DE2836449A1 - 2,3-polymethylen-4-oxo-4h-pyrido (1,2-a) pyrimidine und ein verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

2,3-polymethylen-4-oxo-4h-pyrido (1,2-a) pyrimidine und ein verfahren zur herstellung derselben

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DE2836449A1 DE19782836449 DE2836449A DE2836449A1 DE 2836449 A1 DE2836449 A1 DE 2836449A1 DE 19782836449 DE19782836449 DE 19782836449 DE 2836449 A DE2836449 A DE 2836449A DE 2836449 A1 DE2836449 A1 DE 2836449A1
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Description

lung derselben.
Verbindungen der allgemeinen Formel
I,
stellung der obigen Verbindungen.
Nur einige Verbindungen sind literaturbekannt. 2-Amino-pyridin wurde mit 2Aethoxycarbonyl-cyclohexanon, z.B. in Polyphosphorsäureäthylester bei 165 °C, umgesetzt und das Produkt auf einer Aluminiumoxid-Säule chromatographiert, wobei 2,3-Tetramethylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 50 % erhalten wurde (J.Chem.Soc. C 1971, 2163). 2,3-Tetramethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin hat man in einer 5-tägigen Photoisomerisationsreaktion aus einem inneren Salz des 11-oxo-1,2,3,4,5,7,8,9,10,11-decahydro-pyrido[1,2-a]cinnolin-6-ium-hydroxids in einer Ausbeute von 78 % erhalten. Die gleiche Verbindung wurde in einer 20-stündigen Reaktion von 2-Imino-piperidin-Hydrochlorid mit 2Aethoxycarbonyl-cyclohexanon unter Stickstoffatmosphäre durch Erhitzen in Essigsäure nur in einer Ausbeute von 14 % erhalten (J.Org.Chem. 40, 2201 (1975)). Neuerlich setzt man 2-Amino-pyridin und einige in 3-Stellung substituierte 2-Aminopyridin-Derivate mit 2-Aethoxycarbonyl-cyclopentanon, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, um. Aus Katalysator können konzentrierte Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ein Austauscherharz in der Säurephase eingesetzt werden. Durch diese Methode erhält man 2,3-Trimethylen-4-oxo4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-Derivate in einer gen geschützt sind (US-PS 3 965 100).
PS 2 992 221 und DE-PS 1 088 968).
wendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel:
I,
worin R Wasserstoff oder Halogen, Alkyl mit 1- 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Amino, Carboxy oder einen Carbonsäurederivat-Rest, R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 4 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 4 Kohlenstoffatomen, R5 Wasserstoff, R6 Wasserstoff bedeutet oder R3 und R4 und/oder R5 und R6 gegebenenfalls einen Bindestrich bilden, nigstens eines der R und R1 verschieden von Wasserstoff ist, sowie Säureadditionssalze und quaternäre Salze derselben.
xycarbonyl), Säureamide (z.B. Carbamoyl oder N-Alkyl- oder N,N-Dialkylcarbamoyl), Säureazide, Säurehydrazide oder Nitrile.
gen Derivate, in welchen
R Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Carboxy, Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl oder Carbamoyl, R1 Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff, Methyl, Aethyl oder tert. Butyl, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten oder R3 und R4 und/oder R5 und R6 zusammen einen Bindestrich bilden, X Sauerstoff, n 0, 1 oder 2 und M 1 4 bedeutet, sowie deren Salze und quaternären Salze.
Besonders wertvolle Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Verbindungen:
ternäre Salze,
ternäre Salze,
6,8-Dimethyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin und dessen Salze und quaternäre Salze,
6-Methyl-2,3-tetramethylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin und dessen Salze und quaternäre Salze,
re Salze,
2,3-Hexamethylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin und dessen Salze und quaternäre Salze.
