oder
c) eine Verbindung der Formel
IV
mit einem reaktionsfähigen Ester des Isopropanols umsetzt, oder
d) ein 0-(R-CH0-O)-Phenol der Formel
0-GH2-R
mit einer Verbindung der Formel
-GH,
GH
gruppe v
G GH
U : - D
■ z ■
/wobei Z' eine reaktionsfähig veresterte. Hydroxy1- ^ oder 00 9 8 4 A/1 8 9 7
BAD ORIGINAL
e) eine Verbindung der Formel
VI
mit einer Verbindung der Formel Zr-CHp-R umsetzt, wobei Z1 eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe darstellt, und, wenn erwünscht, erhaltene Racemate aufspaltet.
Wenn- X in der Formel II für die Isopropylaminogruppe steht, so bedeutet der Rest R/ z.B. eine freie oder veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen insbesondere eine mit einer niederen Carbonsäure, wie der Essigsäure, oder einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, veresterte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe, eine Methoxy- oder Aethoxygruppe., Methyl- oder Aethylmercaptogruppe oder eine Aminogruppe, wie z.B. die freie Äminogruppe oder eine Diaryl- wie Diphenylaminogruppe.-=■ :
Wenn R1 in der Formel II für die Isopropylaminogruppe steht, so bedeutet X vor allem eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, wie besonders eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer Arylsuifönsäurev;:z.B. der p-Töluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppen · ; -
009844/1897V
Ein reaktionsfähiges Säurederivat einer Verbindung der Formel III ist z.B. ein Ester, ein Amid, Halogenid oder Anhydrid. Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe Y in der Verbindung der Formel III ist insbesondere ein Halogenatom, vor allem ein Chloratom.
Als Ester der Verbindung der Formel III werden besonders Alkyl-, wie Methyl- oder Aethylester oder Phenylester verwendet, Halogenide sind vor allem Chloride oder Bromide, Amide insbesondere Di phenyl amide, Anhydride vor allem ge·* mischte Anhydride, z.B. mit einer niederen Carbonsäure, wie besonders Essigsäure.
Die Reaktionen werden in üblicher Weise durchgeführt, vorzugsweise durch Erwärmen, in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Zusatz von Kondensationsmitteln.
Ein reaktionsfähiger Ester des Isopropanols iöC z.B. einer der oben erwähnten, vor allem ein Halogenid. Vorteilhaft verwendet man die Verbindung der Formel IV in Form eines Metallsalzes, z.B. eines Alkali-, wie Natrium- oder Kaliumsalzes, oder man arbeitet in Gegenwart eines zur BiI* dung solcher Salze geeigneten Kondensationsmittels.
Die Umsetzung"der"Verbindung der Formel V mit dem ο-(R-CH2-O)-Phenol göscMeht in üblicher Weise, vorteilhaft in Gegenwart eines "basischen Kondensätionsmittels, insbesondere eines, das zur SalzbildUngTiiit dem Phenol geeignet ist, v/ie z.B. eines Alkalialkoholats, oder man verwendet "ein
0 0 9844/'1;8^7iB?r ...
BhO ORIGINAL
vorgebildetes Metallsalz, z.B. Alkalimetallsalz des Phenols,
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe Z1 ist z.B. eine der oben erwähnten, vor allem ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom. Die Umsetzung der Verbindung der Formel· VI mit einer Verbindung der Formel Z1-CH" -R erfolgt ebenfalls in bekannter V/else. Vorteilhaft verwendet man die Verbindung der Formel V in Form ihres Metall-, wie z.B, Alkalimetallsalzes, oder man arbeitet in.Gegenwart eines zur Bildung solcher Salze geeigneten Kondensationsmittels. =
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.
• BAD ORIGINAL
0 0 9 8 ή s- / 1 8 9 7 -
So kann man beispielsweise eine Verbindung der
Formel
2 ι j 2
2 X X
mit einer Verbindung der Formel *
X2 "* ?" Y2 VII
worin Z die oben angegebene Bedeutung hat., umsetzen, wobei R die oben gegebene Bedeutung hat und die Reste X^ und X^ bzw» Y1 und Y miteinander unter Ausbildung der Sauerstoffbrücke bzw. der Brücke der Formel
H CH
3
reagierende Reste sind«
Beispielsweise geht raan. dabei von Verbindungen aus, in denen einer der Reste Y. und Y die Isopropylaminogruppe und der andere einen gegen die Isopropylarainogruppe austauschbaren Rest, wie einen der oben erwähnten, bedeutet, X für eine, wie oben angegeben, verätherte oder veresterte Piydroxy!gruppe oder eine Aminogruppe steht, und X, eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, oder, wenn X9 für eine verätherte Hydroxylgruppe steht, auch eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeuten kann. Die beiden Reste X1 und Y. können auch zusammen für ein Sauerstoffatom stehen, wenn in der Verbindung der Formel VII Y~ für die Isopropylarainogruppe und Xp für eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe steht, oder wenn die Verbindung der Formel VIIin Form ihres inneren Anhydrids, des Isopropylisocyanats oder -thiocyanate vorliegt. Ebenso kann man die Verbindung der Formel VII in Form des Isopropylisocyanats einsetzen, wenn = X. in der Formel VI für eine freie und Y, für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z für ein Schwefelatom steht, kann man auch eine Verbindung der Formel VI, worin X, für eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe und Y1 für die Isopropylaminogruppe stellte mit Schwefelkohlenstoff umsetzen.
