SE436279B - 2,3-polymetylen-4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidiner - Google Patents

Description

15 20 25 7808771-5 Förevarande uppfinning baserar sig dels på upptäckten att ringslutningen kan åstadkommas med goda utbyten i när- varo av fosforsyra under sura betingelser eller i närvaro av aromatiska tertiära aminer under basiska betingelser under eliminering av kromatograferingssteget, och dels på att de nya föreningarna uppvisar en analgetisk och morfin- potentierande aktivitet och kan användas som terapeutiskt aktiva analgetiska farmaceutiska beredningar. 7 Uppfinningen hänför sig till nya föreningar med den allmänna formeln 3 R 4 5 R 2 1:1 (CHZLB I \\/* R okö och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och kvartära salter därav, i vilken formel R är halogen, C1-4-alkyl,nitro,amino;karboxy, C1-4-alkoxy- karbonyl eller karbamoyl i 6- eller 7-ställningen i pyrido- -pyrimidin kärnan, R1 är väte eller C1-4-alkyl, R2 är väte eller C1-4-alkyl, R3 är väte, R4 är väte eller C1-4-alkyl, R5 är väte, R6 är väte, 10 15 20 25 30 35 7808771 -5 3 eller eventuellt är R och R4 och/eller R5 och R6 en kemisk bindning, m är 1, 2, 3 eller 4 och n är 0 eller 1, varvid de prickade linjerna representerar eventuella ytter- ligare bindningar om n är 1.

Med uttrycket "C1_4-alkyl" avses i förevarande samman- hang en rak eller förgrenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso- butyl, etc. Med "halogen" avses klor, brom, jod eller fluor.

Föredragna är de föreningar I i vilka R är väte, metyl, etyl, klor, brom, nitro, amino, karboki, metoxikarbonyl, etoxikarbonyl eller karbamoyl; R1 är väte eller metyl; R2 är väte, metyl, etyl eller t-butyl; var och en av R3, R4, R5 och R6 är väte eller R3-R4 är en kemisk bindning och/eller R5-R6 är en kemisk bindning; och syraadditionssalter och kvartära salter därav.

Speciellt föredragna är följande föreningar som faller under den ovan angivna allmänna formeln I; 7-metyl-2,3-trimetylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin och salter och kvartära salter därav, 8-metyl-2,3-trimetylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin och salter och kvartära salter därav, 6,8-dimetyl-2,3-trimetylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin och salter och kvartära salter därav, 6-metyl-2,3-tetrametylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin och salter och kvartära salter därav, 2,3-pentametylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin och salter och kvartära salter därav, 2,3-hexametylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin och salter och kvartära salter därav.

Uppfinningen hänför sig vidare till ett sätt att fram- ställa tricykliska kvävebrohuvudsföreningar med den allmänna formeln 10 15 20 25 30 7808771-5 och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och kvartära salter därav, i vilken formel R är halogen, C1-4-alkyl,nitro,amino,karboxy, C1-4-alkoxy- karbonyl eller karbamoyl i 6- eller 7-ställningen i pyrido- -pyrimidin kärnan, 31 är väte eller C1-4-alkyl, R2 är väte eller C1-4-alkyl, R är väte, R är väte eller C1-4-alkyl, R är väte, R är väte, eller eventuellt är R3 och R? och/eller R5 och R6 en kemisk bindning, m är 1, 2, 3 eller 4 och n är 0 eller 1, varvid de prickade linjerna representerar eventuella ytterli- gare bindningar om n är 1, varvid man (a) omsätter ett 2-amino-pyridinderivat med den allmänna formeln II 10 15 20 7808771-5 eller ett syraadditionssalt därav (i vilket R och R1 har ovan angivna betydelser) med en cyklisk oxoförening med den allmän- na formeln 2 7 R h::I/:%( Oø/,\vEçH2)m (där m har ovan angiven betydelse, R7 håLhnde C1_4-alkyl, en karboxylsyraradikal, karboxamido eller nitril, och reaktionen genomföras i närvaro av fosforsyra el- ler en aromatisk, tertiär amin, om 2,3-trimetylen-9-metyl-4- -oxo- 4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin; 2,3-trimetylen-9-hydroxi-4- -oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin; 2,3-tetrametylen-4-oxo-6,7,8, III är alkoxikarbonyl inne- 9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin eller 2,3-tetrametylen- -4-oxo-2,3,4,6,7,8,9,10-oktahydro-pyrido(1,2-a)azepin fram- ställes,eller (b) kondenserar en amin med den allmänna formeln IV IV (där R, R1 och n har ovan angivna betydelser) med en cyklisk oxoförening med den ovan angivna formeln III (där m, R2 och R7 har ovan angivna betydelser) i ett inert lösningsmedel, eventuellt i närvaro av fosforsyra, eller (c) kondenserar en iminoeter med den allmänna formeln 0128 R V R (där R, R1 och n har ovan angivna bet delser, RB är C - Y 1-4 -alkyl) med en amin med den allmänna formeln Rs R7 /,\\ VI (CH ) HZN \/ Z m 10 15 20 25 30 35 7808771 *S 6 (där R2, R5, R6, R7 och m har ovan angivna betydelser) i ett inert lösningsmedel, eventuellt i närvaro av fosforsyra, varpå man, om man så önskar, reducerar den så erhållna för- eningen med den allmänna formeln I (där var och en av de streckade linjerna eventuellt är en dubbelbindning, R3-R4 är en kemisk bindning och/eller R5-R6 är en kemisk bindning) i och för reduktion av de av de streckade linjerna represente- rade dubbelbindningarna och/eller dubbelbindningarna R3-R4 och/eller R5-R6, varpå man, om man så önskar, omvandlar den så erhållna föreningen med den allmänna formeln I till ett syraadditionssalt eller ett kvartärt salt därav och/eller reducerar det så erhållna kvartära saltet och/eller frigör en förening I ur ett salt därav och omvandlar, om man så önskar, den erhållna föreningen I till en annan förening I.

Enligt en utföringsform av det under (a) ovan angivna förfarandet enligt uppfinningen omsättes ett 2-amino-pyridin- derivat II eller ett syraadditionssalt därav (där R och R har ovan angivna betydelser) med en cyklisk oxoförening III (där m har ovan angiven betydelse, R7 är alkoxikarbonyl in- nehållande C1_4-alkyler, karboxylsyra, karboxamido eller nitril) så att man erhåller en kvävebrohuvudsförening med 1, R2, m och X har ovan an- 5 den allmänna formeln I, där R, R givna betydelser, R3-4 är en kemisk bindning och/eller R och R6 är en kemisk bindning. 2-amino-pyridin II eller ett syraadditionssalt därav kondenseras med en cyklisk oxoförening III, företrädesvis i närvaro av fosforsyra. Kondensationen kan emellertid också genomföras på det sättet, att man omsätter syraadditionssal- tet av 2-amino-pyridin II med den cykliska oxoföreningen III i närvaro av en aromatisk tertiär amin.

Enligt en utföringsform av det under (b) här ovan an- givna förfarandet kondenseras en förening IV (där R, R1 och n har ovan angivna betydelser) med en cyklisk oxoförening III under upphettning av reaktionsblandningen i ett inert lös- ningsmedel, eventuellt i närvaro av ett surt kondensations- medel, företrädesvis fosforsyra eller polyfosforsyra. På detta sätt erhålles en kvävebrohuvudsförening I (där R, R1, R2, m och n har ovan angivna betydelser, R3-R4 är en kemisk bindning och R5-R6 är en kemisk bindning). 10 15 20 25 30 35 40 7808771-'5 9 företrädesvis användas som katalysator under den katalytiska hydreringen, vilken företrädesvis genomföres vid 0-SOOC vid ett tryck som ligger mellan atmosfärstrycket och 10 atmosfärer över- tryck i närvaro av ett inert lösningsmedel.

Som inerta lösningsmedel föredrages alkoholer. Den reduce- rade produkten kan utvinnas sedan katalysatorn avfiltrerats och sedan lösningen indunstats. När man genomför reaktionen med komplexa metallhydrider användes företrädesvis natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, natrium-bis(Z-metoxi-etoxi)-aluminium- hydrid, litiumaluminíumhydrid. Som lösningsmedel kan man använ- da vatten, alkohol, bensen, eter eller tetrahydrofuran beroen- de på vilken komplex metallhydrid som används.

Reduktionen genomföres här lämpligen vid 0-50°C. Den redu- cerade produkten utvinnes genom att lösningsmedlet avdestílleras eller, om vatten användes, genom skakning med ett med vatten icke blandbart organiskt lösningsmedel, exempelvis kloroform, bensen, etylacetat, och industning av det organiska lösnings- medlet.

Vid kvaterniseringsreaktionen användes som kvaterniserings- medel vanligtvis sådana medel som alkylhalogenider (etyljodid, metylbromid, metylklorid), aralkylhalogenider (bensylklorid), alkylsulfat (dimetylsulfat, dietylsulfat), bensensulfonat och alkylerade derivat därav (bensensulfonsyrametylester, p-toluen- sulfonsyraetylester), alkylfosfat (trimetylfosfat, trietylfos- fat), tetralkyloxoniumfluoroborat etc. Reaktionen kan genomfö- ras i ett överskott pâ kvaterniseringsmedlet eller i ett inert lösningsmedel vid 0-20006. Som inert lösningsmedel föredrages apolära aromatiska kolväten, såsom bensen eller toluen, haloge- nerade kolväten (kloroform, klorbensen), etrar (dioxan) eller aprotiska dipolära lösningsmedel, dímetylformamid eller nitri- der (acetonitríl), nitrerade kolväten (nitrometan, nitrobensen), ketoner íacetom etyl-metyl-keton), hexametyl-fosfortriamíd eller blandningar därav.

