CH638207A5 - 2,3-polymethylen-4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin verbindungen und tetrahydro- oder octahydro-derivaten desselben, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents

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CH638207A5
CH638207A5 CH881678A CH881678A CH638207A5 CH 638207 A5 CH638207 A5 CH 638207A5 CH 881678 A CH881678 A CH 881678A CH 881678 A CH881678 A CH 881678A CH 638207 A5 CH638207 A5 CH 638207A5
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pyrido
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pyrimidine
compounds
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Description

Die Erfindung besteht aus der Erkenntnis, nach welcher der Ringschluss in einer guten Ausbeute mit Vermeidung der chromatographischen Stufe in Gegenwart von Phosphorsäure unter sauren Bedingungen oder in Gegenwart von aromatischen tertiären Aminen unter basischen Bedingungen durchgeführt werden kann und die hergestellten neuen Verbindungen zeigen eine besonders bedeutende analgetische und Morphin-potenzierende Wirkung und können als therapeutische analgetische Präparate verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel worin
R für Wasserstoff oder Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Amino, Carboxy oder für einen Carbonsäurederivat-Rest steht,
R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt,
R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt,
R5 Wasserstoff bedeutet,
R6 Wasserstoff bedeutet oder
R3 und R4 und/oder R6 gegebenenfalls einen Bindestrich bilden,
X für Sauerstoff oder Imino steht,
m für 1,2,3 oder 4 steht,
n 0,1,2 oder 3 bedeutet und wenn n 1 bedeutet, bedeutet die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung mit der Voraussetzung, dass falls m = 1, n = 1, und in der 2,3-, 6,7-, 8,9- und 1,10-Stellung eine Doppelbindung vorliegt und R1 und R2 für Wasserstoff stehen, so steht R nicht für 9-Hydroxy oder 9-Methyl,
und falls m = 2, n = 1 und R2 für Wasserstoff steht so ist wenigstens eines der R und R1 vom Wasserstoff verschieden, und wenn m = 2, n = 2 und R2 Wasserstoff ist und das Molekül ein 2,3,4,6,7,8,9, lO-Octahydro-Derivat ist, dann ist wenigstens eines der R und R1 verschieden vom Wasserstoff und die Säureadditionssalze und quaternäre Salze derselben.
Unter «Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen» versteht man gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl), der Ausdruck «Halogenatom» bedeutet Chlor, Brom, Jod und Fluor. Unter «Carbonsäure-Derivat» versteht man Carbonsäureester (z.B. Alkyl, Aryl, oder Aral-kylester, bevorzugt Alkoxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, oder Benzyloxycarbonyl), Säureamide (z.B. Carbamoyl oder N-Alkyl- oder N,N-Dialkylcarbamoyl), Säureazide, Säure-hydrazide oder Nitrile.
Eine vorteilhafte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden diejenigen Derivate, in welchen R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Carboxy, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Carbamoyl bedeutet,
R1 Wasserstoff, oder Methyl,
R2 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, oder tert. Butyl darstellt, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten oder R3 und R4 und/ oder R5 und R6 zusammen einen Bindestrich bilden, X Sauerstoff darstellt und nistO, 1 oder 1,
m 1-4 bedeutet,
und deren Salze und quaternäre Salze.
Besonders wertvolle Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Verbindungen:
7-Methyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin und Salze und quaternäre Salze derselben,
8-Methyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin und Salze und quaternäre Salze derselben, 6,8-Dimethyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyri-midin und Salze und quaternäre Salze derselben, 6-Methyl-2,3-tetramethylen-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyri-midin und Salze und quaternäre Salze derselben, 2,3-Pentamethylen-4-oxo-4H-pyrido(l ,2-a)pyrimidin und Salze und quaternäre Salze derselben, 2,3-Hexamethylen-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidin und Salze und quaternäre Salze derselben.
Die Erfindung ist in den Ansprüchen weiter definiert. Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das folgende Verfahren hergestellt werden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man:
a) ein 2-Amino-pyridin-Derivat der allgemeinen Formel
R
oder dessen Säureadditionssalz - worin R und R1 wie oben angegeben sind - mit einer cyclischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel worin m wie oben angegeben ist und R7 einen im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxycarbonyl-, Carbonsäure, Carboxamido- oder Nitrii-Rest bedeutet - umsetzt und falls man 2,3-Trimethylen-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido(l,2-
a)pyrimidin, 2,3-Trimethylen-9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido(l ,2-a)pyrimidin, 2,3-Tetramethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-(l,2-a)pyrimidin, oder 2,3-Tetrame-thylen-4-oxo-2,3,4,6,7,8,9,10-octahydro-pyrido(l ,2-a)azepin herstellt, arbeitet man in Gegenwart von Phosphorsäure oder eines aromatischen tertiären Amins, oder dass man b) ein Amin der allgemeinen Formel r
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worin R, R1 und n wie oben angegeben sind, mit einer cyclischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel III - worin m, R2 und R7 wie oben angegeben sind - in einem inerten Lösungsmittel - gegebenenfalls in Gegenwart von Phosphorsäure - kondensiert oder c) einen Imino-äther der allgemeinen Formel worin R, R1 und n wie oben angegeben sind und R8 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel r
h2n
7
£
<CH2>m vi
H-
worin R5, R6, R7 und m wie oben angegeben sind, in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von Phosphorsäure umsetzt, und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I worin die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine Doppelbindung darstellt, R3 und R4 und/oder Rs und R6 einen Bindestrich bilden, zwecks Reduzierung der Doppelbindung anstelle der gestrichelten Linie und/oder der durch R3 und R4 und/oder R5 und R6 gebildeten Doppelbindung reduziert und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionsalz oder ein quaternäres Salz überführt und/ oder das erhaltene quaternäre Salz reduziert und/oder die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I aus ihrem Salz freisetzt und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.
Bei der Ausführung der Methode a) kann man das 2-Amino-Pyridin-Derivat der allgemeinen Formel II oder dessen Säureadditionssalz - worin R und R1 wie oben angegeben sind - mit einer cyclischen Verbindung der allgemeinen Formel III - worin m wie oben angegeben ist und R7 im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkoxycarbonyl, einen Carbonsäurerest, Carboxamido oder Nitrii bedeutet - umsetzen und man erhält dadurch solche Pyrido-(l,2-a)pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I in welchen R, R1, R2, m und X wie oben angegeben sind, n 1 bedeutet und die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt, R3 und R4 und/oder R5 und R6 einen Bindestrich bilden.
Das 2-Amino-pyridin der allgemeinen Formel II oder dessen Säureadditionssalz kann vorzugsweise in Gegenwart von Phosphorsäure mit einer cyclischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel III kondensiert werden. Die Kondensation kann auch so durchgeführt werden, dass man das Säureadditionssalz des 2-Aminopyridins in Gegenwart eines aromatischen tertiären Amins mit einer cyclischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel III umsetzt.
Bei der Methode b) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I so hergestellt, dass man ein Amin der allgemeinen Formel I - worin R, R1 und n wie oben angegeben sind - mit einer cyclischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel III in einem inerten Lösungsmittel unter Erhitzen,
erwünschtenfalls in Gegenwart eines sauren Kondensie-rungsmittels, vorzugsweise Phosphorsäure oder Polyphos-phorsäure kondensiert. Dabei werden solche Pyrido(l,2-a)pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I s erhalten, in welchen R, R1, R2, m, n, X wie oben angegeben sind und R3 und R4, Rs und R6 eine chemische Bindung bilden.
Bei der Methode c) wird ein Iminoäther der allgemeinen Formel V, worin R, R1 und n wie oben angegeben sind und R8 io eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel VI - worin R2, R5, R6, R7 und n wie oben angegeben sind - unter. Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, erwünschtenfalls in Gegenwart eines sauren Kondensierungsmittels, vorzugsweise Phosphorsäure ls oder Polyphosphorsäure kondensiert. Dabei werden solche Pyrido(l,2-a)pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in welchen R, R1, R2, R5, R6, X, m und n wie oben angegeben sind und R3 und R4 eine chemische Bindung bilden.
20 Erwünschtenfalls wird die Verbindung der allgemeinen Formel I, die durch eine der Methoden a), b) oder c) hergestellt wurde und in welcher wenigstens die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt oder R3 und R4 und/oder R5 und R6 einen Bindestrich bilden - mit einem komplexen 2s Metallhydrid oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Salz überführt werden, oder kann aus dem Säureadditionssalz freigesetzt werden oder das quaternäre Salz kann 30 reduziert werden.
