PL171766B1 - Sposób wytwarzania imidazo-skondensowanych zwiazków izo-i heterocyklicznych PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania imidazo-skondensowanych z wiazków izo- i heterocyklicznych o wzorze 1, w którym X oznacza grupe benzenowa lub pirydynowa, R(1) oznacza grupe (C1-C7 )-alkilowa, R(2), R(3), R(4) i R(5) sa jednakowe lub rózne i oznaczaja niezaleznie od siebie atomy wodoru, grupy (C1-C4)alkil owe lub karboksylowe, L oznacza grupe (C1-C3)al- kilenowa, R(12) i R(13) sa jednakowe lub rózne i niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, grupy (C1-C4)-alkilowe, q oz- nacza zero lub 1, A oznacza 1) grupe z szeregu benzotiofenu, imidazopirydyny, imidazopirymidyny, która jest podstawiona przez do trzech jednakowych lub róznych grup R(14) lub A oznacza 2) grupe b if enylowa, która jest podstawiona grupa R(15) przy czym q=0, R(14) oznacza atom chlorowca, grupe tetrazoiliowa, grupe karboksylowa lub fenylowa, R(15) oznacza grupe S02NH-CQN(R17) (R16), S02N H C 00(R 17) lub S02N (COO(R17)) , R(16), R(17) sa jednakowe lub rózne i oznaczaja niezaleznie od siebie atomy wodoru, grupy (C1-C6)- alkilowe, grupy (C3 -C3 )-cykloalkilowe, grupy (C3-C3)-cykloa l kilo-(C1-C4)-alkilowe, grupy fenylo-(C 1-C4)-alkilowe, fenylowe, (C2-C6)alkenylowe, (C2-C6)alkenylo-(C1 -C4)alkilo- we lub R(16) R(17) tworza razem z atomem N, z którym sa zwiazane pierscien piperydyny oraz ich fizjologicznie dopusz- czalnych soli, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 3, w którym R(1), R(2), R(3), R(4), R(5) i X maja znaczenie wyzej podane, alkiluje sie za pomoca zwiazków o wzorze 4, w którym L, q, R(12) i A maja znaczenie wyzej podane, a U oznacza grupe odszcze- pialna, ewentualnie czasowo wprowadzone grupy ochronne od- szczepia sie i otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich fizjologicznie dopuszczalne sole. P L 171766 B 1 WZÓR 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania imidazo-skondensowanych związków izo- i heterocyklicznych o właściwościach farmaceutycznych.

Z europejskich opisów patentowych EP-A 399 731, EP-A 399 732, EP-A 400 835 i EP-A 434 038 znane są imidazo-skondensowane związki aromatyczne jako substancje antagonistyczne wobec receptorów angiotensyny II. Żadna z tych pozycji literaturowych nie opisuje jednak związków, które wykazują równocześnie cyklicznie podstawiony pierścień fenylowy jako podstawnik przy azocie pierścienia imidazolowego oraz skondensowany z pierścieniem imidazolu układ heterocykliczny; nie są również znane lub zbliżone związki, które zawierają skondensowaną przy imidazolu grapę homo-aromatyczną i równocześnie grupę bifenylową przy atomie azotu imidazolu; nie są też znane związki zawierające przy grupie biefenylowej grupę sulfonylomocznika lub sulfonylouretanu.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że pochodne imidazolu według wynalazku są wysoko aktywnymi antagonistami receptorów angiotensyny II zarówno in vitro jak i in vivo.

Wynalazek dotyczy związków o wzorze 1, w którym

X oznacza grupę benzenową lub pirydynową,

R(1) oznacza grupę (C1-C7)-alkilową,

R(2), R(3), R(4) i R(5) są jednakowe lub różne i oznaczają niezależnie od siebie atomy wodoru, grupy (C1-C4)alkilowe lub karboksylowe,

L oznacza grupę (C1-Ca)alkilenową, R(12) i R(13) są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)-alkilowe, q oznacza zero lub 1.

A oznacza 1) grupę z szeregu benzotiofenu, imidazopirydyny, imidazopirymidyny, która jest podstawiona przez do trzech jednakowych lub różnych grup R(14) lub A oznacza 2) grupę bifenylową, która jest podstawiona grupą R(15) przy czym q=0,

R(14) oznacza atom chlorowca, grupę tetrazolilową, grupę karboksylową lub feⁿylową^,

R(15) oznacza grapę SO2NH-CON(R17) (R16), SO2NHCOO(R17) lub SO2N(COO(R17))², R(16), R(17) są jednakowe lub różne i oznaczają niezależnie od siebie atomy wodoru, grupy (Ci-<1)-6lkilowe, grupy (Ca-Csj-cykloalkilowe, grupy (Cs-C8)-cykloalkio-(C1-C4)alkilowe, grupy fenylo-fCj-C4)-alkilowe, fenylowe, (Ć2-Có)alkenylowe, (C2-Cć)alkenylo-(C1-C4)alkilowe lub R(16) R(17) tworzą razem z atomem N, z którym są związane pierścień piperydyny oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.

Grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe mogą być proste lub rozgałęzione. To samo dotyczy grup wywodzących się od nich, jak grupa alkanoilowa lub alkoksylowa.

Pod pojęciem grup cykloalkilowych rozumie się również pierścienie podstawione grupami alkilowymi.

Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom i jod.

Jako fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 wymienia się zarówno sole organiczne jak i nieorganiczne, tak jak to opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 wydanie, str. 1418 (1985). Ze względu na fizyczną i chemiczną trwałość i rozpuszczalność dla grup kwasowych korzystne są między innymi sole sodowe, potasowe, wapniowe i amonowe, a dla grup zasadowych między* innymi sole z kwasem solnym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasami karboksylowymi lub kwasami sulfonowymi, jak kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas p-toluenosulfonowy.

Korzystne są związki oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole o wzorze 2, w którym

R(1) oznacza grupę (Ci-C7)alki]ową,

R(2), R(3) niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-Cyalkilowe lub karboksylowe,

R(15) oznacza ugrupowanie SO2-NH-CO-N(R17) (R16),

R(16), R(17) niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę (C3-Cs)-cykloalk^lo-(C1-C4)-alkiiową lub (C2-C6)aIkenylową.

Szczególnie korzystne są związki o wzorze 2, w którym

R(15) oznacza grupę sO^-NH-CO-OR(17),

R(17) oznacza atom wodoru, grupę (C1-C6)alkńową, (C3-Cs)-cykloalkilo-(C1-C4)alkilową, fenylo-(C1-C4)-alkilową, (C2-Có)alkenylową lub (C2-C6)-alkenylo-(C1-C4)alkilową.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związków o wzorze 1, który polega na tym, że związki o wzorze 3, w którym R(1), R(2), R(3), R(4), R(5) i X mają znaczenie wyżej podane, alkiluje się za pomocą związków o wzorze 4, w którym L, q, R(12), R(13) i A mają znaczenie wyżej podane, a U oznacza' grupę odszczepialną, ewentualnie czasowo wprowadzone grupy ochronne odszczepia się i otrzymane związki o wzorzz 1 ewentualnie przzprowadza się w fizjologicznie dopuszccalne sole.

Odpowiednimi grupami gdzaczepialnymi U są korzystnie grupy nakleofaggwn (np. Angew. Chem. 72 (1960)), jak chlorowiec, o-tglaenosalfgniae, mezylan lub trifluoogmetanozulfonidn.