Vid kvaterniseringsreaktionen utfaller de bildade kvartära salterna ur reaktionsblandningen och kan avfiltreras.

Av kvävebrohuvudsföreningarna I kan syraadditíonssalter bildas med farmaceutiskt godtagbara organiska syror eller oor- ganiska syror på i och för sig känt sätt. Hydrohalogenider, så- som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, salter av svavelsyra, fosforsyra, perklorsyra, myrsyra, ättiksyra, citronsyra, malein- 10 15 20 25 30 35 40 7808771 '-5 10 syra etc kan lämpligen framställas.

En erhållen förening I kan, om så önskas, omvandlas till en annan förening I på i och för sig känt sätta Sålunda kan exempelvis en förening I, där R representerar karboxyl, om- vandlas till en förening I, där R är väte eller också kan för- eningen omvandlas till den motsvarande estern eller amiden ge- nom förestring eller amidering. Uppfinníngen innefattar också dessa ytterligare omvandlingsreaktíoner.

I Föreningarna II, III, IV, V och VI kan framställas på i och för sig känt sätt ur föreningar, som finns tillgängliga i handeln, eller också är dessa föreningar själva tillgängliga i handeln.

Uppfinningen innefattar också möjliga stereoisomerer av kvävebrohuvudsföreningarna I.

De framställda föreningarna är dels användbara som aktiva beståndsdelar i farmaceutiska beredningar och dels är de använd- bara som-mellanprodukter vid syntes av biologiskt aktiva för- eningar.

Några av föreningarna enligt förevarande uppfinning upp- visar antíinflammatorisk, analgetisk, antipyretisk aktivitet eller annan gynnsam aktivitet som verkar på det centrala nerv- systemet (såsom sedativ, hypnotisk eller trankilliserande ak- tivitet) och andra föreningar uppvisar PG-antagonistisk, trom- bocytaggregatíonsinhiberande aktivitet, antiastmatisk aktivitet, för cirkulationen gynnsam aktivitet och antiarteriosklerotisk aktivitet.

Några representanter uppvisar avsevärd antibakteriell och antimikrobisk aktivitet.

Några av derivaten uppvisar speciellt anmärkníngsvärd analgetisk och morfinpotentierande aktivitet. Resultaten av de i detta avseende genomförda proven är sammanställda i tabell I.

Vid provning av toxiciteten på möss har dessa observerats i 48 timmar efter administration av föreningarna, varpå LD50- värdena bestämdes enligt den av Litchfíeld och Wilcoxon utarbe- tade grafiska metoden. Även analgetisk och morfinpotentíerandc aktivitet har undersökts på möss. De vid prov med het platta (J Pharm Exp Therp 80 130 (1944) och Kisérl Orvostudomány 2, 295 (1950)) erhållna resultaten och resultat erhållna vid lapa- rotomiprov enligt Knoll (Animal and Clinical Pharmacologicp 10 15 7808771 -5 ll Techniques in Drug Evaluation Vol 2 305-321 (1967), Year Book Publ Chicago) är sammanställda i tabell I.

Tabell I Förening LDQÛ Het platta Den dos som potentierar aktivi- mg/kg ED50 teten hos 5/mg morfin ED50 mg/kg ma a i v s c i v s c i v 7-metyl-Z,3-trimety1en- 4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)- pyrimídín-hydroklorid 120 - 47 - 1,0 8-metyl-2,3-trimetylen- 4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)- pyrimídin-hydroklorid 120 - 65 - 4,8 6,8-dimetyl-2,3-trimety- len-4-oxo-4H-pyrido- (1,2-a)pyrimidin-hydro- klorid 120 - 42 - 1,0 6-metyl-2,3-tetramety- len-4-oxo-4H-pyrído- (1,2-a)PYkímidín- hydrokloríd 160 - - - 7,8 2,3-pentametylen-4- oxo-4H-pyrido-(1,2-a)- pyrimidin-hydroklorid 210 630 ~ 66 3,7 2,3-hexamety1en-4- oxo-4H-pyrído(1,2-a)- pyrímidín-hydroklorid 125 500 - 105 4,5 Probon 220 790 43 75 25,0 Som referenssubstans användes det som analgetikum kända medlet PRoBoNR. _ Föreningarnas utomordentliga morfínpotentierande aktivitet framgår av de i tabellen sammanställda resultaten. Föreningarna potentierar likaledes den analgetíska effekten hos medel av mor- fintypen och andra viktiga analgetika och följaktligen kan den terapeutiska dosen av dessa i hög grad minskas, varigenom deras skadliga biverkningar också minskas.

De trícykliska kvävebrohuvudsföreningarna enligt förevaran- de uppfinning kan användas som aktiva beståndsdelar i beredning- ar innehållande inerta, ogiftiga, fasta eller vätskeformiga ut- spädningsmedel eller bärare. Beredningarna kan också användas i fast form (tabletter, kapslar, drageer, etc) eller i vätske- form (lösningar, suspensioner, emulsioner).

Som bärare kan man använda de vanliga substanserna, såsom talk, kalciumkarbonat, magnesiumstearat, vatten, polyetylenglu- 10 15 Z0 7808771 -5 11 kol, etc; Om så önskas, kan beredningarna också innehålla de vanliga tillsatserna, exempelvis desintegrationsmedel och emul- gatorer. 7 De tricykliska kvävebrohuvudsföreningarna I kan i de ovan angivna beredningarna kombineras med andra analgetika, såsom morfinderivat (morfin, azidomorfin, azídokodein), morfininderi- vat, bensomorfanföreningar (fenazocin, pentazocin), fenylpiperí- dinderivat (petidin, nisentil). De sistnämnda derivaten kan också användas i mindre dos tack vare den synergistiska aktivi- teten och följaktligen behöver de ogynnsamma biverkningarna (tolerans, beroende, andningsdepression) icke beaktas i prakti- ken.

Andra detaljer beträffande föreliggande uppfinning framgår av följande exempel.