gemeinen Formel:
I,
worin R Wasserstoff oder Halogen, Alkyl mit 1- 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Amino, Carboxy oder einen Carbonsäurederivat-Rest, R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 4 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff,
R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 4 Kohlenstoffatomen, R5 Wasserstoff, R6 Wasserstoff bedeutet oder R3 und R4 und/oder R5 und R6 gegebenenfalls einen Bindestrich bilden, X Sauerstoff oder Imino, m 1, 2, 3 oder 4, n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und wenn n 1 ist, die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung bedeutet, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) ein 2-Amino-pyridin-derivat der allgemeinen Formel:
II
oder dessen Säureadditionssalz, worin R und R1 wie oben angegeben sind, mit einer cyclischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel:
III,
worin m wie oben angegeben ist, R7 einen im Alkylteil 1 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxycarbonylrest, Carbonsäure-, Carboxamido- oder Nitril-Rest bedeutet, umsetzt und, falls man 2,3-Trimethylen-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin, 2,3-Trimethylen-9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin, 2,3-Tetramethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin oder 2,3-Tetramethylen-4-oxo-2,3,4,6,7,8,9,10-octahydro-azepino[1,2-a]pyrimidin herstellt, in Gegenwart von Phosphorsäure oder eines aromatischen tertiären Amins arbeitet, oder b) ein Amin der allgemeinen Formel:
IV,
worin R, R1 und n wie oben angegeben sind, mit einer cyclischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel III, worin m, R2 und R7 wie oben angegeben sind, in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von Phosphorsäure, kondensiert oder
c) einen Imino-äther der allgemeinen Formel:
V,
worin R, R1 und n wie oben angegeben sind und R8 Alkyl mit 1 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel:
VI,
worin R5, R6, R7 und m wie oben angegeben sind, in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von Phosphorsäure, umsetzt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine Doppelbindung darstellt und R3 und R4 und/oder R5 und R6 einen Bindestrich bilden, zwecks Reduzierung der Doppelbindung anstelle der gestrichelten Linie und/oder der durch R3 und R4 und/oder R5 und R6 gebildeten Doppelbindung reduziert und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz oder ein quaternäres Salz überführt und/oder das gemeinen Formel I aus ihrem Salz freisetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.
cher R, R1, R2, m und X wie oben angegeben sind, n 1, und die gestrichelte Linie eine Doppelbindung bedeutet und R3 und R4 und/oder R5 und R6 einen Bindestrich bilden.
genwart eines aromatischen tertiären Amins mit einer cyclischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel III umsetzt.
re, kondensiert. Dabei werden Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in welcher R, R1, R2, m, n, X wie oben angegeben sind und R3 und R4, R5 und R6 eine chemische Bindung bilden.
Bei der Methode c) wird ein Iminoäther der allgemeinen Formel V, worin R, R1 und n wie oben angegeben sind und R8 eine Alkylgruppe cher R, R1, R2, R5, R6, X, m und n wie oben angegeben sind und R3 und R4 eine chemische Bindung bilden.
den.
tung des Reaktionsgemisches kann das Gemisch vorzugsweise mit Wasser verdünnt und mit einer 10 Gew./Vol.% Laugenlösung, bevorzugt Natriumhydroxyd-Lösung, unter Kühlen neutralisiert werden.
wart von Phosphortrichlorid-oxid durchgeführt wird, kann das Reaktionsgemisch zugsweise 80 160°C, durchgeführt.
logenide erhalten.
Erwünschtenfalls kann die Base durch übliche Methoden aus den Hydrohalogeniden freigesetzt werden.
lenstoff), Ketone (Aceton, Aethylmethyl-keton), Ester (z.B. Aethylacetat) eingesetzt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft bei dem Siedepunkt des inerten Lösungsmittels durchgeführt.
rung entfernt. dingungen der Bechamp Reduktion ausgeführt werden, wobei die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert wird.
sungsmittels durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel können vorzugsweise Alkohole verwendet werden.
schütteln mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Einengen des organischen Lösungsmittels isoliert werden.
zylchlorid), Alkylsulfate (Dimethylsulfat, Diäthylsulfat), Benzolsulfonate und deren alkylierte Derivate (Benzolsolfonsäure-methylester, p-Toluolsulfonsäure-äthylester), Alkylphosphate (Trimethylphosphat, Triäthylphosphat), Tetraalkyloxoniumfluorborat usw., verwendet werden. Die Reaktion kann im Überschuß des Quaternärisierungsmittels oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei 0 200°C durchgeführt werden. Als inerte Lösungsmittel kommen apolare aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (Chloroform, Chlorbenzol), Aether (Dioxan) oder keton), Hexamethyl-phosphortriamid oder ein Gemisch derselben in Frage.
stellt.
esterung in den entsprechenden Ester oder durch Amidierung in das entsprechende Amid überführt werden.
Die Erfindung betrifft auch diese zusätzlichen Umwandlungen,
raturbekannte Methoden hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft auch die möglichen Stereoisomeren der Verbindungen der all gemeinen Formel I.
dungen verwendet werden. ter zeigen antibakterielle und antimikrobielle Wirkung. Besonders hervorragend ist die analgetische und morphinpotenzierende Wirkung einiger Derivate.