W przypadku wytwarzania związków graa ich fizjologicznie dopuszczalnych soli o wzorzz 2, w którym

R(1) oznacza grupę (C1-C7)alkilową,

R(2), R(3) niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)alkilowe lub karboksylowe,

R(15) oznacza ugrupowanie SO?-NH-CO-N(R17) (R16),

R(16), R(17) niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę (C3-C8)-cykloαlkilg-(Cl-C4)-alki]iową lub (C2-Q)alkenylową, związki o wzorze 3, w którym R(1), R(2), R(3), mają znaczenie wyżej podane, X oznacza grupę pirydynową, a R(4) i R(5) oznaczają atom wodoru, alkiluje się za pomocą związków o wzorze 4, w którym L oznacza grupę CH2, q=0, A gaeacaa grupę bieny/lową podstawioną gr^upę R(15), przy czym R(15) ma wyżej podane znaczenie, a U oznacza grupę odzzcaepianią, ewentualnie czasowo wprowadzone grupy ochronne oZszcanpia się i otrzymane związki o wzorze 2 ewentualnie przeprowadza się w ich fizjologicznie dopuszczalne sole.

W przypadku wytwarzania, związków oraz ich filologicznie dopuszczalnych soli o wzorze 2, w którym R(15) oznacza grupę SO2-NH-CO-OR(17),

R(17) oznacza atom wodoru, grupę (C1-C6)alkilową, (C3-C8)-cykloalkilo-(C1-C4)alkilową, feeylo-(Cl-C4)-alkilową, ^-Gójalkenylową lub (C2-C6)-alkenylo-(C1-C4)alkilową a pozostałe podstawniki mają anαczeein wyżej podane, związki o wzorze 3, w którym R(1), R(2), R(3), R(4), R(5) i X mają ceacaenie podane powyżej, alkiluje się za pomocą związków o wzorze 4, w którym L, q, i A mają znaczenie podane powyżej, a U oznacza grupę odszczepialną, ewentualnie czasowo wprowadzone grupy ochronne odzzcznpia się i otrzymane związki o wzorze 2 ewentualnie przeprowadza się w ich fizjologicznie dopuszczalne sole.

Sposoby wytwarzania związków wyjściowych o wzorze 3 są między innymi znane z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 880 804, RFN nr DE 3 911603, europejskich opisów patentowych EP-A-399731, EP-A-399732, EP-A-400835, EP-A-400974, EP-A-415886, EP-A-420237, EP-A-425921 i EP-A-434038.

Do alkilowania związków o wzorze 3 stosuje się np. odpowiednie halogenki, tożylany, mezylany lub toifluρrΌmetaepzulfpe.iaey benzylowe albo odpowiednie halogenki, tozylany, mezylany lub to£luorometaeozulfoeiaey alkilowe.

171 766

Związki te wytwarza się w znany sposób, na przykład drogą chlorowcowania odpowiednich wyjściowych pochodnych metylowych. Korzystnie stosuje się N-bromosukcynimid, np. J.Org.Chem. 44, 4733 (1979) i Helv.Chem.Acta 62, 2661 (1979).

Syntezę pochodnych benzmiidazolu, benzotiofenu, imidazopiiydyny i iniidazo-pirymidyny z grupą CH3 przy pierścieniu prowadzi się między innymi według R.P. Dickson i inni, J.Med.Chem. 29, 1637 (1986), E. Abignente i inni, J.Org.Chem. 41, 3399 (1976) i F. Santer i inni, Mh.Chem. 99, 715 (1968).

Pochodne bifenylowe można otrzymywać np. wychodząc z pochodnych kwasu aryloborowego drogą sprzęgania z podstawionymi halogenkami arylowymi za pomocą katalizatorów metali przejściowych, zwłaszcza palladu. Odpowiednie reakcje opisane są np. w R.B. Miller i inni (Organometallics 1984, 3, 1261) albo A. Zuzuki i inni (Synthetis Commun. 11(7), 513 (1981)).

Pochodne sulfonylouretanu o wzorze 1 można otrzymywać z odpowiednich sulfonamidów o wzorze 1 drogą reakcji z estrami kwasu chlorowęglowego albo przez reakcję z diwęglanem dimetylowym i zasadami, jak np. z węglanem potasu w obojętnych rozpuszczalnikach w temperaturze do temperatury wrzenia odpowiedniego rozpuszczalnika.

Pochodne sulfonylomocznika o wzorze 1 można wytwarzać z odpowiednich sulfonamidów o wzorze 1 przez reakcję z izocyjanianami' lub pochodnymi 2,2,2-trich.loroacetamidu odpowiedniej aminy w obojętnych, wysokowrzących rozpuszczalnikach, takich jak sulfotlenek dimetylowy albo z sulfonylouretanów o wzorze 1 przez działanie odpowiedniej aminy w obojętnym, wysokowrzącym rozpuszczalniku, jak np. toluen, w tem peraturze do temperatury wrzenia danego rozpuszczalnika.

Grupę sulfonamidową, jeśli to pożądane, można wytwarzać wychodząc z grupy aminowej drogą przegrupowania Meerweina. W tym celu najpierw dwuazuje się chlorowodorek aminy, po czym poddaje reakcji w obecności katalizatora miedziowego z dwutlenkiem siarki w lodowatym kwasie octowym. Następnie działa się amoniakiem, uzyskując grupę sulfonoamidową.

Alkilowanie prowadzi się według zasadniczo znanych metod w sposób analogiczny.

Imidazo-skondensowane pochodne o wzorze 3 metalizuje się np. w obecności zasady. Korzystnymi zasadami są wodorki metali o wzorze MH, jak wodorek litu, sodu lub potasu w rozpuszczalniku takim, jak na przykład dimetyloformamid (DMF) lub sulfotlenek dimetylowy (DMSO), albo alkoholany metali o wzorze MOR, przy czym R oznacza rodnik metylowy, etylowy lub ΙΙΙ-rz. butylowy, a reakcję prowadzi się w odpowiednim alkoholu, DMF lub DMSO. Tak utworzone sole imidazo-pochodnych rozpuszcza się w aprotycznym rozpuszczalniku, jak DMF lub DMSO i traktuje odpowiednią ilością środka alkilującego.

Inną możliwością deprotonowania pochodnych imidazolu jest np. reakcja z węglanem potasu w DMF lub DMSO.

Procesy prowadzi się w zakresie temperatur od poniżej temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie od +20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w ciągu około 1-10 godzin.

Związki o wzorze 1 wykazują działanie antagonistyczne wobec receptorów angiotensyny II i w związku z tym można je stosować do leczenia nadciśnienia zależnego od angiotensyny II.

Związki te można również stosować w przypadku niewydolności serca, do ochrony serca, w przypadku zawału mięśnia sercowego, przerostu serca, stwardnienia tętnic, nefropatii, niewydolności nerek oraz sercowonaczyniowych schorzeń mózgu, takich jak przejściowe ataki niedokrwienne i udar mózgu.