Bei der Kondensierung des 2-Amino-pyridins der allgemeinen Formel II oder dessen Säureadditionssalzes mit der cyclischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel III kann als Phosphorsäure vorzugsweise Polyphosphorsäure dienen. 35 Bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann das Gemisch vorzugsweise mit Wasser verdünnt und mit einer 10 Gew./Vol.% Lauge-Lösung, bevorzugt Natriumhydroxid-Lösung unter Kühlen neutralisiert werden.
Die ausgeschiedenen Kristalle können z.B. durch Filtrie-40 rung oder Zentrifugierung aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Bei der Kondensierung kann als Lösungsmittel auch Phosphortrichlorid-oxid-Lösung verwendet werden und damit kann die Menge der nötigen Polyphosphorsäure vermindert werden. Bei der Verarbeitung des Reaktionsgemi-45 sches wird das Reaktionsgemisch mit Alkohol zersetzt und das Hydrochlorid-Salz scheidet sich aus dem abgekühlten Gemisch in kristalliner Form aus, welches durch Filtrierung isoliert werden kann. Bei dem Ringschluss, welcher in Gegenwart von Phosphortrichlorid-oxid durchgeführt wird, so kann das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen Lauge-Lösung zersetzt werden. In diesem Fall erhält man die cycli-sierte Verbindung in der Form einer Base. Der Ringschluss wird bei 20-250°C, vorzugsweise 80-160°C durchgeführt.
Wenn man ein Hydrohaloid des 2-Amino-pyridins der all-55 gemeinen Formel II mit der cyclischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel III kondensiert, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart einer aromatischen tertiären stickstoffhaltigen Base durchgeführt. Als aromatische tertiäre stickstoffhaltige Basen verwendet man Pyridin, Pikolin, 60 Chinolin, Lutidin. Man arbeitet während der Reaktion vorzugsweise bei dem Siedepunkt der verwendeten Base. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird aus Alkohol kristallisiert. Hydroha-loide werden erhalten.
65 Erwünschtenfalls kann die Base durch übliche Methoden aus den Hydrohaloiden freigesetzt werden.
Bei der Methode b) oder c) können als inerte Lösungsmittel Alkohole (vorteilhaft Methanol, Äthanol), aromatische Koh-
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lenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (Chloroform, Dichlormethan, Chlorbenzol, Tetrakohlenwasserstoff), Ketone (Aceton, Äthylmethyl-keton), Ester (z.B. Äthylacetat) eingesetzt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft bei dem Siedepunkt des inerten Lösungsmittels durchgeführt.
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der erhaltene Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch kristallisiert. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines sauren Kondensierungsmittels vorgenommen werden. Als saure Kondensierungsmittel kommen Phosphorsäure, vorzugsweise Polyphosphorsäure in Frage. Die Reaktion spielt sich am besten bei 20-250°C, vorzugsweise bei 80-160°C ab. Bei der Aufarbeitung des Gemisches verdünnt man mit Wasser, wonach man mit einer Lauge-Lösung, vorteilhaft mit einer 10 Gew./Vol.%igen Natriumhy-droxid-Lösung neutralisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrierung entfernt.
Falls R in den Pyrido(l,2-a)pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I für Nitro steht, kann die Reduktion mit Metall-Eisen im wässrigen Medium unter den Bedingungen der Béchamp Reduktion ausgeführt werden, wobei die Nitro-gruppe zur Aminogruppe reduziert wird.
Als Katalysator bei der katalytischen Hydrogenisierung kommt vorzugsweise Palladium-Raney-Nickel, oder Piatina, Piatinaoxid in Frage. Die Hydrogenisierung wird bevorzugt bei 0-50°C, bei Normaldruck - bis 10 Atm Überdruck in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels - durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel können vorzugsweise Alkohole verwendet werden.
Das reduzierte Produkt kann nach Filtrieren des Katalysators und nach Einengen der erhaltenen Lösung isoliert werden. Für die Reduktion mit den komplexen Metallhydriden sind besonders Natriumborhydrid, Natriumcyano-borhydrid, Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhy-drid, Lithiumaluminiumhydrid geeignet. Als Lösungsmittel werden von dem benutzten komplexen Metallhydrid anhängend Wasser, Alkohol, Benzol, Äther, Tetrahydrofuran usw. verwendet. Die Reduktion kann vorzugsweise bei 0-50°C durchgeführt werden. Das reduzierte Produkt kann durch Abdestillierung des Lösungsmittels oder bei Verwendung von Wasser durch Ausschütteln mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Einengen des organischen Lösungsmittels isoliert werden.
Bei der Quaternärisierung können die üblichen Quaternä-risierungsmittel wie z.B. Alkylhalogenide (Äthyljodid, Met-hyljodid, Methylchlorid), Aralkylhalogenide (Benzyl-chlorid), Alkylsulfate (Dimethylsulfat, Diäthylsulfat), Ben-zolsulfonate und deren alkylierte Derivate (Benzolsulfon-säure-Methylester, p-T oluolsulfonsäure-Äthylester), Alkylphosphate (Trimethylphosphat, Triäthylphosphat), Tetraalkyloxoniumfluoroborat usw. verwendet werden. Die Reaktion kann im Überschuss des Quaternärisierungsmittels oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei 0-200°C durchgeführt werden. Als inerte Lösungsmittel kommen apolare aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (Chloroform, Chlorbenzol), Äther (Dioxan) oder aprotische dipolare Lösungsmittel (Dimethylformamid), Nitride (Acetonitril), nitrierte Kohlenwasserstoffe (Nitromethan, Nitrobenzol), Ketone (Aceton, Äthylmethyl-keton), Hexamethyl-phosphortriamid oder ein Gemisch derselben in Frage.
Das quaternäre Salz, das sich in der Quaternärisierungsre-aktion aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet, kann z.B. durch Filtration entfernt werden. Durch literaturbekannte Methoden können aus dem Pyrido(l,2-a)pyrimidin-Deri-vaten der allgemeinen Formel I mit pharmazeutisch anwendbaren organischen Säuren oder inorganischen Säuren, Säureadditionssalze hergestellt werden. Hydrohaloide (Hydro-chlorid, Hydrobromid, Hydrojodid), Salze mit Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure usw. werden hergestellt.
5 Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann gegebenenfalls durch bekannte Methoden in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden. So kann z.B.
eine anstelle R eine Carboxygruppe enthaltende Verbindung der Formel I in eine anstelle R Wasserstoff enthaltende Ver-io bindung der allgemeinen Formel I, durch Esterifizierungin den entsprechenden Ester oder durch Amidierung in das entsprechende Amid überführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV, V oder VI sind handelsübliche i5 Verbindungen oder können aus solchen durch literaturbekannte Methoden hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft auch die möglichen Stereoisomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die hergestellten Verbindungen können einerseits als 20 pharmazeutische Präparate, andererseits als Zwischenprodukte zur Herstellung von biologisch aktiven Verbindungen verwendet werden.
Einige der Verbindungen zeigen wertvolle entzündungshemmende, analgetische, antipyretische oder andere das zen-25 trale Nervensystem beeinflussende Wirkung (beruhigenden, hypnotischen oder «Tranquillizer»-Effekt), und weiter PG-antagonistische, thrombocyten-aggregations-hemmende, antiasthmatische, und günstige Kreislauf beeinflussende und antiarteriosklerotische Wirkung. Einige Vertreter zeigen anti-30 bakterielle und antimikrobielle Wirkung. Besonders hervorragend ist die analgetische und morphin-potenzierende Wirkung einiger Derivate.
Die bezüglichen Test-Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusam-mengefasst.
35 Um die Toxizität zu bestimmen, wurden die Mäuse 48 Stunden nach der Eingabe der Verbindungen beobachtet und die LD50-Werte wurden durch die graphische Methode nach Litchfield-Wilcoxon bestimmt. Auch bei der Untersuchung der analgetischen und morphin-potenzierenden Wirkung 40 wurden Mäuse verwendet. In Tabelle 1 sind die bei «hot-plate»-Test [(J. Pharm, exp. Therp. 80,130 (1944), und Kisérl. Orvostudomâny 2,295 (1950)] erhaltenen Ergebnisse und die bei laparotomischem Test nach Knoll [Animal and Clinical Pharmacologie Techniques in Drag Evaluation Vol. 2, 45 305-321 (1967) Year Book Pubi. Chicago] erhaltenen Resultate aufgezählt.