Exemgel 1-20. 20 mmol av en 2-etoxikarbonyl-1-oxo-cykloalkan (se tabell II) och 20 mmol 2-amino-pyridin omrördes tillsammans i 20 g polyfosforsyra i 90 minuter vid 100°C. Reaktionsbland- ningen utspäddes med 20 ml vatten och efter kylning injustera- des blandningens pH på 7 genom tillsats av en 10-procentig (vikt/volym) natriumhydroxidlösning. De utfällda kristallerna avfiltrerades, tvättades med en ringa mängd vatten och torka- des. Den så erhållna kvävebrohuvudsföreningen omkrístallisera- des i det angivna lösningsmedlet. De erhållna föreningarna och deras konstanter är sammanställda i tabell II. 7808771 -5 13 Nm m-N._V =fl@fi~>@ ß“~_ @m.@ .o@.Nß oNz«_mw_U Ho=«~@ «@.-m@_ _w cHwwwMM>@mm<-oxo -H>pWfi =«wmw@flHfl»m Q _ _ 1 | - . -H -Q - | - w@.m_ mm.@ Qw NN |:wH»»WmfiWm-W.W =onma«-N -o@H«NNxo~@-N @ cfiwfläflfiæm cmmoñ . xæu |TNINJLOÜÜÉAQ fiwfiaæm Emw 1 1 w>“mP NF.@ QNHPN øNzN_mNFu Hoqmßw @Q_ Pm .m§-oxo-«-H>u@e -H%~@e-m Mwxwxwpwww m m@.mF w@,@ wa PN -m-=@H>~@EH@p-m.~ -o=fie@-N -OQ \N. + Q Û? @ q@p=@@oHN»m N NP Nf pmpmuwrßw møTw 1 w we åšbelw loxoåå . . wo.Nß O z m U |m<|oxo|w|H ah | | v wxà wmß E xwlnmfißpmšpfmæfiNfi |o5Ew|N onfišfixopm N EMÄETH _ 1 . xm cmucmmoNx>u | |~m|N.~vowH»>m cflwfih >c . NzN_mNPU Hocmuo www www Nß 1 1oxo1<|H>pwä |~>wmE|m |oxo:~1H Mmwwæfifio ¿@§%§fi,§@f§§§: N :HMÄETH m0 KU 1 1 . owHh>m cfiwN~>m :apso HM _ F@_1o@F qw Am N _u . - - -O 0-_-H>= Nm.<_ NNÄQ mN._N oNzN~mN U Høcmpw A 1m«-oxo-«-H>pwe -%»wmfi.W -o@»«mfixo~@-N N @@.m_ <@.@ wm._N -@-=@H>@@=@»p-m N _ Q N >@^m-N.PU cmpcm QHM U N op PN Nowo Nm~1_m~ om nfiwNEfiN | wa |oxo1~|N>c @Nmm~ ßwmm wmmïw o 2 I U |N>moNmomfiNw 1w»mm@wßm%«m%|wmw 1m%@%w1N |omNmxfixoum|N P mo mP _« m =«NM@oHN>U . ¶ Nm -ox01_-H>= ZN mw uw nmcoflpwwfiñ |m%m%M|N |onNm Hxøwo1N Hwgawxm ~@=== . N . nam :N pa ÅÉMÉÉQ hm. u _ 0.5 Hwüöu. _. w>wMm@mh@m Nw%WfiMm% Hwwwsmwnfiamwq px=@««wEw w~>@~= Qxsw NH Hfiwmwh 7898771-5 14 »www .fiflëfigzmfimåh S H88 o Ü ~Q.<_ mQ.@ ß@.,ß oNzQ_m.PU -H>@0»@@mfifiw «@_-moF ow -0@Hh>@.=«-oxQ-< =fi@fi~>@ -@x°mPmfl»= mmÅF gå wa. K. :øwïpušmhømulmä |ofi=ä|w nonnmxflxopmè +++NP _nw2nba | QTN . S owflbfi fiæpcomoflvïo NP.FP N@.ß ßwfiwß oNzoNm@.U fimpw ß«P ßm -m«-oxo-<|H>p@e =Hwfi~>@ -H>@=ß.» mmåï. owQ. omfï. 1o| mdoflxumäfisu ufiäwgïo uw|oxon~xfi~^fi :Hkfinnïunwv Lwå Iofišwá Lšävfixopwuw I _ . . N ï NF fiöflšflwzmÅwnwlu cmwnmm ~_.m_ Pß.@ «ß.Nß Q z m U fiwpm ßm-@w @ß -°@MH>@.m«-0xo-« W =fi@fi~>@ -oH«>U-H>p@E wo m- mm o ow NN. :Tßmäåuflcmflæumë :ífluwäxo LTBSITTÉ nffiåæuwë|rv|mß locëæà nonäšnxopwnw 2 Q =H@fiEfiH>@ Oß.>_ mP.« «w.@m momz mP.U Hocäpv @@F-w@P m* -^@-N.~Vo@H~>@ c@wfi~>@ =@pq@@@flM>U 2.2 Nmä.. 3.3 åwuoxolïofifi: :ospwnfm loxoååæ: :ßåmfizumfinuïmå xocfiëmnw :onrwmšxouwaw m Hoäwm Gfläëfifizm 3.2 Nim Nwfiø woNzormïu ucmuoampxff 3. m5 mo Åmxw. Sowürâ cflåšm Eficwmoflvïu @w.m_ w@.« mm.m@ -m«-oxo-«-fix0@@>Q -fixo~@>n-m -°xo-_-H>= ¶ -@-=@H>pmšn~»-m.N -°=HE@-N |o@@m¥flxo~@-N ++w w_^mr w@.m w@.@m ofiuNz@mP_u Hønwpw N @H@HEH»>@ m_lPmF Nw -ñ@-~ Fvowfihßm =«pn@@0H%>U gär :J wwåm åwnoxorwlofiofix fiwflæmnm |oxo|Tfi>m àïcmïpmfihulmå ÅÉÉEIN »onmmšxowmlm o å. TS . S. nmšmofivïu pmnüzm cmuoflumflä Gfizvša 198.. TT? pmfimawm ÉÉow åmuwïxeo Sw oo .w _ åfismkw Lunäšxowmlw mNdwâ xmfååü Howoemwcfinmmg uxcsmwfimäw wfßpb pxswowm Hmfimpmswmcmmp: Hmmäøxm mwnflqflpmmpfiowv HH HHQAQP 7908771 -5 , . . N E i .83 . _ fiwfiähšmflwèäv åëooää «« N_ «@ @ m@ mß 0 2 m U -H>@oh@owHH@ mP_-<__ @@ -owfi~>@.=«-o«°-« =H@H~>@ -oxo-_|H>= ßmåw ooß. møfiß Löfißoämxwnåå nofiämxw uoßhæfixouoå.. wF fioåüb :SUÉHTSAQ _mMN_ QQMQ Nmmßø ~o~z«.=mPU ~=@uo~@~«H> oß wm_->mF #0 -^«-N.Fvo@fi~>@.m« =fi@H%>@ =@~@@@@Hx>u E. I em m oo wa 1 Öxozwnflxoššswa .Axoššnxm |oxo|TTÉ LöTfimemwmwfiTm N -ocfiälw Lšgwšxopwå 2 »www .cfiåëfišm @@.~. @~.ß om.mß o~z@_m«Pu -H>@Qk@omfl~@ wm-ß@ _@ -fi@-~._V0@«p>@ =fi@fi~>@ c«p@@@0HM>u ÉWNF øofß moßß åëroxolïfišøëxo |T$oE$ |QS|TTÉ ucwïfimâucwmlmÅ uocfiäš Öfmšxouoå o? nu . _ . N «. fif =H@fi=n»>@-n«-N._V =m~@@@°HM>u ma. f wa w mø Nß O z m.. u pmwöumfikfium om? ä. .öwflfißumwxoxouw :Sååå |oxo|TT^c 3.2 mmå owåß .šwïpøëmpcmmlmä locdäà nomšâflxopwxN 2 Hoßoxfim =«@fiefl»>@ O@Mn_ *www NßH@@ NoNz~_mNfU ~=@U@%@@M@> Qß QNF _ß -fiw,N“,vowHh»@1m« =@@fi~>@ =@x@@o~«>U om NF mm m mo oo åxouwnflxohwænzm åxoëzflum :oxoåxflzc 1ømfiå~mëmhpwplmä öfiewzw ånšwšxoumfw ï Éëipbm _ NoH<_ ßwM@ Q@M~ß oNz<_mmPu Ho=@p@ mN_-N~, ßø -fi@-N._Uo@H»>@ =fl@fi~>@ =@x@@0H«>U wo mp mm o ow NN |mw|oxonw|fi~^umeflo |T^uwE|o |oxo|TTÉ :coïfluoämfiuopxm N .öcfiëmnw Önïæxflxouøkm Û zæ .mw vw _ . Gmfimofizzu umEBm :mco-.Qmmfl GÉTCÉ xoxo|TH~^c uåmhmm 355% »Hmumflpxäo .Em oo w ÖEEWIN ößhmvflxouonw. mNHm:< ÅWHMHQE Hmwwamwqflmmwg pxqsgpflmaw @@>@p: »~:@0»@ H@fl~@~«eww=@wp= Hwgewxm fimøfiflppmwflgowu HH :mnflw 7808771 '-5 '16 .u0~o,-@@ @M==@pHwew mæ ow @@>@pø m_ww Aoßmp U Qom Em@u_wJ _ v. +§++ uQm@_-m_PoP pM==@~Hmem mä Om @~>@~z mmmf~ ._ß@_ U vom ewgu w V uQN«P-@m~ gxqsmpfimem MW mm @~>@~= m@o_ mom m mm: ++ u°No_-oo_ Qxqsmpfiwem MW Qw @p>@~: m@@_ www w mm: + EHOMOMOHM UmE Cofiwvfiwhwumm Eofiww mCflm>v3 Cmuvflßflohm x Hoäpw fiwflefizm mNM__ wmnø ~ ON wm_-@m_ No -^«-~.Pvo@fl~>@.m« =«@fi»>@ =@pM0°H«>U EN 3 oo o mw wo åxoèvfixowfišsfm .àxouwxfiTm öxoååä: lflüflävwämvnwfllwqN IOHHWEWIN lOn-.HNUÜHNOUQIN ON @m..P Nm.ß O~.«ß owzwflmmwu ocw Q , =fi@WfiM»>@ . _ . H p Now mN. ÅæaN E og :mv fiwfinxm :muxoofivïo om I 3 N. .mm 3. .Ašoiïflfiuaå ååwsè »oxolpåæc :cmåzøøæwxofiïmš öfišmnw Ionüwfixopmè 9 zw mä ü =«MH«0Hx>u uwåšm fiömoflmmfifi fiwfibfi |oxo| TÉÉ Hdšmhom HQFHOM |HwHm~ÉU~E0 .www U w ...05Em|N IODHWVZHNOUQIN mNHm=< Mmfihflmam Hwwmsmwcficmßq pxqsmwflmsw wpäppa »M=@0~@ Hmflfimfimamwflmwgø Hmgewxm fimuflflppmmghowv HH Hfiwßmß 7008771 -5 17 Exemgel 21-35: 0,1 mol av en 2-etoxíkarbony1~1-oxo-cykloalkan enligt tabell III och 0,1 mol Z-amíno-pyridín omrördes i en blandning av 20 ml fosforyl(V)kloríd och 7,0 g polyfosforsyra i 3 timmar vid 100°C. Reaktíonsblandningen sönderdelades vid 5 70-80°C med 100 ml etanol. Blandníngen kyldes och den utfällda hydrokloriden avfiltrerades, tvättades med etanol, torkades och omkristallíserades i det angivna lösningsmedlet. De framställda föreningarna och deras konstanter är sammanställda i tabell III. -_-__--__-.._.._...._..._.____-._.... lå 7808771-5 NN.«_ oNuNzN_=N_u wfihoflx |opw>:|:«w«EHN>m cfivflææm nwucomofixæu NN,m NN.o@ NwN@No=Np@ oN_-NN~ NN -ñN-N_Pv°@NN>@ wm.wP uwE|m ufizumëlm |oxo|_|H>c -=@H>~@ENNp|N.N -oøNaN-N |o@N««Nx0»@-N NN NNNONN N »_ F -0NN>N-=NwNENH>@ N@.N_ __.@ NN.@@ oñu z :N U N@N@No=N~@ QPN-NoN ON -ñ«-N._vo@NN>@ :NwNN>@ =N~=@@0NM>u NN.N_ Nm.m @N.o@ -:N-oxo-N-N>~ma»N -N>N@e.N -oxo-P|N>: ICQHNAQQEMNHUIM N N IOCHEWIN IOQHWVMHXOHWIN .vw NNNONÅ N NN NN _ -oN@>:.=N@NEN»>@ N@.NF _N.m NN.O@_ QNU z m U Nocwpm m_N-@NN NN -ñN-N._Vo@NN>@ =N¶NN>@ =«~=@@QNxNU NNNNP NNNN @N.Q@ -mN-oxo-N1N>~@E-N -N>N@e-m -oxo-_»N>: -:@H>~@aNNp-N.N -o=NEN-N -o@N@«Nxopw-N NN NNNONN N. _ -0N@N:-N@@NEN»>@ Nm.NF mN.m mN.O@ ONUNZ mN N Nmpwñoflmpw NNN-PNN NN -^N-N.Nvo@NN>@ øN@NN>@ W =Np:@@°NN>U wm.wP @m.m mm~oo |mw|oxo1<|H>umE|@ |H>@®E|m |oxo|P|H>c -:@N>N@eNNN-N.N 1o=NeN-N -o@NNNNx0«@-N NN N PF __ NNNONNONNNQ Po.@_ mN.m o@.@m ONU z m Q Nmpwfioømpm N@_-@@F No -=NNN=aN>@ñN-N FU =~p=@@oN«>U N@“m_ N@.N NN.@m -0@N~>@.mN-oNø|N qflwflhäg -oxo-.-N>= |mmH>umsflwu|m.N zocfiewlw |onNmxHxoum|N NN ZN mN UN =NNN«°NN>Q poccsm nmnofipmmflfi cflwflææm |oxo1~|H>ø wwcmpom fiosnow nfiwumfiaxso Hmm oo . w |o:NEw1N zonhmvflxouwuw wwfißcfl Mmfiæfimem Hmwosmwnficmnq pxgsmufimem wu>@uD uxswowm Hwfiampmswwnwwun Hwmëwxm HHH Hfimnmß 7808771 -5 19 N m_ N. wflhofixokwzn _@.<_ @m.m @m.Q@ OHU z m U hwpwfioqwpw mw_-wß_ ßß -=fiwfiEH~>@^@-N.~, fl«x@@°HM>U w@^«P @.m@-oxo =H@fi»>@ -oxo-_-H>n |w|~H®H~^u0EmhHwHlM.N ,|O5E.m|N IODÉÜZHKOHQIN Om @fi»0H¥@~@>@ |:Hw«E«»>mñæ|N“~v cmw:oQoHM>U m@.~_ @o.ß ww“m@ oHUNzF~:@_u ~@~@HO=«p@ oo~-m@F mw -owfi»>@-:«-Qx°-« =@@H~>@ -H>~=@-p _F.~_ mN.ß m@.m@ -H»@m=v@A=@fi>~@Eflh~ -H>~@a.@ -«;@xo-_-H>n -H>~=@-p«~V-m.N -o=«E«-N -o@~@M«xop@-N GN @fi~oHM@~w>@ |:flwfiEfis>m^m|~“FU . cæucmm |ow«a>m|mw1oxo|w mfiwflnxm |oHx>u|H>uoE rfiæwæënonñcoñxuoš |H>uoE|@ |m|oxo|_|H>fi ämm? .Éá SMS oöwzmsamflu .mfifiocwpw wwTwï M3 lïuåkfimsåTflw :ocfiäš Lonmmxflxopmlm wN ï 3 moå .än Ü wfiofioäš: -flfišäm ~m.m_ O@.« @m._m o~HU~zo_mf~u Ho=«~@ @@N-mo~ øß -^m-N._vo@fl»>@ =H@H»>@ =mp=w@0HM>U mß.m~ Nm.m mmflflm _ nmwxoxouwnohofix |øhoHM1m |oxo1_|fi>: -Tzfiñmfihïmä -ofišà -oåümxofiš ä @fi~QHM°~@>@ N wF wF -nHwfiEH»>@ñ@-N._v =Hwfih>@ Nm.mP w~.@ Nwßmø ofiu 2 3 U wwumfiocwwo woN|oa_ N» novflwxmfmwlowo |H>poE cnuswmofixzu «_.«, mo.@ >N.N@ «<1H>@@Efl@-w.@ ,H@|@.« -oxO-_-H>= lfiwfmwmcflhulm N løfifiåmlN IODANMMKOMQIN ON zfi mw U» =mMHmoHM>U HQCGÃW flwfløfiußmfl H Gwwfiffiw |OKO1 _.| TAG ~m=xm~@m H@=how -fiwpmfiëåao hww UC W -o=Hem-N -o@~mÅfixo@@-N w>fimq< Mwflhflmam Hmwmiwwcflmwwq uxcsmufimem wpßnum uxswopm Hmfihwumëmmcmwub Hmmåoxm ñwnfiqppwwpwomv HHH Hfimßmß 20 NNNONN -°N@>n-=N@N=@N>@ 'Iß93771 -5 N mw m_ NQHNF WNHQ mmflmø QNU z m U N@~@N°=NN@ @oN-@@N NN -NN-N._v0@NN>@ =N@NN>@ a«~N0oN«>U NN NN w o No wo _ r |:v|oxo|<|N>uøE|@ |H>umE|o |oxo|_|H>c \:mH>uwEmxmA|m«N 1oc«Em1N |onnmxflxopw|N mm . - NN.mN N°.@ ON. N NN NN - - NNNONNQNN Z m U .HÜQUfiOäPÜ |oufi» |mw|oxoHv cfiwfihæm foxo|P|H>n unofixpmamxmsxm N |o:NEm|N |o@wæxNxoww|N wm wflwofix @N.mF @o.N Q _ N NP NN N» -0Nw>;-wNwNENN>@ mm.mN _N _ ,.<@ ONQ z m U N@N°=Np@ NNN-NNN Nm -^m-N PVQNNNNQ =N@N»N@ =m@@®@oNM>U N 9 Nm mo -m<-ox°-<-N>p@e.@ -N>N@e-@ -0xo-N-N>= _ |cwH>uoE«@cwm|m.N |ocNEw|N |oßNæxNxouw|N mm N NN NN wNNoNÅøN@>s _ wwuwfi NNHN @NHN@ ONU z m Q N@p@No=m»@ _wN-mN_ _N -=N@NEN~N@NN-N._u =Nx@@0NM>U wo o NN No 1owNN>m|mw|oxo|w nflwflnzm |oxo|_|Hzc |fløH>umEmucmm|m.N |ocNEm|N |onnmxNxouø|N Nm wflfiofix @°.<. mO.@ NN.N@ oNUNzmFmmPU ~@~@N0=«~@ N_N-N_N No -0wWMmmww%WeM%»m Nm N.N@ ox zw. cfiuflu cæxwcoflxxu |m<| o|«|H uwäflo |H>pwE|u |oxo|P|H>n zfi ma D |:wN>uwsw»uøv|m N :o:New|N |onNæxNxopm|N Pm N N Q __ _ _ _ _ cmxfiwoflxæu pmæmfimw Nmshom |Nmpmmwm%mwww% U N m%%%fl>Q |oxo|_|H>c m flm:< xwNhHmEm Hmwmñmwcflcwmq uxcnmumëm wuæmub x . :N |o@HmMfiXouo|N _ ... . . = 1. pxswoam Hmmëmxm Hmflgwumëm cm vb Nw=Nqp~mmNN0«v NNN NNQQNN 10 15 20 25 30 35 40 7808771-5 21 Exempel 36. I ett vattenbad omrördes i 3 timmar 15,6 g Z-etoxi- karbonyl-1-oxo-cyklopentan och 10,8 g 2-amino-6-metyl-pyridin i en blandning av 28 ml fosforyl(V)klorid och 7,0 g polyfosfor- syra. Reaktionsblandningen kyldes och sönderdelades försiktigt med 50 ml vatten under kylning utifrân med is och neutralisa- tion med en 10-procentig (vikt/volym) natriumhydroxidlösning.