Eine bevorzugte Ausführungsform des oben erwähnten Verfahrens ist die umsetzung von 3-1 O=(R-CH0-O")-Phenoxy]-
f 'i «■■ ^
■ ■ _ - ii -
l-isopropylamino-propanol-CS), worin R die oben gegebene Bedeutung hat, mit einem Dihalogenid oder Diester der Kohlensäure oder Thiokohlensäure, vor allem mit Kohlensäurediäthylester oder Phosgen bzw. Thiophosgen*
Ferner kann man auch, so vorgehen, dass man Isopropylamin mit einer Verbindung der Formel
VIII I
umsetzt, wobei R und Z die oben gegebenen Bedeutungen haben und die Reste A und A' gegen die Isopropylaminogruppe austauschbare Reste sind.
Der Rest Ä bedeutet vor allem eise reaktion i>i*" ; veresterte Hydroxylgruppe } wie eine der oben angegebersn. der Rest A! vor allem eine veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder eine Aminogruppen wie eine der oben erwähnten, insbesondere ein Haiogenatom.
Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen» Die Racemate lassen sich in üblicher V/eise in die Antipoden zerlegen. Vorteilhaft iso-
liert man den wirksameren Antipoden.
0 0 9844/1897
ORIGINAL
- 12 - ■ .
Die neuen Verbindungen können ζ«Β* in Form zeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenteral© Applikation g@~ eigneten pharmazeutischen organischen oder anorganisch©^ fasten öd®r flüssigen Trägermaterial enthaltene Für die Bildung desselben !common solche Stoffe in Prago, di@ mit den neuen .Verbindungen nicht reagieren, wie :s»B« Wasser* _ Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol; Magnesiufiisfcearo,^ T&lkt pflanzliche OeIe, Benzylalkohol©, Gummi, Polyallcylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Ärznoimitteltriiger. .Die pharmazeutischen Präparate können z«B« als Tabletten, Dragdes,- Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen«· Gegebenenfalls ssind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wio Konservier ungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotisch«** Druckes oder Puffer. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in -den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. .
9844/109 7 . _.n
SAD
Beispiel 1 %
Zu 13*0 g l-Isopropylamino-2-hydroxy=3-(o»allyloxyT phenoxy)-propan in 150 ml Toluol gibt man 5*0 g fein gepulverte Pottasche und lässt unter Rühren bei Zlmmertempöratur 30 ml einer Lösung von Phosgen in Toluol (20-prog.) zutropfen. Nach 6 Stunden filtriert man den ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Eb verbleibt ein OeI, das langsam kristallisiert. Durch-.Umkriotal-•lisatlonaus Methylenchlorid-Petroläther erhält man das 3-Isopropyl-5-(o-ällyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidinones) dar Formel
in Kristallen vom F. 58 - βθ°.
Das. Ausgangsmaterial wird auf folgende Weise erhalten*
75 g Brenzkatechln-monoälly lather,, 75 g .Epiohlorhydrin, 75 g-Pottasche und 400 ml Aceton werden unter Rühren während 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Pottasche wird hierauf abfiltriert. Das Lösungsmittel destillisrt man im Wasserstrahlvakuum ab. Ss verbleibt .ein OeI, das man in.
^iU 0 0 9 8 4 4 /18 9 7 BAD ORIGINAL
Aether löst und mit 2-n. Natronlauge ausschüttelt. Der Aether wird abgetrennt, getrocknet und abdestilliert. Den verbleibenden Rückstand destilliert man im Wasserstrahlvakuum. Daa 3-(o-Allyloxy-phenoxy)-l,2-epoxy-propan destilliert bei Kp11 j · 145 - 157°.
Eine Lösung von 15 g 3-(o-Allyloxy-phenoxy)-li2-epoxy-propan und 15 g Isopropylamin in 20 ml Aethanol wird= während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Amin und der Alkohol werden im Vakuum abdestilliert. Es verbleibt das l-Isopropylamlno-2-hydroxy-3-(o~allylqxy-phenoxy)-propan,, das nach Umkristallisation aus Hexan bei 75 - 8o schmilzt»
Beispiel 2:
Eine Lösung von 45 g l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propan und 3° S Thiocarbonyl-bisimidazol in 3°0 ml absolutem Tetrahydrofuran werden während 1 Stunde auf 8o° erwärmt. Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert . Den Rückstand löst man in Aether. Man extrahiert mit 2-n Salzsäure und 2-n Natronlauge und engt die organische Phase im Vakuum ein. Der verbleibende Rückstand wird in Benzol gelöst und durch Aluminiumoxyd filtriert, Nach dem Eindampfen des Benzols verbleibt das 3-IsOPrOPyI^-(o-allyloxy-phenoxymethyl) oxazolidinthion-(2) der Formel
-■ ;i,v ,^ 009844/1891F
" V BAD ORIGINAL
CH CH
2 I!2 /311J
O H—CH
das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther bei 92-*94-° schmilzt.