Die bezüglichen Test-Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
mány 2. 295 (1950) erhaltenen Ergebnisse und die bei dem laparotomischen Test nach Knoll (Animal and Clinical Pharmacologie Techniques in Drug Evaluation Vol. 2, 305 321 (1967) Year Book Publ. Chicago) erhaltenen Resultate aufgezählt.
Tabelle 1
In der Tabelle 1 sind die Angaben der analgetischen Referenz-Verbindung PROBONR auch aufgeführt.
bindungen eine hervorragende morphin-potenzierende Wirkung aufweisen.
den. den als Wirkstoff in inerte nicht-toxische feste oder flüssige Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe enthaltenden Präparaten verwendet. Die Präparate werden in fester Form (Tabletten, Kapseln, Dragees) oder in flüssiger Form (Lösung, Suspension, Emulsion) formuliert.
dernde Mittel, Emulgiermittel usw.).
mungsdepression) können dadurch praktisch eliminiert werden.
nommen werden. net. Die erhaltene Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Verbindung wird aus dem angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert.
Die hergestellten Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Tabelle 2
Fortsetzung der Tabelle 2
Fortsetzung der Tabelle 2
Fortsetzung der Tabelle 2
Erläuterungen zu Tabelle 2 x Das Produkt wird durch Extraktion mit Chlorofom isoliert. + US-PS 3 965 100, Ausbeute: 60 %, Smp.: 100-102°C. ++ US-PS 3 965 100, Ausbeute: 55 %, Smp.: 136-142°C. +++ J.Chem.soc.C.: 1971, 2163, Ausbeute: 50 %, Smp.: 101,5-103°C J.Chem.soc.C.: 1970, 881, Ausbeute: 60 %, Smp.: 99-102°C.
dene Hydrochlorid-Salz abfiltriert, mit Aethanol gewaschen, getrocknet und aus dem angegebenen Lösungsmittel kristallisiert. Die hergestellten Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Tabelle3
Fortsetzung der Tabelle 3
Fortsetzung der Tabelle 3
Fortsetzung der Tabelle 3
Beispiel 36
<NichtLesbar>
on.
pyridin-Hydrobromid eingesetzt. Nach einer 8-stündigen Reaktion erhält man 3,3 g (62%) 2,3-Trimethylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-Hydrobromid, welches nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 270-277°C schmilzt.
Analyse: C11H11N2BrO berechnet: C 49,46 % H 4,15 % N 10,49 % Br 29,91 % gefunden: C 49,80 % H 4,37 % N 10,62 % Br 29,85 %. a]pyrimidin, welches mit dem nach dem Beispiel 1 erhaltenen Produkt keine Schmelzpunktsdepressionen zeigt.
Hydrojodid, welches nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 212-214°C schmilzt.
Analyse: C11H11N2IO berechnet: C 42,06 % H 3,53 % N 8,92 % I 40,40 % gefunden: C 41,85 % H 3,60 % N 9,09 % I 40,21 %.
264°C schmilzt.
Analyse: C11H11N3O berechnet: C 65,67 % H 5,51 % N 20,88 % gefunden: C 65,33 % H 5,40 % N 20,86 %.
Beispiel 41 2,0 g 2,3-Trimethylen-6-methyl-4-oxo-4H-pyprido[1,2-a]pyrimidin schiedenen Kristalle abfiltriert und mit wenig Aceton bedeckt. Man erhält 2,15 g (67 %) gelbes 1,6-Dimethyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinium-jodid, welches aus Aethanol kristallisiert und bei 228-230°C schmilzt.
Analye: C13H15N2OI berechnet: C 45,63 % H 4,42 % gefunden: C 45,62 % H 4,43 %.
trimethylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinium-Methylsulfat, welches aus einem Gemisch von Aethanol und Aether kristallisiert wird und bei 148-150°C schmilzt.
Analyse: C14H18N2O5S berechnet: C 51,52 % H 5,56 % N 8,58 % gefunden: C 51,98 % H 5,58 % N 8,53 %.
fernt, die Lösung eingeengt und der Rückstand aus dem angegebenen Lösungsmittel kristallisiert. Die hergestellten Verbindungen sind in der Tabelle 4 aufgezählt.
