PL116688B1 - Process for the preparation of trinuclear compounds with nitrogen atom in nodal position - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków trójpierscieniowych z atomem azotu w pozycji wezlowej o ogólnym wzorze 1, ich soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych.Znane jest otrzymywanie zwiazków o podobnej budowie. Na przyklad 2-aminopirydyne i 2-etoksy- karbonylocykloheksanon poddawano reakcji w est¬ rze etylowym kwasu polifosforowego w tempera¬ turze 165°C i po chromatografowaniu w kolumnie wypelnionej tlenkiem glinu otrzymano z wydaj¬ noscia 50% 2,3-czterometyleno-4-keto-4H-pirydo/l,2- -a/pirymidyne /J. Chem. Soc. C. 1971, 2163/. 2,3- -Czterometyleno-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydo/l,2-a/pirymidyne otrzymano z wydajnoscia 78% z wewnetrznej soli wodorotlenku ll-keto-1,2, 3,4,5,7,8,9,10,ll-dziewieciowodoro-pirydo/l,2-b/-cyn- nolin-6-iowego w reakcji fotoizomeryzacji trwaja¬ cej 5 dni. Ten sam zwiazek otrzymano z wydaj¬ noscia tylko 14% przez ogrzewanie chlorowodorku 2-iminopiperydyny i 2-etoksykarbonylocykloheksa1 nonu w kwasie octowym w atmosferze azotu w ciagu 20 godzin /J. Org. Chem. 40, 2201, 1975,/.Ostatnia 2-aminopirydyne i jej niektóre pochod¬ ne podstawione w pozycji 3 — poddawano reakcji z 2-etoksykarbonylo-cyklopentanonem, ewentualnie wobec obojetnego rozpuszczalnika. Jako kataliza¬ tor reakcji mozna uzyc stezony kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy lub zywice jonowymienna w postaci kwasnej. Spo¬ sób ten prowadzi do otrzymania z 50—68% wy- 10 20 25 30 dajnoscia pochodnych 2,3-trójmetyleno-4-keto-4H- -pirydo/l,2-a/pirymidyny, znanych jako zwiazki o dzialaniu kojacym i przeciwlekowym /opis paten¬ towy St. Zjedn. Am. nr 3 965 100/.^ Znana jest reakcja kwasu 2-aminocykloheksano- karfooksylowego z 2-metoksy-4,5,6,7-czterowodoro- -3H-azepina w acetonie w ciagu 2 godzin z utwo¬ rzeniem 2,3-czterometyleno-4-keto-2,3,4,6,7,8,9,l0-os- miowodoro-tpirydo/l,2-a/azepiny o temperaturze top¬ nienia 100°C /opis patentowy St. Zjedn. Am. Pln. nr 2 992 221 i opis patentowy RFN nr 1088 968/.Niniejszy wynalazek jest oparty w czesci na spo¬ strzezeniu, ze zamkniecie pierscienia moze prze¬ prowadzic z dobra wydajnoscia w obecnosci kwa¬ su fosforowego w warunkach kwasowych lub w obecnosci aromatycznych amin trzeciorzedowych w warunkach zasadowych z wyeliminowaniem etapu chromatografowania. Nowe zwiazki wykazuja dzia¬ lanie przeciwbólowe i wzmacniajace dzialanie mor¬ finy i moga byc zastosowane jako terapeutycznie czynne przeciwbólowe kompozycja farmaceutycz¬ na.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 oraz ich soli addycyjnych z kwasami i soli czwarto¬ rzedowych, gdzie R oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, hyd¬ roksylowa, nitrowa, aminowa, karboksylowa lub pochodna kwasu karboksylowego, R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, 116 688116 688 R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, m oznacza liczbe 1, 2, 3 lub 4, z zastrzezeniem, ze jesli m=l i jesli w pozyc¬ jach 2,3-, 6,7-, 8,9- i 1,10- znajduje sie podwójne wiazanie i R1 i R2 sa atomami wodoru, wówczas i R nie jest grupa 9-hydroksylowa lub 9-metylowa, ze jesli m=2, a R2 oznacza atom wodoru, wów¬ czas przynajmniej jeden z R i R1 nie jest atomem wodoru oraz, ze jesli m=2, R2 oznacza atom wo¬ doru i czasteczka jest 2,3,4,6,7,8,9,10-osmiowodoro- 10 pochodna, wówczas przynajmniej jeden z podstaw¬ ników R i R1 nie jest atomem wodoru.Okreslenie „grupa alkilowa o 1—4 atomach weg¬ la" w znaczeniu uzytym tutaj oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa, taka jak metylowa, i6 etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa itd.Okreslenie „chlorowiec" oznacza chlor, brom, jod i fluor. Okreslenie „grupa pochodna kwasu karbo¬ ksylowego" dotyczy estrów kwasów karboksylo- 26 wych /takich jak estry alkilowe, arylowe lub aral- kilowe, korzystnie grup alkoksykarbonylowej, fe- noksykarbonylowej lub benzyloksykarbonylowej/, a- midów kwasów /takich jak grupa karbonylowa lub N-alkilo- lub N,N-dwualkilokarbonylowa/, azydów 25 kwasowych, hydrazydów kwasowych lub nitryli.Korzystne sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, gdzie R oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe etylowa, atom chloru, atom bromu, grupe nitro¬ wa, grupe aminowa, grupe karboksylowa, grupe 30 metoksykarbonylowa, grupe etoksykarbonylowa lub grupe karbamylowa, R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe etylowa lub' grupe III-rzed-bu- tylowa z m jest równe 1—4 oraz ich sole addy- l5 cyjne i kwasami i sole czwartorzedowe.Szczególnie korzystne sa nastepujace zwiazki o ogólnym wzorze 1: 7-metylo-2,3-trójmetyleno-4-ke- to-4H-pirydo/l,2-a/pirymidyna, jej sole i sole czwar¬ torzedowe, 8-metylo-2,3-trójmetyleno-4-keto-4H-pi- 40 rydo/l,2-a/pirymidyna, jej sole i sole czwartorze¬ dowe, 6,8-dwumetylo-2,3-trójmetyleno-4-keto-4H- -pirydo/l,2-a/pirymidyna, jej sole i sole czwarto¬ rzedowe, 6-metylo-2,3-czterometyleno-4-keto-4H- -pirydo/l,2-a/pirymidyna, jej sole i sole czwarto- 45 rzedowe, 2,3-pieciometyleno-4-keto-4H-pirydo/l,2- -a/pirymidyna, jej sole i sole czwartorzedowe, 2,3-szesciometyleno-4-keto-4H-pirydo/l,2-a/pirymi- dyna, jej sole i sole czwartorzedowe. v Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji po- 50 chodnej 2-aminopirydyny o ogólnym wzorze 2 lub jej soli addycyjnej z kwasem, w którym R i R1 maja znaczenie podane wyzej, z cyklicznym keto- zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym m jest takie jak podano wyzej, R7 oznacza grupe alko- K ksykarbonylowa zawierajaca grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe kwasu karboksylowego, gru¬ pe karbouamidowa lub nitrylowa i, jesli otrzy¬ muje sie 2,3-trójmetyleno-9-metylo-4-keto-4H-piry- do/l,2-a/-pirymidyne, 2,3-trójmetyleno-9-hydroksy- M -4-keto-4H-pirydo/l ,2-a/pirymidyne, 2,3-czteromety- leno-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/pi- rymidyne lub 2,3-czterometyleno-4-keto-2,3,4,6,7,8, 9,10-osmiowodoropirydo/l,2-a/azepine, reakcje pro¬ wadzi sie w obecnosci kwasu fosforowego i obo- fl jetnego rozpuszczalnika lub trzeciorzedowej aminy aromatycznej, lub b/ kondensacji aminy o ogólnym wzorze 4, w którym R i R1 maja znaczenia podane wyzej, z cyklicznym keto zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym m i R2 maja znaczenia po¬ dane wyzej, w obojetnym rozpuszczalniku, ewen¬ tualnie w obecnosci kwasu fosforowego, lub c/ kondensacji iminoeteru o ogólnym wzorze 5, w którym R i R1 maja znaczenia podane wyzej a R8 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, z amina o ogólnym wzorze 6, w którym R2, R7 i m maja znaczenie podane wyzej, w obojetnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecnosci kwasu fosforowego i ewentualnie przeprowadza otrzyma¬ ny zwiazek o ogólnym wzorze 1 w addycyjna sól z kwasem lub sól czwartorzedowa i/lub uwalnia zwiazek o ogólnym wzorze 1 z jego soli.Wedlug metody a/ sposobu wedlug wynalazku, pochodne 2-amino-pirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R i R1 maja znaczenia podane wy¬ zej, lub ich sole addycyjne z kwasami, poddaje sie reakcji z cyklicznym ketozwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym m ma znaczenie podane wy¬ zej, R7 oznacza grupe alkoksykarbonylowa zawie¬ rajaca grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe kwasu karboksylowego lub grupe karbonamidowa lub grupe nitrylowa otrzymujac zwiazki z azotem w pozycji wezlowej o ogólnym wzorze 1, w którym R, R1, R2 i m maja znaczenia podane wyzej. 2-Aminopirydyne o ogólnym wzorze 2 lub jej sól addycyjna z kwasem kondensuje sie cyklicz¬ nym ketozwiazkiem o ogólnym wzorze 3, korzyst¬ nie w obecnosci kwasu forsforowego. Kondensacje mozna jednak równiez prowadzic poddajac reakcji sól addycyjna z kwasem 2-aminopirydyny o ogól¬ nym wzorze 2 z cyklicznym ketozwiazkiem o ogól¬ nym wzorze 3 w obecnosci aromatycznej aminy trzeciorzedowej.Wedlug metody b/ sposobu wedlug wj-nalazku, zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R i R1 maja znaczenia podane wyzej, kondensuje sie z cyklicznym ketozwiazkiem o ogólnym wzorze 3 ogrzewajac mieszanine w obojetnym rozpuszczal¬ niku, jesli to pozadane, w obecnosci kwasnego czynnika kondensujacego, korzystnie kwasu fosfo¬ rowego lub polifosforowego. W ten sposób otrzy¬ muje sie zwiazki z atomem azotu w pozycji wez¬ lowej o ogólnym wzorze 1, w którym, R, R1, R2 i m maja znaczenia podane wyzej.Wedlug metody 0/ wynalazku, iminoeter o ogól¬ nym wzorze 5, w którym R i R1 maja znaczenia podane wyzej, a R8 oznacza grupe alkilowa o li—4 atomach wegla kondensuje sie z amina o ogólnym wzorze 6, w którym R2 i R7 maja znaczenia po¬ dane wyzej, ogrzewajac mieszanine w obojetnym rozpuszczalniku, jesli to pozadane w obecnosci kwasnego czynnika kondensujacego, korzystnie kwasu fosforowego lub kwasu polifosforowego. W ten sposób otrzymuje sie zwiazki z atomem azotu w pozycji wezlowej