Tabelle 1
Verbindung
50
55
LD50 mg/kg
«Hot-plate»
ED50 mg/kg
Eine Dose, die die Wirkung von 5 mg
Morphin potentiert
ED50
mg/kg
7-Methyl-2,3-trime- 120 -thylen-4-oxo-4H-pyri-
do(l ,2-a)pyrimidin-«o hydrochlorid
8-Methyl-2,3-trime- 120 -thylen-4-oxo-4H-pyri-
do( 1,2-a)py rimidin-hydrochlorid fis 6,8-Dimethyl-2,3-tri- 120 -methylen-4-oxo-4H-pyrido(l ,2-a)pyrimi-din-hydrochlorid
47
65
42
1,0
4,8
1,0
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung «Hot-plate» Eine Dose, die die Wirkung von 5 mg Morphin potentiert LD50 EDso ED50
mg/kg mg/kg mg/kg i.v. s.c. i.v. s.c. i.v.
6-Methyl-2,3-tetra-
160
_ _
_
7,8
methylen-4-oxo-4H-
py rido( 1,2-a)py rimi-
din-hydrochlorid
2,3-Pentamethylen-4~
210
630 -
66
3,7
oxo-4H-py rido( 1,2-a)-
pyrimidin-hydro-
chlorid
2,3-Hexamethylen-4~
125
500 -
105
4,5
oxo-4H-py rido( 1,2-a)-
pyrimidin-hydro-
chlorid
Probon
220
790 43
75
25,0
In der Tabelle 1 sind die Angaben der analgetischen Referenz* Verbindung Probon® auch aufgeführt.
Aus den Angaben der Tabelle geht es hervor, dass die in der Tabelle aufgezählten Verbindungen eine hervorragende morphinpotentierende Wirkung aufweisen.
Die Verbindungen potentieren ähnlicherweise die Wirkung anderer morphinähnlichen Analgetika oder major Analgetika, dadurch kann die therapeutische Dose letzteren vermindert werden und die schädlichen Nebenwirkungen werden dadurch weniger beobachtet.
Die tricyclischen Verbindungen Pyrido(l,2-a)pyrimidin der allgemeinen Formel I werden als Wirkstoff in inerte, nicht-toxische feste oder flüssige Verdünnungsmittel oder
7 638 207
Trägerstoffe enthaltenden Präparaten verwendet. Die Präparate werden in fester Form (Tabletten, Kapseln, Dragées)
oder in flüssiger Form (z.B. Lösung, Suspension, Emulsion) formuliert.
s Als Trägerstoffe können die üblichen Stoffe (z.B. Talkum, Calciumcarbonat, Magnesiumstearat, Wasser, Polyäthylen-glycolat usw.) in Frage kommen. Die Präparate enthalten erwünschtenfalls die üblichen Zusatzstoffe (z.B. die Sprengwirkung fördernden Mittel, Emulgiermittel usw.).
io Die tricyclischen Pyrido( 1,2-a)pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I in den obigen Präparaten können vorzugsweise mit anderen analgetischen Mitteln wie z.B. Morphin-Derivaten (Morphin, Azidomorphin, Azidoko-dein), Morphinin-Derivaten, Benzomorphan-Derivaten is (Phenazocin, Pentazocin), Phenylpiperidin-Derivaten (Pe-thidin, Nisentile) usw. kombiniert werden. Die letzteren Derivate können wegen ihrer synergetischen Wirkung in einer kleineren Dose verwendet werden und die unangenehmen Nebenwirkungen dieser Verbindungen (Toleranz, Depen-20 denz, Atmungsdepression) können dadurch praktisch eliminiert werden.
Die weiteren Einzelheiten der Erfindung können den folgenden Beispielen entnommen werden.
25 Beispiele 1-20
Das in Tabelle 2 angegebene 20 mMol 2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-cycloalkan und 20 mMol 2-Amino-pyridin werden in 20 g Polyphosphorsäure 90 Minuten bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser verdünnt, und nach 30 Abkühlen wird der pH-Wert mit 10 Gew./Vol.% Natriumhydroxid-Lösung auf 7 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit wenig Wasser gewaschen, getrocknet. Die erhaltene Pyrido(l,2-a)pyrimidin-Verbin-dung wird aus dem angegebenen Lösungsmittel umkristalli-35 siert.
Die hergestellten Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2
Beispiel
Ausgangsstoff
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-cycloalkan
2-Aminopyridin
Produkt
Ausbeute
%
Schmp. °C
Lösungsmittel der Empirische Umkristallisierung Formel
Analyse berechnet gefunden C% H%
N%
1
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
2-Aminopyridin
2,3-Trimethylen-4-oxo-4H-
66
151-152
Diisopropyl-
C11H10N2O
70,95
5,41
15,05
cyclopentan
pyrido( 1,2-a)pyrimidin
äther
70,78
5,67
15,26
2
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
2-Amino-6-methyl-
2,3-Trimethylen-6-methyl-4-
84
160-161
Äthanol
C12H12N2O
71,98
6,04
13,99
cyclopentan pyridin oxo-4H-pyrido( 1,2-a)-
71,75
6,27
14,37
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
pyrimidin
3
2-Amino-5-methyl-
2,3-Trimethylen-7-methyl-
72
145-146
Äthanol
C12H12N2O
71,93 '
6,04
13,99
cyclopentan pyridin
4-oxo-4H-py rido( 1,2-a)-
71,70
6,25
13,72
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
pyrimidin
Äthyl acetat
4
2-Amino-4-methyl-
2,3-Trimethylen-8-methyl-
84
168-169
C12H12N2O
71,98
6,04
13,99
cyclopentan pyridin
4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)-
72,04
6,03
13,76
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
pyrimidin
Äthanol
5
2-Amino-3 -methyl-
2,3-Trimethylen-9-methyl-
81
109
C12H12N2O
71,98
6,04
cyclopentan pyridin
4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)-
71,79
6,12
13,78
2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-
pyrimidin
6
2-Amino-4,6-dime-
2,3-Trimethylen-6,8-dimethyl-
81
163-164
Äthanol
C13H14N2O
72,86
6,59
13,08
cyclopentan thyl-pyridin
4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)-
72,90
6,59
12,76
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
pyrimidin
Äthanol
7
2-Amino-5-chlor-
2,3 -T rimethy len-7-chlor-4-
82
151-152
C11H9N2CIO
59,88
4,11
12,69
cyclopentan pyridin oxo-4H-pyrido( 1,2-a)-
59,68
3,98
13,18
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
pyrimidin
8 + +
2-Amino-3-hydroxy-
2,3-Trimethylen-9-hydroxy-4-
69
159
70 Gew.%
C11H10N2O2
65,33
4,98
13,86
cyclopentan pyridin oxo-4H-pyrido( 1,2-a)-
Äthanol
65,22
5,12
13,74
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
pyrimidin
9
2-Amino-5-nitro-
2,3-Trimethylen-7-nitro-4-
45
168-169
Äthanol
C11H9N2O2
57,14
3,92
18,18
cyclopentan pyridin oxo-4H-pyrido(l ,2-a)-
56,84
4,13
17,70
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-5-
pyrimidin
Äther
10
2-Amino-6-methyl-
2,3-( 1 -methyltrimethylen)-6-
76
86-87
C13H14N2O
72,86
6,59
13,08
methyl-cyclopentan pyridin methyl-4-oxo-4H-pyrido-
72,74
6,71
13,12
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-4-tert.-
(l,2-a)pyrimidin
11
2-Amino-6-methyl-
2,3-(2-tert.-Butyltrimethylen)-
57
147
Äther
C16H20N2O
74,96
7,86
10,93
butyl-cyclopentan pyridin
6-methyl-4-oxo-4H-
74,87
7,92
11,12
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
pyrido( 1,2-a)pyrimidin
12+ + +
2-Aminopyridin
2,3 -T etramethy len-4-oxo-4H-
86
103-104
Diisopropyl-
C11HÌ0N2O
71,98
6,04
13,99
cyclohexan
pyrido( 1,2-a)pyrimidin
äther
71,87
6,09
14,02
13
2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-
2-Amino-6-methyl-
2,3-Tetramethylen-6-methyl-4-
67
122-123
Äthanol
C13H14N2O
72,86
6,59
13,08
cyclohexan pyridin oxo-4H-pyrido( 1,2-a)-
72,60
6,87
14,02
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
pyrimidin
14
2-Amino-3-hydroxy-
2,3-Tetramethylen-9-hydroxy-
71
129
70 Gew.%
C12H12N2O2
66,65
5,59
12,96
cyclohexan pyridin
4-oxo-4H-pyrido(l ,2-a)-
Alkohol
66,72
5,64
13,00
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
pyrimidin
