CS240351B1

CS240351B1 - Method of pirimidine tricyclic derivatives production

Info

Publication number: CS240351B1
Application number: CS785418A
Authority: CS
Inventors: Istvan Hermecz; Ferenc Fueloep; Zoltan Meszaros; Gabor Bernath; Jozsef Knoll
Original assignee: Istvan Hermecz; Ferenc Fueloep; Zoltan Meszaros; Gabor Bernath; Jozsef Knoll
Priority date: 1977-08-19
Filing date: 1978-08-18
Publication date: 1986-02-13
Also published as: FI782517A; ATA597178A; CH638207A5; CA1117525A; ES473182A1; FR2416893A1; US4220771A; DE2836449A1; DK367378A; GB2003870B; CS541878A1; JPS5459299A; SE7808771L; NL7808571A; SE436279B; HU182009B; DE2836449C2; PL209131A1; GR65275B; DK157021B

Description

Vynález se týká způsobu výroby tricyklických derivátů pyrimidinu obecného vzorce I ,

n znamená 0, 1, 2 - nebo 3, . přičemž přerušované . čáry, . - popřípadě znamenají další - vazby - v - - případe,; že' n ' znamená 1, jakož - - i jejich - aďičních solí s- kyselinami - nebo jejich kvartérních solí.

Jen - některé z - takovýchto - sloučenin - . jsou známy z literatury. Tak byla- - provedena - - reakce 2-aminopyridinu - s 2-ethoxykarbonylcyklohexanonem, - například - ' v - ethylesteru kyseliny - polyfosforečné - za - teploty - . 165 °C, a po· chrcmatografování reakčního produktu - - na sloupci - oxidu hlinitého' - byl ve - - výtěžku 50 - % -získán - 2,3--etramethylen-4 - oxo-4H-pyj^^,ii^(díl,2-a]pyrimidin - (J. Chem. Soc. - C 1971, str. 2163). Dále byl pětidenní fotoisomerační reakcí připraven z vnitřní soli 11-Oxo-l^O^.S^y^OlOllldekahydropyrido[1,2-bJcmnolin-h-iumhydroxidu - 2,3-tetramethylen-4-oxO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido·[1,2-ajpyrinndin- ve výtěžku 78 - -%. - Tatáž sloučenina byla - připravena z . ' hydrochloridu - - 2-iminopiperidinu a ' -- 2-ethoxykarbonylcyklohexanonu zahříváním v kyselině - octové po dobu - 20 - - hodin v- atmosféře . dusíku, přičemž výtěžek - činil 14 %. (J. - Org. - Chem. 40, . str. - 2201 /1975/.) Nyní - Sa - - nechá reagovat - 2-aminopyridin - a některé deriváty- - 2-aminopyridinu, - substituované - v poloze 3, s 2-ethoxykarbonylcyklopentanonem, popřípave kterém

R znamená vodík nebo- halogen, alkylovou skupinu s . 1. až 4 . atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu - nebo zbytek karboxylové kyseliny, každý ze symbolů ' R1, R².a R4 znamená nezávisle na druhých - vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, každý ze symbolů -R3, R⁵ a R⁶ znamená vodík nebo R3 a R4 a/nebo R5 a R6 vždy společně znamenají další vazbu, m znamená 1, 2, 3 nebo 4, a dě v přítomnosti ' inertního rozpouštědla. Jako ' katalyzátory je možno použít koncentrované kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, p-toluensulfonové nebo iontoipěničo- . vé pryskyřice^, v H+-cyklu. Těmito postupy je možno , připravit deriváty.2,3-trimethylen-4-ОХО-4Н-Р prldo [1,2-a] pyrimidinu ve výtěžku 50 až 68 °/o, které jsou patentovány buď jako· uklidňující „prostředky, , nebo jako antianxiolytika (patent , US č. 3 965 100).

Kondenzace kyseliny 2-aminocyklohexanové s , 2^^ethoxy-4,í^,(^,7-tt^ti’ahydro-4H-azepi- nem byla provedena ' v acetonu za reakční dobu 2 hodin, a byl tím' -''získán 2,34611^0^Ihrlen-4-oxOt'2,3,4,5,6,'7,8,9,10-oktahrdro-pyriďo[í,2*a]№epin, t. t. 100 °C, viz americký patentový 'spis 2 992 221 a německý patentový spis 1 088 968. ^! ,

Vynález se ' žakládá na zjištění, že ' je možno' provést cyklizaci v dobrém výtěžku a bez stupně chromatografování za přítomnosti kyseliny 'fosforečné, tedy v . kyselém prostředí, nebo za přítomnosti aromatických terciárních aminů, tedy v bazickém .prostředí, přičemž se takto připravené nové sloučeniny vyznačují zvláště významným' analgetickým působením,., jakož 1 potencováním účinků morfinu, a ' mohou ' 'se použít . jako terapeutické analgetické prostředky.

Výrazem- ' „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se míní přímá nebo rozvětvená alkylová skupina 's 1 až 4 atomý uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n·' -propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, pojem ' „atom halogenu“ zahrnuje chlor, brom, jod a 'fluor.' „Derivátem karboxylové kyseliny“ se rozumí 'například odpovídající ester, například ' alkyles^, arylester nebo . aralkrltsttr, s výhodou alkoxykarbonylová, fenyloxykarbonylová nebo benzyloxykarbonylová skupina, dále amid, kyse- . liny, jako je skupina karjamoylová nebo N-alkyl či ' N,^:N-díalkylkarbamoylová, ' dále azidy kyselin, hydroazidy 'kyselin nebo ni.trlly.

Výhodnou skupinu sloučenin ' obecného vzorce I tvoří sloučeniny, u nichž

R znamená vodík, methylovou nebo . ethylovou skupinu, ' chlor, brom, nitroskúpinu, aminoskupinu, karboxylovou, mtthoxyka'rbonylovou nebo ethoxykarbonyjovou či karbamoylovou skupinu,

R1 znamená vodík ' nebo methylovou skupinu,

R2 znamená vodík, ' methylovou, ethylovou nebo terc.butylovou skupinu, každý ze symbolů R3, R⁴, ' ' R5 a R⁶ znamená vodík, nebo ' R3 ' a R⁴ a/nebo R5 a R⁶ tvoří spo-. léčně vazbu, m znamená 1 až ' 4, a ~

n. znamená 0, 1 'nebo ' 2, , jakož i jejich příslušné adiční soli s kyselinami a kvartérní amoniové ' soli.

Obzvláště cennými jsou tyto sloučeniny obecného vzorce I:

7-methyl-2,3-tr1m.ethylen-4-oxot4H-prrido- [1,2-ajprrimidin, jeho soli a kvartérní amoniové soli,

8-methrl-2,3-trimethrlen-4-oxo-4H-pýrido[l,2-a]prl’imidin, jeho . soli a kvartérní . amoniové soli, . .' . v

6,8-άίιηί4Ρ^-2,34ΓίΐΜί1ιν1θη-4-οχο-4Η- .

pyгido[l,2-a]prгimidm, jeho soli a kvartérní amoniové soli,

2,3tpéntamethyten-4-oxo-4H-pyrido[l,2ta]prrimidin, jeho soli a kvartérní amoniové soli a

2.3- he.xamethrlon-4.-oxo-4H-p'yrido [ 1,2-a ]pyrimidin, jeho soli, a kvartérní amoniové soli.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výrbby sloučenin výše ' uvedeného vzorce I, ve ' kterém R, R1 R2, Ř3, . r4, r5, ' r6 m a n 'mají uvedený ' význam, jakož i jejich adičních ' solí s kyselinami a kvartérních amoniových solí, který se provádí tak, žq se amin obecného vzorce ' II

ve kterém

R, R1, R4. a ii mají' výše uvedený význam se' zmíněným opatřením, nebo jeho adiční sůl s kyselinou, nechá ' re-

ve 'kterém . R2 ' a m mají výše uvedený význam a

R⁷ znamená alkoxykarbonylový zbytek ' s 1 až 4 atomy uhlíku ' v alkylové části, karboxylovou skupinu, karboxamidoskupinu nebo' kyanoskupinu, · přičemž se . reakce cyklické ' oxosloučeniny obecného ' vzorce III ' s aminem obecného vzorce Ha

ve kterém '

R, R¹, R⁴ a n mají výše uvedený význam, provádí v rozpouštědle inertním vůči reakčním složkám a produktu, popřípadě v přítomnosti kyseliny fosforečné, a přičemž se reakce aminu obecného vzorce lib

ve kterém

R znamená methylovou nebo hydrooyl> vou skupinu, s cyklickou oxosloučeninóu obecného vzorce III, ve kterém R² znamená vodík, m znamená 1 a R⁷ má výše uvedený význam, jakož i reakce aminu obecného vzorce II, ve kterém R, R¹ a R⁴ znamenají vodík a n znamená 1 nebo 2 s výše zmíněným opatřením, s cyklickou oxosloučeninou obecného vzorce III, ve kterém R² znamená vodík, m znamená 2 a R⁷ má výše uvedený význam, provádí v přítomncsti kyseliny fosforečné nebo v přítomnosti aromatického terciárního aminu, a popřípadě se vzniklá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém přerušované čáry, popřípadě znamenají další vazbu, R³ společně s R⁴ a/nebo R⁵ společně s R⁸ znamenají další vazbu, pro hydrogenaci dvojné vazby v poloze přerušovaných čar a/nebo dvojných vazeb, tvořených vždy společně symboly R³a R⁴ a/nebo R⁵ a R⁸, redukuje, popřípadě se vzniklá sloučenina obecného vzorce I převede ve svou adiční sůl s kyselinou nebo v kvartérní sůl a/nebo se vzniklá kvartérní sůl redukuje a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede у jinou sloučeninu obecného vzorce I.

Výše zmíněná redukce vzniklé sloučeniny obecného vzorce I se provádí komplexním hydridem kovu nebo katalyticky aktivovaným vodíkem.

Při kondenzaci aminu obecného vzorce II nebo jeho adiční soli s kyselinou s cyklickou oxOsloučeninou obecného vzorce III se může ve funkci kyseliny fosforečné použít kyseliny polyfosforečné. Reakční směs se zpracovává tak, že se zředí výhodně vodou, a za chlazení se neutralizuje přidáním 10% roztoku louhu, výhodně hydroxidu sodného.