Tabelle 4
Fortsetzung der Tabelle 4
Fortsetzung der Tabelle 4 gestellten Verbindungen sind in der Tabelle 5 zu finden.
Tabelle 5
Fortsetzung der Tabelle 5
Fortsetzung der Tabelle 5 ne Schmelzpunktsdepression mit dem Produkt der Beispiele 44 oder 54.
schen Angaben sind der Tabelle 6 zu entnehmen.
Tabelle 6
Fortsetzung der Tabelle 6 sche Daten sind in der Tabelle 7 enthalten.
Tabelle 7 oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinium-methylsulfat, welches aus dem Gemisch von Aceton und Aether kristallisiert und bei 129-132°C schmilzt.
Analyse: C14H22N2O5S berechnet: C 50,90 % H 6,71 % N 8,47 % gefunden: C 50,52 % H 6,77 % N 8,32 %.
157°C.
Analyse: C15H24N2O5S berechnet: C 52,31 % H 7,02 % N 8,12 % gefunden: C 52,53 % H 7,08 % N 8,06 %.
Beispiel 74 3,3 g 1,6-Dimethyl-2,3-trimethylen-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidiniummethylsulfat werden in 15 ml Wasser gelöst, und man gibt unter Schütteln die Lösung von 10 mMol Natriumborhydrid in 10 ml Wasser zu. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf 35-45°C. Nach 2 Stunden Reaktion wird der Überschuß des Reduktionsmittels mit Essigsäure zersetzt und der Überschuß der Säure mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wird mit 3 x 25 ml Chloroform ausgeschüttelt, die ChloroformLösung kristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol und Aether schmilzt das aus dem Produkt erhaltene Hydrochlorid-Salz bei 223-227°C.
Analyse: C13H22N2O.HCl berechnet: C 60,34 % H 8,96 % Cl-ionisch 13,70 % gefunden: C 60,41 % H 9,12 % Cl-ionisch 13,28 %.
hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin in Form von Kristallen, die bei 152-156°C schmelzen. Nach Umkristallisieren aus 70%-igem Aethanol gibt das Produkt keine Schmelzpunktsdepression mit dem Produkt nach Beispiel 8.
methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-Hydrochlorid, Smp.: 200-205°C; das Produkt gibt keine Schmelzpunktsdepression mit dem Produkt des Beispieles 24.
Lösung auf 7 eingestellt. Die Lösung wird mit 3 x 25 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte werden nach dem Trocknen eingeengt und der gelbe Rückstand mit 30 g Aluminiumoxid spiele 43 oder 53.
Beispiel 78 0,02 Mol 2-Iminopyrrolidin-Hydrochlorid setzt man mit einer äquivaltenten Menge von Natriumäthylat und mit 2-Aethoxycarbonyl-1-oxo-cyclohexan nach Beispiel 63 um. Man erhält 2,3-Trimethylen-6,7,8,9-tetrahydro-4-oxo-chinazolin in einer Ausbeute von 63 %. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan schmilzt das Produkt bei 120-121°C.
Analyse: C11H14N2O berechnet: C 69,44 % H 7,42 % N 14,73 % gefunden. C 69,23 % H 7,40 % N 14,91 %.
oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 46 %. Nach Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt das Produkt bei 202-204°C.
Analyse: C13H12N2O3 berechnet: C 63,92 % H 4,95 % gefunden: C 63,96 % H 4,95 %.
äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 63 %. Nach Umkristallisieren aus Aethanol ist der Schmelzpunkt des Produktes 143-144°C.
Analyse: C15H16N2O3 berechnet: C 66,16 % H 5,92 % gefunden: C 66,20 % H 5,87 %.
lisiert werden. 2,3-Tetramethylen-9-äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin wird erhalten (0,92 g , 82 %); nach Umkristallisieren aus Aethanol beträgt der Schmelzpunkt des Produktes 144-145°C. Das Produkt zeigt mit dem nach Beispiel 80 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktsdepression.
carbamoyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin, Ausbeute: 41 %. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Aethanol: 313-315°C.
Analyse: C13H13N3O2 berechnet: C 64,18 % H 5,39 % N 17,28 % gefunden: C 64,22 % H 5,61 % N %.
sieren aus Aether beträgt der Schmelzpunkt 100-102°C.
Analyse: C15H16N2O3 berechnet: C 66,16 % H 5,92 % gefunden: C 66,20 % H 6,02 %.
4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin. Ausbeute: 44 %. Nach Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt das Produkt bei 256-258°C.