o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R, R1, R2 i m maja znaczenia podane wyzej.Otrzymany zwiazek z atomem azotu w pozycji wezlowej o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowa¬ dzic, jesli jest to pozadane, w sól addycyjna z5 kwasem lub sól czwartorzedowa lub mozna go uwolnic z soli addycyjnej z kwasem.Kondensujac 2-aminopirydyne o ogólnym wzo¬ rze 2, lub jej sól addycyjna z kwasem, z cyklicz¬ nym ketazwiazkiem o ogólnym wzorze 3, mozna zastosowac czynnik kondensujacy, taki jak kwas fosforowy, korzystnie kwas polifosforowy. Miesza¬ nine reakcyjna mozna nastepnie poddawac dalsze¬ mu procesowi, rozcienczajac ja woda i zobojetnia¬ jac za pomoca alkalicznego roztworu o stezeniu 10°/o wagowo-objetosciowych, korzystnie wodoro¬ tlenku sodowego, przy chlodzeniu. Wytracone krysztaly mozna odsaczyc lub odwirowac w celu ich odzyskania. Kondensacje mozna równiez pro¬ wadzic stosujac jako rozpuszczalnik tlenochlorek fosforu, ograniczajac w ten sposób niezbedna ilosc kwasu polifosforowego. Przy dalszej obróbce mie¬ szaniny reakcyjnej rozklada sie go za pomoca al¬ koholu, po czym z oziebionej mieszaniny wypada chlorowodorek, który mozna odzyskac przez fil¬ tracje. Prowadzac zamkniecia pierscienia w obec¬ nosci tlenochlorku fosforu, mieszanine reakcyjna mozna rozlozyc równiez za pomoca wodnego roz¬ tworu alkalicznego. W tym wypadku zwiazek z zamknietym pierscieniem otrzymuje sie w postaci zasady. Zamkniecie pierscienia mozna prowadzic w temperaturze 20—250°C, korzystnie 80—160°C.Kondensacje chlorowcowodorku 2-aminopirydyny o ogólnym wzorze 2 z. cyklicznym ketozwiazkiem o ogólnym wzorze 3 korzystnie prowadzi sie w obecnosci aromatycznej trzeciorzedowej zasady azotowej, korzystnie pirdyny, pikoliny, chinoliny, lutydyny itd. Korzystnie jest prowadzic reakcje w temperaturze wrzenia zastosowanego rozpuszczal¬ nika. Mieszanine reakcyjna poddaje sie odparowa¬ niu pod zmniejszonym cisnieniem i krystalizacji z alkoholu, otrzymujac chlorowcowodorki. Jesli to pozadane, zasade uwalnia sie z chlorowcowodorku znanymi metodami.Jako obojetne rozpuszczalniki w metodach b/ i c/ mozna stosowac alkohole /korzystnie metanol lub etanol/, weglowodory aromatyczne /benzen, to¬ luen, ksylen/, chlorowcopochodne weglowodorów /chloroform, dwuchlorometan, chlorobenzen, cztero¬ chlorek wegla/, ketony /aceton, metyloetyloketon/, estry /takie jak octan etylu/. Korzystnie jest pro¬ wadzic reakcje w temperaturze wrzenia obojetnego rozpuszczalnika. Pozostalosc po odparowaniu kry¬ stalizuje sie z odpowiedniego rozpuszczalnika lub z mieszaniny rozpuszczalników. Reakcje mozna równiez prowadzic w obecnosci kwasowego czyn¬ nika kondensujacego, którym moze byc kwas fos¬ forowy, korzystnie kwas polifosforowy.Reakcje prowadzi sie w temperaturze 20—250°C, korzystnie 80—1&0°C, najkorzystniej 80—100°C.Mieszanine reakcyjna poddaje sie dalszej obróbce przez rozcienczenie woda a nastepnie zobojetnie¬ nie roztworem alkalicznym, korzystnie roztworem wodorotlenku, sodowego o stezeniu 10% wagowo- objetosciowych. Wytracone krysztaly mozna od¬ zyskac przez filtracje.Do reakcji czwartorzedowania mozna uzyc sto¬ sowane zwykle czynniki czwartorzedujace, takie jak halogenki alkilów /jodek etylu, bromek me¬ tylu, chlorek metylu/, halogenki aralkilów /chlo- m rek benzylu/, siarczany alkilów, siarczan dwume- tylowy, siarczan dwuetylu, benzenosulfoniany i ich alkilowane pochodne /benzenosulfonian metylu, p-toluenosulfonian etylu/, fosforany alkilowe /fos- 5 foran trójmetylowy, fosforan trójetylowy/, fluoro- boran czteroalkiloksoniowy itd. Reakcje mozna pro¬ wadzic w nadmiarze srodka czwartorzedujacego lub w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0—2jO0°C. Jako obojetne rozpuszczalniki korzystne 10 sa apolarne weglowodory aromatyczne takie jak toluen, chlorowcowane weglowodory /chloroform, chlorobenzen/, etery /dioksan/ lub aprotyczne roz¬ puszczalniki dwupolarne, dwumetyloformamid lub nitryle /acetonitryl/, nitrowane weglowodory /ni- 18 trometan, nitrobenzen/, ketony /aceton, metylo¬ etyloketon/, szesciometylofosforotrójamid lub mie¬ szaniny rozpuszczalników.Czwartorzedowa sól tworzaca sie w reakcji czwartorzedowania wypada z mieszaniny reakcyj- n nej i mozna ja wydzielic na przyklad przez fil¬ tracje.Ze zwiazków z atomem azotu w pozycji wezlo¬ wej o ogólnym wzorze 1 mozna otrzymac zna¬ nymi metodami sole addycyjne z dopuszczalnymi 21 pod wzgledem farmaceutycznym kwasami orga¬ nicznymi lub nieorganicznymi. Tak wiec korzyst¬ nie mozna otrzymac chlorowcowodorki takie jak chlorowodorek, bromowodorek i jodowodorek, sole kwasów siarkowego, fosforowego, nadchlorowego, * mrówkowego, octowego, cytrynowego, maleinowego itd. Zwiazek o ogólnym wzorze 1 zawierajacy jako R grupe karboksylowa mozna przeprowadzic w estry przez estryfikacje.Zwiazki o ogólnych wzorach 2,3,4,5 i 6 mozna 15 otrzymac znanymi sposobami ze zwiazków dostep¬ nych w handlu lub same te zwiazki sa dostapne.Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania moz¬ liwych stereoizomerów zwiazków z atomem azotu w pozycji wezlowej o ogólnym wzorze 1.Otrzymane zwiazki znajduja zastosowanie w czesci jako aktywne skladniki kompozycji farma¬ ceutycznych a w czesci jako pólprodukty w syn¬ tezach zwiazków biologicznie aktywnych. a Niektóre ze zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie przeciwza¬ palne, znieczulajace, przeciwznieczulajace lub inne korzystne dzialanie, oddzialywujace na centralny uklad nerwowy /dzialanie uspokajajace, nasenne, M kojace/; inne zwiazki wykazuja dzialanie PG-anta- gonistyczne zapobiegajace agregacji trombocytów, przeciwastmatyczne, poprawiajace krazenie i prze- ciwsklerotyczne.Niektóre ze zwiazków moga wykazywac znacz¬ ne dzialania przeciwbakteryjne i przeciwdrobno- ustrojowe.Niektóre z pochodnych wykazuja szczególnie wy¬ razne dzialanie przeciwbólowe i wzmacniajace dzialanie morfiny. Wyniki odpowiednich badan sa przedstawione w tablicy 1.Przy badaniu toksycznosci, myszy obserwowano wT ciagu 48 godz. od podania zwiazków, po czym okreslono wartosci LD50 metoda graficzna Litch- fielda-Wilcerona. Na myszach badano równiez dzia- m lanie przeciwbólowe i wzmagajace dzialanie mor-116 688 finy. Wyniki badan otrzymanych w próbie z „go¬ raca plytka" /J. Pharm. Exp. Therp. 80, 130 /1944/ i Kissrl. Orvostudomany 2, 295 /1950// oraz wy¬ niki otrzymane w laparotomicznej próbie Knolla /Animal and Clinical Pharmacologie Techniaues in Drug Evaluation, t. 2, 305—321 /1967/, Year Book Publ. Chicago/ przedstawiono w tablicy 1. kombinacjach z innymi zwiazkami przeciwbólo¬ wymi, takimi jak pochodne morfiny /morfina, azy- domorfina, azydokodeina/, pochodne morfininy, zwiazkami benzo-morfanu /fenazocyna, pentazocy- na/, pochodne fenylopiperydyny /petydyna, nisen- til/. Te ostatnie pochodne mozna przy tym stoso¬ wac w mniejszej dawce w zwiazku z ich dziala- Tablica 1 Zwiazek chlorowodorek 7-metylo-2,3-trójmetyleno-4-keto- -4H-pirydo/l,2-a/pirymidyny chlorowodorek 8-metylo-2,3-trójmetyleno-4-keto- -4H-pirydo/l,2-a/-pirymidyny chlorowodorek 6,8-dwumetylo-2,3-trójmetyleno-4- -keto-4H-pirydo-/l,2-a/pirymidyny chlorowodorek 6-metylo-2,3-czterometyleno-4- 1 -keto-4H-pirydo-/l^-a/pirymidyny chlorowodorek 2,3-pieciometyleno-4-keto-4H-piry- do/1,2-a/pirymidyny chlorowodorek 2,3-szesciometyleno-4-keto-4H-pi^ rydo/l,2-a/pirymidyny Probon LD50, i.v. 120 120 120 160 210 125 220 mg/kg s.c. 630 500 790 Goraca plytka EDM, mg/kg Lv. s.c. 47 65 42 43 66 105 75 Dawka wzmaga¬ jaca dzialanie 5 mg morfiny, mg/kg i.v. 1,0 4,8 10 7,8 3,7 4,5 25,0 Jako zwiazek odniesienia zastosowano srodek przeciwbólowy PROBONR, dla którego odpowiednie dane przedstawiono równiez w tablicy 1.Na przykladzie danych zawartych w tablicy 1 mozna stwierdzic wyjatkowe dzialanie wzmacnia¬ jace dzialanie morfiny, wykazywane przez zwiazki wytwrzane sposobem wedlug wynalazku. Zwiazki te w podobny sposób wzmacniaja dzialanie srod¬ ków przeciwbólowych typu morfiny i innych waz¬ niejszych srodków przeciwbólowych, których daw¬ ki lecznicze, a co za tym idzie niepozadane skutki uboczne, moga byc w znacznym stopniu ograni¬ czone.Trójpierscieniowe zwiazki z atomem azotu w po¬ zycji wezlowej o ogólnym wzorze 1 mozna stoso¬ wac jako aktywne skladniki kompozycji zawiera¬ jacych obojetne, nietoksyczne, stale lub ciekle roz¬ cienczalniki lub nosniki. Kompozycje te moga byc stosowane w postaci stalej /tabletki, kapsulki, dra¬ zetki itd./ lub cieklej /takiej jak roztwór, zawiesi¬ na, emulsja/.Jako nosniki moga byc uzyte stosowne zazwy¬ czaj substancje takie jak talk, weglan wapnia, ste¬ arynian magnezu, woda, glikol polietylenowy itd.Jesli to pozadane, kompozycje moga zawierac rów¬ niez stosowane zazwyczaj dodatki, takie jak srodki rozdrabniajace, emulgujace itd.Trójpierscieniowe zwiazki z atomem azotu w po¬ zycji wezlowej o ogólnym wzorze 1 moga byc sto¬ sowane w wyzej wymienionych kompozycjach w 40 45 50 55 niem synergicznym i stad ich niepozadane efekty uboczne /tolerancja, narkomania, dypresja odde¬ chu/ moga praktycznie nie byc brane pod uwage.Przyklady I do XX. 20 mmol 2-etoksykarbo- cylo-1-ketocykloalkanu /tablica/ i 20 mmoli 2-ami- nopirydyny w 20 g kwasu polifosforowego miesza¬ no w ciagu 90 minut w temperaturze 100°C. Mie¬ szanine reakcyjna rozcienczano 20 ml wody i po oziebieniu doprowadzano jej pH do 7 przez do¬ danie 10^/i wagowo-objetosciowych roztworu wo¬ dorotlenku sodowego. Wytracone krysztaly filtro¬ wano, przemywano mala iloscia wody i suszono.Otrzymany zwiazek z atomem azotu w pozycji wezlowej krystalizowano z danego rozpuszczalni¬ ka. Otrzymane zwiazki i ich stale zestawiono w tablicy 2. " Przyklady XXI do XXXV. 0,1 mola 2-eto- ksykarbonylo-1-ketocykloalkanu /wedlug tablicy 3/ i 0,1 mola 2-aminopirydyny w mieszaninie 28 ml tlenochlorku fosforu i 7,0 g kwasu polifosforowego mieszano w temperaturze 100°C w ciagu 3 godz.Mieszanine reakcyjna rozkladano w temperaturze 70—80°C za pomoca 100 ml etanolu i oziebiano.Wytracony chlorowodorek odfiltrowywano, prze¬ mywano etanolem, suszono i krystalizowano z da¬ nego rozpuszczalnika. Otrzymane zwiazki i ich stale zestawiono w tablicy 3, Przyklad XXXVI. 