Vyloučené krystaly je možno oddělit z reakční směsi, například odfiltrováním nebo odstředěním. Při kondenzaci se může jako rozpouštědla použít kromě kyseliny polyfosforečné i oxychloridu fosforečného, čímž se

В sníží množství potřebné kyseliny polyfo&fórcčné. Při dalším zpracování se reakční směs rozloží přídavkem alkoholu a po ochlazení se vyloučí sůl chlorovodíkové kyseliny v krystalické podobě; vyloučené krystaly se odsají. Při cyklizaci prováděné v přítomnosti oxychloridu fosforečného se reakční směs může rozložit též vodným roztokem louhu; v tomto případě se získá cyklizovaná sloučenina v podobě volné báze. Cyklizace se provádí za teploty 20 až 250 °C, s výhodou za teploty 80 až 160 °C.

Kjnden.zuje-li se hydrochlorid aminu obecného vzorce II s cyklickou oxosloučeninou obecného vzorce III, převádí se reakce, s výhodou’v přítomnosti aromatické terciární dusíkaté, báze. Jako terciárního' aromatického aminu se výhodně použije pyridinu, pikolinu, chiholinu, lutidinu nebo lepidinu. S výhodou se přitom pracuji za varu použité báze. Potom se reakční směs odpaří za,sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z alkoholu. Získá se tím sůl halogenovodíkové kyseliny a produktu.

Je-li to žádoucí, může se ze získané soli halogenovodíkové kyseliny uvolnit obvyklými postupy produkt v podobě báze. Pokud symbol R v derivátech pyrimidinu obecného •vzorce I, připravených způsobem podle Vy-/ nálezu, znamená nitroskupinu, může še tato skupina redukovat na aminoskupinu kovovým železem ve vodném prostředí za podmínek redukce podle Béchampa. * ^λ

Při katalytické hydrogenaci se jako katalyzátoru použije s výhodou paládia nebo * Raneyova niklu, nebo platiny či oxidu platíčitého. Hydrogenace se provádí s výhodou při teplotě 0 až 50 °C za atmosferického tlaku až přetlaku 1 MPa v prostředí různých inertních rozpouštědel, zejména alkoholů.

Redukovaný produkt je po odfiltrování katalyzátoru možno získat odpařením filtrátu. Proi redukci komplexními hydridy kovu se hodí například hydrid boritosodný, kyanoborohydrid sodný, natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, hydrid hlinitolithný, a jako rozpouštědla se při redukci komplexním hydridem kovu může použít podle povahy hydridu, například vody, alkoholu, benzenu, etheru, tetrahydrofuranu atd. Redukci je možno provádět s výhodou za tep- loty 0 až 50 °C a redukovaný produkt se získá oddestilováním rozpouštědla, nebo^ při použití vody к rozložení reakční směsi vytřepáním produktu do rozpouštědla nemísícího se s vodou, s následným odpařením organického rozpouštědla. ₍

Při kvarternizování se mohou použít obvyklá kvarternizační činidla, například alkylhalogenidy, jako je ethyljodid, methyljodid, methylchlorid, dále aralkylhalogenidy, jako je benzylchlorid, alkylsulfáty, jako je dimethylsulfát a diethylsulfát, benzensulfonáty a jejich alkylované deriváty, jako je methylester kyseliny benzensulfonové a ethylester kyseliny p-toluensulfonové, dále

4 ' 0: 3 51 alkylfosfáty, jako je trinjethylester 'nebo -triv ethylester kyseliny fosforečné, tetraalkyloxoniumfluoroborát - a další. Reakci je, možno provádět v nadbytku kvarternizačního činidla nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě 0 až 200 - °C. Z inertních rozpouštědel , přicházejí - v úvahu nepolární aromatické uhlovodíky, jako je benzen a toluen, ' halogenované deriváty uhlovodíků, jako je chlorbenzen a chloroform, ethery, jako - je dioxan, nebo, aprotická - dipolární rozpouštědla, jako ’ je dimethylformamid, z nltrilů acetonitrif, z ' nitr ováných uhlovodíků , nitrome' than a nitrobenzen, z ketonů aceton a ethylmethylketon, dále, hexamethyltriamid kyšeliny fosforečné a směsi těchto - rozpouštědel. Kvartérní- -sůl, - jež se ' vyloučí z reakční směsi ' po provedení , kvarternizace, , se může izolovat například odfiltrováním. Běžně známými - postupy je možno ' z trícyklických derivátů pyrimidinu obecného· - vzorce I připravit ' adiční , soli , - s kyselinami za použití farmaceuticky - vhodných organických - nebo anorganických ' kyselin. Jsou , to soli halogenovodíkových - kyselin, jako - jsou hydrochloridy,- hydrobromidy a hydrojodidy, dále solis kyselinou sírovou, - fosforečnou, ch-lonstou, mravenčí, octovou, - citrónovou, maleinovouatd.

Sloučeninu obecného - yzorcé^ I - je možno popřípadě· převést známými postupy v jinou sloučeninu obecného vzorce -I.

Tak je možno - - sloučeninu obecného,vzorce I, ve - kterém - R znamená - karboxylovou skupinu, dekarboxylovat v příslušnou - sloučeninu -obecného vzorce - I, - ve kterém R znamená vodík, - nebo- je - možno karboxylovou kyselinu obecného· vzorce I ' -převést v- příslušný ester nebo - amid.

Vynález zahrnuje i tyto - dodatečné ‘ záměny - funkčních skupin. i

Sloučeniny obecných vzorců II a - III, kte8 řé se používají jako výchozí - látky - při způ, sobu - podle - vynálezu, jsou běžně dostupnými produkty nebo.se mohou - připravit z - -dostupných - látek- postupy známými z literatury· ’ , ' '

Vynález - zahrnuje -také stereomerní formy sloučenin - obecného vzorce I.

Sloučeniny podle- vynálezu - se mohou aplikovat jednak, v podobě - faramaceutických prostředků, - jednak - se -mohou použít jakožto meziprodukty při přípravě biologicky účinných látek. , ' - Některé ze - sloučenin podle. vynálezu - se vyznačují cennými protizáněfiivými, - analgetickými nebo antipyretickými vlastnostmi, nebo -ovlivňují centrální - nervovou soustavu i jinak, mají například - uklidňující a hypnotický účinek; dále se vyznačují antagonistickým účinkem - na prostaglandiny, mohúu - tlumit shlukování thrombocytů) mají - . antiastmatické účinky,’' ovlivňují příznivě -krevní oběh a vyznačují se - antiarterioskleroťickými účinky.. Některé z nich jeví antlbakteriální a antimikrobiální - účinky. Zvláště - významné je analgetické působení, jakož - i -potencování -účinků morfinu.

Výsledky příslušných textů jsou uvedeny v tabulce I.

Pro stanovení toxicity- , se pozorují - myši 48 hodin po - podánísloučenin - ' a- grafickým způsobem podle Litchfielda a Wiicoxona - se, určí příslušná hodnota LDso.

Analgetické - účinky, - jakož - i -potencování účinků -morfinu, - se zjišťuje na myši. - V tabulce I jsou uvedeny výsledky, dosažené přitestu - s - - horkou - deskou (J. Pharm. Exp. Therap. 80, str. 130 [1944], a Kisérl. Orvostudomány,· 2, str. 295 - [1950]), jakož , - i výsledky při laparotomickém - testu podle Knolla [Animal and Clinical - Pharmacologic Techniques , in Dr.ug - Evaluation, - sv. 2, str. 305 až 321 [1967], Year Book Publ. Chicago).

9	240351 Tabulka LD50 mg/kg s. c.	10
1 . Test s horkou deskou - <	Dávka, potencující- ú- . - činek - 5 mg morfinu EDgo mg/kg i. - v.
Sloučenina	i. - v.
EDso mg/kg i. v.	s. c.
hydrochlorid-7-methyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrldo(1,2-a]pyrimidinu .·	120	________________________ .	47	________________, ’	1,0
hydrochlorid-8-me'thyl-2,3-tri- .methylen-4-oxo-4H-pyrído- (1,2-a)pyrimidinu	120	_____________________________________ '	65	._________________________ .	4,8
hydrochlcrid-6,8-dimethy--2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-aj pyrimidinu	120 *	_____________________________________ '	42	__________________	1,0
hydrochlorid-6-methyl-2,3-tetramethylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-ajpyrimidinu	160	. ·, __________________			: - .7,8
hydťochlorid-2,3-pentamethylen-4-oxo-4H-pyrido (1,2-a jpyrimidinu	210	I- ' 630		66 .	3,7
hydrochlorid-2,3-hexamethylen-4-oxo-4H-pyrido [1,2-я]pyrimidinu ,	125	. 500	____________________________________	105 .	4,5
Probon	220	790	43 -	75	25,0

V - tabulce jsou pro' porovnání uvedeny rovněž hodnoty získané při· použití ' prostředku· Probon^R.

Z údajů v - tabulpe je zřejmé, že se testované sloučeniny uplatňují - vynikajícím ' ' způsobem při - potencování účinků - morfinu.

Sloučeniny podle - vynálezu - potencují -obdobným způsobem účinek - jiných . analgetik podobných morfinu, neírn vůbec většiny analgetik; tím. je možno snížit terapeutickou dávku těchto analgetik, a - proto lze - méně - -častopozořovat škodlivé vedlejší - účinky morfínových analgetik.· '

Tricyklické deriváty pyrimidinu obecného vzorce - I se - ' používají jako účinná složkav - prostředcích obsahujících inertní a netoxlcká tuhá nebo· kapalná ředidla či plniva, přičemž prostředky , samy mohou mít tuhou podobu, jako - jsou tablety, tobolky nebo dražé, nebo kapalnou podobu, jako jsou například roztoky, suspenze nebo emulze.

Z nosičů se používají . - běžné- sloučeniny, jako- jsou - například mastek, uhličitan vápenatý, stearát hořečnatý, voda, polyethylenglykol atd. Prostředky popřípadě obsahují obvyklé přísady, například činidla podporující rozpad - tablety, emulgátory atd.