Renina jest enzymem proteolitycznym z klasy aspartyloproteaz, która w wyniku różnych stymulatorów (ubytek objętości, brak sodu, pobudzanie -3-rcceptorów) wyzlzielana jest do krwiobiegu przed okołokłębkowymi komórkami nerek. Tam odszczepia ona od wydzielonego z wątroby angiotensynogenu deksapeptyd angiotensynę I, którą

171 766 przeprowadza się za pomocą annpotensin converting enzyme (ACE) (czynnik przekształcający angiotensynę) w angiotensynę II. Angiotensyna II odgrywa istotną rolę w regulowaniu ciśnienia krwi, ponieważ podwyższa ona bezpośrednio ciśnienie krwi wskutek zwężenia naczyń. Ponadto stymuluje ona wydzielanie aldosteronu z nadnerczy i podwyższa w ten sposób poprzez hamowanie wydzielania sodu pozakomórkową objętość cieczy, co z kolei przyczynia się do podwyższenia ciśnienia krwi.

Jako działania postreceptorowe wymienia się między innymi stymulowanie przemiany fosfoinozytolowej (uwalnia Ca⁺²), aktywowanie proteinokinazy C i torowanie zależnych od AMP receptorów hormonów.

Powinowactwo związków o wzorze 1 do receptorów angiotensyny II można określić drogą pomiaru wypierania ^J-angiotensyny II lub ³H-angiotensyny II z receptorów błon Zona glomerulosa nadnerczy wołowych. W tym celu wypreparowane błony zawiesza się w buforze o pH 7,4. Aby zapobiec degradacji radioligandów podczas inkubacji dodaje się aprotyninę, inhibitor peptydazy. Dodatkowo stosuje się około 14000 cpm znacznika o specyficznej aktywności 74 TBq/mmol (dostępny w Amersham Buchler) i receptoroproteiny w ilości wiążącej 50% znacznika. Reakcję rozpoczyna się przez dodanie 50 ul zawiesiny błon do mieszaniny 100 μΐ buforu + aprotyniny; 50 μ buforu z lub bez angiotensyny II albo antagonisty receptorów i 50 μΐ znacznika. Po okresie inkubacji 60 minut w temperaturze 25°C rozdziela się związane i wolne radioligandy za pomocą filtracji przy użyciu filtrów Whatmann^R GFIC na zbieraczu komórek Skaaron^R.

Niespecyficznym wiązaniom zapobiega się przez traktowanie filtrów za pomocą 0,3% polietylenoiminy o pH=10 (Sigma, nr 3143). Drogą pomiaru radioaktywności w liczniku scyntylacyjnym gamma określa się siłę wypierania radioligandów z receptorów. Wartości IC50 oznaczające stężenie inhibitora potrzebne do wypierania ligandów o 50% określa się według Chem. i inni, J.Theor.Biol. 59, 253 (1970). Wartości te dla związków o wzorze 1 wynoszą 1 x W⁴ - 1 x 10^s M.

Powinowactwo związków o wzorze 1 do receptorów aogiotensnoy II można też

W tym celu preparaty błon zawiesza się w buforze inkubac^nym (20 mM Tris, pH 7,4, zawierający 135 mM NaCl, 10 mM KCl, 10 mM MgCL, 5 mM glukozy, 0,2% albuminy surowicy wołowej oraz inhibitory proteazy PMSF- 0,3 mM i bacytracynę 0,1 mM) i wraz z radioaktywnie znaczoną angiotensyną II i różnymi stężeniami testowanych związków poddaje się inkubacji w ciągu 90 minut w temperaturze 25°C. Następnie związany i wolny radioligand rozdziela się drogą filtracji przez mikrofiltr z włókna szklanego (GF51, Schleicher i Schull) na zbieraczu komórek (Skatron).

Drogą pomiaru radioaktywności związanych receptorów na filtrach za pomocą spektrometru beta lub gamma określa się stopień wypierania radioligandów z receptora przez testowany związek. Moc wypierania radioligandów z receptora za pomocą testowanych związków podaje się za pomocą IC50, to jest stężenia inhibitora, które wypiera 50% związanego radioligandu z receptora. Obliczenie wartości IC50 prowadzi się za pomocą PC-Software (Ligand, G.A. McPherson 1985, Elsevier-Biosoft, 68 Hills Road, CambRdge CB 21LA, W. Brytania). Zmierzone dla związków o wzorze 1 wartości IC50 wynoszą 1 x 10'⁵ do 1 x 10'¹¹ M.

W celu oznaczenia antagonist^/nego działania związków o wzorze 1 in vivo można ich efekt hamujący mierzyć w przypadku indukowanego aogioteosnoą II wzrostu ciśnienia krwi u demielmizowaonch szczurów Sprague-Dawley (Mollegard, Dania). Ciśnienie krwi mierzy się na Aorta carotis. Dożylne aplikowanie prowadzi się do żyły penisa. Po spreparowaniu zwierzęcia i 20-minutowym odczekaniu w celu ustabilizowania parametrów hemodynamicznych aplikuje się 3 kolejne iniekcje 10, 30 i 100 ng angioteosnoy II w 0,1 ml roztworu wodnego w odstępach 5 minut. Związki o wzorze 1 rozpuszcza się w wodzie destylowanej, ewentualnie z dodatkiem 10% etanolu i/lub zasad (pH<10) lub kwasów (pH>3) i aplikuje w dawkach 1-300 ugkg- dożylnie względnie 5-1000 μ/kg

171 766 wewnątrzdwunastniczo. Przy podawaniu wewnątrzdwunastniczym iniekqę angiotensyny II prowadzi się po 20, 40 i 60 minutach, podczas gdy przy podawaniu dożylnym sekwencja odpowiedzi presyjnych zachodzi w odstępach 10-minutowych.

Związki o wzorze i są szczególnie aktywne w zakresie 1-300 μg/kg przy podawaniu dożylnym względnie 5-300 μ g/kg przy podawaniu wewnątrzdwunastniczym.

Związki o wzorze 1 mogą być stosowane do wytwarzania preparatów farmaceutycznych składających się ze związku o wzorze 1 i innych substancji czynnych, jak np. środków moczopędnych albo niesterydowych substancji przeciwzapalnych. Związki o wzorze 1 mmma też: stosować jakosubstancjc diaiaiostyczne dla ułdaduremna-angiotensyna.

Preparaty farmaceutyczne zawierają skuteczną ilość substancji czynnej o wzorze 1 i ewentualnie innych substancji czynnych wraz z nieorganicznym lub organicznym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Preparaty można stosować do nosa, dożylnie, podskórnie lub doustnie. Dawkowanie substancji czynnych zależy od rodzaju organizmu ciepłokrwistego, wagi ciała, wieku i sposobu podawania.

Preparaty farmaceutycznie wytwarza się za pomocą znanych sposobów rozpuszczania, mieszania, granulowania lub drażetkow-ia.

W przypadku postaci do podawania doustnego związki aktywne miesza się ze zwykłymi dodatkami, takimi jak nośniki, otabilioatorz lub obojętne rozcieńczalniki i znanymi metodami przeprowadza w odpowiednie postacie do podawania, takie jak tabletki, drażetki, twarde kapsułki, wodne, alkoholowe lub olejowe zawiesiny albo wodne, alkoholowe lub olejowe roztwory. Jako obojętne nośniki stosuje się np. gumę arabską, tlenek magnezu, węglan magnezu, fosforan potasu, cukier mlekowy, glukozę, stearylofumaran magnezu albo skrobię, zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można też otrzymywać jako granulat suchy lub wilgotny. Jako olejowe nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się na przykład oleje roślinne lub zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy i tran wątrobowy.