15,6 g 2-etoksykartonylo- -1-ketocyklopentanu i 10,8 g 2^amino-6-metylopi- rydyny w mieszaninie 28 ml tlenochlorku fosforuTablica 2 Przyklad i I II III* IV V** VI VII VIII*** IX X Surowce 2-etoksykarbonylo-l- -keto-cykloalkan 2 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklopentan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklopentan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklopentan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklopentan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklopentan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklopentan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklopentan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklopentan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklopentan 2-etoksykarbonylo-l- -keto-5-metylocyklo- pentan 2-aminopirydyna 3 2-aminopirydyna 2-amino-6-metylopir/- dyna 2-amino-5-metylopiry- dyna 2-amino-4-metylopiry- dyna 2-amino-3-metylopiry- dyna 2-amino-4,6-dwumety- lopirydyna 2-amino-5-chloropiry- dyna 2-amino-3-hydroksypi- rydyna 2-amino-5-nitropirydy- na 2-amino-6-metylopiry- dyna Produkt 4 2,3-trójmetyleno-4-keto- -4H-pirydo/1,2-a/pirymi- dyna 2,3-trójmetyleno-6-rnety- lo-4-keto—4H-pirydo-/l,2- -a/pirymidyna 2,3-trójmetyleno-7-mety- lo-4-keto-4H-pirydo/l,2-a/ /pirymidyna 2,3-trójmetyleno-8-mety- lo-4-keto-4H-pirydo/l,2- -a/pirymidyna 2,3-trójmetyleno-9-mety- lo-4-keto-4H-pirydo/l,2- -a/pirymidyna 2,3-trójmetyleno-6,8-dwu- metylo-4-keto-4H-pirydo- -/1,2-a/pirymidyna 2,3-trójmetyleno-7-chlo- ro-4-keto-4H-pirydo/l,2- -a/pirymidyna 2,3-trójmetyleno-l-hydro- ksy-4-keto-4H-pii ydo/1,2- -a/pirymidyna 2,3-trójmetyleno-7-nit- ro-4-keto-4H-pirydo/l,2- -a/pirymidyna 2,3-/l-metylotrójmetyle- no/-6-metylo-4-keto-4H- -pirydo/l,2-a/pirymidyna Wydaj¬ nosc */• 5 66 84 72 84 81 81 82 69 45 76 T.t.°C 6 151—152 160—161 145—146 168—169 109 163—164 151—152 159 168—169 86—87 Rozpusz¬ czalnik do krysta¬ lizacji 7 eter dwu- lzopropy- lowy etanol octan etylu etanol etanol etanol etanol 70% wagowych etanol eter Wzór empi¬ ryczny 8 CnH10N2O C12H12N20 C12HlgN20 C12H12N20 C12H12N20 Cj3H14N20 CnH9N2C10 CnH10N2O2 CnH^O, C13H14N20 Analiza obliczono znaleziono C°/o 9 70,95 70,78 71,98 71,75 71,98 71,70 71,98 72,04 71,98 71,79 72,86 72,90 59,88 59,68 65,33 65,22 57,14 56,84 72,86 72,74 H°/o 10 5,41 5,67 6,04 6,27 6,04 6,25 6,04 6,03 6,04 6,12 6,59 6,59 4,11 3,98 4,98 5,12 3,92 4,13 6,59 6,71 N% 11 15,05 15,26 13,99 14,37 13,99 13,72 13,99 13,76 13,99 13,78 13,08 12,76 12,69 13,18 13,86 13,74 18,18 17,70 1 13,08 13,12d.c. tablicy 2 1 1 XI XII**** XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX 2 2-etoksykarbonylo-l- -keto-4-tert.-bu$ylo-cy- klopentan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocykloheksan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocykloheksan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocykloheksan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocykloheptan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocykloheptan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklopentan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklooktan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklooktan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklooktan 3 2-amino-6-metylopiry- dyna 2-aminopirydyna 2-amino-6-metylopiry- dyna 2-amino-3-hydroksy- pirydyna 2-aminopirydyna 2-amino-6-metylo-pi- rydyna 2-amino-3-hydroksypi- rydyna 2-aminopirydyn a 2-amino-6-metylopiry- midyna 2-amino-3-hydroksypi- rydyna 4 2,3-/2-tert,butyry lotrój- metyleno/-6-metylo-4-ke- to-4H-pirydo/l,2-a/pirymi- dyna 2,3-czterometyleno-4-keto- -4H-pirydo/l,2-a/pirymidy- na 2,3-czterometyleno-6-me- tylo-4-keto-4H-pirydoi/l,2- -a/pirymidyna 2,3-czterometyleno-9-hyd- roksy-4-keto-4H-pirydo/ /1,2-a/pirymidyna 2,3-pieciometyleno-4-keto- -4H-pirydo/l ,2-a/pirymi- dyna 2,3-pieciometyleno-6-me- tylo-4-keto-4H-pirydo/l,2- -a/pirymidyna 2,3-pieciometyleno-9-hyd- roksy-4-keto-4H-pirydo/ ,/1,2-a/pirymidyny 2,3-szesciometyleno-4-ke- to-4H-pirydo/l,2-a/piry- midyna 2,3-szesciometyleno-6-me- tylo-4-keto-4H-pirydo,/l,2- -a/pirymidyna 2,3-szesciometyleno-9-hyd- droksy-4-keto-4H-pirydo/ /1,2-a/pirymidyna 5 57 86 67 71 84 61 64 66 75 62 6 147 103—104 122—123 129 136 97—98 137—138 114—115 102 156—158 7 eter eter dwu- izopropy- lowy etanol etanol 70% wagowych octan etylu eter dwu- izopropy- lowy etanol 70% wagowych eter dwu- izopropy- lowy etanol etanol 70% wagowych 3 C;l6H20N2O CnH10N2O Ci3H14N20 C12H12N202 C18H14N20 C14H16N20 CJ3H14N202 C14H16N20 C15Hl8N20 C14H18N20 9 74,96 74,87 71,98 71,87 72,86 72,60 66,65 66,72 72,86 72,63 73,65 73,50 68,00 67,92 73,65 73,65 74,35 74,20 68,83 68,42 10 7,86 7,92 6,04 6,09 6,59 6,87 5,59 5,64 6,59 6,98 7,06 7,20 5,84 6,04 7,06 6,94 7,49 7,32 6,60 6,54 11 Ii0,93 11,12 13,99 14,02 13,08 14,02 12,96 13,00 13,08 12,95 12,27 12,66 11,70 12,31 12,27 12,44 11,56 11,39 11,47 11,23 */ Produkt odzyskano przez ekstrakcje chloroformem **/ Wedlug opisu patentowego USA nr 3 965 100: wydajnosc 60%, temperatura topnienia 100—102°C.*/ Wedlug opisu patentowego USA nr 3 965 100: wydajnosc 55%, temperatura topnienia 136—142°C */ J. Chem. Coc, 1971, 2153: wydajnosc 50%, temperatura topnienia 101,5—103°C; J. Chem. Soc, 1970, 881: wydajnosc 60%, temperatura topnienia 99^102°C.Tablica 3 Przyklad 1 XXI XXII XXIII XXIV xxv j XXVI XXVII XXVIII Surowce 2-etoksykarbonylo-l- -keto-cykloalkan 2 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklopentan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklopentan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklopentan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklopentan \ 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklopentan 2-etoksykarbonylo-l - -ketocyklopentan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklopentan 2-etoksykarbonylo-l- -keto-5-metylo-cyklo- pentan 2-aminopirydyna 3 2-aminopirydyna 2-amino-6-metylopiry- dyna 2-amino-5-metylopiry- dyna 2-amino-4-metylopiry- dyna 2-amino-3-metylopiry- dyna 2-amino-4,6-dwumety- lopirydyna 2-amino-5-chloropiry- dyna 2-amino-6-metylopiry- dyna Produkt 4 chlorowodorek 2,3-trój- metyleno-4-keto-4H-piry- do/1,2-a/pirymidyny chlorowodorek 2,3-trój- metyleno-6-metylo-4-ke- to-4H-pirydo/l,2-a/piry- midyny chlorowodorek 2,3-trój- metylerio-7-metylo-4-ke- to-4H-pirydo/l,2-a/piry- midyny chlorowodorek 2,3-trój- metyleno-8-metylo-4-ke- to-4H-pirydoi/l,2-a/piry- midyny chlorowodorek 2,3-trój- metyleno-9-metylo-4-ke- to-4H-pirydo/l,2-a/piry- midyny chlorowodorek 2,3-trój- metyleno-6,8-dwumetylo- -4 keto-4H-pirydo/l,2- -a/pirymidyny chlorowodorek 2,3-trój- metyleno-7-chloro-4-keto- -4H-pirydo/l,2-a/pirymi- dyny chlorowodorek 2,3-/l-me- tylotrójmetyleno/-6-rnety- lo-4-keto-4H-pirydo/l,2- -a/pirymidyny Wydaj¬ nosc 5 64 C7 r»s 81 77 72 76 68 T.t., °C 6 166- 221- 206- 202- 170- 190- 203- -167 -224 -215 -210 -180 -203 ^206 178—188 Rozpusz¬ czalnik do krystali¬ zacji 7 etanol -eter etanol -eter etanol etanol eter etanol eter etanol -eter etanol etanol -eter Wzór empi¬ ryczny 8 CnHnN2C10 C12H13N2C10 C1:H13N.C10 C12H13N2C10 C12H13N2C10 C13H15N2C10 CuH10N2 ci2o C13H15N2C10 Analiza obliczono znaleziono C°/o 9 59,33 59,00 60,89 60,45 60,89 60,74 60,89 6.0,37 60,89 60,87 62,27 63,42 51,39 51,39 62,27 61,97 H*/o 10 4,98 5,15 5,54 5,49 5,54 5,21 5,54 6,11 5,54 5,84 6,03 6,14 3f,92 4,00 6,03 6,04 N% 11 | 15,92 16,01 14,98 14,51 14,93 | 14,64 14,98 14,94 14,98 14,32 '" 14,14 13,92 13,79 13,51 14,14 13,61d.c. tablicy 1 XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv 2 2-etoksykarbonylo-l- -keto-4-tert.