Tricyklické - deriváty pyrimidinu obecného - vzorce I je možno - ve výše - uvedených prostředcích výhodně - kombinovat s jinými analgeticky působícími - látkami, jako je například morfin a - jeho deriváty, tedy - azido mořfin, azidokodein - atd., - s deriváty morfininu, benzomorfanu - - (fenazocin, pentazocinj, fenylpyperidinovými’ - - deriváty - í pethidin, ni- sentilj. Přitom - je možno, -těchto posledně u- vedených látek - používat následkem - -synergického - působení v menších dávkách, a tím lze prakticky eliminovat, škodlivé - vedlejší účinky těchto· sloučenin, jako je návyk, - závislost na těchto' - - látkách a dýchací -deprese.

Níže uvedené příklady provedení - vynález blíže objasňují. .,

P ř í - k 1 - a - - d y 1 - áž - 20 J

Ve 20 - g - -polyfosforcčné kyseliny se 90 minut zahřívá - při - teplotě - 100 °G 20 mmolů 2-ethoxykarbonyl-l-oxocykloalkanu (uvedeného v - tabulce. - 2) a - 20 mmolů . derivátu 2- -aminopyridinu - (rovněž - uvedeného . v tabulce 2). Potom - se reakční směs zředí 20 - ml vody - a po ochlazení se - hodnota - pH reakční směsi- upraví na- 7 přidáním 10% -vodného· roztoku - hydroxidu - sodného. -Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody a vysuší, čímž se - získá - uvedený - derivát - pyrido[l,2-al pyrimidinu, ' - ^: který se překrystaluje z uvedeného· rozpouštědla.

Takto připravené sloučeniny a - jejich' fyzikálně-chemlcké - konstanty - - jsou uvedeny - v tabulce 2. · _;

Tabulka 2

Příklad Výchozí látka Produkt Výtěžek T. t. Rozpouš- Vzorec Analýza

2-Ethoxykarbonyl- 2-AThmopyridin % °C tědlo při vypočténo/nalezeno

-1-oxocykloalkan krystali- . C % H °/o N žací _

О СЧ	σ> со	CD 00	00 СО
cd	cd 4	ON	Ч Ч
00 CO .	00* 00*	00* 00*	со* см*
гЧ гЧ	гЧ гЧ	'гЧ гЧ	гЧ гЧ

CD 00

CO ei co*

гЧ Ьх		ю	00	СМ i	CD CD	гЧ оо
CD'	Ч'Ч	о см	чч	ч	1ГГ ш	т-Ч^ CD
Ю LO	со со*	со со*	со* со*	. СО* СО	. ссГ со*	ЧП* 00*

Ю 00	00 но	00 0	оо	. 00 СП	со о	оо оо ⁷
σ> Ьх	Ч		чч		ч ч	ч ч
о* о*	гЧ гЧ	гЧ гЧ	тН СМ*	гЧ гЧ	см* ом*	CD* CD*
1>х Ох	, 0х Ьх .	0х Ох	Οχ 0х	Ьх Οχ	Ох Ьч	ю ю

CM

X т-1

O

о а О 0) СЛ г—1	0 д cd Л 4-J Ф
	>4 л
см		гЧ
U0		СО
гЧ		гЧ
>N		>N
СО		cd
т-Ч.		0
ю		со
гЧ		т-Ч

СО
СО	. со

о ČM	. о · см	2	О см	о Q
z	z	z		СМ
я	я	я	.. тЧ	z
я см	Е см	Е ем	X to	05 Я

ω	о	б	Р	тп ω

о д cd	(П >> -W Д 'Ф ω .Д > 2 ф 2	О д cd
Д	>> и о .	43
4—·	>Д Q	4-»
Ф	Ф
	ф
СО	оо
	со
гЧ	гЧ
>N cd	>Ν ctí	CD О гЧ
ю	00
	CD
гЧ	r-Ч	i

o ‘ 'Д cd Д 4-»

CD

CM ID >N ca г-1 co

гЧ	гЧ	см
со	ОО	00

CM t>x

2-ethoxykarbonybl- 2-amíno-3-hyd- 2,3-trimethylen-9- 69 159 ethanol C11H10N2O2 .65,33 4,98 13,86

-oxocyklopentán roxypyridin -hydroxy-4-oxo-4H- 65,22 5,12 13,74 pyrido [1,2-ajpyrimidin ♦ 00

Příklad , · Výchozí látka Produkt Výtěžek T. t. Rozpouš- Vzorec Analýza

2-Ethoxykarbonyl- 2-Aminopyridin % . °C , tědlo při vypočteno/nalezeno

-1-oxocykloalkan - krystali- C % H % N % zaci

00	0	CD	CM	co	CM	CD CM
t—1		CD	rH	CD	rH'	CD CD
oO	o.	CO	co	o	rH	co'^
rH		rH	t—1	rH	rH	rH rH
CM	co	CD	> r—1	CO	CM	CD
CD	r-H	LO		°0	CD	CD CD
CO		co	co	1<	l<	co co

CO CM	CO 0	00 LÍD	Ьч CO
QQ	CD CD	O O)	CM^CD
co	cm crT	co c\T	cm cm
rH rH	rH rH	rH rH	rH rH
CD Ьч	CD	CD 00	СО O
LO OO'	1П OD	LO CD	O CM
co co	Líd LÍD	co co	К t<

	CO	CO Ьч	СО Ьч	со о	ю см*	со со	ю о
H*0	OOJD^	CD 00	CD СО~	СО СО'	СО' ЬЧ'	00 со	СО LO
0? co	cm cm -		rH гН	см см	со Со	см см	, со со
LÍD LCD	Ьч \|>Ч	Оч Ьч	О. b>	Ьч Ьч	со со	Ьч Ьч	Ьч Гч

о	о СМ,	о см	о ČM	О СМ	см о см
Ž	z	X	z	z	z
05			см т-Ч	гЧ	$4
X	X	X	X	X	^; X
й	to	со	я	to
о	и	и	о	ČD	5

CD	U	u	¹ U £ ω.
Й	ф	φ	»5
СО	л	яй	О ф
i;	-М	ч—·	СЛ »—<
4-»	Ф	Ф	:й >>
ф			Ό Он
CD
СО	Ьч		о
гН	00		гН
>N	>N	Ьч	>N
Ctí	Ctí	гН	Ctí
СО	CD		СО
СО	00		О
гН			гН
Ю	СО	Ьч	СО ’
		ш	со

Ф	φ
S.S	S .Ξ
' тз	• Ό
со .й	со .Й

о >χ
2 2^й	Й Λ

2	Й >>
I +-*
СМ	СМ
rH ό	1 rH ₍
>>
й §2 гО >ч Й	U? -Μ Д § = « В f. s
U rj СО	Я φ
ctí £ -м ф· й >х Й g	S φ а τ⁴ -й CD t r—ι
X 7 Он	x
0 LÍD
2 Q	5 ° ^u
Φ X	φ CD
ά ? .	CM

.Ξ S

Λ o ó e

CM

о й СО л 4-> ф	ΣΤ 0 г£ о с о е js » 43 53 а>	1 СЛ Ф > >> .Й Ч-> Ф	СЛ хф >ч >. о U о 2 о	ГЧ О ф сЛ /Ч :й >χ
τ3	Он
со '					00
см
гН					CD
>N Ctí	CD см гН	1	СО со гН		>N ctí
CM					Ьч
CM					CD
rH
Ьч	гН				rH
CD			00		СО

fí •rH 2 2 >> O. O fl s ctí

CM

>x Й ó rO

Ui ctí

Й cd X Φ o Ξ

X ó

4Φ

I CM >4 CD o X o

- ' midin

- 2-ethoxykarbonyl-l~ -2-amino-3-hyd- 2,3-pentamethylen- 64 -137 až 138 - 70 % - C15H14N2O2 68,00 ' 5,84 11,70

-oxocykloheptan rpxypyridin -9-hydroxy-4-oxo- (hmot.) 67,92 6,04 12^31

-4H-pyrido(l,2-a j- ethanol - ’ pyrimidin

Příklad Výchozí látka Produkt Výtěžek T. t. Rozpouš- Vzorec Analýza

2-Ethoxykarbonyl- 2-Ammopyridin % °C tědlo při vypočteno/nalezeno

-1-oxocykloalkan ’ - krystali- C °/o H °/o N % žáci t>4 Xt<

CM сч c\T

CO CM o

O O CO CO m · ' t< co c< co co

in in	eo ‘Ч	CO CM
CO co '	00
CO CO	—	cd co
		co co

O a cd

4-1 Ф

CM o co Ul >N cd co • Ю

P ř í k 1 a d y 21 až . 35

0,1 mol 2-e'thoxyl^^rbonyl-l-Ox-ocykloalkanu, uvedeného- v tabulce 3 a 0,1 . mol tamtéž , uvedené látky ze skupiny 2-aminopyridinu , se míchá v prostředí 28 ml fosforoxychloridu a 7,0 - g kyseliny polyfosforečné 3 hodiny při 100 °C. - Po -ochlazení na - 70- až - 80 °C se přidá k -reakční směsi - 100 ml ethanolu, zředěná réakční směs - se ochladí, - - vyloučená sůl - chlorovodíkové kyseliny se odfiltruje, promyje ethanolem, - a po - vysušení ' -se překrystaluje - z - uvedeného rozpouštědla. - Údaje fyz. vlastností připravených - sloučenin spolu - s - dalšími údaji, jsou v tabulce 3;

X

Tabulka 3

Příklad Výchozí látky Produkt - Výtěžek T. t. Rozpouš- Vzorec Analýza

2-Ethoxykarbonyl- 2-Amino- θ/ο * °C tědlo při - vypočteno / nalezeno

-1-oxocykloalkan pyridin krystali- % C % H %-N zaci

CM rH .os^co to* oo rH rH

CO rH o- · to mT «Φ r— tH

CO · Ml os co

CO MV 00 · CM

OS OS OS co mT «Φ Ml MÍ ' rH rH rH rH

M CM OS rH rH. O) o

M< 00 co co tH rH rH rH

Co to	m cs	, Ml · rH	Stl tH	Mt Mi	co · Mi	CM o
о r<.	to M<	in N	to rH	tn oo	CD rH	os cd

m ϊη	to in	in to	. in .<Q.	toto 4	oo op'	00* MI*
oo o .	O) ID	OS Μ»	- os r>	OS · I>	rv cm .	os os
CD CD	co mt	00 o. .	OD · co	co · co .	CM Ml	. 00 CO