Do podawania podskórnego lub dożylnego substancje czynne lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole, ewentualnie wraz ze zwykłymi substancjami, takimi jak substancje ułatwiające rozpuszczanie, emulgatory lub inne substancje pomocnicze, przeprowadza się w roztwory, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fiOjologicznz roztwór soli kuchennej albo alkohole, np. etanol, propanodiol lub glicerynę, a także roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu albo też mieszaniny różnych wymienionych rozpuszczalników.

Wyżej opisanym sposobem oznaczono na przykład dla związków z przykładów I, II, III, XV, ΧΚ, XXVIH, XXXII i LI następujące ^^i^c^^iii IC₅o:

Przykład	IC.5o(nM)
I II	78
65
III	149
XV	0,8
XIX	0,74
XXVII
XXXI	0,48 1,8
LI

Lista skrótów:

DCI jonizacja desorpc^no-chemiczna

DMF N,N-dimetyloformami'a

EE ot^aan etylu

FAB bombardowanie szybkimi atomami h godziny

Hep n-heptan

Min minuty

NBS N-bromosukcyniraid

RT temperatura pokojowa

Przykład I. Kwas 2-n-butylo-1-[2/-karboksy-3-chlorobenzo/b/tiofen6-ylo/-metYlo]-1H-benzimidazolo-7-karboksylowy

a) amid kwasu 2-karboksy-6-nitro-benzoesowego g (0,155 mola) bezwodnika kwasu 3-mtroftalowego wprowadza się porcjami do 180 ml stężonego roztworu amoniaku i otrzymany roztwór, mieszając, ogrzewa się w ciągu 45 minut w temperaturze 100°C. Następnie odparowuje się na wyparce rotacyjnej, dwukrotnie destyluje z toluenem, a pozostałość suszy w wysokiej próżni. Następnie miesza się z EE, odsysa beżowy osad i susy nad P2O5 podobniżonymcisninniem. Otrzymuje sie 31,8 g związku tytułowego o temperaturze toDniema 180°C.

Rf /SiO2, ^H2Cl2/MeOH 1:1/ =0,3 ‘ ‘

MS /DCI/ : 211 /M+H/

b) kwas 2-amino-3-nitro-benzoesowy g /0,147 mola/ związku z przykładu Ia/ rozpuszcza się w 50 ml 4N roztworu wodorotlenku sodu i 100 ml wody, dodaje 150 ml roztworu podchlorynu sodu /nadmiar wobec papierka KJ-skrobi owego/ i otrzymany roztwór ogrzewa się w ciągu 60 minut w temperaturze 100°^. Po zakończeniu reakcji chłodzi się, zadaje 250 ml nasyconego roztworu Na2CO3 i 400 ml nasyconego roztworu KH2PO4, wartość pH roztworu nastawia się na 3 za pomocą 4n HCl/stężony HCl i produkt trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 500 ml EE. Po wysuszeniu nad MgSO4, zatężeniu i zmieszaniu z eterem diizopropylowym uzyskuje się 18 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 188-194°C.

Rf /SiO2, CH2Cl2/MeOH 1:1/=0,7

MS /DCI/ 183 /M+H/

c) ester metylowy kwasu 2-amino-3-nitro-benzoesowego g (99 mmoli) związku z przykładu Ib/ w 200 ml metanolu miesza się z 20 ml chlorku tionylu w ciągu 48 godzin pod chłodnicą zwrotną. Roztwór reakcyjny odparowuje się w wyparce rotacyjnej, pozostałość roztwarza w 400 ml nasyconego roztworu Na2CO3, trzykrotnie ekstrahuje EE, połączone fazy organiczne przemywa rozcieńczonym roztworem Na2CO3 i nasyconym roztworem NaCl, suszy nad Na2SO4 i zatęża. W wyniku chromatografii na SiO2 za pomocą EE/Hep 9:1 i 7:3 otrzymuje się 11,5 g związku tytułowego 0 temperaturze topnienia 86-88°C.

Rf /SiO2, EE/Hep 1:1,(=0,5

MS /DCI/ 197 /M+H/

d) ester metylowy kwasu 2-[N-/n-pentanoilo/-amino]-3-nitro-benzoesowego g (35,5 rmnol*) moązkni pruyk5adu Ic/ w 50 ml chórku kwasu wtderiMawean miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 110°C. Następnie zatęża się do sucha, pozostałość w eterze traktuje się w ciągu 30 minut węglem aktywnym, sący, zatęża i oczyszcza chromatograficznie na SiO2 za pomocą EE/Hep 2:8. Otrzymuje się 5,8 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 66-69°C.

Rf /SiO2, EE/Hep 1:1/=0,4

MS /DCI/: 281 /M+H/

e) 6-bromometylo-3-chloro-2-metoksykarbonylo-benzo/bltiofen.

2,5 g (10,4 mmoli) e-chloro-2żme2oysykarbonyk:+t-meΐ6lybenzo/b/0iołonu /etiuymrnego według J.OrgjChem. 41, 3399 /1976// w 150 ml chloro0eozeou gotuje się z 1,87 g NBS i 420 mg nadtlenku di0eozżilu w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po oddestylowaniu chloroOeoueou na wyparce rotacyjnej uzyskaną pozostałość roztwarza się w EE, roztwór w EE przemywa się oasncżonm roztworem NaHCO3, 10% roztworem

171 766

Na2SO3 i nasyconym roztworem NaCl suszy nad Na2SO4 i zatęża. W wyniku chromatografii na SiO2 za pomocą EE/Hep 1:20 otrzymuje się 2,28 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 143-145°C.

Rf = /SiO2, EE/Hep 1:20/=0,3

MS /DCI/: 319, 321'M1+H/

f) ester metylowy kwasu 2-[N-/n-pentanoilo/-//3-chloro-2-metoksykarbonylo-benzo/b/t^ofeno-6-ylo/-metylo/]-amino-3-nitro-benzoesowego

800 mg (2,86 mmoli) związku z przykładu Id) rozpuszcza się w 5 ml absolutnego DMF, zadaje 395 mg K2CO3 i mieszaninę miesza w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej. Następnie wkrapla się roztwór 913 mg związku z przykładu Ie/ w 20 ml absolutnego DMF i roztwór reakcyjny miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. DMF usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza w EE, fazę EE przemywa się za pomocą wody, rozcieńczonego, nasyconego roztworu NaHCO, i nasyconego roztworu NaCl, suszy nad Na2SO4, suszy i zatęża. W wyniku chromatografii na SiO2 za pomocą EE/Hep 1:2 otrzymuje się 860 mg związku tytułowego.

Rf /SiO2, EE/Hep 1:2/=0,3

MS /FAB/: 519 /M+H/

g) ester metylowy kwasu 2-n-butylo-1-[/3-chloro-2-metoksykarbonylo-benzo/b/tiofen6-yoi-meiylo]-1H-benzimidazolo-7-karboksylowego

450 mg (0,85 mmoli) związku z przykładu If/ w 50 ml etanolu uwodornia się w ciągu 1 godziny w obecności niklu Raneya. Katalizator odsącza się, przesącz zatęża do sucha, a otrzymaną pozostałość w 10 ml EE/izopropanolu /1:1/ i 10 ml nasyconego roztworu HC1 w EE miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C. Po zatężeniu i krystalizacji z metanolu otrzymuje się 190 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 167-170°C (rozkład).