Den utfällda oljan kristalliserade vid triturering. De erhåll- na kristallerna avfiltrerades, tvättades med vatten, torkades och kristallíserades i etanol. Man erhöll på detta sätt 17 g (85 procent) 2,3-trimetylen-6-metyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)- pyrimidin med en smältpunkt av 160-161°C. Vid tillsats av den i exempel 2 erhållna produkten orsakades ingen smältpunkts- depression.

Exempel 37. 0,02 mol Z-amino-pyridin-hydroklorid kokades under återflöde i 16 timmar med 0,03 mol Z-etoxikarbonyl-1-oxo-cyklo- pentan i 50 ml pyridin. Lösningsmedlet och icke omsatt Z-etoxi- karbonyl-1-oxo-cyklopentan avdestillerades under reducerat tryck och återstoden omkristalliserades i en blandning av etanol och eter. Man erhöll 2,15 g (48 procent) 2,3-trimety]en-4-oxo-4H- pyrido(1,2-a)pyrimidin-hydroklorid med en smältpunkt av 222- 22400. Vid sammanblandning av denna produkt med den í exempel 22 erhållna produkten erhölls ingen smältpunktsdepression.

Exempel 38. Det i exempel 37 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att man som utgångsmaterial använde 2-amino- pyridin-hydrobromid i stället för 2-amino-pyridin-hydroklorid.

Efter en reaktion som pågick i 8 timmar erhölls 3,3 g (62 pro- cent) 2,3-trímetylen-4-oxo-4H-pyrido(1,Z-a)pyrimidin-hydrobro- mid med en smältpunkt av 275-Z77°C (efter omkristallisation i etanol).

Analys - %C %H %N %Br Beräknat för C11H11N2Br0: 49,46 4,15 10,49 29,91 Funnet: 49,80 4,37 10,62 29,85 Basen frigjordes på vanligt sätt ur hydrobromiden, om- kristalliserades i etanol och man erhöll 2,3-trímetylen-4-oxo- 4H-pyrido(1,2-a)pyrímídin. Vid sammanblandníng av denna pro- dukt med produkten enligt exempel 1 erhölls ingen smältpunkts- depression.

Exempel 39. Det i exempel 37 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att man som utgångsmaterial använde Z-amino- pyrídin-hydrojodid i stället för 2-amíno-pyridin-hydroklorid. 10 15 20 25 30 35 40 ve0svv1-s 22 Reaktionen som pågick i 6 timmar gav 4,74 g (76 procent) 2,3- trimetylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin~hydrojodid med en smältpunkt av 212-214°C (efter omkristallisatíon i etanol).