^{os os}	O o · ¹	o* o	‘ o o	o o	cm cm	tH tH
ID to .	CO co	co co	. CD CO	CO CD	CO CD	in to

O %	o , S СЧ	O - ’ £	о в	о , . 5 см	· 2 5 см	Р ‘СМ К
z— -	z	Z	.	z	Z. .	.W
tH rH	bO тЧ	Λ tH	ьо	ьО	> ΙΛ тЧ	Z
K	Д	к .	£	£	Z	о
3	CM ▼4	ем	сч .	ем	3	, £
o	ω		о -	. Q	о	tH тН

O

O β d Λ 4-» ,φ o CD rH

I

CD co rH

e. ⁵	O · sSs ^o* fS	r-H . O	^řa a o	Ό 2 φ	2 ω	i—I O
£	d	2 ^Λ	• 2 -φ		d
£	ctí · £	ctl	‘ Ctl 4-»	d 4—1	2· tť Λ · ω	d
—	Λ · - CD	Λ -	Λ Φ	Л CD	43
—	4·^ —rf Φ. · G	. .4—1 • Φ·	φ’Λ .	Φ <0	φ co	-M >φ
	Mi . '	in	CM	O	00	CD
	CM	rH	tH	00	o	©
	CM . I	CM I	CM I.	rH I	CM I	CM 1
	1 tH	1 . co	1 CM	.1 o	1 o	.. · · T /CO
	CM	o	. · o ✓		OS	o
	CM .	CM	CM	rH ' '	tH	CM

Ml co co co co

O

CM o _Г*О d .d h Ό O d 2 .5 2 См O

I d ф »—<

д. _лt“¹ ' См О

Ф Í > См а з а 2 .d · ř» см о cd дз V * · 00 ONO ' со ··“>

’См О V Й см*

I

O d £ a ca

I CM §g I g # s •1

Λ . 4-A

Φ t

'3 г—4 # s u u Q x rr i

i *“· CO Φ CM* 8 co d

Φ _ u O яИ >4 O -. o c-i л ϋ -я

I >>·Λ к

I «а

O ι Ζ2 !? Й

9иа φ Ml a i ώΐ

I O d M cd » CM >4 Ои o >> £ C-I

Cm

Λ

4-* a »

>» Žl O· Λ £ Ϊ

CM

CM CM

H cd u а = O θ'*¹у ха § ^ал хз5.£

I to

I

O tí £ a <Q

CM tí·'

Ξ5 •rM

Cm

Λ >» £

Φ a

I y _ . «J ’ o X O

I rH r

r

O € cd >4 * o X! £

O í CM co cm д4^'7о « < о .а -§ ад5з 8 •Д +м См Д Н Ф И*у tí *ф

СП ? ' гчГ G0 ж Ди t I

Ml i O ti §' ca .

t CM

MI

I .s £ См >>

« a

I d

. Ctí g~ •sg ctí O д: S >> о ^tí ctí О

Mi

CM t

( 4-*

CO φ CM* 8 i TJ “ ·—M CM O i-M Д ω o Pi »WM Л £ ^г t σ> T uí д Д >

>.g «. д φ a a d i Tj CM • а °° т £ CO' q CU Д X T? Φ 9 ?

«до д 4-> d φ ’<—< U мМ Z J_|

И 43 ~ £

Ό

I 00 CM*

T3 Cm O s O O c-)

T3 >r

9·.....I

-Cm < O 00 čí

X3

Λ cd

I

CM d

I 00 o d a ca

CM ·£ s z > a £ Ф a <

I >r cd d g-S д Φ См Ctí 4tí

X o 43 4-1 Φ

I CM o

Q O X O t rH i

in ем

Ml >4 • —' o d _ _ £ (Μ £ a ctí *d q.

1'1

CM ' ‘.S ^-2 ’ ’см

CU

Cm

O .

£ Λ ω

I

0’ ^;d a Cd M w

— s	. j *>>
	d
2 «	O
*P · (3 · .D	s d
rí as	Дй
	3*
K u
2 · o·	Ď
—2 X · ·
i“* ® Φ · ?	£ Φ
04 V \	•-Λ CM

d . cd £

Ф θ' s

>0 ω o X o i rH

I co CM

Příklad., Výchozí látky Produkt Výtěžek T. t Rozpouš- Vzorec ' Analýza ⁴ 2-Ethoxykarbonyl- 2-Amino- % °C tědlo při vypočteno / nalezeno

-1-oxocykloalkan pyridin — krystali- % C % H . % N zaci

Š τ—	rH ID	CD iH
rH CO	44	CD 4
m co	cm cm	ir 4
rH rH	rH rH	iH iH
co тЛ	CO O)	CD
co Cd	CM O	44
co co	К tx	lo LO , \
tx . ts	CO oo	O) CD
CM^CD^	CDCO	00 ID
o · Γ-Τ	irT lo	o O*
oo co	CD . CD	CD CD
o	o.	O

ω	o	O
CM	CM	CM
z	£	Z
io		to
rH	CM
E	E	,E
Ώ	C0 1-4	CM тЧ
CD	o	o
g ^φSí C	1 ·φ S 6	1 φ • . ^ň ΰ
tí · Φ .	tí φ	. XI Φ
φ cd	Φ cí	' Ч“* /Т4 φ · co
oo	o ·	CO
oo	o	00
iH I	CM \|	rH . I
1- CO	¹ ID	1 00'
O	O) '	Cx
iH	rH	rH
oo	in	tx.
CO ,	1	řx

CO tí

CM φ ~

o tí ω o cn r----* >4 ^T

I

5·;

4*4 í

Φ í

O >>

?!

co Ml ' A

Φ f-< z! ·—< tí tí 0 tí

CD i O 0 s

ta

I CM й

.8 л

4-4 Φ s ' tí •rH tí cd tí CDVfl

Stí ό

CM

CD	00	CD · CD
iH O	z Ή O	OO, CO,
	t	co co
iH · · iH	iH . iH	rH iH
CO ID	tx	tx O
CD *4	cd 4	·Φ 4
od od	co uo	od tx
bx CM	ts o	rH O
CM 00	CM CM	ID · rH
cm ^\|d'	cm cm	оочп
CO · CD	CD CO	CO CD
^o	O	ó
u CM	o CM	§
Z	Z	z
«5	UH
^£	E	. · Z
to Ύ—4	Ώ	-i Y·^
O	o	O
§ Φ S J	Ό É-4 «5 %	2 φ § φ § tí C! S^-»
43 · Φ	Λ · tu	tí CD
φ ctí -	φ ctí	4-» . Φ · · ctí
00	rH	Γχ
iH	00	CM
CM 1	rH I	CM I
¹ · , iH	l LD	l CM
iH	řx	CM
CM	iH	CM
CM	. iH	CO
oo	00	ID-

I o - 2 4 2

4-» es • ^4 tn TÚ .o •^4 tí 43’ .5 o • í-ι O tí ,—> >x ctí 43

CM o df i

CD .8 O X >.

а g? O -4 i

1tí ' ω

CO

CM

2 o _ Ss ω cd o tí А O tí a) > 04 43 ' i

cd cm tí ’Τ ё

ω o JH tí tí 0 > Ф

Ctí Д

4.8 rH tí

43 Ό 4-» tí Φ t-l cd д cm £ Г-Γ Ό

OS >> 04 ό >>4 tí *< tí ’ ω <^ tí 2, о tí 8 £S £ CM 8 tí. >4

- -----_ft tí — řx ' tí tí cd S-4 ' tí o

Φ X V o 44

I

CM ° s о Д £ S Ί3 Ь > Ф

T

CM £ r-T tí oS >> 04

Š”i с» : £ ’ 0<

I

CD. _ >> X 43 ~ 4—· Φ cd

CM tí 0 • . -V >x >> 43

4-» Φ

I *5 •r4

0.

4-i Ф

I

Ξ >x a

>>

4-4

Φ s <

r—4 ·	i 0 3 tí	Stí tí X '	> cd 0 x	^a3? co 8 *
0
o	£ Cd		O CD	O φ	O φ
43	ΠΊ	tí · 4-4	4D · XS	tí 0J	2 л
Рч	tí й	í-4 P Д	X 5 O	g o
cd	8 φ	0 g Ф	od	Cd r-4	Д г—1
tí	tí 04	tí 2 а	tí	tí tí	tí tí
>>	4 o	>ч ’ O	>\ >»		>X >X
X	o	X XH tí	X CD	X CD	x ω
o	X	O A tí <	o o	O O	CD o
tí 4-4	? o	tí S	43 X $2 · O ^z	ťť °	tí X tí °
Ф	rH	φ 9	φ · i ví	° tí ’ rH	Φ 1 rH
CM		CM 2	CM ·	CM ·	CM 1

CM cn

CM

O	iH	CM	co
v	CO	00	00

í

Příklad , Výchozí látky Produkt Výtěžek T. t. Rozpouš- Vzorec Analýza

2-Ethoxykarbonyl- 2-Amino- % °C tědlo při vypočteno / nalezeno -1-ox<Mcykloalkan pyridin krystali- % C % H % N žací

CD 00CM

CO iH 1>γCO^ co co CMcm

Η H ‘ rH r4

Ьч со

CD co tH O in cm co co co co

’З Φ 2 φ fi h cj 4»

Φ гы φ ca t>4 CO

CD

CO* ccT cm in co XTco co co

S .ca Λ o

£ o* ji ¢5 Φ ca

COCD oo

CMCM

CMo cno i—lCM

CM co .00 co

I · CO of c .s S £ ^rřs >ч 0 Q ,f3 cuT* 2 ►ч £ o 43 4ч 4w 43 φ 2Š •5 ^χJs4?

ca

I o (3 a ca

I CM

I O TO •Ж £ cu t o S . o t

í3 «^4 £ >> Pé ± L '

I ό ? 2 τ © a £ >» > a a m co ί cm' <3 'T

S O λ _r— ť λ Φ « 0 _ώ·Λ ^ώ *

T* to а.

f 2'S rH >> S »чч Λ *

Φ

I «i . in co co

Příklad 39

Příklad 36

Ve směsi 28 ml fosforoxychloridu a 7,0 g kyseliny polyfosforečné se míchá 15,6 g 2-ethoxykarbonyl-l-oxocyklopentanu a 10,8 g 2-amirio-6-methylpyridinu 3 hodiny za zahřívání na vodní lázni. Po ochlazení reakční směsi se přidá za vnějšího chlazení opatrně 50 ml vody a zředěná reakční směs se neutralizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného. Vyloučený olej krystaluje roztíráním, získané krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou a vysušený podíl se překrystaluje z ethanolu. Získá se tím 17 g (85 %) 2,3-trimethylen-6-methyí-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a) pyrimidinu, t. t. 160 až 161 °C, á pokud se vzorek produktu podle tohoto příkladu smíchá se vzorkem produktu podle příkladu 2, pak nelze pozorovat snížení směsné t. t.