-butylo- cyklopentan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocykloheksan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocykloheksan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocykloheksan 2 -etoksykarbonylo-1 - -ketocykloheptan 2-etoksykarbonylo-l- -ketocyklooktan 2-etoksykarbonylo-1- -ketocyklooktan 3 2-amino-6-metylopiry- dyna 2-aminopirydyna 2-amino-6-metylopiry- dyna 2-aminopirydyna 2-amino-6-metylopiry- dyna 2-aminopirydyna 2-amino-6-metylopiry- dyna 4 chlorowodorek 2,3-/2-tert.- -butylo-trójmetyleno/-6- metylo-4-keto-4H-pirydo- /1,2-a/pirymidyny chlorowodorek 2,3-cztero- metyleno-4-keto-4H-piry- do/l,2-a/pirymidyny chlorowodorek 2,3-cztero- metyleno-6-metylo-4-ke- to-4H-pirydo/l?2-a/piry- midyny chlorowodorek 2,3-piecio- metyleno-4-keto-4H-piry- do/1,2-a/pirymidyny chlorowodorek 2,3-piecio- metyleno-6-metylo-4-ke- to-4H-pirydo/l,2-a/piry- midyny chlorowodorek 2,3-szescio- metyleno-4-keto-4H-pi- rydo/l,2-a/pirymidyny chlorowodorek 2,3-szescio- metyleno-6-metylo-4-ke- to-4H-pirydo-/l,2-a/piry- imidyny 5 45 77 62 81 58 62 68 6 195- 178- 211- 175- 222- 192- 200- -200 -183 -21£ -181 -227 -203 -206 7 etanol -eter etanol -eter etanol -eter etanol -eter etanol -eter etanol -eter c-tanol -eter 8 C16H21N2CIO C12H13N2C10 C33H15N2C10 C13H15N2C10 C14H17N2C10 C14H17N2C10 C:5H19N2C10 9 65,63 65,88 60,89 60,56 62,27 61,82 62,27 62,20 63,51 64,10 63,51 63,20 64,62 63,95 10 7,23 7,09 5,54 5,56 6,03 6,05 6,04 5,77 6,47 7,00 6,47 6,03 6,87 6,99 11 12,11 12,65 14,98 14,91 14,14 14,09 14,14 14,08 13,39 13,36 13,39 13,18 12,72 12,64116 688 17 18 i 7„0 g kwasu polifosforowego mieszano w lazni wodnej w ciagu 3 godzin. Mieszanine reakcyjna oziebiono i rozlozono ostroznie za pomoca 50 ml wo¬ dy przy zewnetrznym chlodzeniu lodem a nastep¬ nie zobojetniono za pomoca 10% wagowo-objetos¬ ciowych roztworu wodorotlenku sodowego. Wydzie¬ lony olej krystalizowano przez roztarcie. Otrzy¬ mane krysztaly przefiltrowano, przemyto woda, wysuszono i krystalizowano z etanolu. Otrzymano 17 g /85°/o/ 2,3-trójmetyleno-6-metylo-4-keto-4H- -pirydo/l,2-a/pirymidyny o temperaturze topnienia 160—161°C, która po zmieszaniu z produktem z przykladu II nie obnizala jego temperatury top¬ nienia.Przyklad XXXVII. 0,02 mola chlorowodorku 2-aminopirydyny i 0,03 mola 2-etoksybarbonylo-l- -ketocyklopentanu w 50 ml pirydyny ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Rozpuszczalnik i nieprzereago- wany 2-etoksykarbonylo-l-keto-cyklopentan odde¬ stylowano pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta¬ losc krystalizowano z mieszaniny etanolu i eteru.Otrzymano 2,15 g /48%/ chlorowodorku 2y3-trój- metyleno-4-keto-4H-pirydo/l,2-a/pirymidyny o tem¬ peraturze topnienia 222—224°C, który po zmiesza¬ niu z produktem otrzymanym wedlug przykladu XXII nie obnizal jego temperatury topnienia.Przyklad XXXVIII. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XXXVII lecz stosujac jako surowiec bromowodorek 2-aminopirydyny zamiast chlorowodorku 2-aminopirydyny, po reakcji trwa¬ jacej 8 godzin otrzymano 3,3 g /62%/ bromowodor¬ ku 23-trójmetyleno-4-keto-4H-pirydo/l,2-a/pirymi- dyny o temperaturze topnienia, po krystalizacji z etanolu, 275^-277°C.Analiza dla wzoru CnH^NaBrO: Obliczona: C 49,46% H 4,15% N 10,49% Br 29,9,lP/o Znaleziona: C 49,80% H 4,37% N 10,62% Br 20,85% Zasade uwolniono z bromowodorku w zwykly sposób i przekrystalizowano z metanolu. Otrzyma¬ no 2t,3-trójmetyleno-4-keto-4H-pirydo/l,2-a/pirmi- dyne, która zmieszana z produktem otrzymanym wedlug przykladu I nie powodowala obnizenia je¬ go temperatury topnienia.Przyklad XXXIX. Prowadzac reakcje w spo¬ sób podany w przykladzie XXXVII, lecz stosujac jodowodorek 2-aminopirydyny zamiast chlorowo¬ dorku 2-aminopirydyny, po 6 godzinach otrzymano 4,74 g /76%/ jodowodorku 2,3-trójmetyleno-4-keto- -4H-pirydo/l,2-a/pirymidyny, o temperaturze top¬ nienia, po krystalizacji z etanolu, 212—214°C.Analiza dla wzoru CnHuNaJO: Obliczona: C 42,06% H3,53% N8,92% J 40,40% Znaleziona: C 41,85% H3,60% N9,09% J 40,21% Przyklad XL. 2,31 g 2,3-trójmetyleno-7-nitro- -4-keto-4H-pirydo/14Na/pirymidyny i 3,9 g sprosz¬ kowanego zelaza zawieszono w 20 ml wody. Mie¬ szanine reakcyjna mieszano w ciagu 3 godzin na lazni wodnej, wkraplajac 3—4 ml kwasu solnego.Mieszanine przefiltrowano przez karbowany sa¬ czek, przesacz zobojetniono za pomoca 10% wago- wc-objetosciowych roztworu wodorotlenku sodowe¬ go i wytracony klaczkowaty osad zatezono przez ogrzewanie. Otrzymana mieszanine reakcyjna wy- trzasnieto trzykrotnie z chloroformem. Polaczone roztwory chloroformowe wysuszono nad siarczanem 5 sodu, przefiltrowano i odparowano. Otrzymano i przekrystalizowano z etanolu 0,72 g /35%/ 2,3-trój- metyleno-7-amino-4-keto-4H-pirydo/l,2-a/pirymidy- ny o barwie zóltej, o temperaturze topnienia 260— 264°C.Analiza dla wzoru CnHuNgO: Obliczona: C 65,67% H 5,51% N 20,88% Znaleziona: C 65,33% H 5,40% N 20,86% 10 15 20 25 Przyklad XLI. 2,0 g 2,3-trójmetyleno-6-mety- lo-4-keto-4H-pirydo/l ,2-a/pirymidyny rozpuszczono w 25 ml acetoriu i roztwór umieszczono wraz z 7,1 g jodku metylu w rurze szklanej, która po zatopieniu utrzymywano w temperaturze lO0°C w ciagu 10 godzin. Mieszanine reakcyjna oz"ebiono i po otwarciu rury odparowano do objetosci 15 ml, po czym pozostawiono na noc. Wytracone krysz¬ taly odfiltrowano- i pokryto mala iloscia acetonu.Otrzymano 2,15 g /67%/ jodku l,6-dwumetylo-2,3- -trójmetyleno-4-keto-4H-pirydo/l,2-ai/pirymidynio- wego o barwie zóltej, o temperaturze topnienia, po krystalizacji z etanolu, 228^-230°C.Analiza dla wzoru C18H15N20J: Obliczona: C 45,63% H 4,42% Znaleziona: C 45,62% H 4,43%.Przyklad XLII. 4,0 g 2,3-trójmetyleno-6-me- tylo-4-keto-4H-pirydo/l,2-a/pirymidyny rozpuszczen no w 50 ml acetonu i po dodaniu 2,52 g siarczanu dwumetylu mieszanine utrzymywano we wrzeniu w ciagu 16 godzin, po czym odparowano ja do okolo polowy objetosci. Przy oziebieniu wypadl produkt w postaci krysztalów, które odsaczono i przemyto acetonem. Otrzymano 4,96 g /76%/ me- tylosiarczanu l,6-dwumetylo-2,3-trójmetyleno-4-ke- -to-4H-pirydo/l,2-a/pirymidyniowego, który prze¬ krystalizowano z mieszaniny etanolu i eteru. Tem¬ peratura topnienia 148—150°C.Analiza dla wzoru C14H18N205S: Obliczona: C 51,52% H 5,56% N 8,58% Znaleziona: C 51,96% H 5,58% N 8,53% Przyklady XLIII do Ul. 20 mmoli 4-keto- -4H-pirydo/l,2-a/pirymidyny wedlug tablicy 4 roz¬ puszczano w 50 ml etanolu i roztwór uwodorniano w ciagu 3 do 6 godzin wobec 5 g niklu Raneya pod cisnieniem atmosferycznym. Po zuzyciu teore¬ tycznej ilosci wodoru jego pochlanianie ustawalo.Katalizator odsaczono, odparowywano roztwór i pozostalosc krystalizowano z danego rozpuszczalni¬ ka. Otrzymane zwiazki sa wymienione w tablicy 4.Przyklady LIII do LXII. 20 mmoli 4-keto- -4H-pirydo/l,2-a/pirymidyny wedlug tablicy 5 roz¬ puszczono w 50 ml etanolu i roztwór uwodornia¬ no pod cisnieniem atmosferycznym w obecnosci qq Ig katalizatora —10% wagowych palladu na weg¬ lu aktywnym. Obliczona ilosc wodoru byla zuzy¬ wana w ciagu 6 do 10 godzin. Odsaczono katali¬ zator i mieszanine reakcyjna odparowywano i kry¬ stalizowano z danego rozpuszczalnika. Otrzymane 05 zwiazki sa przedstawione w tablicy 5. 35 40 55Tablica 4 Przyklad XLIII XLIV* XLV , XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII Surowiec 2,3-trójmetyleno-4-keto-4H- -pirydo/l,2-a/pirymidyna 2,3-ezterometyleno-4-keto- -4H-pirydo-/l,2-a/pirymidyna 2,3-pieciometylo-4-keto-4H- -pirydo/l,2-a/pirymidyna 2,3-szeseiometyleno-4-keto- -4H-pirydo/l,2-a/pirymidyna 2,3-trójmetyleno-4-keto-4H- -pirydo/1,2-a/pirymidyna 2,3-czterometyleno-6-metylo- -4-keto-4H-pirydo/l,2-a/pi- rymidyna 2,3-pieciometyleno-6-metylo- -4-keto-4H-pirydo-/l ,2-a/pi- rymidyna 2,3-szesciometyleno-6-mety- lo-4-keto-4H-pirydo/l,2-a/pi- rymidyna 2,3-/l-metylotrójmetyleno/- -6-metylo-4-keto-4H-pirydo/ /1,2-a/pirymidyna 2,3-/2-tertbutylo-trójmetyle- no/-6-metylo-4-keto/-4H-pi- rydo/1,2-a/pirymidyna Produkt 2,3-trójmetyleno-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydo/l,2-a/pirymidyna 2,3-czterometyleno-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydo/1,2-a/pirymidyna 2,3-pieciometyleno-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydo/l,2-a/pirymidyna 2,3-szesciometyleno-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydo/1,2-a/pirymidyna 2,3-trójmetyleno-6-metylo-4- -keto-6,7,8,9-czterowodoro- /l,2-a/pirymidyna 2,3-czterometyleno-6-mety- lo-4-keto-6,7,8,9-czterowodo- ro-4H-pirydo/l,2-a/pirymidy- iia 2,3-pieciometyleno-6-metylo- -4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo/l,2-a/pirymidyaa 2,3-szesciometyleno-6-mety- lo-4-keto-6,7,8,9-czterowodo- ro-4H-pirydo/l,2-2/pirymidy- na 2,3-/1-metylotrójmetyleno/- -S-metylo-4-keto-6,7,8,9-czte- -rowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ /pirymidyna 2,3-/2-tert.-butylo-trójmety- leno/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo-/l,2- -a/pirymidyna Katalizator Ni Raneya Ni Raneya Ni Raneya Ni Raneya • Ni Raneya Ni Raneya Ni Raneya Ni Raneya Ni Raneya Ni iiar.eya Wydaj¬ nosc °/o 06 98 95 97 96 97 98,5 94,5 96 95,5 T.t.