15
2-Aminopyridin
2,3-Pentamethylen-4-oxo-4H-
84
136
Äthylacetat
C13H14N2O
72,86
6,59
13,08
cycloheptan
pyrido(l ,2-a)pyrimidin
72,63
6,98
12,95
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Beispiel
Ausgangsstoff
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-cycloalkan
2-Aminopyridin
Produkt
Ausbeute
%
Schmp. °C
Lösungsmittel der Empirische Umkristallisierung Formel
Analyse berechnet gefunden C% H%
N»<,
16
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
2-Amino-6-methyl-
2,3-Pentamethylen-6-methyl-4-
61
97- 98
Diisopropyl-
Ci4Hi6N20
73,65
7,06
12,27
cycloheptan pyridin oxo-4H-pyrido(l ,2-a)-
äther
73,50
7,20
12,66
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
pyrimidin
17
2-Amino-3-hydroxy-
2,3-Pentamethylen-9-hydroxy-
64
137-138
70 Gew.%
C13H14N2O2
68,00
5,84
11,70
cycloheptan pyridin
4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)-
Äthanol
67,92
6,04
12,31
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
pyrimidin
18
2-Aminopyridin
2,3-Hexamethylen-4-oxo-4H-
66
114-115
Diisopropyl-
CMH16N2O
73,65
7,06
12,27
cyclooctan
pyrido( 1,2-a)pyrimidin
äther
73,65
6,94
12,44
19
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
2-Amino-6-methyl-
2,3-Hexamethylen-6-methyl-4-
75
102
Äthanol
C15H18N20
74,35
7,49
11,56
cyclooctan pyridin oxo-4H-py rido( 1,2-a)-
74,20
7,32
11,39
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
pyrimidin
20
2-Amino-3-hydroxy-
2,3-Hexamethylen-9-hydroxy-
62
156-158
70 Gew.%
C14H16N20
68,83
6,60
11,47
cyclooctan pyridin
4-oxo-4H-py rido( 1,2-a)-
Äthanol
68,42
6,54
11,23
pyrimidin
* Das Produkt wird durch Extraktion mit Chloroform isoliert. + USP Nr. 3 965 100, Ausbeute: 60%; Schmelzpunkt 100-102°C. * ♦ USP Nr. 3 965 100; Ausbeute: 55%; Schmelzpunkt 136-142°C. ++* J. Chem. soc. C.: 1971,2163; Ausbeute: 50%; Schmelzpunkt 101,5-103°C. J. Chem. Soc. C.: 1970, 881 ; Ausbeute: 60%; Schmelzpunkt 99-102°C.
Beispiele 21-35 0,1 Mol in der Tabelle 3 angegebenes 2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-cycloalkan und 0,1 Mol 2-Amino-pyridin werden in einem Gemisch von 28 ml Phosphortrichlorid-oxid und 7,0 g Polyphosphorsäure 3 Stunden lang bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 70-80°C mit 100 ml Äthanol zersetzt. Das Gemisch wird abgekühlt und das ausgeschiedene Hydrochlorid-Salz wird filtriert, mit Äthanol gewaschen, getrocknet und aus einem gegebenen Lösungsmittel kristallisiert. Die hergestellten Verbindungen und deren physikalische Angaben sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3
Beispiel
Ausgangsstoff
Produkt
Ausbeute
Schmp.
Lösungsmittel der
Empirische
Analyse
Umkristallisierung Formel berechnet
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-cycloalkan
gefunden
2-Aminopyridin
%
°C
C%
H%
N%
21
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-cyclopentan
2-Aminopyridin
2,3-Trimethylen-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidin-
64
166-167
Äthanoläther
C11H11N2CIO
59,33 59,00
4,98 5,15
15,92 16,01
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
hydrochlorid
Äthanoläther
22
2-Amino-6-methyl-
2,3-Trimethylen-6-methyl-4-
67
221-224
CÌ2H13N2CIO
60,89
5,54
14,98
cyclopentan pyridin oxo-4H-py rido( 1,2-a)-
60,45
5,49
14,51
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
pyrimidin-hydrochlorid
Äthanol
23
2-Amino-5-methyl-
2,3-Trimethylen-7-methyl-4-
86
206-215
C12HÌ3N2CIO
60,89
5,54
14,98
cyclopentan pyridin oxo-4H-pyrido(l ,2-a)-
60,74
5,21
14,64
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
pyrimidin-hydrochlorid
Äthanoläther
24
2-Amino-4-methyl-
2,3-Trimethylen-8-methyl-4-
80
202-210
C12H13N2CIO
60,89
5,54
14,98
cyclopentan pyridin oxo-4H-pyrido( 1,2-a)-
60,37
6,11
14,94
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
pyrimidin-hydrochlorid
Äthanoläther
25
2-Amino-3-methyl-
2,3-Trimethylen-9-methyl-4-
77
170-180
C12H13N2CIO
60,89
5,54
14,98
cyclopentan pyridin oxo-4H-pyrido(l ,2-a)-
60,87
5,84
14,32
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
pyrimidin-hydrochlorid
Äthanoläther
26
2-Amino-4,6-
2,3-Trimethylen-6,8-dimethyl-
72
190-203
CbHI5N2C10
62,27
6,03
14,14
cyclopentan dimethyl-pyridin
4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)-
62,42
6,14
13,92
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
pyrimidin-hydrochlorid
Äthanol
27
2-Amino-5-chlor-
2,3-T rimethylen-7-chlor-4-
76
203-206
C11HI0N2C12O
51,39
3,92
13,79
cyclopentan pyridin oxo-4H-pyrido(l ,2-a)-
51,39
4,00
13,51
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-5-
pyrimidin-hydrochlorid
Äthanoläther
28
2-Amino-6-methyl-
2,3-( 1 -Methyltrimethylen)-6-
68
178-188
C13H15N2C10
62,27
6,03
14,14
methyl-cyclopentan pyridin methyl-4-oxo-4H-pyrido-(l,2-a)pyrimidin-
61,97
6,04
13,61
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-4-tert.-
hydrochlorid
Äthanoläther
29
2-Amino-6-methyl-
2,3-(2-tert.-butyl-trimethylen)-
45
195-200
C16H2IN2C10
65,63
7,23
12,11
butyl-cyclopentan pyridin
6-methyl-4-oxo-4H-pyrido-(l,2-a)pyrimidin-
65,38
7,09
12,65
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
hydrochlorid
Äthanoläther
30
2-Aminopyridin
2,3-Tetramethylen-4-oxo-
77
178-183
CI2HI3N2C10
60,89
5,54
14,98
cyclohexan
4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidin-
60,56
5,56
14,91
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
hydrochlorid
Äthanoläther
31
2-Amino-6-methyl-
2,3-Tetramethylen-6-methyl-4-
62
211-218
Ci3Hi5N2C10
62,27
6,03
14,14
cyclohexan pyridin oxo-4H-pyrido-
61,82
6,05
14,09
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
(1,2-a)pyrimidin-hydrochlorid
Äthanoläther
32
2-Aminopyridin
2,3-Pentamethylen-4-oxo-
81
175-181
C13H15N2CIO
62,27
6,04
14,14
cyclohexan
4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidin-
62,20
5,77
14,08
2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-
hydrochlorid
Äthanoläther
33
2-Amino-6-methyl-
2,3-Pentamethylen-6-methyl-
58
222-227
C14H17N2CIO
63,51
6,47
13,39
cycloheptan pyridin
4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)-
64,10
7,00
13,36
pyrimidin-hydrochlorid
11
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Beispiel 36
15,6 g 2-Äthoxycarbonyl- 1-oxo-cyclopentan und 10,8 g 2-Amino-6-methyl-pyridin werden in einem Gemisch von 28 ml Phosphortrichlorid-oxid und 7,0 g Polyphosphorsäure s 3 Stunden auf einem Wasserbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 50 ml Wasser unter Kühlen von aussen vorsichtig zersetzt und mit einer 10 Gew./ Vol.%igen Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert. Das ausgeschiedene Öl kristallisiert sich auf Triturieren. Die erhal-lo tenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 17 g (85%) 2,3-Trimethylen-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido(l ,2-a)pyrimidin, Schmp.: 160-161 °C und wenn man das Produkt mit dem nach dem 2. Beispiel hergestellten Produkt ver-ls mischt, zeigt es keine Schmelzpunktdepression.