Příklad 37

Směs 0,02 mol hydrochloridu 2-aminopyridinu a 0,03 mol 2-ethoxykarbonyl-l-oxocyklopentanu. se v prostředí 50 ml pyridinu zahřívá 16 h. ďo varu pcd zpětným chladičem. Rozpouštědlo a nezreagovaný 2-ethoxykarbonyl-1-oxocyklopentan se vydestilují za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a. etheru. Získá se tím 2,15 g (48 procent) hydrochloridu 2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidinu o t. t. 222 až 224 °C a při smíchání vzorku produktu, připraveného podle tohoto příkladu se vzorkem podle příkladu 22 nelze pozorovat snížení t. t.

Příklad 38

Postupuje se podle příkladu 37, ale místo hydrochloridu 2-aminopyridinu se použije hydrobromid 2-aminopyridinu,a po osmihodinové reakci se získá 3,3 g (62 %) hydrobromidu 2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidinu, který má po krystalizaci z ethanolu t. t. 275 až 277 °C.

Analýza pro JJiiHiiNžBrO:

vypočteno:

49,46 % C, 4,15 % H, 10,49 % N,

29,91 % Br, nalegeno:

49,80 % C, 4,37 % H, 10,62 % N, 29, 85 % Br. .

Báze se uvolní ze získané soli bromovodíkové kyseliny obvyklým způsobem a překrystaluje se z ethanolu. Získá se tím 2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido (1,2-a) -pyrimidin, a při směsné t. t. vzorku táto látky se vzorkem látky podle příkladu 1 nelze pozorovat žádné snížení.

Postupuje se podle příkladu 37, alé místo /hydrochloridu 2-aminopyridinu se použije Jako výchozí látka hydrojodid 2-aminopyridínu. Za 6 hodin reakce se získá 4,74 g (76 %) hydrojodidu 2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidinu, který má po krystalizaci z ethanolu t. t. 212 až 214 °C.

Analýza pro C11H11N2IO:

vypočteno:

42,06 % C, 3,53 % H, 8,92 % N, 40,40 % I, nalezeno*

41,85 % C, 3,60 % H, 9,09 % Ň, 40,21 % í.

Příklad 40

Ve 20 ml vody se suspenduje 2,31 g 2,3-trimethylen-7-nitro-4-oxo-pyrido (1,2-a )pyrimidinu a 3,9 g práškovaného železa a reakční směs se míchá 3 hodiny za zahřívání na vodní lázni; během té doby se přikapou 3 až 4 ml kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se potom filtruje skládaným filtrem, filtrát se neutralizuje 10% roztokem hydroxidu sodného a vyloučená vločkovitá sraženina se zahříváním vysráží. Takto připravená reační směs se extrahuje třikrát 20 ml chloroformu, extrakty se spojí, a vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci se filtrát zahustí. Získá se tím 0,72 g (35 %) žlutého 2,3-trimethylen-7-amino-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a) pyridinu, a tato látka má po krystalizaci z ethanolu t. t. 260 až 264 °C.

Analýza pro C11H11N3O:

vypočteno: . 65,67 % C, 5,51 % H, 20,88 % N, nalezeno:

65,33 % C, 5,40 % H, 20,86 % N.

Příklad 41

Ve 25 ml acetonu se rozpustí 2,0 g 2,3trimethylen-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a )pyridiminu a po přidání 7,1 g methyljodidu se reakční směs zahřívá v zatavené trubici 10 hodin na 100 °C. Po ochlazení a otevření trubice se zahustí reakční směs na objem 15 ml, tento koncentrát se nechá stát přes noc, vyloučené krystalky se odfiltrují a promyjí malým množstvím acetonu. Získá se tím 2,15 g (67 %) žlutého l,6-dimethyl-2,3trimethy len-4-oxo-4H-pyrido (1,2-a) pyrimi' diriiumjodidu, který se překrystaluje z ethanolu a má potom t. t. 228 až 230 °C.

Analýza pro C15H15N2OI:

vypočteno:

45,63 % C, 4,42 0/0 H, nalezeno:

45,62 % G, 4,43 % H.

Příklad 42

V 50 ml acetonu se rozpustí · 4,0 g 2,3trimethylen-6-methyl-4-ox^lopyrido( 1,2-a) pyrimidinu a po přidání 2,52 g dimethylsulfátu se reakční směs zahřívá 16 hodin к varu. Potom se reakční sm^s zahustí asi na polovinu objemu chlazením se vyloučí krystaly, které se odfiltrují a promyjí acetonem. Získá se tím 4,96 g (76 %) 1,6-dimethyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a) pyrimidiniummethosulfátu, který se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru, a má potom, t. t. Д48 až 150 °C.

Analýza pro C14H18N2O5S:

vypočteno:

51,52 % C, 5,56 % H, 8,58 % N,

51,98 °/o C, 5,56 °/o H, 8,53 % N.

Příklady 43 až 52

V 50 ml ethanolu se rozpustí 20 mmol

4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a jpyrimldinového derivátu, uvedeného v tabulce 4, a po přidání 5 g Raneyova niklu se reakční směs hydrogenuje za atmosférického tlaku 3 až 6 hodin. Po spotřebě teoretického množství vodíku se spotřeba vodíku zastaví, katalyzátor se odfiltruje, roztok se zahustí, a zbytek se překrystaluje z uvedepého rozpouštědla. Připravené sloučeniny jsou vyjmenovány v tabulce 4.

Tabulka 4

Redukce na Raneyově niklu < ·

Příklad Výchozí Reakční Výtěžek T. t._v Rozpouštědlo Vzorec Analýza sloučenina produkt % °C při krystalizaci vypočteno/nalezeno ' v ’ % С °/o H % N

OO ОТ	CM Φ	oo гф	' ..СО ОТ	см о	00 ’Ф	СО ’Ф
IS °o	’Ч	со от	СЭ со	Г^со	00 от	СО о
’φ -φ	CO CO*	см см	см см	оо со	см см	см см
г-1 rH	гН r4	гЧ гЧ	гЧ гЧ	гЧ Т-Н	гН гЧ '	гЧ гЧ

см от	О о	Т-Н СМ	,00	от	т-Ч СМ	00 гЧ
Ф< ю	(Ото А	оо см^	со со	(ОТ со~	оо см	СО^ ⁰⁰
о. К	o оо	оо со	оо оо	о о	оо оо	оо 0θ

<ф о	со ю	см от	оо ем	СО ’Ф,	: СМ От
Хф ОО'	Ю_ <ф	Ю'Ч	00_ см	LO ’Ф	1Л ’Ф
от от'	о о	гЧ т-Ч	см см	о о	гН т-Н
со со

oO ^Ф

CO

Cm Cm o

JL_I				5-4		S-ч
ω дз	ь	α	α	CD ' Д/	a	CD
-м	, Cd	cd	ca	4-»	cd
ω	X	X	χ	CD	X	CD
о	ω Д	ω Д	ω ' ,Д	O ř-4	CD	O
4-J ω	tí .	ά	tí	CD	ά	N +-» ' CD
dl				d		d

ч * ♦
o	00
от ' Ϊ	т-Ч	от LO	о т-Н
CD ОТ	1’ CM b-	гЧ	гЧ
	гЧ. 1
CD	00	ίΩ	. Ьч
ОТ	от	от	от /

	о
оо	со	’Ф
I	т—1 1	от
1 СО	1 > со·	00
СО	см	от
	гЧ
		ιη
СО	Ьч
от	от	оО
		от

XJ	d	řM	Ф	4L
4-J Ф е	i ’Ф 1	d	6 cd 54 +-·	i ά
’С 4-»	о X	1 см~	. CD . 4-*₍	X о
со	о 1	гЧ	СО	1 ’Ф
см			см	1

cd 54 4->		tH . >>	о ·5 йД2 £
Ф	ф	54	d
СО	в	d 1.		ч ? ^а
см	СО 1			csf?

00	* ’Ф	ю	со		00	от
	’Ф	’Ф	’Ф	. ’Ф	’Ф	’Ф

tx CM οσ co tH r-í rH rH co xr CD cm cm r-Ι r—I

CD · CD tx tx o o rl rl o o CDrH οΓ σΓ rH CM CO CM co ocT

CD M

CM· CO· oí cd

Co xri r-^<o ' crT co” O tx

CM CD Lf^ Xfl r-H rH t> tx

O CO ao ř\ co” co ω ω ř-l o N >

o >Φ

4-» >сл o

CD cd

N

Рч co

4—*

СЛ

Z ри

Ůr-d d >CJ ^3 cd Ф

4-J

P Ό

O н P<

Cd .2

O >C '>> P (Λ nd

Λ

Ai—f >Рч p4

O

ČN .o o cm Z

Tfi CM z to c

ti

ω ud	d		O o
4-» CD	cd · X	‘ Í-, ‘ CD	LQ • ' ; σ> г—1
Z	ω · 3d	5
Ui 4—> ¹ CD	1 d	• Φ	>řM Ctí
. Λ			LQ
			CO
			> rH
			P
		o o t~H	ř-<
г—1	г—1	Φ
tx	CD	Λ
1	\|	1	ω
O tx	CO co	1 CO CD	ctí
			P
			' gd Д o
			2 ° 5 CD
			o4 ^>N
LD ”Φ	CD ' CD	lo LQ ’	ω ⁰³ Z 00
CD r	CD ·	Ё o
			Й rH

d Z Z £3 4-»

CD

S cd x CD £ co cm

I , Cd и 4-> ω

CM o «

Z

Z ·ρ -i £·§ °= i £ a

СО I < O Cd O L_| I X £ ™ ď t—I ^r^*

CM

CD N

O in § p co _u И см

H >>

P.