Analyse: C13H12N2O3 berechnet: C 63,92 % H 4,95 % gefunden: C 63,84 % H 5,00 %.
oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin. Ausbeute: 40 %. Nach Umkristallisieren aus Aether erhält man ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 101-102°C, welches mit dem Produkt des Beispiels 83 keine Schmelzpunktsdepression zeigt.
sieren aus Aether beträgt der Schmelzpunkt des Produktes 100-102°C; das Produkt zeigt keine Schmelzpunktsdepression mit den Produkten der Beispiele 83 und 85. pyrido[1,2-a]pyrimidin wird nach dem Beispiel 81 mit Aethanol verestert. Man erhält 2,3-Tetramethylen-7-äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin. Ausbeute: 91 %. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Aether 101-102°C; das Produkt zeigt keine Schmelzpunktsdepression mit den Produkten der Beispiele 83, 85 oder 86.
len-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin, welches aus Diisopropyläther umkristallisiert wird. Smp.: 103°C; das Produkt zeigt mit dem nach Beispiel 12 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktsdrepression.

Claims (1)

1) Verbindungen der allgemeinen Formel:
I,
tens eines der R und R1 vom Wasserstoff verschieden ist, und, wenn m = 2, n = 2 und R2 Wasserstoff und das Molekül ein den von Wasserstoff ist, sowie Säureadditionssalze und quaternäre Salze derselben.
sammen einen Bindestrich bilden, X Sauerstoff, n 0, 1 oder 2 und m 1 4 bedeutet, sowie deren Salze und quaternären Salze.
3) 7-Methyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin und dessen Salze und quaternäre Salze.
4) 8-Methyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin und dessen Salze und quaternäre Salze. 5) 6,8-Dimethyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin und dessen Salze und quaternäre Salze.
6) 6-Methyl-2,3-tetramethylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin und dessen Salze und quaternäre Salze.
7) 2,3-Pentamethylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin und dessen Salze und quaternäre Salze.
8) 2,3-Hexamethylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin und dessen Salze und quaternäre Salze.
9) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
I,
dung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein 2-Amino-pyridin-derivat der allgemeinen Formel:
II
oder dessen Säureadditionssalz, worin R und R1 wie oben angegeben sind, mit einer cyclischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel:
III, worin m wie oben angegeben ist, R7 einen im Alkylteil 1 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxycarbonylrest, Carbonsäure-, Carboxamido- oder Nitril-Rest bedeutet, umsetzt und, falls man 2,3-Trimethylen-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin, 2,3-Trimethylen-9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin, 2,3-Tetramethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin oder 2,3-Tetramethylen-4-oxo-2,3,4,6,7,8,9,10-octahydro-azepino[1,2-a]pyrimidin herstellt, in Gegenwart von Phosphorsäure oder eines aromatischen tertiären Amins arbeitet, oder b) ein Amin der allgemeinen Formel:
IV,
worin R, R1 und n wie oben angegeben sind, mit einer cyclischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel III, worin m, R2 und R7 wie oben angegeben sind, in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von Phosphorsäure, kondensiert oder c) einen Imino-äther der allgemeinen Formel:
V,
worin R, R1 und n wie oben angegeben sind und R8 Alkyl mit 1 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel: näre Salz reduziert und/oder die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I aus ihrem Salz freisetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.
10) Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man, wenn man nach Methoden a), b) und c) arbeitet, Polyphosphorsäure verwendet.
11) Verfahren nach Ansprüchen 9 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel neben Polyphosphorsäure auch Phosphortrichloridoxid verwendet, wenn man nach Methoden a), b) und c) arbeitet.
12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäres Amin in Methode a) Pyridin, Picolin, Chinolin, Lutidin oder Lepidin einsetzt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluß in Methoden a), b) und c) bei 20 250°C, vorzugsweise bei 80 100°C, durchführt. führt.
15) Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein quaternäres Salz überführt.
16) Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 13 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat zur Bildung des quaternären Salzes verwendet.
führt.
Nickel, Palladium oder Platin als Katalysator verwendet.
19) Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung mit einem komplexen Metallhydrid durchführt.
hydrid verwendet.
bindung der Formel I als Wirkstoff, vermischt mit den üblichen pharmazeutischen geeigneten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
22) Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet an einem Gehalt als Wirkstoff an einer Verbindung nach Ansprüchen 2 oder 3 bis 8. nungsmitteln vermischt.
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