Analys - _%C %H %N %I Beräknat för C11H11NZI02 42,06 3,53 8,92 40,40 Funnet: 41,85 3,60 9,09 40,21 Exempel 40. 2,31 g 2,3-trimetylen~7*nitro-4~oxc-4H-pyrido(1,2~a]- pyrimidin och 3,9 g pulveriserat järn suspenderades i 20 ml vat- ten. Reaktíonsblandníngen omrördes i 3 timmar på ett vattenbad medan 3-4 ml saltsyra droppvis tillsattes. Blandníngen filtrera- des genom ett veckat (draped) filter, fíltratet neutraliserades med en 10-procentig (vikt/volym) natriumhydroxidlösning och den voluminösa fällningen koncentrerades genom upphettning. Den er- hållna reaktionsblandníngen urskakades tre gånger med kloroform.

De kombinerade kloroformlösningarna torkades över natriumsulfat, filtrerades och índunstades och man erhöll 0,72 g (35 procent) gul 2,3-trimetylen-7-amino-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin, som efter omkrístallisation i etanol hade en smältpunkt av 260-264°C.

Analys - %C %H %N Beräknat för C11H11N3O¿ 65,67 5,51 20,88 Funnet: 65,33 5,40 20,86 Exempel 41. 2,0 g 2,3-trimetylen-6-metyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)- pyrimidin löstes i 25 ml aceton och lösningen hälldes tillsam- mans med 7,1 g metyljodid i ett bombrör. Det tillslutna bomb- röret hölls vid 100°C i 10 timmar, varpå reaktionsblandningen kyldes och röret öppnades. Reaktionsblandningen indunstades till en volym av 15 ml och fick därefter stå över natten. Därefter uvfíltrerades de utfällda kristallerna och övertäcktes med en ringa mängd aceton. Man erhöll på detta sätt 2,15 g (67 procent) gul 1,6-dimetyl-Z,3-trimetylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiníum- jodíd som efter omkristallisatíon i etanol hade en smältpunkt av zzs-zso°c.

Analys - %C %H Beräknat för C13H15N2OI: 45,63 4,42 Funnet: 45,62 4,43 Exempel 42. 4,0 g 2,3-trimetylen-6-metyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)- pyrimidin löstes i 50 ml aceton och efter tillsats av 2,52 g dimetylsulfat kokades blandningen i 16 timmar. Reaktionsbland- ningen indunstades därefter till hälften av sin volym. Produk- ten utföll vid kylning i form av kristaller och dessa avfiltre- 10 15 7808771 -5 23 rades, tvättades med aceton och man erhöll 4,96 g (76 procent) 1,6~dimetyl-Z,3-trimetylen-4-oxo-4H~pyrido(1,2-a)pyrímidínium- metylsulfat, som efter omkristallisatíon i en blandning av eta- nol och eter hade en smältpunkt av 148-15006.

Analys - %C %H %N Beräknat för C14H18N2O5S: 51,52 5,56 3,58 Funnet: 51,98 5,58 8,53 Exempel aš-52: 20 mmol av en 4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimídin enligt tabell IV löstes i 50 ml etanol och lösningen hydrerades i 3~6 timmar i närvaro av 5 g Raney-nickel som katalysator och under atmosfärstrycket. Den teoretiska mängden väte förbrukades, varpå väteupptagningen upphörde. Katalysatorn avfiltrerades, lösningen indunstades och indunstningsåterstoden omkrístalli- serades i angivet lösningsmedel. De så framställda föreningarna angives i tabell IV. 7808771 '-5 24 nfiofizflnbm | Qnw . S 0.353 lmïozoznozpoo. >H A fionmß .HÜPU I n ß q I I I ânü moï ïuoß oNzoPzNPo -Éfiozooo 3-3 å zzåmnê -ïozzwowvwmwfi wwwfiwfiwzmzmwowwww E i oo ß om 2 Lowšzfmä -oowfiošzoéä ä ñooäzzo - oi. s ooflà » Y fl r. N oN ï åïozoza WWW 3.2 oz z o šzozë, -ozäfoxwño Éšfizozwàëo ww No o: om Hzlâš |oxo|w|cufi. |oufiz>m|mwloxo|w . ifiwzæxmskïm .èoffivwäoxmaåß 3 fiofiäoà Hzæmñwxw . Puzww -Wßowmoflowomz ä _ _ . . N 2 2 . o o ß o EEÉH Få 5 .N92 Nßo ofiE oz m o ssæzë oi H z z -ozoèßmwñ -oofizormoïozoflo 2 2 5 o S E ä .z- oâz - ooäfizoolm N -oowßoäooozà N Q cfioflzflzzm zwcnvošmo -i -zïozo z -ozooïflwzïo fiooewzmzoflwlï: _ N 2 S fesèèoz -OBH -zïozolo oz m u cwxooTn .ïmïåï mm .S/Txocmm :Ümæænumpnmnw Löffiozænuooïqw i» fizëäzzo - :Ä . 5 ooäà ä; . fl N i : zoom. -Elzozâoooo fifišroåwåëo nål WW» Wfloo oz z o lšozoboo :Too oo -@.o§.o-ozo-< -ooflznvzolozoè .z o oo ozificë -oowßošzfmzo -âfoañzïmä 2 w mo.. oo .o ._ obåzom cocoflmwfifi I umäfimzwm Hmziom åwumflšflzzo Qom oo w mfiwš xwfifimäm Éuoëmmcflcwmq uxflsmoflfimzzm mflffiuø zopmmzfimøwx ušswozm Tåpwfioëwmcmwpb fioåzmxm 7808771 -5 25 =HwHefiH>@ñ~»~._V |owfi~>m|m«|oHw>n -«%~@~-@.w.>.@ |oxo|«|~>umE Éëfifiwšmnßà _ z |owH~%@|mw|oxo|« «m.N_ ~N~w @«“_ß oNzw_mm_u =«x«:-c _@-ww wa fiz->@=«m . -@-^=@H>p@eH- |~>p@e-@»^:@H>pwE mæ.N~ Pm.w Nm^Pß |H%@wE|~v|m~N |flhu|H%u®E|Fu|m N Fm =HwHEfl~>@ -^m-N..uo@«%>@ |mw|ohw>:mHump cfiwfisflpæm kmpw . -@.w.ß.@-ox@ -fim-N.Pv0wfi@>@ Nm.__ @w.@ «@“mß oNzNN:m_U -esmfioppmm Pßioß m.<@ Hz->@=mm -«-H»p@e1@flu@H -m<|oxo1«1H>~@a.@ ßm.PF oo.m w_«mß |>uwEmXos|m^N |cwñ>pmEwxm:|m.N om :fiwflEfl~>@ -ñw-N._U0@«~>@ |mw:o»w>nm»wop cfiwfiëflpzm %@~@ -@.w.ß,@-o«0 -^«-N.,VowH~>@ oNzoNz«_u -awäogumm <@-m@ m.æ@ Hz->@=mm -«-.>»@s-@-=@H -m<|oxo-«-~»~@e-@ @@“N_ w@“w wm.Nß ->~@E«~ø@@-m.N -=@H»~@E@P=@@-m.N _@« nëfifieâ -ñ«-N.,U0@fi»>@ xmw|ohu%nm@uou cfivflsfipxm Ö -@fiw.ß.@»oxO -^@-N^_Uowfi~>m-m< «@.~. N~.w @«^_ß oNzw_mf_U :wx@@.c Om_-oN, wa Hz->@cmm |«-~>p@e-@-:@H -oxo-«-H>p@a.@ mw.NP ~m~w Nm._ß uxuwëxäuopxmflw xcofiæpøënhuopfw w@ zw mw vw _ PÜHHCUW CQCOfi HWW w. H O I WH O .MQ U om m>flmH@muøm xw%@%mEM %mwmEww%ficwmw pxøømuwmem owænpb powmwzfimumm pxzwoam Hwfihwpmëmwcmwum Hmmëwxm fiw=fl=p~wm~howu >H HHQQNH 7808771-5 .u0o>_|w@_ pxqsmpfimew mpcwuohm «_ @~>@u: Mmß@_ .FQNN .ow emflu wko w ++ 6 2 m»wum|Ho:muw « coflummfififimpmflnxšo soummv uommP|mwP cmwfinofixonwzs www uxcømufimëm + =fi@HEfl~>@ -^@-N.~U0@ |fl»>m|mw1oHw>n Gfiwflaflnæm N «N 0? -«-@~-@.w.ß.@ -^@-N._Vo@fi~>@ @ß.o_ «m.@ @>.mß O z m U »wpo @@_-æ@ m.m@ fiz.>@=«m -0x0-«-H>»@e .m«-oxo-<-H>~@s wßaop @~.@ ow.mß -@-^=@H>~@EH»~ -@-^ø@H>~@Efl- -H>p:@-~-Nv-m“~ -H>~:@-~-NU-m.~ Nm zæ mä vw , umšm GOQOMMGWMH Hmefimfimm HQFHOM :Hmumflhvfišo .Hßm U mNH@=< xmfihfigam w Hmwmewmcflcwnq uxcsgpæmëm ou>np: Hopmwßflwpmm pxswowm Hæflwøpmawwcwwps fiwmšmxm ^w=fifi-mm~howv >H Hfiwßmæ 7808771-5 ' 27 Exempel 53-61. 20 mmol 4-oxo-4H-pyrído(1,Z-a)pyrímídin enligt tabell V löstes i 50 ml etanol och lösningen hydrerades i när- varo av 1 g katalysator (10 víktprocent palladium på träkol) vid atmosfärstrycket. Den beräknade mängden väte forbrukades på 6-10 timmar. Katalysatorn avfiltrerades, reaktíonsblandníngen índunstades och índunstníngsåterstoden omkristallíserades i det angivna lösníngsmedlet. De fastställda föreningarna är samman- ställda i tabell V. 7808771 ~=§ =«@«Efi»>@^«-N._v -o@H»>@-m«-°»@>: =H@flEH~>@ _ hmpm -@fip@~-@.w.ß“@ -^@-N.Fv0@fih»@.m@ @@.m_ w@.> _m.@> o~z@Pm~ U -anwñohpwm >w-@æ wa U\@@ -oxo-<-H>@@a-@ -Qxo-«-H>~@e-@ ~ß.mP o@.ß @m.Qß -=wH>~@eH~p-m.~ |=@H>~wsfi»~-m.N ßm =fi@fiefl~>@ -ñ«-N._v°wH~>@ _ -mïoflfišfihpwp ÉVÉQRRQÉ: @_.- Nßmw _wUNß o~zo~m< Q =ßx@@-= OPP om u\@@ -@.m.ß.@-0x0~q -0@fi»>@-:<-oxoM« OQNP wo w wm Nß .ëwfifimewxmsum N 1:2 umšwxmså N om ~n@«eMm>@ñ«-N.»V N w_ mf _ -°wM%p@wmMHmWw.w =fi@fiE@~>@ñ@-N._V s Po.m_ mN.w ~«._ß o z I U d«x@;.: _ @mf-wm_ m.@1m«-ox0~< 2 mw.Nf ~m.w Nm._ß ->@@E@~=@@.m.N -=@H>p@E«~ø@@-m N mm_ _ =«@fiEWw>@nm-~.»v _ -owW%~@wmMHmWw“w =fi@fiefi~>@^@-~.,V Ow“mP ~w.ß m@.@ß oNz@_:~FU cßxwflwq +mßP-~ß~ m.w@ U\@@ -@x0-«-q«H -o@fl~>@.m«-ox0~« NTÛ omš 3.? lfimëmauøpxmå Läffiwäwwuoplm N É øfiufläflfizm -^«-N_Pvo@«~>@ Så .mïnššsßhpmß :fiwfleflhbwnmååv w>.«P P«.ß o«.@@ o~z«_mf_u -sswfiogpog ßm ßm Q\@@ -@.æ.ß.@-ox@-« -0@fi~>@-:«-oxo-q wß.«_ N«.ß «<.@@ -=@H>~@sfiH~-m.N -=@H>@@EH»~-m.N mm zfl uww vw umåšm øønofimmfifi ~@=mh@m H@=:@m -ñßpmfigxeo hnw U Q mxfimå xmfiâåñ Hwwmäwwficmm; Hššmwfimsm wfßmu: .Howwwxfimpwx Ušswobw Éfifimwmæmwnmwpa Hmmëoxm > :mßæß 7808771-5 29 =HwfiEH~>@ -ñm|N.Pvo@fi@»@ |Iw|oHv>ßæhuou =fi@«Efl~>@^@-~._V mß.N_ ~«.w w«._ß o~zwPmmFU =@x@@-= ~m-@w m.@@ U\@@ -m.w“ß.@-ox0-« -°@fi~>@-m«-oxo-« mæ.N~ _m.m Nm.Pß . |~>uoE|@|^GmH>uoE |H>uwE|o|fi:mH>~wE -fl-H>p@e|_v-w.N »H»~H>~@s-_V-m.N _@ =«wfiefi»>@nm-N.., »opo |owH~>m|mw|o»w>: cowflcflæzm <«.~_ m@.w _N.mß oNzNNmm_U -asmfiokpwß _ß-@ß m.ß@ U\@@ -«Hp@~-@.w.ß.@ -^m-N._vowfi~>@ ßm._. oQ“@ m_.mß -oxo-«-H>p@a|@ -m«-oxo-«1H>@@e-@ |cwH>uoEwx®s|m.~ |:®H>umawxmn|m.N oo n«@flsfi~>@n@-N._V N om wF »www 1owfl»>m|$v|o»wm: wfiwfiëfihxm OP.N_ ~ß.w m~^Nß O z m U -esmflohpwm wa wa U\@@ -m%p@~-@.w.ß Q fñßlw Fvowfihzg @o.NP wo.w wm.Nß |oxo|«|H>umE|@ |$«|oxo|w|H>umE|@ |:mH>uoEmu:oQ|m.N 1cøH>poEmp:mm|m.N mm =fiwflEfi%>@^@-N._v ~w_m_ -2:ea+ëLfi©E qëfififa mw.N_ wwnw o@._> o z : U :wxms|c omP|oNP wa u\flm |w»pwu|m.w“ß.@ |fim|N._vow«»>m mmïï Fmá Nm. K .öxokïfiæwmfiwTo |mq|oxotq|fiæumexø |:mHx@wEmLpo~xm.N |cm~>p®Eæ;~wp|m.N wm zw :@| vw wmccsm uwcøflumwwfi umcmnmm Hmäpow |~cumfi»MEO »um oo W w>Hm:< xwfipflmsm flmwmëmwøflcmmq uxczmpfimsm owksuø Hopmmzfiæpxx px:wo»m fimfiwmumäwwcmwua Homëwxm ñwmfløppmwwhowv > flflwßmæ 7808771-5 30 .U0oßP-w@_ pxmsmpfimem mp=@U°g@ «_ @p>@p: mmßmp .PQNN now søgu who w + =@@fiEHH>@^w-~._v lowfišmumwåuawšfififläflazm . . . N *N @_ -@~g@~-@.w.ß.@ -^«-~“Pvowfl~>@ .à E om m ä i o z m u .Gå ooïä ä 33 -ounlïïpme .mïoxoèååws 2.:: 2.0 QRÉ èåcwïpmšhp èlflöïpwaflfi.