Ю tx CD

V 2

Я _rS s z > p<

ó s z >> Ph z

4—· >4

X3

4-» CD rH LD co t

CM ¹ r <

Í-Ч v £3 r—í 4-¹ g Λώ ω Λ Г-н h p S .2’

T5

CM

CM D •r—1 f-d >> Λ cd

CM~ rH v .

s

0)

Д

Příklady 53 až 6 2

V 50 ml ethanolu se rozpustí 20 mmol 4-oxo-4H-pyrido (1,2-a)pyrimidinového derivátu uvedeného v tabulce 5 a roztok se po přidání 1 g 1Q% paládla na aktivním uhlí hydrogenuje za atmosférického tlaku. Teore- , ticky vypočítané množství vodíku, se absorbuje Za 6 až 10 hodin, potom sé katalyzátor odfiltruje, směs se zahustí a zbytek se překrystaluje z jmenovaného rozpouštědla. Připravené sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 5. ···:. '

Tabulka 5

Příklad Výbhozí sloučenina Reakční produkt Výtěžek % T. t., °C (katalyzátor: paládium na aktivním uhlí)

Rozpouštědlo Vzorec Analýza při krystalizaci vypočteno/nalezeno % C % H % N

CM rH	O CM	rH LÍD	00 CM	o 00	rH 00	00 OJ
	íd o-L	00 CM~	CD Ьч~	CD 03	CO OJ	CD b\
Ьч	Ьч Ьч .	oo ocT	cd cd	i< o?	Οθ OO	od cd

o	CD 00	CM OJ	00 rH	CD rH	CM o	00 ю
	LÍD co	1П	OO 00	líD LO	LCD C0_	00 OJ
cd σΓ	o o	rH rH	oj cm	o rH	rH rH	oj cm
CD CD	Ьч b^	Ьч Ьч	Ьч Ьч	Ьч Ьч	Ьч Ьч	Ьч Ьч

t-l
Ф	Й	a	tí	Φ Λ	0	Ф A
Ч-»	Ctí	Ctí	ctí	-í-i	Ctí	4-»
Ф	X	X	X	Φ	X .	Ф
	Ф	Ф	Ф		Ф	<—< .
o Fh	Д		.a	O N		O ř4
4—¹ Ф	tí	tí	ά	4—· Φ	Ó	w Ф
Он				Он		On
	*
	00 Ьч	CD			o
		LÍD		Ьч	00
		rH		00	rH
Ьч	>N ctí	>N	o	>N	' >N
CD		Ctí	rH rH	Ctí	Ctí	03
	CM	OO		CD	CD
		LQ		00	CM
		rH			rH

	LÍD	Ю.
	00	xři	CD		00	CD.
CD '	CD	CD	CD	CD	03	CD

-pyrido (1,2-a )pyri- -6,7,8,9-tetrahydro midin -4H-pyrido (1,2-a) pyrimidin


xfi	LO	CD	o
LÍD	LÍD	LÍD	LC

OO LÍD

ČD Ю co rs tx oO cT ~ rs

CO

CO ID co tx cmcN

O LÍD O O o” ‘

OD r— CM co co co” cn

- <4 o” o” o CO ,d d ε '8 >

co co Ф řM a* d > ·>—< TJ 'd r—1 ctí Q«

O . . г-Ч o >Φ d 4-* 'co >ω N A >4 O d n rS d Ά —

Z_, &

cd d

CD co N ctí

4->

C/D - >4 a 5 rH CM

CO rH co” C° tx . IS

CM 00

LfD Ф tx tx

O

CO OD_ co” co” tx tx

Φ >N >Φ

4—» 'ÍX >

d TJ o ¢4 a d >CJ

Ctí

CD

O

CM Z a к

Ю т-4 Q ř-4 φ Λ 4-» ó

.4-»

Φ·

Λ o

CM z

OO _z Д.

to i-4 .O

O

CM г

CM

Д co i-4 O d co

X CD •d

I ά

Ph Φ Λ +->

CD

rH	rH	o o
tx	'CD	rH
>N CO	>N co	>N CO
O	OD	o
tx	CO	CD

ID tx O) .

, in co σ>

CQ □d ''ti

O . o o tx >N cd

CD d · 03 o *

Ф Д

E >*

S^s φ

φ d rd E

I t о Λ d ? .^s Ό Я O s s 3 .S ' >4 a i ση см”

I и OD >1 co” t< Д. <0 i ¹

I

M< t ( л CO o d S. e.

T XI’ Γ—, co” ó s S a ?

V £/e on I H

7£ o *1 φ 4 ^м e

Й.Е

Φ γ Ή гл

I •r-4 t4 / Sx Λ

S?_tí

Ίχ •d — 4-»

Д A eó E cm cd . I >> o

4-*

Ф

E ctí

X ' Ф

Φ s ’ř-i dl +ť Ή > tí ž* t

>4 o CD ó

£ ™ >.rH

Φ >N >Φ 4—· '>

>

Ю tx od

O

CM CM

Y—| .1-1 o § >> a

I co

CM co

Ё φ rd' o bO t-i O

Příklad 63

V prostředí 20 ml ethanolu se přidá к 2,7 gramu hýdrochloridu 2-alnino-3,4,5,6-tetrahydropyridinu ekvivalentní množství natriumethoxidu. Vyloučený chlorid sodný se odfiltruje, к filtrátu se přidá 3,4 g 2-ethoxykarbonyl-l-oxocyklohexanu a reakční směs se zahřívá do varu hodinu. Potom se reakční směs zahustí a zbytek se překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu. Ve výtěžku 3,02 g (74 %) se získá tímto postupem 2,3-tetramethylen-4-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrido(1,2-a) pyrimidin o t. t. 171 až 172 °C,; při čemž při směsné t. t. s produktem podle příkladu 44 nebo 54 nelze ppzorovat snížení.

Příklady 64až67 mmol 2-amino-l-cyklohexankarboxylové kyseliny uvedené v tabulce 6 a 5 mmol laktimetheru se zahřívá v prostředí 20 ml chlorbenzenu 5 hodin к varu, potom se reakční směs zahustí a zbytek se extrahuje 4X 25 ml etheru. Spojené etherové extrakty se zahustí, a získaný produkt se překrystaluje z rozpouštědla, uvedeného v tabulce

6. Připravené produkty a jejich vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 6.

T a b u 1 к а 6 Příklad Výchozí látka Produkt Výtěžek T.t. Rozpouš- Vzorec ' Analýza

2-aminó-l-cyklo- laktimether „ ' % °C tědlo při - vypočteno/nalezeno hexankarboxylová krystaíi- °/o C % Η °λ kyselina zaci

CD HO co oo

CM in CD Co co

CM i—I .

ÍA CD^ cm cm

СО Ю

Y-l ČM o co

O CD	O r-H	Ю CM
03 CQ	00 00	rH CD
ОСУ Οθ '	co oo	Cd OO

A Xji	A	r4	A co	- CO A
co 5K	<ю	a~	oo~ co	OO^LÍD
σΓ'σΓ	CD	CD	о Г-Г	co CO
CD co	. co	co	A A	tA IA.

		' t-j	cd
CD	О Ф	CD	X
	Й	. Л	CD
4-> ω		4-1. CD	д д
rH ΙΑ 1	о со г-1 I	* СМ 00 f	о о Г-Н \|
1 00 CD	1 CD СМ гН	1 г—1 оо	1 со CD
00	О)	U0	.
00 .	tA	ю	' А

P ř í k 1 a d y 68 až 71

V 5 ml methanolu se rozpustí 5 mmol ' tricyklického· . pyrido(l,2-a)pyrimldinového . derivátu uvedeného v· tabulCe 7· a k · roztoku se přlkapává za míchání a protřepávání roztok 10 mmol hydridu · boritosodného v 10 ml vody. Po · reakční době 2 hodin se nadbytek redukčního činidla .rozruší několika · kapkami octové kyseliny, načež · se případný · nadbytek · octové kyseliny neutralizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. . Po . oddestilování .. methanolu.se . vodný podíl extrahuje · 3krát 20 ml etheru a etherové extrakty se po vysušení . zahustí. · Bílý krystalický zbytek- se překrystaluje z etheru. Připravené . produkty · a jejich vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 7.

tx cd

P cd H

LO rH ’Ф LO

OO T CON cd от

LO CD ’Ф CO

O CM

CO CO' CM cm

CO tX CD

C ’Ф ‘ ОТ' СО'

ОТ cd CD CD

ОТ CM ОТIX . τχсэ

ОТ от CDcd

CO CO CDcq co co

CD <χ о от co CM oo Γχ o o .

CO CD ’ 00 OCM~ tH co cm o o oo oo tx tx txtX ω ω t4 о • N >

O

X z

Д

Oj ω

d

ÓJ • z

Д

OJ o ' o

OJ z

OJ

К bO

4—H ' o.

’ O zo to к ω

O cd N s i S ι ΧΦ p. O' ω O > Q b

N O .

>5h &

E-Í

CD . >N >Ф o''íx >

р

О

CLi cd

4—» >cd

N O

Q 'tx >

Ό cd

Г-i

Й >£<

Р4

54	5-4 ,	54	t-4
Φ	Φ	Φ	Φ
	. 40 *	40 ·	- Λ
w	•M	+>	W
Φ	.• Q)^!	Ф	. Φ

CO	CO	s	00 *	• CO
rH	tx		CM	ID
•rH	: rH		i—l ’	rH
>N	'hn ,	• \	>N .
CO	CO		co	cd
rH	ID		CD	’Ф
tH ,	tx		CM	LD
rH	rH		tH .	tH

СО . tx tX tx

CM tx o ÍX .Ξ ω

В cd 54 +-» 0)

- 5 'B

Ks

B¹

CD s я 5-i 4—·

CD ° g rH .5 о л

Ф - Д

4->

Ф cd o . tí cd .