Beispiel 37
0,02 Mol 2-Amino-pyridin-hydrochlorid wird in 50 ml Pyridin mit 0,03 Mol 2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-cyclopentan 20 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel und das unreagierte 2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-cyclopentan werden bei vermindertem Druck destilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Äther kristallisiert. Man erhält 2,15 g (48%) 2,3-Trimethylen-4-oxo-4H-25 pyrido(l,2-a)pyrimidin-hydrochlorid. Schmp.:222-224°C und das Produkt vermischt mit dem nach dem Beispiel 22 hergestellten Produkt zeigt keine Schmelzpunktdepression.
Beispiel 38
30 Man arbeitet nach Beispiel 37 aber statt 2-Amino-pyridin-Hydrochlorid wird 2-Amino-pyridin-hydrobromid eingesetzt und nach einer 8stündigen Reaktion erhält man 3,3 g (62%) 2,3-Trimethylen-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidin-hydro-bromid, welches Produkt nach Umkristallisieren aus Äthanol 35 bei 275-277°C schmilzt.
Analyse CuHuN2BrO
Ber.: C 49,46% H 4,15% N 10,49% Br 29,91%;
Gef.: C 49,80% H 4,37% N 10,62% Br 29,85%.
40
Die Base wird aus dem Hydrobromid-Salz durch die üblichen Methoden freigesetzt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,3-Trimethylen-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin, welches mit dem nach dem Beispiel 1 erhaltenen 45 Produkt keine Schmelzpunktdepression zeigt.
Beispiel 39
Man arbeitet wie nach Beispiel 37, aber statt 2-Amino-pyridin-hydrochlorid wird 2-Amino-pyridin-hydrojodid als so Ausgangsstoff verwendet. In einer 6stündigen Reaktion erhält man 4,74 g (76%) 2,3-Trimethylen-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-hydrojodid, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 212-214°C schmilzt.
55 AnalyseCnHuN2lO:
Ber.: C 42,06% H 3,53% N8,92% 140,40%;
Gef.: C 41,85% H 3,60% N9,09% 140,21%.
Beispiel 40
«o 2,31 g2,3-Trimethylen-7-nitro-4-oxo-pyrido(l,2-a)pyri-midin und 3,9 g Eisenpulver werden in 20 ml Wasser suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasserbad 3 Stunden gerührt, wobei 3-4 ml Salzsäure zugetropft werden. Das Gemisch wird durch einen faltigen Filter filtriert, das Filtrat 65 mit 10Gew./Vol.% Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und der ausgeschiedene flockige Niederschlag wird durch Erhitzen konzentriert. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird dreimal mit 20 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die ver-
638207
12
einigte Chloroform-Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt. Man erhält 0,72 g (35%) gelbes 2,3-Trimethylen-7-amino-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 260-264°C schmilzt.
Analyse O1H11N3O:
Ber.: C 65,67% H 5,51% N 20,88%;
Gef.: C 65,33% H 5,40% N 20,86%.
Beispiel 41
2,0 g 2,3-Trimethylen-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin werden in 25 ml Aceton gelöst und die Lösung wird zusammen mit 7,1 g Methyljodid in eine Bombenröhre gefüllt. Die abplombierte Bombenröhre wird 10 Stunden auf 100°C gehalten. Nach Abkühlen und nach Öffnung der Bombenröhre wird das Volumen der Bombenröhre auf 15 ml eingeengt. Das Gemisch wird für die Nacht stehen gelassen und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, und mit wenig Aceton bedeckt. Man erhält 2,15 g (67%) gelbes 1,6-Dimethyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)py ri-midiniumjodid, welches aus Äthanol kristallisiert und bei 228-230°C schmilzt.
Analyse C13H15N2OI:
Ber.: C 45,63% H 4,42%;
Gef.: C 45,62% H 4,43%.
Beispiel 42
4,0 g 2,3-Trimethylen-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin werden in 50 ml Aceton gelöst und das Gemisch wird nach Zugabe von 2,52 g Dimethylsulfat 16 Stunden gekocht. Nachträglich wird das Volumen des Gemisches auf etwa die Hälfte eingeengt. Auf Kühlen scheiden sich die Kristalle aus. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Aceton gewaschen. Man erhält 4,96 g (76%) l,6-Dimethyl-2,3-trimethyIen-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyri-midinium Methylsulfat, welches aus einem Gemisch von Äthanol und Äther kristallisiert wird und bei 148-150°C schmilzt.
Analyse CmHisNsOsS:
Ber.: C 51,52% H 5,56% N8,58%;
Gef.: C 51,98% H 5,58% N8,53%.
Beispiele 43-52
20 mMol in der Tabelle 4 aufgeführten 4-Oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin werden in 50 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel bei atmosphärischem Druck 3-6 Stunden hydrogeniert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird kein Wasserstoff mehr aufgenommen. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, die Lösung wird eingeengt und der Rückstand aus dem angegebenen Lösungsmittel kristallisiert. Die hergestellten Verbindungen sind in der Tabelle 4 aufgezählt.
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Tabelle 4 (Fortsetzung)
Bei- Ausgangsstoff spi ei
Produkt
Katalysator
Ausbeute
%
Schmp. °C
Lösungsmittel der Empirische Umkristallisierung Formel
Analvse
berechnet
gefunden
C%
H' '
NN.
71,52
8,31
12,83
71,49
8,22
12,94
73,80
9,29
10,76
73,76
9,34
10,76
51
52
2,3-( 1 -Methyltrimethylen)-6-
methyl-4-oxo-4H-
pyrido( 1,2-a)py rimidin
2,3-(2-tert.-Butyltrimethylen)-
6-methyl-4-oxo-4H-pyrido-
(l,2-a)pyrimidin
2,3-(l-Methyl-trimethylen)-6-methyl-4-oxo- Raney-Ni 96
6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido-( 1,2-a)-pyrimi-
din
2,3-(2-tert.-Butyltrimethylen)-6-methyl-4- Raney-Ni 95,5
oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)-
pyrimidin
88-91 n-Hexan
98-100 Äther
+ Schmelzpunkt des Hydrochlorid-Salzes: 185-195°C (Äthanol-Äther) + + J. Org. Chem. 40,2201, 1975; Ausbeute: 14%; Schmelzpunkt: 168-170°C.
Beispiele 53-61 20 mMol des in der Tabelle 5 aufgezählten 4-Oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidins werden in 50 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 1 g 10 Gew.% Palladium/Aktivkohle bei atmosphärischem-Druck hydrogeniert. Die theoretische
Menge des Wasserstoffes wird in 6-10 Stunden aufgenommen. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, das Gemisch eingeengt und aus einem angegebenen Lösungsmittel kristallisiert. Die hergestellten Verbindungen sind in der Tabelle 5 zu finden.
Tabelle 5
Bei- Ausgangsstoff spiel
Produkt
Katalysator
Ausbeute Schmp. % °C
Lösungsmittel der Empirische Umkristallisierung Formel
Analyse berechnet gefunden C% H%
N%
53
2,3-Trimethylen-4-oxo-4H-
2,3-Trimethylen-4-oxo-6,7,8,9-
Pd/C
97
97
Petroläther
C11H14N2O
69,44
7,42
14,73
pyrido( 1,2-a)pyrimidin tetrahydro-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidin
69,40
7,41
14,78
54
2,3-Tetramethylen-4-oxo-4H-
2,3-Tetramethylen-4-oxo-6,7,8,9-
Pd/C
98,5
172-
-173+
n-Hexan
C12H16N2O
70,56
7,90
13,72
pyrido(l ,2-a)pyrimidin tetrahydro-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidin
70,63
7,82
13,80
55
2,3-Pentamethylen-4-oxo-4H-
2,3-Pentamethylen-4-oxo-6,7,8,9-
Pd/C
94,5
158-
-159
n-Hexan
C13H18N2O
71,52
8,31
12,83
pyrido( 1,2-a)pyrimidin tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin
71,42
8,25
13,01
56
2,3-Hexamethylen-4-oxo-4H-
2,3-HexamethyIen-4-oxo-6,7,8,9-
Pd/C
96
110
n-Hexan
C14H20N2O
72,38
8,68
12,06
pyrido( 1,2-a)pyrimidin tetrahydro-4H-py rido( 1,2-a)pyrimidin
72,31
8,72
12,10
57
2,3 -T rimethy len-6-methyl-4-oxo-
2,3-Trimethylen-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-
Pd/C
94
86-
■87
Petroläther
C12H16N2O
70,56
7,90
13,72
4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidin tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin
70,51
7,98
13,69
58
2,3-Tetramethylen-6-methyl-4-
2,3-Tetramethylen-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-
Pd/C
98
129-
-130
n-Hexan
C13H18N2O
71,52
8,31
12,83
oxo-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidin tetrahydro-4H-py rido( 1,2-a)pyrimidin
71,60
8,28
12,85
59
2,3-PentamethyIen-6-methyl-4-
2,3-Pentamethylen-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-
Pd/C
96
94
Petroläther
CÌ4H20N2O
72,38
8,68
12,06
oxo-4H-pyrido(l ,2-a)pyrimidin tetrahydro-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidin
72,25
8,72
12,10
60
2,3-Hexamethylen-6-methyl-4-
2,3-Hexamethylen-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-
Pd/C
97,5
70-
-71
Petroläther
C15H22N2O
73,13
9,00
11,37
oxo-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidin tetrahydro-4H-py rido( 1,2-a)pyrimidin
73,21
8,95
11,44
Tabelle 5 (Fortsetzung)
Beispiel
Ausgangsstoff
Produkt
Katalysator
Ausbeute
%
Schmp. °C
Lösungsmittel der Empirische Umkristallisierung Formel
Analyse berechnet gefunden
C%
H",
N"i.