. -H>~=@-~-Nu-m.N -^H>@:@-~-Nv-m.N MQ š ä.

HOÉHDm flwdøflwmmflfi Mmdufiwhwm møchfiOmw lflmvmflhvmnü ämm.. U mNHwê xmfflmëm .fiowwämmcfimmwu pxnsmpæwæm opxmpb .Hopæmåmpæm uxswonm ñmfi«=~pmm~Ho«v > Hfimßfiß Hmïmumëmwfimmpb Homaoxm 10 15 7808771 -5 ål Exempel 63. 2,7 g Z-amíno-3,4,5,6-tetrahydro-pyridin-hydroklo- rid behandlades i 20 ml etanol med en ekvivalent mängd natrium- etylat. Den utfällda natriumkloriden avfiltrerades och 3,4 g 2-etoxikarbonyl-1-oxo-cyklohexan sattes till fitratet och det hela kokades i 1 timme. Reaktíonsblandningen indunstades och återstoden omkrístalliserades i en blandning av aceton och he- xan. Man erhöll 3,02 g (74 procent) 2,3-tetramety1en-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin med en smältpunkt av 171-17Z°C. Vid sammanblandning av produkten med den enligt exempel 44 eller 54 erhölls ingen smältpunktsdepression.

Exempel 64-67. 55 mmol 2-amino-1-cyklohexan-karboxylsyra enligt tabell VI och 5 mmol laktimeter kokades i 5 timmar i 20 ml klor- bensen och reaktionsblandningen indunstades till torrhet. Åter- stoden löstes i eter (4x25 ml). Eterlösningen índunstades och den erhållna produkten omkristalliserades i det i tabell VI an- givna lösningsmedlet. De framställda produkterna och de därmed erhållna data är sammanställda i tabell VI. vaosvvfl-5 .uooow uxcbmufiwëm .wow wmo F mmm + :«®flEfiæ>m~m|N.PV nfimomwumm |cHmmNwo~©>sæuMo|o_ nonwänmnumu wH>mH>xo .N ä 2 ¶ .@.w§6;xm.N-0x° -ñâmá åäfšxws m~.o~ ßP.oP >m.mß o z m U. næxwnlc oofuøm vw. |w|H>p:n|p«wrñ:mH |H>p5@|u |oHx>u1~|oc mP.of PN.oP @w.mß |>uoEm»pmuU|m«u|m.~ |m|fixouwwN |«Em|N|mflu >@¶ :flw«Efi»>@ñm|N.Pv mhzm |:«mmmmwoww%:wuwo cflmoflmxmm |H>xo@Hmx “ _ . N 8 2 .i m w ß o w .N N -oršâfiwp -âäâfi F@.NF Nm w @m.fß O z : U Hmwø +~w|_w mm |oxo|w|^:oH>pwE |>.o“m.« |x>u|~|o: Nß NP m~.m ßm on |m»uouu1wfiu|m.N nfixoumlw |fiEmx~|m«u wø :HwHEfiH>mfim1~.Pu æh>mH>xo N ær NF »cum |owfiw>m|mw|oh©>z cfiwflhxß .|nnmx|nwx S5 55 5.3 o z m U -šïofipwg omïmï 2 lmxon-m.æ§nß.m.w -oäàmgpwp -åoää wmf Owá 3.3 ¶ -oxoèànßšpwe Ämixw -Tofiš |m~pmpv|mcmHu|m.~ nflxopønw |N|w:m»u mø cfiwflsH»>mmm|N.~V u~>w . . . N wF Nr |owfl»>mfm<flowwws øHwflH>m |H>xonHmx @w.m~ oo.w am»pøu |cmxwsoH ä 2 ä w 3 m0 -ovvfiøààsmdäpwa -Qmxxm länrïo: ¶ -äßwp -m Twfiïm N àäpwà -uâà-mfiu E zw mæ oæ x»>wH>xon~mM uøccsm mocoflummflfi xnæxwnofixæu wmcmhmm Hmeæow lfimpmflpxeo »mm w pwuosfluxwfl |_|on«Em|N mNHw:< mmflfiflmëm Hwwmemmøfinmwq uxczmpfimâw ouxnua pxøwoæm Hmflhøumëmmcfimus HomEmxm H> flflwnmh 10 7808771-5 33 Exemgel 58-71: 5 mmol av en trícyklisk kvävebrohuvudsföreníng löstes i 5 ml metanol och 10 mmol natriumborhydrid löst i 10 ml vatten sattes droppvís till metanollösníngen under skakníng.