°C 96—97 172—173** 159 110 86-87 123—130 93—94 70 -71 88—91 98—100 Rozpusz¬ czalnik do krystali¬ zacji eter naftowy n-heksan n-heksan n-heksan eter naftowy n-heksan eter naftowy eter naftowy n-heksan eter Wzór empi¬ ryczny CuH14N20 C12H16N20 C18H18N20 C14H20N2O C12Hl6N20 C13H18N20 , C14H20N2O C15H,,N20 C13Hl8N20 C16H24N20 A.n al i z si obliczono znaleziono C% 69,44 69,30 70,56 70,45 71,52 71,49 72,33 72,22 70,56 70,44 71,52 71,49 72,38 72,44 73,13 73,04 71,52 71,49 73,80 73,76 H*/o 7,42 7,59 7,90 8,00 8,31 8,22 8,68 8,64 7,90 7,85 8,31 8,22 8,68 8,81 9,00 9,10 8,31 8,22 9,29 9,34 N*/o 14,73 14,89 13,72 13,74 12,83 12,94 12,06 12,09 13,72 13,80 12,83 12,94 12,06 12,04 -11,37 11,32 12,83 12,94 10,76 1:0,76 */ Temperatura topnienia chlorowodorku 185—195°C /etanol-eter/.**/ J. Org. Chem. 40, 2201 /1975/: wydajnosc 14*/o, temperatura topnienia 168— 170°C.Tablica 5 Przyklad LIII LIV LV LVI LVII LVIII LIX LX LXI LXII Surowiec 2,3-trójmetyleno-4-keto-4H- -pirydo/l,2-a/pirymidyna 2,3-czterometyleno-4-keto- -4H-pirydo/l ,2-a/pirymidyna 2,3-pieciometyleno-4-keto- -4H-pirydo/l,2-a/pirymidy- na 2,3-szesciometyleno-4-keto- -4H-pirydo/l,,2-a/pirymidy- na 2,3-trójmetyleno-6-metylo- -4-keto-4H-pirydo/l,2-a/pi- rymidyna 2,3-czterometyleno-6-mety- lo-4-keto-4H-pirydo/l,2-a/pi- rymidyna 2,3-pieciometyleno-6-mety- -leno-4-keto-4H-pirydo/l,2- -a/pirymidyna 2,3-szesciometyleno-6-me- tylo-4-keto-4H-pirydo/l,2- -a/pirymidyna 2,3-/1-metylotrójmetyleno/- -6-metylo-4-keto-4H-piry- do/l,2-a/pirymidyna 2,,3-/2-tert-butylo-trójmety- leno/-6-metylo-4-keto-4H- -pirydo/l,2-a/pirymidyna Produkt 2,3-tr;jmetyleno-4-keto- -6,7,8,9-ezterowodoro-4H- -pirydo/l,2-a/pirymidyna 2,3-czteromeyleno-4-keto- -6,7,8,9-4H-pirydo,/l,2-a/piry- midyna 2,3-pieciometyleno-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- -rydo/l,2-a/pirymidyna 2,3-szesciometyleno-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydo/l,2-a/pirymidyna 2,3-trójmetyleno-6-metylo-4- -keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo/l,2-a/pirymidyna 2,3-czterometylemo-6-metylo- -4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo-/l,2-a/pirymidyna 2,3-pieciometyleno-6-metylo- -4-keto-6,7,8,9~czterowodoro- -4H-pirydo/l,2-a/pirymidyna 2,3-szesciometyleno-6-mety- lo-4-keto-6,7,8,9-czterowodo- ro-4H-pirydo/l,2-a/pirymidy- na 2,3-/l-metylotrójmetyleno/- -6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czte- rowodoro-4H-pirydo/l,2-a/pi- rymidyna 2,3-,/2-tert.butylo-trójmetyle- no/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo/l,2- -a/pirymidyna Katalizator Pd/C Pd/C Pd/C Pd/C Pd/C Pd/C Pd/C Pd/C Pd/C Pd/C Wydaj¬ nosc °/o 97 93,5 94,5 96 94 98 96 97,5 96,5 98 T.t.°C 97 172—173* 158—159 110 83—37 129—130 94 70—71 89—91 99—103 Rozpusz¬ czalnik do krystali¬ zacji eter naftowy n-heksan n-heksan n-heksan eter naftowy n-heksan eter naftowy eter naftowa n-heksan eter Wzór empi¬ ryczny CnH14N20 C12H16N20 C13H18N20 C14H20N2O C12H16N20 C]3H18N20 C14H20N2O C15H22N20 C13H18N20 C16H2,_N20 Analiza obliczono znaleziono C% 69,44 69,40 70,56 70,63 71,52 71,42 72,38 72,31 70,56 70,51 71„52 7H,60 72,38 72,25 73,13 73,21 71,52 71,48 73,80 73,84 H 7,42 7,41 7,90 7,82 8,31 8,25 8,68 8,72 7,90 7,98 8,31 8,28 8,68 8,72 9,00 8,95 8,31 8,42 9,29 9,30 N% 14,72 14,78 13,72 13,80 12,83 13,01 12,06 12,10 13,76 13,69 12,83 ,12,85 12,0* 12,10 11,37 11,44 12,83 12,75 10,76 10,87 *) J. Org. Chem. 40, 2201 /1975/: wydajnosc 14°/o, temperatura topnienia 168—170°C.Tablica 6 Przyklad LXIV LXV LXVI LXVII Surowce kwas 2-amino-l-cyklo- heksanokarboksylowy kwas cis-2-amino-l- -cykloheksanokarbo- ksylowy kwas trans-2-amino-l- -cykloheksano-karbo- ksylowy kwas cis-2-amino-l- -cykloheksano-karbo- ksylowy kwas cis-2-amino-l- -cykloheksano-karbo- ksylowy laktimoeter 2-etoksy-3,4,5,6-cztero- wodoropirydyna 2-etoksy-4,5,6,7-cztero- wodoropirydyna 2-etoksy-4,5,6,7-cztero- wodoro-3H-azepiria 2-etoksy-5-tert.-buty- lo-4,5,6,7-czterowodo- ro-3H-azepina Produkt 2,3-cis-czterometyle 10/- -4-keto-6,7,2,3,8,9-szes- ciowodoro-4H-piryco- /1,2-a/piryrnidyna 2,3-trans/czterometyle- no/-4-keto-2,3,6,7,8,9- -szesciowodoro-4H-pi- rydo/l,2-a/pirymidyna 2,3-cis-/czterometyle- no/-4-keto-2,3,4,6,7,8,9, 10-osmioworodo-piry- do/l,2-a,/azepina 2,3-cis-/ezterometyle- no/-8-tert.-butylo-4- -keto-2,3,4,6,7,8,9,10- -osmiowodoropirydo- /1,2-a/azepina Wydaj¬ nosc °/o 88 79 55 74 T.t. 68—71 129—130 81—82*) 96—100 Rozpusz¬ czalnik do krystali¬ zacji eter eter naftowy eter .i-heksan Wzór empi¬ ryczny C12H18N20 C12H18N20 C13H20N£O C17H28N20 Analiza obliczono znaleziono C°/o 69,87 69,44 69,87 69,71 70,87 71,36 73,86 73,57 H*/o 8,80 8,66 8,80 8,81 9,15 8,92 10,21 10,17 N°/o 13,58 1,3,46 L3,58 13,62 12,72 12,61 10,13 10,25 *) Pat. RFN nr 1 088 968: temperatura topnienia 100°C.Tablica 7 Przyklad LXVIII LXIX LXX LXXI*/ Surowiec-zwiazek trójpierscie- niowy zawierajacy atom azotu w polozeniu wezlowym 2,3-cis-/czterometyleno/-4-keto- -2,3,6,7,8,9-szesciowodoro-4H-pi- rydo,/l,2-a/pirymidyna 2,3-trans-/czterometyleno/-4-keto- -2,3,6,7,8,9-szesciowodoro-4H-piry- do-i/l,2-a/pirymidyna 2,3-bis-/czterometyleno/-4-keto- -2,3,4,6,7,8,9, 10-osmiowodoropiry- do,/l,2-a/azepina 2,3-cis-/czterometyleno/-8-tert.-bu- tylo-4-keto-2,3,4,6,7,8,9,10-osmio- wodoropirydo/l ,2-a/azepina Produkt 2,3-cis-/czterometyleno/-4-keto- -l,2,3,6,7,8,9,9a-osmiowodoro-4H- -pirydo/1,2-a/pirymidyna 2,3-trans-/czterometyleno/-4-keto- -l,2,3,6,7,8,9,9a-osmiowodoro-4H- -pirydo/1,2-a/pirymidyna 2,3-cis-/czterometyleno/-4-keto- -l,2,3,4,6,7,8,9,10,10a-dziesieciowo- doropirydo/1,2-a/azepina 2,3-cis-/czterometyleno/-8-tert.-bu- tylo-4-keto-l,2,3,4,6,7,8,9,10,10a-dzie- sieciowodoroipirydo/l,2-a/azepina Wydaj¬ nosc % 76 77 72 70 T.t.°C 111—113 175—176 126—128 154—156 Rozpusz¬ czalnik do krystali¬ zacji eter eter eter eter Wzór empiryczny C12H20N2O C12H20N2O C13H22N20 C17H3GN20 Analiza obliczono znaleziono C°/o 69,19 69,22 69,19 69,07 70,23 70,16 73,33 73,20 H°/o 9,68 9,74 9,68 9,46 9,97 9,89 10,86 10,72 N'°/o 13,45 14,51 13,45 13,39 12,60 12,62 10,06 9,98 */ Chlorowodorek topi sie w temperaturze 258—261°C /etanol-eter/.27 116 668 28 Przyklad LXIII. Na 2,7 g chlorowodorku 2- -amitio-3,4,5,6-czterowodoropirydyny w 20 ml eta¬ nolu dzialano równowazna iloscia etylanu sodu.Odsaczono wytracony chlorek sodu i do otrzyma¬ nego roztworu dodano 3,4 g 2-etoksykarbonylo-l- -keto-cykloheksanu, po czym mieszanine reakcyjna utrzymywano w stanie wrzenia w ciagu godziny.Mieszanine odparowano, a pozostalosc przekrysta- lizowano z mieszaniny acetonu i heksanu. Otrzy¬ mano 3,02 g /74%/ 2,3-czterometyleno-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/pirymidyny o tem¬ peraturze topnienia 171—172°C, która po domie¬ szaniu do produktu otrzymanego w sposób opisa¬ ny w przykladach XLIV i LIV nie powodowala obnizenia jego temperatury topnienia.Przyklady LXIV do LXVII. 5,5 mmoli 2- -amino-1-cykloheksanokarboksylowego wedlug tab¬ licy 6 i 5 mmoli laktimoeteru w 20 ml chloro- benzenu utrzymywano w stanie wrzenia w ciagu 5 godzin, mieszanine reakcyjna odparowywano do sucha i rozpuszczano pozostalosc w czterech porc¬ jach eteru po 25 ml. Roztwór eterowy odparowy¬ wano i otrzymany produkt krystalizowano z roz¬ puszczalnika wedlug tablicy 6. Otrzymane pro¬ dukty i ich dane przedstawiono w tablicy 6.Przyklady LXVIII do LXXI. 5 mmoli zwiaz¬ ku trójpierscieniowego z wezlowym atomem azotu rozpuszczano w 5 ml metanolu i do roztworu wkraplano przy wstrzasaniu 10 mmoli borowo¬ dorku sodu rozpuszczonego w 10 ml wody. Po dw6ch godzinach rozkladano nadmiar czynnika redukujacego za pomoca kilku kropel kwasu oc¬ towego i nadmiar kwasu octowego zobojetniano roztworem kwasnego weglanu sodu. Oddestylowy- wano metanol i wodna pozostalosc ekstrahowano trzema porcjami eteru po 20 ml, który po osu¬ szeniu odparowywano. Krystaliczna pozostalosc o barwie bialej krystalizowano z eteru. Otrzymane produkty i ich dane przedstawiono w tablicy 7.Przyklad LXXII. 20 mmoli 2,3-trójmetyleno- -6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2- -a/pirymidyny rozpuszczonej w 50 ml acetonu i 20 mmoli siarczanu dwumetylu utrzymywano w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin. Aceton odparo¬ wano do polowy objetosci i wytracono po ozie¬ bieniu krysztaly odsaczono i pokryto mala iloscia acetonu. Otrzymano 73,5% metylosiarczanu 1,6- -dwumetylo-2,3-trójmetyleno-4-keto-6,7,8,9-cztero- wodoro-4H-pirydo/l,2-a/pirymidyniowego, o tempe¬ raturze topnienia po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny acetonu i eteru 129»—<132°C.Analiza dla wzoru C^I^N^S: Obliczona: C 50,ft0% H 6,71% N 8,47% Znaleziona: C 50,52% H 6,77% N 8,32% Przyklad LXXIII. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie LXXII, lecz zastepujac 2,3- -trójmetyleno-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo/l,2-a/pirymidyne 2,3-czterometyleno-6- -metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2- -a/pirymidyne, otrzymano z 71% wydajnoscia me- tylosiarczan l,6-dwumetylo-2,3-czterometyleno-4-ke- to-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/pirymidynio- wy o barwie snieznobialej, o temperaturze topnie¬ nia po krystalizacji z acetonu 195—L57°C.Analiza dla wzoru C15H24N2ObS: Obliczona: C 52,31% H 7,02% N 8,12% I Znaleziona: C 52,53% H 7,08% N 8,06% Przyklad LXXIV. Do 3,3 g metylosiarcza¬ nu l,6-dwumetylo-2,3-trójmetyleno-6,7,8,9-czterowo- doro-4H-pirydo/l,2-a/pirymidyniowego rozpuszczo¬ nego w 15 ml wody dodano przy wstrzasaniu 10 19 mmoli borowodorku sodu w 10 ml wody. Miesza¬ nine reakcyjna utrzymywano w temperaturze 34— 45°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie rozlozono nad¬ miar srodka redukujacego za pomoca fcwasu oc¬ towego- i nadmiar kwasu zobojetniono kwasnym 15 weglanem sodu. Mieszanine wytrzasano ^ trzema porcjami po 2j5 ml chloroformu, któr^ po wysu¬ szeniu odparowano. Pozostalosc destylowano pod zmniejszonym cisnieniem z kolby Hickmanna. Ja¬ ko glówna frakcje destylujaca w temperaturze 2C 128—129°C pod cisnieniem 4 mm Hg otrzymano 1,8 g /81%/ l,6-dwumetylo-2,3-trójmetylenoL4-keto- -l,2,3,6,7,8,9,9a-osmiowodoro-4HHpirydo/l,2-a/pirymi- dyny w postaci nie krystalizujacego oleju. Chlo¬ rowodorek otrzymany z produktu mial po kry¬ li stalizacji z mieszaniny etanol-eter temperature topnienia 223—227°C.Analiza dla wzoru CjsHa^O—HC1: Obliczona: C 60,34% H 8,96% ClJonowy 13,70% Znaleziona: C 60,41% H 9,12% ClJonowy Ii3,2i8% n Przyklad LXXV. 15,6 g 2-etoksykarbonylo-l- -keto-cyklopentanu i 11,1 g 2-amino-3-hydroksypi- rydyny poddano reakcji w sposób opisany w przy¬ kladzie XXXVI, otrzymujac 10,2 g krystalicznej 2,3-trójmetyleno-9-hydroksy-4-keto-4H-pirydo/l,2- u -a/pirymidyny o temperaturze topnienia 152—156°C.Produkt przekrystalizowany w 70% etanolu zmie¬ szany ze zwiazkiem otrzymanym w sposób opisa¬ ny w przykladzie VIII nie powodowal obnizenia jego temperatury topnienia. m Przyklad LXXVI. Chlorowodorek 2-amino-4- -metylo-pirydyny poddano reakcji z 2-etoksykarbo- nylo-1-keto-cyklopentanem w sposób opisany w przykladzie XXXVII, otrzymujac 2,08 g /44%/ chlo¬ rowodorku 2,3-trójmetyleno-8-metylo-4-keto-4H-pi- 49 rydo/1,2-a/pirymidyny o temperaturze topnienia 250—205°C, nie powodujacego obnizenia tempera¬ tury topnienia zwiazku otrzymanego w sposób opi¬ sany w przykladzie XXIV.Przyklad LXXVII. 0,02 mola 2-etoksykarbo- w nylo-1-iminocyklopentanu i 0,02 mola 2-metoksy- -3,4,5,6-czterowodoropirydyny w 20 g kwasu poli- fosfórpwego mieszano w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze 70°C i w ciagu 30 minut w temperatu¬ rze 120°C. Mieszanine reakcyjna rozcienczano 20 H ml wody i roztwór zobojetniono za pomoca roz¬ tworu wodorotlenku sodu ostroznie 10%, wago¬ wo-objetosciowyeh. Roztwór ekstrahowano trzema porcjami po 25 nil chloroformu i polaczone eks¬ trakty po wysuszeniu odparowano. Pozostalosc o f0 barwie zóltej chromatografowano na 30 g tlenku glinu o aktywnosci II przy uzyciu eteru naftowego jako rozpuszczalnika, analizujac otrzymane frakcje metoda chromatografii cienkowarstwowej na plyt¬ kach z siiikazelem z rozpuszczalnikiem benzen:eta- tt nol 4:1. Odpowiednie frakcje odparowano, otrzy-116 688 29 30 mujac 0,38 g /H)%/ 2,3-trójmetyleno-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/pirymidyny o tempe¬ raturze topnienia 95—96°C, która nie powodowala obnizenia temperatury topnienia produktów otrzy¬ manych w sposób opisany w przykladach XLIII i LIII.Przyklad LXXVIII. 0,02 mola chlorowodorku 2-iminopirolidyny poddano reakcji z równowaz¬ nymi ilosciami etylenu sodu i 2-etoksykarbonylo- -1-keto-cykloheksanu w sposób opisany w przy¬ kladzie LXIII, otrzymujac z wydajnoscia 63% 2,3- -trójmetyleno-6,7,8,9-czterowodoro-4-keto-chinazoli¬ ne o temperaturze topnienia 120—121°C po krysta¬ lizacji z ^mieszaniny acetonu i heksanu.Analiza dla wzoru CnH^NgO: Obliczono: C 69,44% H 7,42% N 14,7i3p/o Znaleziono: C 69,23% H 7,40% N 14,91% Przyklad LXXIX. 0,02 mola 2-etoksykarbo- nylo-1-keto-cykloheksanu poddano reakcji z 0y02 mola kwasu 2-aminonikotynowego w sposób opisa¬ ny w przykladach I do XX. Otrzymano 2^3-cztero- metyle^o-9-karbctay-4-keto-4H*'pirydo/l,2-a/pirymi- jdyne z wydajnoscia 46%, o temperaturze topnie¬ nia po krystalizacji z etanolu 202i—204°C.Analiza dla wzoru C18H12N208: Obliczona: C 63,92% H 4,25% Znaleziona: C 63,96% H 4,95% Przyklad IxXXX* 0,02 mola 2-etoksykarbo- nylo-1-keto-cykloheksanu poddano reakcji z 0,02 mola 2-ammo-3-etoksykarbonylopicydyiiy w sposób opisany w przykladach I do XX. Otrzymano 2#- - zterometyleno-9-etoksykarbonylOr4-keto-4H^iry- cl /1,2-a/piryraidyne z wydajnoscia 63%, o tempe¬ raturze topnienia po przekrystalizowaniu z etanolu 143—144°C.Analiza dla wzoru C^Hi^Oa: Obliczona: C 66,16% H 5,92% Znaleziona: C 66,20% H 5,87% Przyklad LXXXI. 1 g 2,3-czterometyleno-9- -karboksy^-keto^H-pirydo/l^-a/pirymidyny otrzy¬ manej w sposób opisany w przykladzi-3 LXXIX ogrzewano w ciagu 3 godzin do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w 20 ml 20% wagowo-objetoscio- wych etanolu. zawierajacego chlorowodór. Roztwór odparowano do sucha otrzymujac krysztaly o bar¬ wie zóltej, które rozpuszczono w 25 ml wody i zobojetniono roztworem kwasnego weglanu sodu.Wytracony osad 0,92 g /82%/ 2,3-czterometyleno-9- -etoksykarbonylo-4-keto-4H-pirydo/l,2-a/pirymidy- ny o temperaturze topnienia 144—145°C po prze¬ krystalizowaniu z etanolu, po domieszaniu do pro¬ duktu otrzymanego wedlug przykladu LXXX nie powodowal obnizenia jego temperatury topnienia.Przyklad LXXXII. 0,02 mola 2-etoksykrabo- nyloTlrketo-cykloheksanu poddano reakcji z 0,02 mola kwasu 6-aminonikotynowego w warunkach opisanych w przykladach I—XX. Otrzymano z wy¬ dajnoscia 41% 2,3-czterometyleno-7-karbonylo-4- -keto-4H-pirydo/l,2-a/pirymidyne o temperaturze topnienia,*? po przekrystalizowaniu, 313—315°C.Analiza cjla wzoru C18H18N802: ObHczona;J C 64,18% H 5,39% N 17,28% Znaleziona: G !?4,?2Vft H 5,&1% Przyklad LXXXIII. 0,02 mola 2-etoksykarbo- nylo-1-keto-cykloheksanu poddano reakcji z 0,02 mola 2-amino-5-etoksykarbonylopirydyny w sposób opisany w przykladach I—XX. Otrzymano z wy¬ dajnoscia 67% 2,3-czterometyleno-7-etoksykarbony- lo-4-keto-4H-pirydo/l,2-a/piryrnidyne o temperatu¬ rze topnienia, po przekrystalizowaniu z eteru, 5 100^-4'02°C.Analiza dla wzoru C16H16N208: Obliczona: C 66,16% H 5,92% Znaleziona: C 66,20% H 6,0?% Przyklad LXXXIV. 0,02 mola 2uetoksykarbo- ii nylo-1-ketocykloheksanu poddano reakcji z 0,02 mola kwasu 6-aminonikotynowego w sposób opi¬ sany w przykladzie XXXVI. Otrzymano z wydaj¬ noscia 44% 2,3-czterometyleno-7-karboksy-4-keto- -4H-pirydo/l,2-a/pirymidyne o temperaturze topnie- 15 nia, po przekrystalizowaniu z etanolu, 256—258°C.Analiza dla wzoru C18H12N208: Obliczona: C 63,92% H 4,95% Znaleziona: C 63,84% H 5,00% Przyklad LXXXV. 0,02 mola 2-etoksykarbo- M nylo-1-keto-cykloheksanu i 0,02 mola kwasu 6-ami- nonikotynowegp mieszano w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 110°C w mieszaninie 10 ml tlenochlorku fosforu i 2 g kwasu polifosforowego. Mieszanine reakcyjna rozlozono za pomoca 20 ml etanolu w 25 temperaturze Ib-AfiPC i roztwór zobojetniono, przy chlodzeniu lodem, za pomoca roztworu wodorotlen¬ ku sodowego o stezeniu 10% wagowo^objetoscio- wyclu Odparowano etanol i pozostalosc ekstraho¬ wano czterema porcjami po 25 ml chloroformu.J0 Polaczone ekstrakty odparowano po wysuszeniu i pozostalosc krystalizowano po roztarciu z eterem.Otrzymano z wydajnosci^ 40% 2,3-czterometyleno- -7-etoksykarbonylo-4-keto-4H-pirydo/l^a/pirymi- dyne o temperaturze topnienia po krystalizacji M z eteru 101^—102PC, która nie powodowala obnize¬ nia temperatury topnienia produktu otrzymanego wedlug przykladu LXXXIII.Przyklad LXXXVI. 0,02 mola 2-etoksykarto¬ nylo-l-ketocykloheksanu poddano reakcji z 0,02 40 mola 2-amino-5-etoksykarbonylopirydyny w sposób opisany w przykladzie LXXXV. Otrzymano z wy¬ dajnoscia 49% 2,3-czterometyleno-7-etoksykarbony- lo-4-keto-4H-pirydo/l,2-a/pirymidyne o temperatu¬ rze topnienia, po przekrystalizowaniu z eteru, 45 - 100-^102°C, która nie powodowala obnizenia tem¬ peratury topnienia produktów otrzymanych wedlug przykladów LXXXIII i LXXXV.Pr zy k l a d LXXXVII. 2,3-czterometyleno-7- -karboksy-4-keto-4H-pirydo/l,2-aypirymidyne otrzy¬ mana w sposób opisany w przykladzie LXXXIV estryfikowano etanolem w sposób opisany w przy¬ kladzie LXXXI. Otrzymano z wydajnoscia 91% 2,3- -czterometyleno-7-etoksykarbonylo-4-keto-4H-piry- do/l,2^a/pirymidyne o temperaturze topnienia po krystalizacji z eteru, 101—102°C, która nie powo¬ dowala obnizenia temperatury topnienia po zmie¬ szaniu z produktami otrzymanymi wedlug przy¬ kladów LXXXIII, LXXXV i LXXXVI.Przyklad LXXXVIII. 2,82 g /0,O2 mola/ 2- -ketocykloheksano-1-karbonamidu i 1,88 g /0,O2 mola/ 2-aminopirydyny ogrzewano przy mieszaniu w 20 g kwasu polifosforowego na lazni wodnej w ciagu 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna wlano do 20 ml wody i zobojetniono za pomoca roztworu wodorotlenku sodowego o stezeniu 10% wagowo- -objetosciowych. Wytracone krysztaly odsaczono i 50 55 \116 688 3i 32 przemyto woda. Otrzymano 2,6 g /46°/o/ 2,3-czte- rometyleno-4-keto-4H-pirydo/l,2-a/pirymidyny o temperaturze topnienia, po przekrystalizowaniu z eteru dwuizopropylowego, 103°C, która po doda¬ niu do produktu otrzymanego w sposób.opisany w przykladzie XII nie powodowala obnizenia jego temperatury topnienia.