R_f /SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 49/1/0,1/= 0,3

MS /DCI/: 471 /M+H/

h) kwas 2-n-butylo-1 -[!2-karboksy-3-chlorto-be^zolb/tiofen-6-ylo'-m^etylo]-1H-benzimidazolo-7-karb oksylowy

185 mg /0,39 mmoli/ związku z przykładu Ig/ rozpuszcza się w 10 ml etanolu, dodaje 1 ml wody i 1 ml stężonego roztworu NaOH i otrzymany roztwór miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. EtOH usuwa się w próżni, wodny roztwór nastawia się na pH 3 za pomocą lodowatego kwasu octowego i odsysa wytrącony osad. Po wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się 100 mg związku tytułowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia >260°C.

Rf /SiO2, EE/MeOH 2/1/ = 0,18

MS/FAB/: 443 /M+H/

Przykład II. Kwas 2-n-butylo-1-[/3-kaiboksy-2-fenylo-imidazo[1,2-a] pirydyn-7-yIo/-metylo]-1H-benzimidazolo-7-karrboksylowy

a) ester etylowy kwasu 2-benzoilo-2-bromo-oclowego ml (0,144 mola) estru etylowego kwasu benzoilooctowego rozpuszcza się w 50 ml CCI4, w temperaturze 5°C wkrapla się 8,5 ml bromu i brunatny roztwór miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 5°C, 3 godzin w temperaturze pokojowej i 2 godzin w temperaturze 60°C. Następnie zatęża się do sucha, pozostałość roztwarza w EE, roztwór w EE przemywa 10% roztworem Na?SO3 i nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO4, suszy, zatęża i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 38 g związku tytułowego w postaci czerwonego oleju.

Rf /SiO2, EE/Hep 1:(6//= 0,28

MS /DCI/: 271, 273 /M+H/

b) ester etylowy kwasu 7-metylo-2-fenyloamidazo[1,2-a]pirydyno-3-karboksylowego g (0,14 mola) związku z przykładu IIa/ i 15,2 g 2-amino-4-metylophrydyny w etanolu miesza się w ciągu 8 godzin pod chłodnicą zwrotna_t. Następnie zatęża się do

171 766 sucha, pozostałość zadaje nasyconym roztworem NaiCOs, kilkakrotnie ekstrahuje EE, połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad siarczanem sodu i zatęża.

W wyniku chromatografii na SiO2 za pomocą EE/Hep 2:1 otrzymuje się 12,2 g związku tytułowego.

Rf /SiO, EE/Hep 2:1/ = 0,3 MS /DCI/: 281 /M+H/

c) ester etylowy kwasu 7®rom(}metylo-2-fenylo-imidazo[1,2-a]pi.rydyno-3-karboksylowego g (i0,1 rmnołi) zzwąąik z pfryyładd Hb/ bromuje się zz ppmocą 112 g iNB! i 150 mg nadtlenku benzoilu sposobem opisanym w przykładzie Ie/. Otrzymuje się 1,2 g związku tytułowego.

Rf /SiO2, EE/Hep 1:2/= 0,2

MS /DCI/: 359, 361 /M+H/

d) ester metylowy kwasu 2-[N-/n-pentanoilof-[/3-etoksykarbonylo-2-fenylo-imidazo[1,2-a]-pirydyn-7-ylo/-m.etylo]-amino-3-nitro-benzoesowego

800 mg /2,85 mmoli/ związku z przykładu Id/, 1,03 g związku z przykładu He/ i 400 mg K2CO3 poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie If/. Otrzymuje się 520 mg związku tytułowego.

R_f /S1O2, EE/Hep 1:1/=0,2

MS /FAB/: 559 /M+H/

e) ester metylowy kwasu 2-n-butylo-1-[3/-etoksykarbonylo-2-fetn^l(^-^-iniid<^:^<o[1,2-a] pi^^<^'^^t^^7-^-^^l(n'^-^^te'r^^lo/-1H-benzimidaz^ol^o-7-k^a^rboksylowego

400 mg (0,71 mmoli) związku z przykładu Ud/ poddaje się reakcji sposobem według przykładu Ig/. Po wytrąceniu z metanolu eterem dietylowym otrzymuje się 250 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 217-220^ (rozkład).

Rf /SiO2, EE/Hep 9:1/=0,5

MS /DCI/: 511 /M+H/

f) kwas 2-n-buty(o-1-[/3-karboksy-2-fenylo--midazo[1,2-a]pirydyn-7-y(o/-metylo]-1Hb enzimidazolo - 7-ka.rboksylowy

230 mg /0,45 mmoli/związku z przykładu Ie/ zmydla się w sposób opisany w przykładzie Ih/. Otrzymuje się 117 mg związku tytułowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 202-204^.

Rf /SiO2, EE/MeOH 2:1/=0,1

MS /FAB/: 469 /M+H/

Przykład III. Kwas 7-n-butylo-1-[3-kaoboksy-7-fenylo-i)oidazo[1,2-a] ploymidyn-7-ylo/-metylo]-1H-benz)mldayolo-7-karbokswlowy

a) ester etylowy kwasu 7-metylo-2-fenlodmidzo[1,2-a]pi}ymidyno-3-katb)oks;ylo>wego Związek tytułowy wytwarza się w sposób opisany w przykładzie IIb/ ze związku z przykładu IIa/ i 2-ammo-4-metylopi]wmidynw.

Rf /SiO2 EE/Hep 2:1/=0,2 MS /DCI/: 282 /M+H/

b) ester etylowy kwasu 7-bromometylo-2-fenylo--midazo[1,2-a]pίlymidyno-3-karboksy( iowego

Związek ten wytwarza się w sposób opisany w przykładzie Dc), wychodząc z 2 g (7,11 mmoli) związku z przykładu IIIa)i otrzymuje 510 mg związku tytułowego.

Rf /SiO-2, EE/Hep 1:2/=0,2 MS /FAB/: 360, 362 /M+H/

c) ester metylowy kwasu 2-[N-/n-pentanoilo/-//3-eίo)kykarbony(o-2f'eny(o-imidazo [ 1,2-a]piymLdyn-7-ylobmelylo ]-amino-3-nitro-benzoesowego

171 766

Związek ten wytwarza się według praykłaZa If/. Z 435 mg (1,55 mmoli) związku z przykładu Id) i 558 mg związku z przykładu Illb) otrzymuje się 550 mg związku tytułowego.

r> /o:/o __0.1/ nn

AV /OiV>2, Ζ,.1/—

MS /DCI/: 560 /M+H/

d) ps/po metylowy kwasu 2-n-butylo-1-[/3-etoksykarbonylo-2-fenylo--midazo[1,2-a] pirymidyn-7-yloi-metyiof1H-henzimdazol()-7-karb()ksyiA)wego

Związek ten wytwarza się sposobem według wynalazku Ig/. Z 380 mg (0,68 mmoli) związku z przykładu IIIc/ gtozymujn się 102 mg związku tytułowego w postaci słabo beżowej, krystalicznej pozostałości o temperaturze topnienia 185-187oC.

Ri /SiOi, EE/Hep 1:1/= 0,2

MS /FAB/: 512 /M+H/

e) kwas kwι-b2tylo-l-[i3-karboksy-2-keyylo-imldozo[l,2-opirympfyy-7dyo|-metylo]' 1H-benzimidazo-7-ka.rboksyiowego

Związek ten wytwarza się w sposób opisany w przykładzie Ih). Z 45 mg (0,09 mmoli) związku z przykładu IIId) otrzymuje się 31 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia >260°C.