Efter 2 timmars reaktion sönderdelades reduktionsmedelsöver- skottet med några få droppar ättíksyra och ättíksyraöverskot- tet neutraliserades med en natriumbikarbonatlösníng. Metanolen avdestillerades och den vattenhaltíga fasen extraherades med etcr (SXZO ml), eterextrakten torkades och índunstades. Den vi- ta, kristallíniska indunstningsåterstoden omkrístalllserades i eter. De framställda produkterna och deras data är sammanställda í tabell VII. 7808771 -S 34 .ñhopwufiocmuo fl ccfiummflfifiwumfiwxëo »wpmwv uopownwmw >w pxnsmufimew cm www: nwwfi»o~xoHw>m + øfifi |HEfiH>@^æ|N.Pvø«mmNw -o»v>@mMm@-@O_.OP.@ .w«ß~©.w~M«N«wlONO cHw«Efl~>m^m|N._v:@mmNw -°~w>@@~¥0-@_“@.w.ß«@ wmwa ~>Ho_ ONHmß oNzOmmß~U pmpw @m.-«m, oß -«-H>p=@,~-w-^=@H «.m.N-oxo-«-H»~:@-p-w om OP ow OP mm wß |>pws«~pw~v-mfiu-m“N |ñ=wH>@mE@»p@pu-mfiU«m.N +_ß =fi@fiE«H>@ |nm|N.~v:fiawNm|o»w>n flfiwflëflwkm n _ . N NN mf |mxwwww@P.o_~m.w“>.© |mw|m.WVmH@wNm|ofiwz:wpxo No.~_ mw.m o~.o> o z 2 U »www wNP|oNP Nß v m N _|oxø|<|fic®H |oP m w ß o.w.w.N|oxo|< oø NF wa Q .mw oß |>pmawpuw~v|w«u|m.N |fic@H>p@ewH~@pv|w«u|m.N Qß ¶ =H@«EHh>@ñ@-~_,VQ@ 1fih>@|mw|o»w>s«uMo cflufleflhzm _ _ . i: -m@.@.w.=@.m_N.. -M_W-N.FNOH.ÅW>Ö.H-W.@-OHH;Q mm.mP ow.m ßo.m@ o z m u pwwm øßrxmßr ßß |oxo|w|^cmHwpwE nwxmzlm w ß o m N|oxo|w mv mr ww m QP @@ |w»@w»V|m=«»»|m N -ñ:@H>p@Em»p®pV|m=«Hp|m»N mo =fi@flefiH>@^«-N._v°@ -fiamzfiowwwgwpwfio a -ßm Q N ß Q m N P =fi@HEH~ ~«-~.Pvo@fi~»@-=« Pmmqr «>H@ NNHQO oNzO~mNPU pmpm m,_-___ Qß -Qx0-««^=@H>~ -Q%w>@«x@Q-@.w_ß.@«m.~-°xo mv m? wo m mp mø _ |wEm»pmpv|mfiu|m.N 1<«ñnmH>uwEw@@øuV|mHu|m.N wø zfl. _ :W vw pøcczm nwnofipwmfifi ws>s:oænm>m>ß Ume HUEHOW |HmHwHfi¥E0 HDM U wQflGmhß% MwflHM>Ufl%# Mmflnfimam Howoëwmcanmnu pxnsmp æmem mp>mpn HMDUOHQ HH> Hfionmæ _"HwfiHwwwEmm:mmpD Humëøxm 10 15 20 25 30 35 40 7808771-5 35 Éšemgel 72. 20 mmol 2,3-trímetylen-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro~4H-pyrido(1,2-ajpyrimidín löstes i 50 ml aceton och 20 ml dimetylsulfat sattes till reaktionsblandningen, som koka- des i 8 timmar. Acetonen índunstades till halva volymen och efter kylning avfiltrerades de utfällda kristallerna och täck- tes med en ringa mängd aceton. Man erhöll 73,5 procent vitt 1,6-dimetyl-2,3-trimetylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- (1,Z-a)pyrímidinium-metylsulfat, som efter omkristallisatíon i en blandning av aceton och eter hade en smältpunkt av 129- 15z°c. , o %C %H Analys - %N Beräknat för C14H22N2O5S: 50,90 6,71 8,47 Funnet: ' 50,52 6,77 8,32 Ešempel 73. Det i exempel 72 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen att man som utgángsmaterial använde 2,3-tetra-I metylen-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyri- midín i stället för 2,3-trimetylen-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyrido(1,Z-a)pyrimidín. Man erhöll på detta sätt ett snövítt 1,6-dimety]-2,3-tetrametylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- ¶+pyrído(1,2-a)pyrimídinium-metylsulfat i ett utbyte av 71 pro- cent, vilket efter omkristallisation i aceton hade en smält- punkt av 155-1s7°c.

Analys - %C %H %N Beräknat för C15H24N205S: 52,31 7,02 8,12 Funnet: 52,53 7,08. 8,06 Exemgel 74. 3,3 g 1,6-dimetyl-Z,3-trímetylen-6,7,8,9-tetrahyd- ro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiníum-metylsulfat löstes i 15 ml vat- ten och en lösning av 10 mmol natriumborhydrid i 10 ml vatten tillsattes under skakning. Reaktíonsblandningen upphettades till 34-45°C och efter 2 timmars reaktion sönderdelades reduk- tionsmedelsöverskottet med ättiksyra och syraöverskottet neutra- líserades med natriumbíkarbonat. Reaktionsblandningen skakades med kloroform (SXZS ml), kloroformlösningen torkades och in- dunstades. Återstoden destillerades i vakuum ur en Híckmann- kolv. Huvudfraktionen destillerade vid 128-12906/4 mm Hg. Man erhöll 1,8 g (81 procent) 1,6-dimetyl-Z,3-trimetylen-4-oxo- 1,2,3,6,7,8,9,9a-oktahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrímidin i form av en icke krístalliserbar olja. Hydrokloriden av denna produkt hade en smältpunkt av 223-227oC efter omkristallísation i en blandning av etanol och eter. 10 15 ZO 25 35 40 1soe7v1-s as Analys - %C %H %CljOní5k Beräknat för cßazzNzo-Hcl: 60,34 8,96 13,70 Burman 60,41 9,12 13,28 , Exempel 75. 15,6 g 2-etoxikarbonyl-1-oxo-cyklopentan och 11,1 g 2-aminoéßhydroxi-pyridin omsattes på sätt som angíves i exempel 36 och man erhöll 10,2 g krístallinisk 2,3-trimetylen-9-hydroxi- 4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin, som efter omkristallisation i 70-procentíg etanol hade en smältpunkt_av 152-156°C. Produkten uppvisade ingen smältpunktsdepressíon vid inblandning av den i exempel 8 framställda produkten.

Exempel 26. 2-amino-4-metyl-pyridin-hydrokloríd omsattes med Z-etoxi-karbonyl-1-oxo-cyklopentan på sätt som angives i exem- pel 37 och man erhöll 2,08 g (44 procent) 2,3-trimetylen-8-me- tyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-hydroklorid med en smält- punkt av ZOO-ZOSOC. Den så erhållna produkten uppvisade ingen smältpunktsdepression vid sammanblandning med produkten erhål- len i exempel 24.

Exempel 77. 0,02 mol 2-etoxikarbonyl-1-imino-cyklopentan och 0,02 mol 2-metoxi-3,4,5,6-tetrahydro-pyrídin omrördes i 20 g polyfosforsyra under 30 minuter vid 70°C och under 30 minuter vid 120°C. Reaktionsblandningen utspäddes med 20 ml vatten och lösningcns pH ínjusterades med en 10-procentig (vikt/volym) natríumhydroxidlösning till neutralitet. Lösningen extrahera- des med kloroform (3xZ5 ml) och de kombinerade extrakten torka- des och indunstades. Den gula indunstningsåterstoden kromatogra- ferades med 30 g aluminiumoxid med aktivitet II (lösningsmedel: petroleumeter) och de så erhållna fraktíonerna analyserades med hjälp av tunnskiktskromatografering (kiseldioxid gelplatta, bensen; etanol = 4:1) och de motsvarande fraktionerna indunsta- des. Man erhöll på detta sätt 0,38 g (10 procent) Z,3-trimety- len-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin med en smältpunkt av 95-96°C. Produkten gav ingen smältpunktsdepres- síon vid sammanblandning med den i exempel 43 eller 53 fram- ställda produkten. f Exempel 78. Pâ sätt som angives i exempel 63 omsattes 0,02 mol 2-iminopyrrolidin-hydroklorid med en ekvivalent mängd natrium- etvlat och man erhöll 2,3-trimetylen-6,7,8,9-tetrahydro-4-oxo- kinazolin i ett utbyte om 63 procent. Produkten hade en smält- punkt av 120-121°C efter omkristallisatíon i en blandning av aceton och hexan. 10 15 20 25 30 35 40 7808771-5 37 Analys - %C %H %N Beräknat för C11H14NZO: 69,44 7,42 14,73 Funnet: 69,23 7,40 14,91 Exempel 79. Pâ sätt som angives i exempel 1-20 omsattes 0,02 mol 2-etoxikarbonyl-1-oxo-cyklohexan med 0,02 mol 2-amino-nikotinsyra och man erhöll 2,3-tetrametylen-9-karboxi-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)- pyrimídin í ett utbyte om 46 procent. Produkten hade en smält- punkt av 202-Z040C efter omkristallisation i etanol.