Beispiel 3 *
Tabletten, enthaltend 20 mg- an aktiver Substanz, werden in folgender Zusammensetzung hergestelltί
3-IsOPrOPyI-S-(o-allyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidinon-2 . . ·. ■ "
Stärke . ''
Milohzucker · · ■".
kolloidale Kieselsäure ... ' Talk . ' - ■ ■ Magnesiurnstearat .
145 »g
20 mg
60 mg
50 mg
5 mg
9 mg
1 mg
003844/1897
Beispiel Ht
Zur Herstellung von Kapseln·verwendet man folgende Mischung .:
3-IsOpropyl-5-(o-allyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidinon-f2) 2500 g
Talk 80 s
kolloidale Kieselsäure 20 g
Der V/irkstoff wird mit Talk und kolloidaler Kieselsäure innig gemischt, die Mischung durch ein Sieb (0,5 ram) passiert urid in Portionen von 21 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt. -
Beispiel 5 ι
Die neuen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, die sie zusammen mit gefass· erweiternden^ insbesondere coronarerweiternden Verbindungen enthalten^, wie vor allem gefässerweiternden Estern der salpetrigen Säure oder der Salpetersäure, vor allem Nitroglyzerin, Pentaerythritoltetranitratj, Triäfchanolamlntririitrat, Mitromannitj, ferner Theobromin,. Theophyllin, Oxyäthyltheo-Dihydroxypropyltheophyllin und anderen eoronarer-Derivaten des Thsobromins und Theophylline sowie "
00984 A/ 1 89,7
ßAD OfllGlNAi
2-Aethyi-3-(3l* 5'-dijod-41-hydroxy-benzoyi)-benzofuran, 2,6 Bis-Cdiäthanolainino)-1!·, 8-diplperidino-pyrimidoC5,^-d]pyrimidin und N-3'-Phenyl-propyl-(2')-l,l-diphenyl-propyl-(3)=amin oder Adenosin. · .
Die Tabletten werden z.B. so formuliert, dass die Tag9sdosis2>-500mg 3-Isopropyl-5-(o-allyloxy-phenoxymethyl)-oxazoli'dinon-(2) und 5-50 mg Pentaerythritoltetranitrat ergibt, wobei zweokmässig die Verabreichung 3 mal tUglioh erfolgt.
009844/1897

Claims (6)

167D358 Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel
O GH_ CIE GH
<L ι
2 CH-C-GH2-R O If GH
.G GH Il ^
worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R einen mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisenden niederen Alkenylrest bedeutet.
2. 5-Isopropyl-5-(o-allyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidinon-(2),
3. Die im Anspruch 1 genannten Verbindungen in Form eines Antipoden.
4. Die im Anspruch 2 genannte Verbindung in Form eines Antipoden.
5. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 1 bis 4 genannten Verbindungen.
..;,;;,.w~. Q098U/1897
Ivi.vij- u.· c-ikUjen (Art.7ätAb5.2Nr.tS*tz3deaÄnderung3g*».v.(l,8.11Sll
BAD ORIGINAL
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
0 CH,
JH-
O Έ GH
σ CH, Ii ζ
worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R einen mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisenden niederen Alkenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet,, dass man a) eine Verbindung der Formel
II
intramolekular kondensiert s wobei R und Z die oben gegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste X und R1 die Isopro pylamino gruppe und der andere einen gegen die Isopropylaminogruppe austauschbaren Rest bedeutet^, oder·
b) ein reaktionsfähiges Säurederivat einer Verbindung der Formel . '
009844/1897
CH CH„ If GH
worin Z und Z Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten und Y eine freie Hydroxylgruppe oder, bei Verwendung des Carbonsäureesters auch eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, darstellt, intramolekular kondensiert, oder c) eine Verbindung der Formel
CH2-CH
IV
0-CH-R 0 KH
mit einem reaktionsfähigen Ester des Isopropanols umsetzt, oder
d) ein o-(R-CH -Q)-Phenol der Formel
0-CH2-R
mit einer Verbindung der Formel
0Ö98U/1897
16/0358
Z ·— CH^- CH- CH
2 CH
O H OH V
Il 5
umsetzt, wobei Z1 eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder
e) eine Verbindung der Formel
0 CH2 CH CH,
0 N CH VI
C CH
Il ·?
mit einer Verbindung der Formel Z'-CHp-R umsetzt, wobei Z' eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe darstellt,
und, wenn erwünscht, erhaltene Racemate aufspaltet.
7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel I oder II unter den ReaktionsbedLngungen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
00 9 8 U/1897
O CH2 CH-
-CH,
OCH2-R
OH EH—CH
CH.
worin R die im Anspruch 6 gegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Diderivat der Kohlensäure oder Thiokohlensäure bildet.
009844/189
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