Ri /SiO2, EE/MeOH/=0,1

MS /FAB/: 470 /M+H/

Przykład IV. 2-n-butylo-3-[/2-karbolsy-3-cłhoro-benzo/b/tiofee-6-ylo/metylo]-3H-imiZaao[4,5-b]piryZyeα

a) 2-n-butylo-3H-imidazo[4,5-bpirydyna g (91,6 mmoli) 2,3-diamieopryZyey i 27,4 g kwasu walerianowego miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze 170°C. Po zakończeniu reakcji mieszaninę ooacieńcaa się 100 ml CH2CI2, przemywa nasyconym ooatworem NaHCO3, wodą i nasyconym roztworem NaCl, suszy nad Na2SO4, suszy i zatęża. W wyniku chromatografii na SiO2 za pomocą EE/Hep 20:1 otrzymuje się 9,7 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 103°C. ‘

Re /SiO2, EE/MeOH 20:1/=0,3

MS /DCI/: 176 /M+H/

b) 2-n-butylo-3-[/3-chloro-2-metoksykarbonylo-benzo/b/tiofen-6-ylo/-metylo]-3H-imidazo[ 4,5-b pirydyna

300 mg (0,94 mmoli) związku z przykładu Ie) i 175 mg awiąaka z przykładu IVa) miesza się z 552 mg K2CO3 w 10 ml DMF w ciągu 8 goZaie w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatęża się do sucha, pozostałość roztwarza w EE, roztwór w EE przemywa się wodą, rozcieńczonym roztworem KHSO4, nasyconym roztworem NaHCÓ3 i nasyconym roztworem NaCl, suszy nad Na2SC>4 i zatęża. W wyniku chromatografii na SiO2 za pomocą EE/Hep 1:1 otrzymuje się 130 mg związku tył-ułowego w postaci słabo żółtego prozzka o temperaturze topnienia 127-129°C.

Rf /SiOz, EE/Hep 1:1/=0,2

MS /DCI/: 414 /M+H/

c) 2-n-buJylo-3-[!2-kaώok?y-3<h(oro-benzo/b/tOfen-6-ylo/-metylo-3H-τmżdazo[4,5-b] pirydyna

117 mg (0,28 mmoli) związku z przykładu IVb) poddaje się reakcji według przykładu Ih). Otrzymuje się 107 mg związku tytułowego w postaci białego prosaku o temperaturze topnienia >260°C.

Rf /SiO2, EE/MeOH 2:1/= 0,3

MS /FAB/:400 /M+H/

Przykład V. 2-e-butylo-3-[/3-karboksy-2-fenylo-imidazo[1,2-α]piryZye7-ylo/metylo]-3H-imlZazo[4,5-b^pirydyea

a)2m-b2tylo-U-[iO-e-o3sykarbonylb(^:2-feoylo-imldazo [ l,2-a.pirydyn-7-ylo|-metylo]3H-imidazo[ 4,5-b pirydyna

171 766

Związek tytułowy otrzymuje się sposobem według przykładu IVb/ ze związków z przykładu IIc) i IVa).

MS /DCI/:454 /M+H/

b) 1,2-a]puy-tyn-7-ytol-metyloJ-3HdmHzo [4,5-b]pirydyna

Związek tytułowy otrzymuje się sposobem według przykładu Ih) ze związku z przykładu Va).

MS /FAB/: 426 /M+H/

Przykład VI. 2-n-butylo-3-[/3-karbolasy-2-fenyto-Hmd;aίo[1,2-a]pirzmidya-7-ylo,/-metylo]-3H-imidazo[4,0-b]pίrydyaa

a) y-n-butylo-3-[l3-etoksykarbonylo-y-fenyJ^<^-^irJz^i^:^(o[1,2-a]piryjżdyn-7-ylol-metylo]3H-imidazo[4,5-b ]pirydyna

Związek ten otrzymuje się ze związków z przykładów IIId) i IVa) sposobem według przykładu IVb).

MS /DCI/: 455 /M+H/

b) y-n-butylo-3-[l3-karboksy-yifenylo-i:midazo[1,yia]pi^rymidyn-7iylolimetylo]i3Hi imidazo[ 4,5-b ]pirydyna

Związek tytułowy otrzymuje się ze związku z przykładu Via) sposobem według przykładu Ih).

MS /FAB/: 427 /M+H/

Przykład VII. 2-a-butylo-3-[2-/4-metytofeny]o/-3-/1H-tetrazo]-5-ilo/-imidazo [4,5-b ]pirzdysytoC-3H-imidazo [4,5-^pirydyna

a) y-l4-melylo-fenylol4midazo[4,5-apirydyna

8,6 g (91,g mmoli) 2-aminopiin·dyilyiZ,7 g (45 ,7 moli) c0loromerrlo-p-tolilo-.i<eioπu /wytworzonego według Chem.Lett., 1990, 1125-1128/ miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze 130°C. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się CH2CI2, przemywa wodą i nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSC>4 i zatęża. W wyniku chromatografii na S1O2 za pomocą EE/Hep 4:1, 1:1 otrzymuje się 6,8 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 142-144°C.

Rf /S1O2, EE/Hep 1:1/=0,2

MS [DCP 209 /M+H/

b) 3-formylOiyil4-metylOifenylol-imidazo[4^,5i^a.[pirydyna ml (0,27 mola) DMF w 60 ml CH2CI2 traktuje się w temperaturze 0°C 3,6 ml POCI3, roztwór, reakcyjny miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej i w temperaturze >0°C wkrapla roztwór 6,8 g (32,7 mmoli) związku z przykładu VIIa/. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 60°C zatęża się, pozostałość traktuje roztworem 20 g NaOH w 200 ml wody, miesza w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną i odsysa osad wytrącony po ochłodzeniu w kąpieli lodowej. Po przekrystalizowaaiu z etanolu otrzymuje się 5,5 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 168-171°C.

Rf /SiO2, EE/Hep 8:2/= 0,4

MS /DCI/: 237 /M+H/

c) 3-hydrok?yimino-y-l4-metylo-fenylol4midazo[4,5-apirydyna

2g (8,47 mmoli) związku z przykładu VIIb) w 130 ml metanolu traktuje się roztworem 883 mg chlorowodorku hydroksyloaminy i 1,04 g octanu sodu w 65 ml wody. Roztwór reakcyjny miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej i w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną. Metanol usuwa się na wyparce rotacyjnej, następnie rozcieńcza się wodą i odsysa osad wytrącony po ochłodzeniu. Po wysuszeniu nad P2O5 w wysokiej próżni otrzymuje się 2,04 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 202-206°C.

R_f /SiO₂, EE/Hep 1:1/=0,3

MS /DCI/: 252 /M+H/

171 766

d) 3-cyjino-2-/4-metylo-fenylo/-imidazo[4,5-a]pirydyna

2,1 g (9,0 mm oh) związlwi z p-zyJdrz^u Odl-jwpr owadow siz, cłlłodząs tadem i mieszając, porcjami do 45 ml chlorku tionylu i roztwór reakcyjny miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze pokojowej. Chlorek tionylu oddesrylowuje się dwukrotnie z toluenu, pozostałość roztwarza się w EE, roztwór w EE przemywa się nasyconym roztworem Na2CO3 i nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSOą i zatęża. Po przekrystalizowaniu z eteru diizopropn'lOwegss/Έ.E otrzymuje się 1,9 g związku tytułowego.') o temperaturze topnienia 138-144°C.