Analys - %C %H Beräknat för C13H12N2 3: 63,92 4,95 Funnet: 63,96 4,95 Exempel 80. På sätt som angives i exempel 1-20 omsattes 0,02 mol 2-etoxikarbonyl-1-oxo-cyklohexan med 0,02 mol 2-amino-3- etoxikarbonyl-pyridin och man erhöll 2,3-tetrametylen-9-etoxi- karbonyl-4-oxo-4H-pyrido(1,Z-a)pyrimidin i ett utbyte om 63 pro- cent. Produkten hade en smältpunkt av 143-144°C efter omkristal- lisatíon i etanol.

Analys - %C %H Beräknat för C15H16N2O3: 66,16 5,92 Funnet: 66,20 5,87 Exempel 81. 1 g 2,3-tetrametylen-9-karboxi-4-oxo-4H-pyrido- (1,2-a)pyrimidin framställd på sätt som angíves i exempel 79 kokades under återflöde i 3 timmar i 20 ml av en 20-procentig (vikt/volym) lösning av HCl i etanol. Lösningen indunstades till torrhet och man erhöll gula kristaller. Dessa löstes i 25 ml vatten och lösningen neutraliserades med en mättad lös- ning av natríumbikarbonat. Man erhöll som fällning 0,92 g (82 procent) 2,3-tetrametylen-9-etoxikarbonyl-4-oxo-4H-pyrído(1,2-a)- pyrimídin som efter omkristallisation i etanol hade en smält- punkt av 144-145°C. Produkten gav ingen smältpunktsdepression vid sammanblandning med den produkt som erhölls i exempel 80.

Exempel 82. Pâ sätt som angíves i exempel 1-20 omsattes 0,02 mol Z-etoxikarbonyl-1-oxo-cyklohexan med 0,02 mol 6-amínoniko- tinsyra och man erhöll 2,3-tetrametylen-7-karbamoyl-4-oxo-4H- pyrido(1,2-a)pyrímidín i ett utbyte av 41 procent. Produkten hade en smältpunkt av 313-3150C efter omkristallisation.

Analys - %C %H %N Beräknat för C13H13N3Oz: 64,18 5,39 17,28 Funnet: 64,22 5,61 Exempel 83. På sätt som angives i exempel 1-20 omsattes 0,02 10 15 25 30 35 40 7808771 -5 38 mol 2-etoxikarbonyl-1-oxo-cyklohexan med 0,02 mol 2-amino-5- etoxikarbonyl-pyridin och man erhöll 2,3-tetrametylen-7-etoxi- karbonyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin i ett utbyte av 67 procent- Produkten hade efter omkristallisation i eter en smält- punkt av 100-102OC.

Analys - %C %H Beräknat för C15H16N203: 66,16 5,92 Funnet: 66,20 6,02 Exempel 84. På sätt som angives i exempel 36 omsattes 0,02 mol 2-etoxíkarbonyl-1-oxo-cyklohexan med 0,02 mol 6-amino-nikotin- syra och man erhöll 2,3-tetrametylen-7~karboxi-4~oxo-4H-pyrido- (1,2-a)pyrimidin i ett utbyte av 44 procent. Efter omkristalli- sation i etanol hade produkten en smältpunkt av 256~258°C.

Analys -_ %C %H ~ Beräknat för C13H12N2O3: 63,92 4,95 Funnet: 63,84 5,00 Exempel 85. 0,02 mol 2-etoxikarbonyl-1-oxo-cyklohexan och 0,02 mol 6-amínoenikotinsyra omrördes i 2 timmar vid 1100C i en bland- ning av 10 ml fosforyl(V)klorid och 2 g polyfosforsyra. Reak- tionsblandningen sönderdelades med 20 ml etanol vid 70-80°C och under kylning med is neutraliserades lösningen med en 10-pro- centig (vikt/volym) natriumhydroxidlösning. Etanolen indunsta~ des och indunstningsåterstoden extraherades med kloroform (4x25 ml). De kombinerade extrakten torkades och indunstades och in- dunstníngsâterstoden omkristalliserades efter triturering med eter. Man erhöll 2,3-tetrametylen-7-etoxikarbonyl-4-oxo-4H- pyrido(1,2-a)pyrimidin i ett utbyte av 40 procent. Produkten hade en smältpunkt av 101-102°C efter omkristallisatíon i eter.

Den gav ingen smältpunktsdepression vid sammanblandning med den i exempel 83 framställda produkten.

Exempel 86. På sätt som angives i exempel 85 omsattes 0,02 mol 2-etoxikarbonyl-1-oxo-cyklohexan med 0,02 mol 2-amino-5-etoxi- karbonyl-pyridin och man erhöll 2,3~tetrametylen-7-etoxikarbo- nyl-4~oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrímidin i ett utbyte om 49 procent.

Produkten hade efter omkristallisation i eter en smältpunkt av 100-102°C. Den gav ingen smältpunktsdepression vid sammanbland- ning med produkten erhållen i exempel 83 eller 85.

Exempel 87. På sätt som angíves i exempel 81 förestrades med -etanol 2,3-tetrametylen-7-karboxi-4~oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyri- mídin och man erhöll 2,3-tetrametylen-7-etoxi-karbonyl-4-oxo- 10 15 1soavv1-s *_39 4H-pyrído(1,2-ajpyrimídin i ett utbyte om 91 procent. Produkten hade en smältpunkt av 101-l02°C efter omkrístallísation i eter och uppvisade ingen smältpunktsdepressíon vid sammanblandníng med den i exempel 83, 85 eller 86 erhållna produkten.

Exempel 88. 2,82 g (0,02 mol) 2-oxocyklohexan-1-karboxíamíd och 1,88 g (0,0Z mol) Z-amíno-pyrídin upphettades i 20 g polyfos- forsyra på ett vattenbad under omrörning i 1,5 timmar. Reak- tionsblandníngen hälldes i 20 ml vatten och neutraliserades med en 10-procentíg (vikt/volym) natriumhydroxidlösning. De utfäll- da kristallerna avfiltrerades och tvättades med vatten och man erhöll 2,6 g (46 procent) 2,3-tetrametylen-4-oxo-4H-pyrído- (1,2-alpyrimídín, som efter omkristallísation i díísopropyleter hade en smältpunkt av 103OC. Vid sammanblandning av produkten med den i exempel 12 framställda produkten erhölls ingen smält- punktsdepression.

Claims (7)

7808771-5 '10 å n

1. Föreningar med den allmänna formeln 3 Ra IÉRS z R (CH2)m _ I § R _. onó ' och farmacevtiskt godtagbara syraadditionssalter och kvartära salter därav, i vilken formel R är halogen, C1-4-alkyl,nitro,amino,karboxy, C1-4-alkoxykarbo- nyl eller karbamoyl i 6- eller 7-ställningen i pyrido-pyrimidin kärnan, 1 R är väte eller C -4-alkyl, 1 R2 är väte eller C1-4-alkyl, R3 är väte, R är väte eller C1-4-alkyl, Q är väte, R är väte, 6 eller eventuellt är R3 och R4 och/eller R5 och R en kemisk bindning, m är 1, 2, 3 eller 4 och n är 0 eller 1, varvid de prickade linjerna representerar eventuella ytterligare bindningar om n är 1.

2. Förening enligt krav 1, nämligen 7-metyl-2,3-trimetylen-4-oxo- 4H-pyrido(1, 2-a)pyrimidin och salter och kvartära salter därav. H\ 1eoevv1-s

3. Förening enligt krav 1, nämligen 8-metyl-2, 3-trimetylen-4- oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin och salter och kvartära salter _därav.

4. Förening enligt krav 1, nämligen 6,8-dimetyl-2,3-trimetylen- 4~oxo~4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin och salter och kvartära salter därav.

5. Förening enligt krav 1, nämligen 6-metyl-2,3-tetrametylen- 4-oxo-4H-pyrido(1,2-a) pyrimidin och salter och kvartära salter 'därav.

6. Förening enligt krav 1, nämligen 2,3-pentametylen-4-oxo- -4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin och salter och kvartära salter därav.

7. Förening enligt krav 1, nämligen 2,3-hexametylen-4-oxo- 4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin och salter och kvartära salter därav. z 7808771-5 Sammandrag Uppfinningen hänför sig till föreningar med den allmänna formeln I och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och kvar- tära salter därav, i vilken formel R är halogen, C1-4-alkyl,nitro,amino,karboxy, C1-4-alkoxy- karbonyl eller karbamoyl i 6- eller 7-ställningen i pyrido- -pyrimidin kärnan, R är R är är R är 6 R är eller väte eller C -4-alkyl, 1 väte eller C1-4-alkyl, väte, väte eller C -4-alkyl, 1 väte, väte, eventuellt är R3 och R4 och/eller R5 och R6 en kemisk bindning, m är 1, 2, 3 eller 4 och n är 0 eller 1, 7808771-5 varvid de prickade linjerna representerar eventuella ytterligare bindningar om n är 1. Dessa föreningar är användbara som aktiva beståndsdelar i farmaceutiska beredningar och som mellanprodukter vid syntes av biolo- giskt aktiva föreningar. Några av föreningarna uppvisar antiinflammatorisk, analgetisk, antipyretisk aktivitet eller annan gynnsam inverkan på det centrala nervsystemet, exempelvis sedativ, hypnotisk eller psykosedativ aktivi- tet, och andra dessa föreningar uppvisar PG-antagonise- rande, antiastmatisk och antiarteriosklerotisk aktivitet,- inhiberar trombosytaggregation och påverkar gynnsamt cir- kulationen. Några representanter uppvisar antibakteriell och antimikrobisk aktivitet. Andra slutligen uppvisar I analgetisk och morfinpotentierande aktivitet. i