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków trójpierscienio- wych z atomem azotu w pozycji wezlowej, o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe hydroksylowa, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe karboksylowa lub grupe pochod¬ na kwasu karboksylowego, R1 oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1<—4 atomach wegla, m oznacza liczbe 1, 2, 3 lub 4 oraz ich soli i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji pochodna 2-aminopi- rydyny o ogólnym wzorze 2, w którym R i R1 maja znaczenie podane wyzej lub jej soli addy¬ cyjnej z kwasem z pierscieniowym ketozwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R8 i m maja zna¬ czenie podane wyzej, R7 oznacza grupe alkoksy¬ karbonylowa zawierajaca grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe kwasu kwarboksylowego, grupe karbonamidowa lub grupe nitrylowa, w obo¬ jetnym rozpuszczalniku przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu fosforowego lub w obec¬ nosci aromatycznej aminy trzeciorzedowej, w tem¬ peraturze 20—2G0°C korzystnie 80—100°C i jesli jest to pozadane, przeprowadza^ otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1 w sól addycyjna z kwa¬ sem lub sól czwartorzedowa i/lub uwalnia zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1 z jego soli. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas polifosforowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie tlenochlo¬ rek fosforu obok kwasu polifosforowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako aromatyczna amine trzeciorzedowa stosuje sie pirydyne, pikoline, chinoline, lutydyne lub le- pidyne. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do wytworzenia soli czwartorzedowej stosuje sie halogenek alkilowy lub siarczan dwualkilowy. 6. Sposób wytwarzania zwiazków trójpierscienio- wych z atomem azotu w pozycji wezlowej, o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alko- ksykarbonylowa, R1 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, m oznacza liczbe 1, 2, 3 lub 4, oraz ich soli i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji pochodna 2-aminopirydyny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie podane wyzej a R oznacza grupe karboksylowa, lub jej soli addycyjnej z kwasem, z pierscienio¬ wym ketozwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R2 i m maja znaczenie podane wyzej, R7 oznacza grupe alkoksykarbonylowa zawierajaca grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe kwa¬ su karboksylowego, grupe karbonamidowa lub grupe nitrylowa przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu fosforowego i obojetnego roz- 5 puszczalnika lub w obecnosci aromatycznej aminy trzeciorzedowej, w temperaturze 20—250°C, ko¬ rzystnie 80—100°C a nastepnie otrzymany zwia¬ zek poddaje reakcji estryfikacji i jesli jest to po¬ zadane, przeprowadza otrzymany zwiazek o ogól- 10 nym wzorze 1 w sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa i/lub uwalnia zwiazek o ogólnym wzorze 1 z jego soli. 7. Sposób wytwarzania zwiazków trójpierscienio- wych z atomem azotu w pozycji wezlowej, o ogól- 12 nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe hydroksylowa, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe karboksylowa lub grupe pochod¬ na kwasu karboksylowego, R1 oznacza atom wo- 20 doru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, m oznacza liczbe 1, 2, 3 lub 4, oraz ich soli i soli czwartorzedowych, znamien¬ ny tym, ze poddaje sie reakcji kondensacji amine a5 o ogólnym wzorze 4, w którym R i R7 maja wy¬ zej podane znaczenie, z keto zwiazkiem pierscie¬ niowym o ogólnym wzorze 3, w którym m i R2 maja znaczenie podane wyzej, a R7 oznacza grupe alkoksykarbonylowa zawierajaca grupe alkilowa o J0 1—4 atomach wegla, grupe kwasu karboksylowego, gruipe karbonamidowa lub grupe nitrylowa w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecnosci kwasu fosforowego, w temperaturze 20—2i50°C, ko¬ rzystnie 80—100°C, i jesli jest to pozadane, prze- prowadza otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 w sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedo¬ wa i/lub uwalnia zwiazek o ogólnym wzorze 1 z jego soli. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie kwas ipolifosforowy. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie tlenochlo¬ rek fosforu obok kwasu polifosforowego. 10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze do wytworzenia soli czwartorzedowej stosuje sie halogenek alkilowy lub siarczan dwualkilowy. 11. Sposób wytwarzania zwiazków trójpierscie- niowych z atomem azotu w pozycji wezlowej, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkoksykarbonylowa pochodna kwasu karboksylo¬ wego, R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilo¬ wa o 1^4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, m ozna¬ cza liczbe 1, 2, 3 lub 4 oraz ich soli i soli czwar¬ torzedowych, znamienny tym, ze poddaje sie re¬ akcji kondensacji amine o ogólnym wzorze 4, w którym R1 ma znaczenie podane wyzej, a R ozna¬ cza grupe karboksylowa, z pierscieniowym keto¬ zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym m i go R2 maja znaczenie podane wyzej, a R7 oznacza grupe alkoksykarbonylowa zawierajaca grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, grupe kwasu kar¬ boksylowego, grupe karbonamidowa lub grupe ni¬ trylowa, w obojetnym rozpuszczalniku ewentual- gg nie w obecnosci kwasu fosforowego lub aroma- 40 50 99116 688 33 34 tycznej aminy trzeciorzedowej, w temperaturze 20—250°C korzystnie 80—100°C a nastepnie otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 poddaje reakcji estry- fikacji i jesli to jest pozadane, przeprowadza otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze 1 w sól addycyj¬ na z kwasem lub sól czwartorzedowa i/lub uwal¬ nia zwiazek o ogólnym wzorze 1 z jego soli. 12. Sposób wytwarzania zwiazków trójpierscie- niowych z atomem azotu w pozycji wezlowej, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru lub chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, grupe hydroksylowa, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe karboksylowa lub grupe pochodna kwasu karboksylowego, R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, m oznacza liczbe 1, 2, 3 lub 4, oraz ich soli i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kondensacji iminoeter o ogólnym wzorze 5, w którym R i R1 maja zna¬ czenie podane wyzej, R8 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, z amina o ogólnym wzo¬ rze 6, w którym R2 i m maja znaczenie podane wyzej, a R7 oznacza grupe alkoksykarbonylowa za¬ wierajaca grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe kwasu karboksylowego, grupe karbonami- dowa lub grupe nitrylowa w obojetnym rozpusz¬ czalniku, ewentualnie w obecnosci kwasu fosforo¬ wego, w temperaturze 20—250°C, korzystnie 80— 100°C i jesli jest to pozadane, przeprowadza otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze 1 w sól addy¬ cyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa i/lub uwalnia zwiazek o ogólnym wzorze 1 z jego soli. io 15 20 25 13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze stosuje sie kwas polifosforowy. 14. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie tleno¬ chlorek fosforu obok kwasu polifosforowego. 15. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze do wytworzenia soli czwartorzedowej stosuje sie halogenek alkilowy lub siarczan dwualkilowy. 16. Sposób wytwarzania zwiazków trójpierscie- niowych z atomem azotu w pozycji wezlowej, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkoksykarbonylowa, R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, m oznacza liczbe 1, 2, 3 lub 4 oraz ich soli i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze pod¬ daje sie reakcji kondensacji iminoeter o ogólnym wzorze 5, w którym R1 ma znaczenie podane wy¬ zej, R oznacza grupe karboksylowa, R8 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla z amina o ogólnym wzorze 6, w którym R2 i m maja zna¬ czenie podane wyzej, a R7 oznacza grupe alkoksy¬ karbonylowa zawierajaca grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe kwasu karboksylowego, gru¬ pe karbonamidowa lub grupe nitrylowa w obojet¬ nym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecnosci kwasu fosforowego lub aromatycznej aminy trze¬ ciorzedowej, w temperaturze 20—250°C korzystnie 80—100°C, a nastepnie otrzymany zwiazek poddaje reakcji estryfikacji i jesli jest to pozadane, prze¬ prowadza otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 w sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedo¬ wa i/lub uwalnia zwiazek o wzorze 1 z jego soli.(CH2m WZ0R n^Nh, WZCfR 2 2'm WZCSR 3116 688 ,NH^ R1 WZ0R U 0R( R7 WZdR 5 R2 CH 2'm H2N WZCiR 6 Bltk 832/82 90 egz. A4 Cena 100 zl PL PL PL PL