61
2,3-( 1 -Methyl-trimethylen)-6-methyl-
2,3-( 1 -Methyl-trimethylen)-6-methyl-4-oxo-
Pd/C
96,5
89-91
n-Hexan
C13H18N2O
71,52
8,31
12,83
4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidin
6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidin
Äther
71,48
8,42
12,75
62
2,3-(2-tert.-Butyl-trimethylen)-6-
2,3-(2-tert.-Butyl-trimethylen)-6-methyl-4-
Pd/C
98
99-100
C16H24N2O
73,80
9,29
10,76
methyl-4-oxo-4H-pyrido(l ,2-a)-
oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido( 1,2-a)-pyri-
73,84
9,30
10,87
pyrimidin midin
+ J. Org. Chem. 40,2201 ( 1975); ausbeute: 14%; Schmp.: 168-170°C.
Beispiel 63
2,7 g 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid werden in 20 ml Äthanol mti einer äquivalenten Menge von Natriumäthylat behandelt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird durch Filtrieren entfernt und man gibt zur erhaltenen Lösung 3,4 g 2-Äthoxycarbonyl- 1-oxo-cyclohexan und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Hexan kristallisiert. 3,02 g (74%) 2,3-Tetramethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin werden erhalten. Schmelzpunkt: 171-172°C und das Produkt zeigt keine Schmelzpunktdepression mit dem
Produkt des Beispiels 44 oder 54.
Beispiele 64-67 5 mMol der in derTabelle 6 angegebenen 2-Amino-l-cyclohexan-carbonsäure und 5 mMol Laktimäther werden in 20 ml Chlorbenzol 5 Stunden gekocht, das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand mit 4x25 ml Äther extrahiert. Die Äther-Lösung wird eingeengt. Das erhaltene Produkt wird aus dem in der Tabelle 5 angegebenen Lösungsmittel kristallisiert. Die hergestellten Produkte und die physikalischen Angaben sind der Tabelle 6 zu entnehmen.
Tabelle 6
Bei- Ausgangsstoff Produkt Ausbeute Schmp. Lösungsmittel der Empirische Formel Analyse spiel °C Umkristallisierung berechnet gefunden
2-Amino-l-cyclohexan-carbonsäure Laktimäther ' C% H% N%
64
cis-2-Amino-1 -cyclohexan-carbonsäure
2-Äthoxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyridin
2,3-cis-2,3-(Tetramethylen)-4-oxo-6,7,2,3,8,9-hexahydro-4H-pyrido(l ,2-a)pyrimidin
88
68-
-71
Äther
C12H18N2O
69,87 69,44
8,80 8,66
13,58 13,46
65
trans-2-Amino-1 -cyclohexan-carbonsäure
2-Äthoxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyridin
2,3 -trans-(T etramethylen)-4-oxo-2,3,6,7,8,9-hexahydro-4H-
79
129-
-130
Petroläther
C12H18N2O
69,87 69,71
8.80
8.81
13,58 13,62
2-Äthoxy-4,5,6,7-tetrahydro-3 H-azepin pyrido( 1,2-a)pyrimidin
Äther
66
cis-2-Amino-1 -cyclohexan-carbonsäure
2,3-cis-(Tetramethylen)-4-oxo-2,3,4,6,7,8,9,10-octahydro-pyri-
55
81-
-82+
C13H20N2O
70,87 71,36
9,15 8,92
12,72 12,61
2-Äthoxy-5-tert.-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-
mido(l ,2-a)azepin
67
cis-2-Amino-l-cyclohexan-carbonsäure
2,3-cis-(Tetramethylen)-8-tert.-butyl-4-oxo- 2,3,4,6,7,8,9,10-
74
96-
-100
n-Hexan
C17H28N2O
73,86 73,57
10,21 10,17
10,13 10,25
3 H-azepin octahydro-pyri mido( 1,2-a)-azepin
+ BRD Patent Nr. 1 088 968; Schmp.: 100°C.
15
638207
Beispiele 68-71 5 mMol der in der Tabelle 7 angegebenen tricyclischen Pyrido(l,2-a)pyrimidin-Verbindung werden in 5 ml Methanol gelöst und 10 mMol Natriumborhydrid in 10 ml Wasser werden unter Schütteln zur methanolischen Lösung getropft. Nach 2 Stunden Reaktionszeit wird der Überschuss des Reduktionsmittels mit einigen Tropfen Essigsäure zersetzt und der Überschuss der Essigsäure wird mit einer Natri-umbicarbonat-Lösung neutralisiert. Das Methanol wird abdestilliert und der wässrige Teil mit 3 x 20 ml Äther extrahiert, welcher nach Trocknen eingeengt wird. Der weisse kristalline Rückstand wird aus Äther kristallisiert. Die hergestellten Produkte und deren physikalische Angaben sind in der Tabelle 7 aufzufinden.
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638207
16
Beispiel 72
20 mMol 2,3-Trimethylen-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin werden in 50 ml Aceton gelöst und 20 mMol Dimethylsulfat werden zum Reaktionsgemisch gegeben, welches 8 Stunden gekocht wird. Aceton wird auf die Hälfte eingeengt und die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Abkühlen filtriert und mit wenig Aceton bedeckt. Man erhält 73,5% weisses l,6-Dimethyl-2,3-trime-thylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidini-ummethylsulfat, welches aus dem Gemisch von Aceton und Äther kristallisiert und bei 129-132°C schmilzt.
Analyse C14H22N2O5S:
Ber.: C 50,90% H 6,71% N8,47%;
Gef.: C 50,52% H 6,77% N 8,32%.
Beispiel 73
Man geht vor wie im Beispiel 72 aber statt 2,3-Trimethylen-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyri-midin verwendet man 2,3-Tetramethylen-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin und man erhältschneeweisses l,6-Dimethyl-2,3-tetramethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidinium-methyl-sulfat (Ausbeute 71%), welches aus Aceton kristallisiert wird, Schmp.: 155-157°C.
Analyse C15H24N2O5S:
Ber.: C 52,31% H 7,02% N8,12%;
Gef.: C 52,53% H 7,08% N 8,06%.
Beispiel 74
3,3 g l,6-Dimethyl-2,3-trimethylen-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidinium-methylsulfat werden in 15 ml Wasser gelöst und man gibt unter Schütteln die Lösung von 10 mMol Natriumborhydrid in 10 ml Wasser zu. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf 35-45°C. Nach 2 Stunden Reaktionszeit wird der Überschuss des Reduktionsmittels mit Essigsäure zersetzt und der Überschuss der Säure wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wird mit 3 x 25 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroform-Lösung wird nach Trocknen eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Hickmann Kolben in Vakuum destilliert. Die Hauptfraktion destilliert bei 128-129°C bei 4 mmHg, man erhält 1,8 g(81%) l,6-Dimethyl-2,3-trimethylen-4-oxo-l,2,3,6,7,8,9,9a-octahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin in der Form eines nicht kristallisierenden Öls. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther schmilzt das aus dem Produkt erhaltene Hydrochlorid-Salz bei 223-227°C.