+CD cd

4- J CD ÍX

5- l

T P ω Φ o oo cm

Ó Cd ёч řx rH

CO cm

4^ • °° π ^r - < 0) CD >X-« ro Ή . £ tX <Tj di cd i ;

CM ' см в co co s т-η a PS ____, o 'g • В p o>jC 5 ⁰⁰ £ a.

(

Φ s cd 5-< +-» Φ i

O X p ’Ф

I i?

X o « -o §S-£ nd t

I

CD ω

oo

CM cd ó

O d d -4 o

S g> g ) от cd ’г* ; oo J tx Tj lad >♦ л⁴cd cm oo 44 rH ¹

CO CM ' >N cd oo. Ю

CM š

S -X £ _л от X

P ’S s

;K &

I

4->

CD

В cd

Фо 'S S g a.S- 54 >3 d ω

cň ~ «I¹of N ° от

CD

O IX

CD •N cd o 54

В 15 cd 4D 'Φ . > o Й s . o > . o

S-t o

Ξ

CD >> P

Ф

CD íx 44 o CD tx

Příklad 72

V 50 ml acetonu se rozpustí 20 mmol 2,3-trimethylen-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidinu, přidá se 20 mmol dimethylsulfátu a reakční směs se zahřívá 8 hodin к varu pod zpětným chladičem. Acetonový roztok se zahustí na polovinu, vy- * loučené krystaly se po ochlazení odsají, překryjí se malým množstvím acetonu a získá se tím 73,5 % bílého l,6-dimethyl-2,3-trimethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- (1,2-a jpyrimidiniummethosulfátu, který má po krystalizaci ze směsi acetonu a etheru t. t. 129 až 132 °C.

Analýza:

pro C14H22N2O5S:

vypočteno:

50,90 % C, 6,71 % H, 8,47 % N, τίω]Ρ7Ρ1ΊΠ·

50.52 o/o C, 6,77 «/o H, 8,32 % N..

P ř í к 1 a d 73

Postupuje se jako v příkladě 72, ale místo 2,3-trimethylen-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9tetrahydro-4H-pyrido (1,2-a)pyrimidinu se použije 2,3-tetramethylen-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido (1,2-a) pyrimidin a získá se sněhobílý l,6-dimethyl-2₎3-tetramethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoj 1,2-a)pyrimidiniummethqsulfát (výtěžek 71 %), který má po krystalizaci z acetonu t. t. 155 až 157 °C.

Analýza pro C15H21N2O5S:

vypočteno:

52,31 % c, 7,02 % H, 8,12 % N, nalezeno*

52.53 % C, 7,08 % H, 8,06 % N.

P ř í к 1 a d 74

V 15 mililitrech vody se rozpustí 3,3 gramu 1,6-dimethyl-2,3-trimethylen-6,7,8,9tetrahydro-4H-pyrido( 1,2-a jpyrimidiniummethosulfonátu a za míchání ₄se přidá к tomuto roztoku roztok 10 milimolů hydridu boritosodného v 10 ml vody. Reakční směs se sama zahřeje na 35 až 45 °C. Po 2 hodinách reakční doby se nadbytek redukčního činidla rozruší přidáním octové kyseliny a nadbytek kyseliny se zneutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se extrahuje třikrát vždy 25 ml chloroformu, chloroformové extrakty se vysuší a zahustí. Zbytek se destiluje z límcovky ve vakuu. Hlavní frakce přechází za vakua 533 Pa při 128 áž 129 °ď Získá se tím 1,8 g (81 procent) l,6-dimethyl-2,3-trimethylen-4-oxo-1,2,3,6,7,8,9,9a-oktahydro-4H-pyrido( 1,2-a )- pyrimidinu ve formě nekrystalujícího Oleje. Po krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru taje hydrochlorid, získaný z produktu, při 223 až 227 °C. ‘

Analýza pro C13H22N2O . HC1: . .

vypočteno:

60,34 % C, 8,96 %/H, Cl_(iol,_toyy) 13,70 %, nalezeno:

60,41 % C, 9,12 % H, Cl_(iontovy) 13,28 %.

Příklad 75

Podle příkladu 36 se nechá reagovat 15,6 gramu 2-ethoxykarbonyl-l-oxocyklopentanu s 11,1 g 2-amino-3-hydroxypyridinem, čímž se získá 10,2 g 2,3-trimethylen-9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido (1,2-a Jpyrimidinu ve formě krystalů o t. t. 152 až 156 °C pó krystalizaci ze 70% ethanolu. Při směsné t. t. s produktem podle příkladu 8 se nejeví žádné snížení.

Příklad 76

Podle postupu, popsaného v příkladu 37, se nechá reagovat hydrochlorid 2-amino-4-methylpyridinu s 2-etho.xykarbonyl-l-oxocyklopentanem, čímž se získá 2,08 g (44 %) hydrochloridu 2,3-trimethylen-8-methyl-4-oxo-4H-pýrido(l<2-a)pyrimidinu o t. ť. 200 až 205 °C. Při směsné t. t. s produktem z příkladu 24 se nejeví žádné snížení.

Příklad 77

Směs 0,02 mol 2-ethoxykarbonyl-l-iminocyklopentanu, 20 g polyfosforečné kyseliny a 0,02 mol 2-methoxy-3,4,5,6-tetrahydropyridinu se míchá 30 minut za teploty 70 °C a potom 30 minut při 120 °C. Dále se reakční směs zředí přidáním 20 ml vody a hodnota pH roztoku se za chlazení upraví přidáním 10% vodného roztoku hydroxidu sodného na 7. Roztok se extrahuje třikrát 25 ml chloroformu, spojené extrakty se po vysušení zahustí a žlutý zbytek se chromatografuje na 30 g kysličníku hlinitého (aktivita II) za použití petrolethéru jako rozpouštědla. Frakce se kontrolují chromatografováním na tenké vrstvě silikagelu na destičkách za použití soustavy benzen a ethanol ..(-4 : 1), odpovídající fáze se zahustí, a získá se tím 0,38 gramu (10 %) 2,3-trimethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidinu o 1.1. 95 až 96 °C. Při směsné t. t. produktu s produktem podle příkladů 43 nebo 53 se nejeví snížení.

P ř í к 1 a d 78

К 0,02 mol hydrochloridu 2-iminopyrrolidinu se přidá ekvivalentní množství natrium240351 ethoxidu,⁴ přidá se 2-ethoxykarbonyl-l-cnocyklohexan a reakční směs se zpracuje podle příkladu 63. Získá se tím ye výtěžku 63 procent 2,3-trimethylem6,7,8,9-tetrahydro-4-oxochinazolin, který se překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu a má potom t. t. 120 až 121 <?C. , methylen-9-etho.xykarbonýl-4-oxo-4H-pyrido- (1,2-a)pyrimidinu a po krystalizaci z ethanolu má tato látka t. t. 144 až 145 °C. Při směsné t. t. s produktem podle příkladu 80 nelze pozorovat snížení.

Příklad 82

Analýza pro. C11H14N2O:

vypočteno:

69,44 % C, 7,42 % H, 14,73 % N, nalezeno*

69,23 % C, 7,40 % H, ^4,91 °/o N.

Příklad 79

К 0,02 mol 2-ethoxykarbonyl-l-oxocyklohexanu se přidá 0,02 mol'kyseliny 2-aminonikotinové, a provede se reakce podle příkladů 1 až 20. Ve výtěžku 46 % se získá 2,3-trimethylen-9-karboxy-4-oxo-4H-pyrido(1,2-ajpyrimidin. Po krystalizaci z ethanolu má látka t. t. 202 až 204 °C.

Analýza pro C13H12N2O3:

vypočteno: _t

63,92 % C, 4,95 % H, nalezeno: / , 63,96 % C, 4,95 % H.

P ř í к 1 a d 80

Podle příkladů 1 až 20 se provede reakce 0,02 mol 2-etho.xykarbonyl-l-oxocyklohexanu a 0,02 mol 2-amino-3-éthoxykarbonylpyridinu. Ve výtěžku 63 °/o se získá 2,3-tetramethylen-9-ethoxykarbonyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-ajpyrimidin a po krystalizaci z ethanolu má látka t. t. 143 až 144 °C.

Analýza pro C15H16N2O3:

vypočteno:

66,16 % C, 5,92 % H, nalezeno:

.66,20 % C, 5,87.% H. Příklad 81 g 2,3-tetramethylen-9-karboxy-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-aJpyrimidinu, připraveného, postupem podlé příkladu 79, se zahřívá v 20 ml ethanolu, obsahujícího 20 % (hmotnost na objem) plynného chlorovodíku, 3 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Roztok se zahustí, získají se žluté krystaly, které se rozpustí v. 25 ml vody a roztok se neutralizuje násyceným roztokem tíydrogenuhličitanu sodného. Získá se 0,92 g (82 °/o) 2,3-tetra0,02 mol 2-ethoxykarbonyl-l-oxocyklohexanu se nechá reagovat s 0,02 mol amidu ^J kyseliny 6-aminonikotinové podle postupu z příkladů 1 až 20. Získá se tím ve výtěžku 41 % 2,3-tetramethylen-7-karbamoyl-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a jpyrimidin, který se překrystaluje z ethanolu a má potom t. t. 313 až 315 °C. Příklad 83

Podobně jako v příkladech 1 až 20 se nechá reagovat 0,02 mol 2-ethoxykarbonyl-l-oxccyklohexanu s 0,02 mol 2-amino-5-ethoxykarbónylpyridinu, čímž se získá ve výtěžku 67 proč. 2,3-tetramethylen-7-ethoxykarbonyl' -4-oxo-4H-pyrido (1,2a-) pyrimidin. Po krystalizaci z etheru má tato látka t. t. 100 až 102 °C. ^z

Analýza pro С15Н1б№С)з: / vypočteno:

66,16 % C, 5,92 % H, nalezeno:

66,20 % C, 6,02 % H.

, P ř í к 1 a d 84

Podobně jako v příkladu 36 se nechá reagovat. 0,02 mol 2-ethoxykarbonyl-l-oxocyklohexanu s 0,02 mol kyseliny 6-aminonikotinové, čímž se získá ve výtěžku 44 % 2,3-tetramethylen-7-karboxy-4-oxo-4H-pyrido(1,2-ajpyrimidin. Po krystalizaci z ethanolu má tato látka t. t. 256 až 258 °C.