Claims (16)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków trójpierscienio- wych z atomem azotu w pozycji wezlowej, o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe hydroksylowa, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe karboksylowa lub grupe pochod¬ na kwasu karboksylowego, R1 oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1<—4 atomach wegla, m oznacza liczbe 1, 2, 3 lub 4 oraz ich soli i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji pochodna 2-aminopi- rydyny o ogólnym wzorze 2, w którym R i R1 maja znaczenie podane wyzej lub jej soli addy¬ cyjnej z kwasem z pierscieniowym ketozwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R8 i m maja zna¬ czenie podane wyzej, R7 oznacza grupe alkoksy¬ karbonylowa zawierajaca grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe kwasu kwarboksylowego, grupe karbonamidowa lub grupe nitrylowa, w obo¬ jetnym rozpuszczalniku przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu fosforowego lub w obec¬ nosci aromatycznej aminy trzeciorzedowej, w tem¬ peraturze 20—2G0°C korzystnie 80—100°C i jesli jest to pozadane, przeprowadza^ otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1 w sól addycyjna z kwa¬ sem lub sól czwartorzedowa i/lub uwalnia zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1 z jego soli.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas polifosforowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie tlenochlo¬ rek fosforu obok kwasu polifosforowego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako aromatyczna amine trzeciorzedowa stosuje sie pirydyne, pikoline, chinoline, lutydyne lub le- pidyne.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do wytworzenia soli czwartorzedowej stosuje sie halogenek alkilowy lub siarczan dwualkilowy.

6. Sposób wytwarzania zwiazków trójpierscienio- wych z atomem azotu w pozycji wezlowej, o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alko- ksykarbonylowa, R1 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, m oznacza liczbe 1, 2, 3 lub 4, oraz ich soli i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji pochodna 2-aminopirydyny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie podane wyzej a R oznacza grupe karboksylowa, lub jej soli addycyjnej z kwasem, z pierscienio¬ wym ketozwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R2 i m maja znaczenie podane wyzej, R7 oznacza grupe alkoksykarbonylowa zawierajaca grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe kwa¬ su karboksylowego, grupe karbonamidowa lub grupe nitrylowa przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu fosforowego i obojetnego roz- 5 puszczalnika lub w obecnosci aromatycznej aminy trzeciorzedowej, w temperaturze 20—250°C, ko¬ rzystnie 80—100°C a nastepnie otrzymany zwia¬ zek poddaje reakcji estryfikacji i jesli jest to po¬ zadane, przeprowadza otrzymany zwiazek o ogól- 10 nym wzorze 1 w sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa i/lub uwalnia zwiazek o ogólnym wzorze 1 z jego soli.

7. Sposób wytwarzania zwiazków trójpierscienio- wych z atomem azotu w pozycji wezlowej, o ogól- 12 nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe hydroksylowa, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe karboksylowa lub grupe pochod¬ na kwasu karboksylowego, R1 oznacza atom wo- 20 doru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, m oznacza liczbe 1, 2, 3 lub 4, oraz ich soli i soli czwartorzedowych, znamien¬ ny tym, ze poddaje sie reakcji kondensacji amine a5 o ogólnym wzorze 4, w którym R i R7 maja wy¬ zej podane znaczenie, z keto zwiazkiem pierscie¬ niowym o ogólnym wzorze 3, w którym m i R2 maja znaczenie podane wyzej, a R7 oznacza grupe alkoksykarbonylowa zawierajaca grupe alkilowa o J0 1—4 atomach wegla, grupe kwasu karboksylowego, gruipe karbonamidowa lub grupe nitrylowa w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecnosci kwasu fosforowego, w temperaturze 20—2i50°C, ko¬ rzystnie 80—100°C, i jesli jest to pozadane, prze- prowadza otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 w sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedo¬ wa i/lub uwalnia zwiazek o ogólnym wzorze 1 z jego soli.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie kwas ipolifosforowy.

9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie tlenochlo¬ rek fosforu obok kwasu polifosforowego.

10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze do wytworzenia soli czwartorzedowej stosuje sie halogenek alkilowy lub siarczan dwualkilowy.

11. Sposób wytwarzania zwiazków trójpierscie- niowych z atomem azotu w pozycji wezlowej, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkoksykarbonylowa pochodna kwasu karboksylo¬ wego, R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilo¬ wa o 1^4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, m ozna¬ cza liczbe 1, 2, 3 lub 4 oraz ich soli i soli czwar¬ torzedowych, znamienny tym, ze poddaje sie re¬ akcji kondensacji amine o ogólnym wzorze 4, w którym R1 ma znaczenie podane wyzej, a R ozna¬ cza grupe karboksylowa, z pierscieniowym keto¬ zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym m i go R2 maja znaczenie podane wyzej, a R7 oznacza grupe alkoksykarbonylowa zawierajaca grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, grupe kwasu kar¬ boksylowego, grupe karbonamidowa lub grupe ni¬ trylowa, w obojetnym rozpuszczalniku ewentual- gg nie w obecnosci kwasu fosforowego lub aroma- 40 50 99116 688 33 34 tycznej aminy trzeciorzedowej, w temperaturze 20—250°C korzystnie 80—100°C a nastepnie otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 poddaje reakcji estry- fikacji i jesli to jest pozadane, przeprowadza otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze 1 w sól addycyj¬ na z kwasem lub sól czwartorzedowa i/lub uwal¬ nia zwiazek o ogólnym wzorze 1 z jego soli.

12. Sposób wytwarzania zwiazków trójpierscie- niowych z atomem azotu w pozycji wezlowej, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru lub chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, grupe hydroksylowa, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe karboksylowa lub grupe pochodna kwasu karboksylowego, R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, m oznacza liczbe 1, 2, 3 lub 4, oraz ich soli i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kondensacji iminoeter o ogólnym wzorze 5, w którym R i R1 maja zna¬ czenie podane wyzej, R8 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, z amina o ogólnym wzo¬ rze 6, w którym R2 i m maja znaczenie podane wyzej, a R7 oznacza grupe alkoksykarbonylowa za¬ wierajaca grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe kwasu karboksylowego, grupe karbonami- dowa lub grupe nitrylowa w obojetnym rozpusz¬ czalniku, ewentualnie w obecnosci kwasu fosforo¬ wego, w temperaturze 20—250°C, korzystnie 80— 100°C i jesli jest to pozadane, przeprowadza otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze 1 w sól addy¬ cyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa i/lub uwalnia zwiazek o ogólnym wzorze 1 z jego soli. io 15 20 25

13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze stosuje sie kwas polifosforowy.

14. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie tleno¬ chlorek fosforu obok kwasu polifosforowego.

15. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze do wytworzenia soli czwartorzedowej stosuje sie halogenek alkilowy lub siarczan dwualkilowy.

16. Sposób wytwarzania zwiazków trójpierscie- niowych z atomem azotu w pozycji wezlowej, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkoksykarbonylowa, R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, m oznacza liczbe 1, 2, 3 lub 4 oraz ich soli i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze pod¬ daje sie reakcji kondensacji iminoeter o ogólnym wzorze 5, w którym R1 ma znaczenie podane wy¬ zej, R oznacza grupe karboksylowa, R8 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla z amina o ogólnym wzorze 6, w którym R2 i m maja zna¬ czenie podane wyzej, a R7 oznacza grupe alkoksy¬ karbonylowa zawierajaca grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe kwasu karboksylowego, gru¬ pe karbonamidowa lub grupe nitrylowa w obojet¬ nym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecnosci kwasu fosforowego lub aromatycznej aminy trze¬ ciorzedowej, w temperaturze 20—250°C korzystnie 80—100°C, a nastepnie otrzymany zwiazek poddaje reakcji estryfikacji i jesli jest to pozadane, prze¬ prowadza otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 w sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedo¬ wa i/lub uwalnia zwiazek o wzorze 1 z jego soli. (CH2m WZ0R n^Nh, WZCfR 2 2'm WZCSR 3116 688 ,NH^ R1 WZ0R U 0R( R7 WZdR 5 R2 CH 2'm H2N WZCiR 6 Bltk 832/82 90 egz. A4 Cena 100 zl PL PL PL PL