Analyse C13H22N20-HCl
Ber.: C 60,34% H 8,96% Cltonisch 13,70%;
Gef.: C 60,41% H 9,12% CWisch 13,28%.
Beispiel 75
15,6 g 2-Äthoxycarbonyl-1 -oxo-cyclopentan und 11,1g 2-Amino-3-hydroxy-pyridin werden nach Beispiel 36 umgesetzt und man erhält 10,2 g 2,3-Trimethylen-9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin in Form von Kristallen, die bei 152-156°C schmelzen, nach Umkristallisieren aus 70%igem Äthanol gibt das Produkt keine Schmelzpunktdepression mit dem Produkt nach Beispiel 8.
Beispiel 76
2-Amino-4-methyl-pyridin-hydrochlorid wird nach Beispiel 37 mit 2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-cyclopentan umgesetzt und man erhält 2,08 g (44%) 2,3-Trimethylen-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidin-hydrochlorid, Schmp.:
'200-205°C, und das Produkt gibt keine Schmelzpunktdepression mit dem Produkt des Beipiels 24.
Beispiel 77
0,02 Mol 2-Äthoxycarbonyl-1-imino-cyclopentan werden in 20 g Polyphosphorsäure mit 0,02 Mol 2-Methoxy-3-,4,5,6-tetrahydro-pyridin 30 Minuten bei 70°C und dann 30 Minuten bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert der Lösung wird unter Kühlen mit 10 Gew./Vol.% Natriumhydroxid-Lösung auf 7 eingestellt. Die Lösung wird mit 3 x25 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte werden nach Trocknen eingeengt. Der gelbe Rückstand wird mit 30 g Aluminiumoxid (Aktivität II) chromatographiert (Lösungsmittel: Petroläther), die erhaltenen Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert (Silikagel-Platte, Benzol: Äthanol = 4:1) und die entsprechenden Phasen werden eingeengt und man erhält 0,38 g (10%) 2,3-Trime-thylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin. Schmp.: 95-96°C und das Produkt zeigt keine Schmelzpunktdepression mit dem Produkt des Beispiels 43 oder 53.
Beispiel 78
0,02 Mol 2-Iminopyrollidin-hydrochlorid setzt man mit einer äquivalenten Menge von Natriumäthylat und mit 2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-cyclohexan nach Beispiel 63 um. Man erhält 2,3-Trimethylen-5,6,7,8,tetrahydro-4-oxochina-zolin in einer Ausbeute von 63%. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan schmilzt das Produkt bei 120-12i°C.
Analyse C11H14N2O:
Ber.: C 69,44% H 7,42% N 14,73%;
Gef.: C 69,23% H 7,40% N 14,91%.
Beispiel 79
0,02 Mol 2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-cyclohexan wird mit 0,02 Mol 2-Aminonicotinsäure nach Beispielen 1-20 umgesetzt. Man erhält 2,3-Tetramethylen-9-carboxy-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin in einer Ausbeute von 46%. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 202-204°C.
Analyse C13H12N2O3:
Ber.: C 63,92% H 4,95%;
Gef.: C 63,96% H 4,95%.
Beispiel 80
0,02 Mol 2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-cyclohexan wird nach Beispielen 1 bis 20 mit 0,02 Mol 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-pyridin umgesetzt. Man erhält 2,3-Tetramethylen-9-äthoxy-carbonyl-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin in einer Ausbeute von 63%. Nach Umkristallisierung aus Äthanol ist der Schmelzpunkt des Produktes 143-144°C.
Analyse: C15H16N2O3:
Ber.: C66,16% H 5,92%;
Gef.: C 66,20% H 5,87%.
Beispiel 81
1 g des nach Beispiel 79 hergestellten 2,3-Tetramethylen-9-carboxy-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidins erhitzt man unter Rückfluss 3 Stunden in 20 ml 20 Gew./Vol.% Salzsäure enthaltendem Äthanol. Die Lösung wird eingeengt, man erhält gelbe Kristalle, die in 25 ml Wasser gelöst und mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung neutralisiert werden. 2,3-Tetramethylen-9-äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin wird erhalten (0,92 g 82%), und nach Umkristal5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
17
638 207
lisieren aus Äthanol wird der Schmelzpunkt des Produktes 144-145°C. Das Produkt zeigt mit dem nach Beispiel 80 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktdepression.
Beispiel 82
Man setzt 0,02 Mol 2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-cyclohexan mit 0,02 Mol 6-Amino-nicotinsäureamid wie in Beispielen 1 bis 20 um. Man erhält 2,3-Tetramethylen-7-carbamoyl-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin, Ausbeute: 41%. Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Äthanol: 313-315°C.
Analyse C13H13N3O2:
Ber.: C64,18% H 5,39% N 17,28%;
Gef.: C 64,22% H 5,61%. N
Beispiel 83
Man setzt 0,02 Mol 2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-cyclohexan mit 0,02 Mol 2-Amino-5-äthoxycarbonyl-pyridin wie in Beispielen 1 bis 20 um. Man erhält 2,3-Tetramethylen-7-äthoxy-carbonyl-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin. Ausbeute 67%. Nach Umkristallisation aus Äther ist der Schmelzpunkt: 100-102°C.
Analyse C15H16N2O3:
Ber.: C 66,16% H 5,92%;
Gef.: C 66,20% H 6,02%.
Beispiel 84
0,02 Mol 2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-cyclohexan setzt man mit 0,02 Mol 6-Amino-nicotinsäure wie im Beispiel 36 um. Man erhält 2,3-Tetramethylen-7-carboxy-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin. Ausbeute: 44%. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 256-258°C.
Analyse C13H12N2O3:
Ber.: C 63,92% H 4,95%;
Gef.: C 63,84% H 5,00%.
Beispiel 85
0,02 Mol 2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-cyclohexan und 0,02 Mol 6-Aminonicotinsäure werden in einem Gemisch von 10 ml Phosphortrichlorid-oxid-Lösung und 2 g Polyphosphorsäure 2 Stunden bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 70-80°C mit 20 ml Äthanol zersetzt. Die
Lösung wird unter Kühlen mit Eis mit einer 10 Gew./Vol.% Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert. Das Äthanol ist durch Destillation entfernt, der Rückstand wird mit Chloroform (4x25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden s nach Trocknen eingeengt und der Rückstand mit Äther tritu-riert, worauf das Produkt kristallisiert. Man erhält 2,3-Tetra-methylen-7-äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyri-midin, Ausbeute: 40%. Nach Umkristallisation aus Äther erhält man ein Produkt mit Schmelzpunkt: 101-102°C, '0 welches mit dem Produkt des Beispiels 83 keine Schmelzpunktdepression zeigt.
Beispiel 86
0,02 Mol 2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-cyclohexan setzt man is mit 0,02 Mol 2-Amino-5-äthoxycarbonyl-pyridin nach dem Beispiel 85 um. Man erhält 2,3-Tetramethylen-7-äthoxycar-bonyl-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidin, Ausbeute:49%. Nach Umkristallisation aus Äther ist der Schmelzpunkt des Produktes 100-102QC, und das Produkt zeigt keine Schmelz-20 punktdepression mit den Produkten der Beispiele 83 und 85.
Beispiel 87
Das nach dem Beispiel 84 hergestellte 2,3-Tetramethylen-25 7-carboxy-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin wird nach dem Beispiel 81 mit Äthanol esterifiziert. Man erhält 2,3-Tetra-methylen-7-äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)pyri-midin, Ausbeute: 91%. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Äther: 101-102°C, das Produkt zeigt keine Schmelz-30 punktdepression mit den Produkten der Beispiele 83,85 oder 86.
Beispiel 88
2,82 g (0,02 Mol) 2-Oxo-cyclohexan-l-carboxamid und 35 1,88 g (0,02 Mol) 2-Amino-pyridin werden unter Rühren in 20 g Polyphosphorsäure auf einem Wasserbad 1,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 20 ml Wasser gegossen und mit 10 Gew.% Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit 40 Wasser gewaschen. Man erhält 2,6 g (46%) 2,3-Tetrame-thylen-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin, welches aus Diiso-propyläther umkristallisiert wird. Schmp.: 103 °C. Das Produkt zeigt mit dem nach Beispiel 12 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktdepression.
B

Claims (4)

  1. 638207
  2. 2-Amino-Cyclohexansäure wurde mit 2-Methoxy-4,5,6,7-65 tetrahydro-3H-azepin im Aceton in einer 2stündigen Reaktion umgesetzt und 2,3-Tetramethylen-4-oxo-2,3,4,6,7,8,9,10-octahydro-pyrido(l,2-a)azepin wurde erhalten, Schmp.: 100°C (USP Nr. 2 992 221 und DP Nr. 1 088 968).