Rf /S1O2, EE/Hep 1:1/=0,2

MS /DCI/: 234 /M+H/

e) 2-/4-bromometylo-fenylo!-3-cyianodmidazo[4,5-apirydyna

Związek ten wytwarza się w sposób opisany w przykładzie Ie). Z 1,7 g związku z przykładu VIId) otrzymuje się 1,73 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 182-186°C.

Rf /S1O2, EE/Hep 1:1/=0,2

MS [DCM: 312/314 /M+H/

f) 2-n-butylo-3-[3-cyjan^o-2-[4-metylofeiv^l^(o/-^-i^i^i^<^^io[4_>5-a]pi^rydynylio]-3H-im.idazo[4,5-b ]pirydyna

Związek tytułowy otrzymuje się ze związków z przykładów IVa) i VEe) sposobem opisanym w przykładzie IVb).

MS /DCI/: 407 /M+H/

g) 2-n-butylo-3-[2-/4-metylofen'^lo/-3-/1H-tetrazol-5-ilo/-imidazo[4,5-a]p^^ry^d^^nyl^o]-^3Himidazo [4,5-b]pirydyna

210 mg (0,51 mmoli) związku z prz/kładu VIIf) w 5 ml toluenu miesza się z 308 mg azydku trimetylocnoy w ciągu 3 dni pod chłodnicą zwrotną. Roztwór reakcyjny rozcieńcza się 4 ml eteru i po dodaniu 7 ml nasyconego roztworu Kf i 0,2 ml 50% roztworu HBF4 miesza się w ciągu 2 dni w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się EE, sączy, oddziela fazę organiczną przesączu, przemywa wodą i nasyconym roztworem NaCl, suszy nad Na2SCO i zatęża. W wyniku chromatografii na S1O2 za pomocą EE/MeOH 3:1 otrzymuje się 110 mg związku tytułowego. MS /FAB/: 450 /M+H/

Przykład VIII. Kwas 2-o-butylo-1-[2-/4-metylofeoylo/-3-/1H-tetraeol-5ilo/-imidaeo[4,5-aJpirndyoyloJ-lH-beoeimidaeolo-7-karboksylowy

a) ester metylowy kwasu 2-[N-1n-pentanoilc[-13-cyjano-2-14-metylofenylo/-imidazo[ 4,5-a]pirydynylo ]-amino-3-ni.trobcn,zoesowego

Związek ten otrzymuje się ze związków z przykładów Id) i VHe) sposobem według przykładu If). Z 730 mg (2,34 mmoli) związku z przykładu VIIe) i 655 mg (2,34 mmoli) związku z przykładu VIIe) i 655 mg (2,34 mmoli) związku z przykładu Id) otrzymuje się 988 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 128-131°C.

Rf /S1O2, EE/Hep 8:2/=0,3

MS [DCI/: 512 /M+H/

b) ester metylowy kwasu 2-n-butylo-1-[3-cyjano-2-l4-metylofenylo/--mmdazo[4,5-a]pirydynylo ]-lH-benzimidazolo-7-k.arboksylowego

Związek tytułowy otrz^^;muje się ze związku z przykładu VIIIai sposobem opisanym w pΓenkładeie Ig)

Rf /S1O2, CH2Cl2/MeOH 95:5/=0,2

MS /DCI/: 464 /M+H/

c) ester metylowy kwasu 2-n-butylo-1-[2-/4-metylofenylo/-3-l1H-tetrazol-5-ilo/-imidazo[4,5-a]piyynyio]-1H-benzim.idazolo-7-karbc)ksylowego

157 mg (0,34 mmoli) związku z przykładu VIIIb) poddaje się reakcji w sposób opisany w prenkładeie VIIg), otrzymując 88 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 120-155°C.

171 766

Rt /SiO), CHzClbMeOH 8:2/= 0,)

MS /FAB/: 507 /M+H/

d) kwas 2^n-bi2tyk)-J-[20-t-fr^etyl(^m^}tylold^-^/l]![-^tet^i^zol-!^-^i^(y/^i^miid(2z^<^[i^,5-a]ρίτ-άγρ\luj-lH-benzimidazoio-l-karboksylowy

Związek tytułowy otrzymuje się ze związku z przykładu VTI[b) sposobem opisanym w przykładzie Ih).

R_f /SiO), CH)C1), CH₂Cl)/MeOH/AcOH/H)O 20:15:2:4/=0,8 MS /FAB/: 49) /M+H/

Przykład IX. 5,7adimetylα-2aetylo-)[/2akarbo0sy-)-chlorobeozα/b/tiαfen6-yla/-metnlo]a)H-imidaza[4,5-b]pirndnoa

a) 5,7-dimetyla-2-etyla-3-[/3-chla-a-2-metakbykarbonyla-benzolbltiafen-6-ylal-metylo]-3H-imidaza[Pi 5-b ]pirydyna

500 mg (),8 mmoli) 5,7-dlmetnlα-2aetylo-)H-imldazo[4,5-b]pirydnny /znanej z EP-A 400 974/ w atmosferze argonu w 10 ml absolutnego DMF traktuje się 165 mg 50% NaOH, po )0 minutach mleszcoia dodaje się 900 mg (),8 mmoli) związku z przykładu IVb) i miesza w ciągu ) gαdzic w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny zadaje się wodą, ekstrahuje EE, połączone ekstrakty w EE przemywa się wodą i nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO4 i zatęża. W wyniku chromatografii na SiO) za pomocą EE/MeOH otrzymuje się 700 mg związku tytułowego.

Rf /SiO), EE/MeOH 15:1/=0,)

MS /DCI/: 414 /M+H/

b) 5, i7-dimelyla-2-etylo-3-[l^-^k^a^rb^kby-3-chloro-benzolbltiafen-6-ylol-melyla]-3H-imidaza[P,5-b ]pirydyna

680 mg (1,64 mmoli) związku z przykładu IXa) poddaje się reakcji sposobem opisanym ,w przykładzie Ul). Otrzymuje się 570 mg związku tytułowego.

MS /DCI/: 400 /M+H/

Przykład X. 5,7adimetnloa2-etylo-3a[/3karboksy-2-felcyk)-imiliazo[),2aa] piindnca7anlo/-metylα]a3Haimidazα[4,5abΊpirndnoa .

a) 5, 7-dim.etyla-2-etylo-3-[/3-etokbykarbonylo-2-fenylo-imidazo[1,2-a]pirydyn-7-ylalmetylo ]-3H-imidaza[P,5-b Jpirydyna

Związek ten wytwarza się analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie IXa/ z 5,7adimetnlo-2-etylo-)H-imidazo/4,5-b]pΰndyny /otrzymanej według EP-A 400 974/ i związku z przykładu IIc). Z )80 mg (0,78 mmoli) związku z przykładu He) otrzymuje się 160 mg związku tytułowego.

Rf /SiO), EE/=0^

MS /FAB/: 454 /M+H/

b) 5, ‘7-dimetyla-2-etylo-3-[l3-karbakby-2-feny/o4Tnidazo[ 1,2-a]pirydyn-7-ylol-metyla]3H-imidazo[P,5-b pirydyna

Związek tytułowy otrzymuje się ze związku z przykładu Xb; sposobem opisanym w przykładzie Ih).