Analýza .

pro C13H12N2O3:

vypočteno:

63,92 % C, 4,95 % H, nalezeno: _λ . 63,84 % C, 5,00 % H. - ?

P ř í к 1 a d 85

Směs 0,02 ml 2-éthoxykarbonyl-l-oxocyklohéxanu á 0,02 mol kyseliny 6-aminonikotinové se zahřívá ve směsi 10 ml fosforoxychloridu a 2 g kyseliny polyfosforečné 2 hodiny na 110 ^CC za míchání. Po ochlazení na 70 až 80 °C se přidá к reakční směsi 20 mililitrů etfianolu a po ochlazení ledem sé za stálého chlazení v ledu neutralizuje re2 4 0351 akční směs přidáváním 10% vodného, roztoku ' - hydroxidu sodného.- Ethanol - se oddestiluje, zbytek se extrahuje - čtyřikrát vždy 25 mililitry - chloroformu, - ’ extrakty ' se spojí a vysuší, filtrát se - zahustí a zbytek se roztírá s ' etherem. , Produkt tím , vykrystaluje. Získá se ve výtěžku 40 ·% 2,3-tetramethylen-7— -ethoxykarbonyl-4-oxo-4H-pyrido (1,2-a} pyrimidin, ' který má po krybtalizaci z etheru t. - t. 101 až - 102°C. , Podle směsné t. t. ' (bez snížení) - je látka ’ totožná - s , produktem podle příkladu 83.

Příklad 86

Podle postupu z - příkladu 85 se nechá reagovat 0,02 - mol 2-ethoxyka.rbonyl-l-oxocyklohexanu ' ' s 0,02 mol 2-amino-5-ethoxykarbonylpyridinu, čímž se - získá - ve výtěžku 49 %

2,3-aetramethylen-7-ethoxbkarbonyl-4-oxo-iH-pyridoi 1,2-a Jpyrimidin. Po krystalizaci z etheru má látka - t. t. - - 100 až 102 °C a - při směsné t. - t. se vzorkem z příkladu 83 nebo 85 nelze pozorovat snížení t. t.

Příklad - - 87 ·

2,3-aetramethylen·'7-OerУoxy-0-oxo-4H-py- rido( 1,2-aJpyrimidin, - připravený podle . - - pří- ‘ kladu 84, se esterifikuje ethanolem- za - použití postupu z příkladu 81. Získá se - tím- 2..,3-tetramethyren-7-ethoxykarbony--4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a Jpyrimidm, výtěžek - 91 °/o. - Po krystalizaci z etheru - - má produkt t. t. . - - 101 až - 102 °C, bez snížení - při směsné t. t. - s produktem podle - příkladů 83, 85 nebo - 86.

P ř í k 1 a d 88 . /

Směs 2,82 g - (0,02 mol) 2-oxocyklohexan-l- -karboxamidu a 1,88 - g ' (0,02- - mol] 2-aminopyridinu se zahřívá za míchání v - 20 g kyseliny polyfosfornčné 1,5 hodiny na vodní lázni. Reakční směs se - vlije do- ' 20 ml vody, roztok se neutralizuje přidáváním 10·% vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se vyloučené.-krystaly odfiltrují a promyjí vodou. Ve výtěžku 2,6 - g (46 %) se získá - -2,·3-ίβίΉmethylen-4tOxOt4H-pyrido'( 1,2-a Jpyrimidin, který se překrystaluje z ' - dtisopropyletheru. Látka má t. t. 103 °C a -směsná, t. - t. s - ' produktem podle příkladu 12 je bez snížení. '

Claims

PŘEDMĚT'VYNALEZU

1. Způsob výroby tricyklických. derivátů pyrimidinu - - obecného vzorce I ve kterém

R znamená - vodík nebo halogen, - ' alkylovou skupinu š 1 až 4 atomy - uhlíku, hydroxysku^^- nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu - neb-O' zbytek derivátu karboxylové -kyseliny, každý - ze - symbolů R1, R2 - a R4 znamená nezávisle na druhých vodík nebo alkylovou skupinu - s - 1 až - 4 atomy uhlíku.

každý ze symbolů R3, R5 a R6 znamená vodík nebo - R³ a R4 a/nebo R⁵ a R6 vždy společně znamenají další vazbu, m znamená 1, 2, 3 nebo 4, a n znamená 0, - 1, 2 nebo 3, přičemž přerušované čáry, - popřípadě znamenají další vazby v případě, že n znamená 1, jakož i jejich adičních solí s - kyselinami- nebo jejich - kvartérních solí, vyznačující se tím, že se - amin obecného- vzorce II ve kterém

R, R¹, - R4 - a n _ mají - výše - - uvedený význam se zmíněným opatřením, ’ ‘ npbo - - jeho - adiční sůl s kyselinou nechá - reagovat s - cyklickou oxosloučrhinru - obecného- vzorce - III ve kterém

R2 a m mají výše - uvedený význam a

R7- znamená .alkoxykarbonylový - zbytek s

1 - až 4 atomy uhlíku v alkylové - části, karbo24035 1

23 30 xylovou skupinu, ' karboxamidpskúpinu nebo · kyanoskupinu, přičemž . se reakce cyklické oxosloučeniny obecného· vzorce · III s aminem obecného vzor ce Ila * . . „J ve kterém

R, . R¹, R⁴ a · n mají výše · uvedený význam, provádí v · rozpouštědle inertním vůči reakčním složkám 'á produktu, popřípadě v přítomnosti· kyseliny fosforečné, přičemž se reakce aminu obecného vzorce lib ve kterém . ' ' l - ' ·

R · znamená methylovou . nebo· hydroxylovoů · skupinu, s cyklickou · oxosloučeninou obecného · vzorce . III, ve · kterém R² znamená vodík, m . znamená 1 · a . R⁷ má výše uvedený význam, · jakož i reakce · · aminu o-becného vzorce · II, . ve kterém' R, · R1 a R⁴ · znamenají vodík a n znamená 1 nebo 2 s ·výše zmíněným opatřením, · s · ' cyklickou oxosloučeninou obecného · vzorce · III, ve · kterém R2 znamená vodík, m Znamená 2 . a R7 má výše uvedený . význam, ·.provádí v přítomnosti · kyseliny fos. forečné · nebo· v · přítomnosti aromatického terciárního aminu, á popřípadě se · vzniklá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém přerušované cáry popřípadě · znamenají . další vazbu, R³ společně s · R4 · a/nebo R⁵ společně s · R⁶ znamenají další vazbu, pro hydrogenaci dvojné vazby . · v poloze přerušovaných čar a/nebo. · dvojných va· zéb, tvořených · vždy společně symboly R3 a · R4 a/nebo. · R5 a R6, redukuje, · popřípadě ··se · vzniklá sloučenina obecného vzorce · I převede - · ve svou adiční sůl s ,kyselinou nebo· v kvartérní sůl · a/nebo se ... vzniklá kvartérní ' sůl redukuje a/nebo se · získaná sloučenina obecného vzorce I · uvolní ze své · soli · a. po. ₍prípadě se sloučenina obecného vzorce I · převede · v · jinou sloučeninu obecného vzorce · I.
2. Způsob · podlq · bodu · 1, · vyznačující se tím, · že · ·se použije · kyseliny polyfosforečné.
3. Způsob ·· podle bodů 1 a· ·2, vyznačující se tím, že · ·se · jako · inertního rozpouštědla, kromě kyseliny polyfosforečné, · použije o-. xychloridu · · fosforečného. -
4. Způsob podle . bodu · 1, vyznačující · se · tím, · že se ·jako aromatického terciárního · aminu použije· pyridinu, pikolinu, chinolinu, lutidinu nebo· lepidinu.
5. · Způsob ·podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že · se reakce provádí při · teplotě 20 až 250 °C, s · výhodou · při · 80 až 100· '°C.
6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující · se tím, · že.· se pro· · vytvoření /kvartérní · soli použije dialkylsulf-átu · s 1 · ’ až 4 · atomy uhlíku v každé z obou · alkylových částí. ,
7. Způsob podle · bodů 1 až 6, · vyznačující , · se · tím, že se . · hydrogenace provádí · pomocí katalyticky, aktivovaného· vodíku.
8. Způsob · podle bodů · ^: 1 · až 7, · vyznačující se tím, · že'se -hydrogenace provádí pomocí vodíku, katalyticky · aktivovaného · Raneyovým niklem, paládiem · nebo · platinou.
9. ·· Způsob podle bodů 1 · až · 6, vyznačující se · tím, že se hydrogenace · provádí za použi- . · · tí komplexního hydridu kovu.
10. Způsob · podle bodů 1 až 6 a 9, ·vyzna- čující · se tím, že jako^ komplexního hydridu kovu se použije natriumborhydridu nebo· · natriumkýanborhydridu. ‘ ·
11. · Způsob podle bodů · 1 · až · 10 · k · výrobě derivátů obecného vzorce I, ve kterém R má . význam uvedený v bodu 1, · s výjimkou hydroxylové · skupiny · nebo methylové · skupiny v poloze 9, když R1, R²· ' a · · R4 znamenají vodík, přerušované čáry znamenají další važby, R3 a· R⁴, jakož i ' R5 a · R6 · vždy společně znamenají další · vazbu a m .a · n ' znamenají 1, nebo ve kterém v případě, že R2 znamená vodík, R4 má · význam uvedený v bodu 1, s · výjimkou alkylové'škupiny s 1 až 4 · atomy uhlíku, R³, · R5 a ·R6 mají význam uvedený· v · bód.u 1, · m znamená 2 a n · znamená 1, alespoň jeden ze · substituentů R a R1 · má · jiný · význam · než vodík v · rámci významů uvedených · v bodu · 1, · · nebo' vé kterém v · případě, že R², R3, R4, r5 a R6 · znamenají · vodík · a · m, jakož · · i n znamenají 2, alespoň jeden ze symbolů R a R1 má jiný · význam v rámci významů uvedených v bodu 1 než vodík, vyznačující se · · tím, že se nechají spolu · reagovat sloučeniny obecných vzorců · II a · III, v nichž mají ·· substituenty a · syínboly, s přihlédnutím · k · výše uvedeným . omezením, ·_ význam· uvedený· · v bodu 1.