    638 207
    2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin
    R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Carboxy, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, oder Carba-moyl bedeutet,
    R1 Wasserstoff oder Methyl,
    R2 Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder tert. Butyl darstellt, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten oder R3 und R4 und/ oder R5 und R6 zusammen einen Bindestrich bilden, X Sauerstoff darstellt und n = 0,1 oder 2,
    m 1-4 bedeutet,
    und deren Salze und quaternäre Ammoniumsalze.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel worin
    R für Wasserstoff oder Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Amino, Carboxy oder für einen Carbonsäureester-, Säureamid-, Säureazid-, Säurehydrazid-oder Nitrilrest steht,
    R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt,
    R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt,
    R3 Wasserstoff bedeutet,
    R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 -4 Kohlenstoffatomen darstellt,
    R5 Wasserstoff bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet oder R3 und R4 und/oder R5 und R6 gegebenenfalls einen Bindestrich bilden,
    X für Sauerstoff oder Imino steht,
    m für 1,2,3 oder 4 steht,
    n 0,1,2 oder 3 bedeutet und wenn n 1 bedeutet, bedeutet die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung,
    vorausgesetzt, dass, falls m = 1, n = 1, und in der 2,3-, 6,7-, 8,9- und l,9a-Stellung eine Doppelbindung vorliegt und R1 und R2 für Wasserstoff stehen, so steht R nicht für 9-Hydroxy oder 9-Methyl,
    und falls m = 2, n = 1 und R2 für Wasserstoff steht, so ist wenigstens eines der R und R1 vom Wasserstoff verschieden, und wenn m = 2, n = 2 und R2 Wasserstoff ist, und das Molekül ein 2,3,4,6,7,8,9,9a-Octahydro-Derivat ist, so ist wenigstens eines der R und R1 verschieden vom Wasserstoff, und Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze derselben.
  3. 3
    638207
    oder die Verbindung der Formel I aus ihrem reduzierten Salz freisetzt.
    14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin die gestrichelten Linien keine Bindung darstellen, R3 und R4, und R5 und R6 eine chemische Bindung darstellen und die Symbole X, R, R1, R2, m und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel
    IV
    worin R, R1 und n wie oben angegeben sind, mit einer cycli-schen Oxoverbindung der allgemeinen Formel III - worin m, R: und R7 wie oben angegeben sind - in einem inerten Lösungsmittel kondensiert und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Säureadditionssalz überführt oder die Verbindung der Formel I aus ihrem Salz freisetzt.
    15. Verfahren zur Herstellung der quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss dem Verfahren nach Anspruch 14 herstellt und die so erhaltene Verbindung in ihr quaternäres Ammoniumsalz überführt.
    16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat zur Bildung des quaternären Ammoniumsalzes verwendet.
    17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin die gestrichelten Linien keine Bindung darstellen, R3 und R4 eine chemische Bindung darstellen und die Symbole X, R, R1, R2, R5, R6, m und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Iminoäther der allgemeinen Formel
    R
    8
    R '
    worin R, R1 und n wie oben angegeben sind und R8 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    >7 R
    H2N
    VI
    worin R5, R6, R7 und m wie oben angegeben sind, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Säureadditionssalz überführt oder die Verbindung der Formel I aus ihrem Salz freisetzt.
    18. Verfahren zur Herstellung der quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss dem Verfahren nach Anspruch 17 herstellt und die so erhaltene Verbindung in ihr quaternäres Ammoniumsalz überführt.
    19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat zur s Bildung des quaternären Ammoniumsalzes verwendet.
    20. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I -worin die Substituenten wie im Anspruch 1 definiert sind -an einem Säureadditionssalz oder quaternären Salz der Ver-
    lo bindung der Formel I als Wirkstoff, vermischt mit den pharmazeutischen geeigneten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
    21. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung i5 nach den Ansprüchen 2 bis 8 als Wirkstoff.
    20 Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind tricyclische Pyrido(l,2-a)pyrimidin Verbindungen der allgemeinen Formel
    (CVm
    35
    und Säureadditionssalze und quaternäre Salze derselben und ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen.
    Nur einige Verbindungen sind literaturbekannt. 2-Amino-pyridin wurde mit 2-Äthoxycarbonyl-cyclohexanon z.B. im 40 Polyphosphorsäureäthylester bei 165°C umgesetzt, und das Produkt auf Aluminiumoxid-Säule chromatographiert und man hat 2,3-Tetramethylen-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a) pyri-midin in einer Ausbeute von 50% erhalten (J. Chem. Soc. C 1971,2163). 2,3-Tetramethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-45 pyrido(l,2-a)pyrimidin hat man in einer 5tägigen Photo-isomerisationsreaktion aus einem inneren Salz des 11-Oxo-1,2,3,4,5,7,8,9,10,11 -decahydro-pyrido(l ,2-b)cinnolin-6-ium-hydroxids in einer Ausbeute von 78% erhalten. Die gleiche Verbindung wurde in einer 20stündigen Reaktion von so 2-Imino-piperidin-Hydrochlorid mit 2-Äthoxycarbonyl-cyclohexanon unter Stickstoffatmosphäre durch Erhitzen in Essigsäure nur in einer Ausbeute von 14% erhalten [J. Org. Chem. 40,2201 (1975)]. Neuerlich setzt man 2-Amino-pyridin und einige in 3-Stellung substituierten 2-Amino-pyridin-55 Derivate mit 2-Äthoxycarbonyl-cyclopentanon gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels um. Als Katalysator können konzentrierte Schwefelsäure, Methan-sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ein Austauschharz in Säurephase eingesetzt werden. Durch diese Methode erhält 60 man 2,3-Trimethylen-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-Derivate in einer Ausbeute von 50-68%, die als Tranquillizer oder antianxiolytische Verbindungen geschützt sind (USP Nr. 3 965 100).
    3. 7-Methyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyri-midin, und Salze und quaternäre Ammoniumsalze derselben als Verbindungen nach Anspruch 1.
    4. 8-Methyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyri-midin und Salze und quaternäre Ammoniumsalze derselben als Verbindungen nach Anspruch 1.
    5. 6,8-Dimethyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido(l,2-ajpyrimidin und Salze und quaternäre Ammoniumsalze derselben als Verbindungen nach Anspruch 1.
    6. 6-Methyl-2,3-tetramethylen-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin und Salze und quaternäre Ammoniumsalze derselben als Verbindungen nach Anspruch 1.
    7. 2,3-Pentamethylen-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin s und Salze und quaternäre Ammoniumsalze derselben als
    Verbindungen nach Anspruch 1.
    8. 2,3-Hexamethylen-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin und Salze und quaternäre Ammoniumsalze derselben als Verbindungen nach Anspruch 1.
    io 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin die gestrichelten Linien, R3 und R4, R5 und R6 je eine Bindung bilden, n 1 ist und die Symbole X, R, R1, R2 und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein ls 2-Amino-pyridin-Derivat der allgemeinen Formel oder dessen Säureadditionssalz - worin R und R1 wie oben 25 angegeben sind - mit einer cyclischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel
    35 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxycarbonylrest, Car-bonsäure-, Carboxamido- oder Nitrilrest bedeutet, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Säureadditionssalz überführt oder die Verbindung der Formel I aus ihrem Salz freisetzt.
    40 10. Verfahren zur Herstellung der quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss dem Verfahren nach Anspruch 9 herstellt und die so erhaltene Verbindung in ihr quaternäres Ammoni-45 umsalz überführt.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat zur Bildung des quaternären Ammoniumsalzes verwendet.
    12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der so Formel I nach Anspruch 1, worin die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt und R3, R4, R5 und R6 je ein Wasserstoffatom darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt und/oder R3 und R4 und/oder R5 und R6 ss einen Bindestrich bilden, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 9 herstellt, die so erhaltene Verbindung reduziert, und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Säureadditionssalz oder die Verbindung der Formel I aus ihrem Salz freisetzt.
    60 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt und R3, R4, R5 und R6 je ein Wasserstoffatom darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin die gestrichelte Linie eine Dopés pelbindung darstellt und/oder R3 und R4 und/oder R5 und R6 einen Bindestrich bilden, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 9 herstellt, die so erhaltene Verbindung in ihr Säureadditionssalz überführt und das so erhaltene Salz reduziert
  4. 4
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