MS /FAB/: 4)6 /M+H/

Przykład XI. 5,7adlmetnloa2-etylo-)-[/2-/4-metylofεnylo/-)-/)Hatetrazαl5-ilo/aimidaza[4,5-a^pirydynylo]-3Haimidaza[4,5ab] pirydyna

a) 5,7-dimetelo-2-e/y]e-e-[3-]e33a3oO--4-meeylefenylo|-imidazo[id,a-a[ρρ5-^0]-ρΐ-ο]/ό^Ι0^imidaza [P,5-b pirydyna

Związek tytułowy otrzymuje się z 5,7adimetylo-2aety]o-)H-lmidazϋ[4,5-b]piIndynn /otrzymanej według EP-A 400 974/ i związku z przykładu VIIe/.

MS /DCI/: 407 /M+H/

171 766

b) 5,7®imeylom-etylo%-‘/2-i'4-/ιzeιPofeίtylo)i-3-:Πι-3e/lazol-5-łlo/-5nldazo[4_:5-a[pitydynylo ]-3H--.mi.dazo [P,5-b /pirydyna

Związek tytułowy otrzymuje się ze związku z przykładu XIa) sposobem opisanym w przykładzie VIIg).

MS /FAB/: 450 /M+H/

Przykład XII. 3-[/2’-aminoetylofenylo/'-karbonyloaminosulfonylo-bifenyl4-ilo/-metylo]-5,7-dimetylo-2-etylo-3H-imidaizo[4-,5-b]pirydyna

a) sulfonamidobromobenzen

51,6 g (0,3 mola) o-bromoaniliny wprowadza się w atmosferze argonu do roztworu 100 ml stężonego HC1 i 30 ml lodowatego kwasu octowego, w temperaturze -10°C wkrapla roztwór 22,4 g azotynu sodu w 30 ml wody i roztwór reakcyjny miesza w ciągu 60 minut w temperaturze -5°C. Uzyskany roztwór wkrapla się do nasyconego SO2 roztworu 7 g CuCl2 x 2 H2O i 0,5 g CuCl w 300 ml lodowatego kwasu octowego, mieszaninę po 60 minutach mieszania w temperaturze pokojowej wylewa się do mieszaniny wody z lodem, ekstrahuje eterem, ekstrakty eterowe przemywa się nasyconym roztworem NaHCOs i wodą, suszy nad MgSO4 i zatęża. Uzyskane 67,8 g związku chlorku sulforylu traktuje się w 500 ml acetonu, chłodząc, 300 ml stężonego amoniaku. Aceton usuwa się, po czym otrzymaną zawiesinę rozcieńcza się wodą, odsysa wytrącone białe kryształy, przemywa wodą i suszy w wysokiej próżni. Związek tytułowy stosuje się w dalszej reakcji bez dalszego oczyszczania.

b) 2-N,N-dimetyloaminoformylosulfonamidobromobenzen

0,236 mola związku z przykładu XHa) w 150 ml absolutnego DMF miesza się z 40 ml dimetyloacetalu N,N-dimetyloformamidu w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wylewa się na 200 ml 5% roztworu NaHSOModu /1:1/, odsysa wytrącony osad, przemywa wodą i suszy w próżni. Otrzymuje się 67 g związku tytułowego.

Rf /SiO2, EE/Hep 1:1/= 0,1

MS /DCI/: 291/293 /M+H/

c) P ’-metylo-bifenylo-2-N,N-dim.etyloaminoformylosulfonamid

Do 11 g (37,9 mmoli) związku z przykładu XHb), 1 g trifenylofosfiny, 8 g Na2CO3 w 150 ml toluenu i 40 ml wody wprowadza się w atmosferze argonu najpierw 420 mg Pd/OAc/2 i następnie 5,66 g (41,9 mmoli) kwasu toliloborowego w 100 ml etanolu. Następnie ogrzewa się do wrzenia przez 4 godziny, po czym zatęża się i roztwarza w 500 ml EE i 500 ml wody. Uzyskany osad odsącza się i charakteryzuje jako związek tytułowy. Fazę EE oddziela się, suszy nad Na2SO4 i zatęża. W wyniku chromatografii na S© za pomocą EE otrzymuje się dalszą ilość związku tytułowego. Ogólna wydajność wynosi

7,6 g.

Rf /SiO2, EE/Hep 1:1/=0,2

MS /DCI/: 303 /M+H/

d) P ’-bromometylobifenylo-2-N,N-dimetyloam.ino-formylosulfonamid

Związek tytułowy wytwarza się ze związku z przykładu XIIc) sposobem według przykładu Ie). Otrzymuje się z 3,8 g (13,5 mmoli) związku z przykładu XIIc) 1,2 g związku tytułowego.

Rf /SiO2, EE/Hep 2:1/=0,2

MS DO/: 381/383 /M+H/

e) 5,7-dimetylo-3-[/2 ’-N,N-dimetyloaminoform.ylosulfonamido-bifenylo-P-ylo/-metylo ]-2-etylo-3H--midazo[P,5-b Jpirydyna

Związek tytułowy otrzymuje się ze związku z przykładu XHd) i 5,7-dimetylo-2etylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyny sposobem według przykładu IXa). Z 3,2 g związku z przykładu XIId) otrzymuje się 1,1 g związku tytułowego.

Rf /SiO2, EE/MeOH 10:1 /=0,2 ‘

171 766

MS /FAB/: 476 /M+H/

f) 5,7-dimetylo-2-etylo-3-[2’-sulfonamidobifenyl-4-ttol-metylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyna

0,6 g (1,26 mmoii) związku z przykładu XIIe) w 20 mi etanolu gotuje się pod chłodnicą zwrotną z 10 ml stężonego roztworu HCl w ciągu 45 minut. Etanol usuwa się w próżni, zobojętnia nasyconym roztworem NaHCO3, za pomocą roztworu NaHSO4 nastawia wartość pH na około 5-6 i ekstrahuje EE. Fazę w EE suszy się /Na2SO4/ i zatęża, otrzymując 380 mg związku tytułowego.

Rf /SiO2, EE/Hep 5:1/=0,5

MS /FAB/: 421 /M+H/

g) 5,7-dimetylo-2-etylo-3-[l2’-etoksykarbonyloammosulfonylobifenyl-4-ilol-metylo]3H-imidazo [4,5-b ]pirydyna

0,52 g (1,2 mmoli) związku z przykładu XHf) i 340mg K2CO3 w atmosferze argonu w 10 ml suchego DMF ogrzewa się z 266 mg (2,4 mmoli) chloromrówczanu etylu w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej zadaje się 10% NaHSO4, ekstrahuje za pomocą EE i fazę organiczną suszy nad MgSO4. Po uatężeoiu i chromatografii na S1O2 za pomocą EE jako eluentu otrzymuje się 250 mg związku tytułowego.

Rf /SiO2 EE/=0,2 ‘

MS /FAB/: 493 /M+H/

h) 3-[l2\laniinoetylcfenylo/-karbonyl()amin.osulfonylobifenyl-4-uol-metylo]-5,7-dimelyloP-etylo-SH-imidazf4,5-b/pirydyna mg (0,16 mmoli) związku z przykładu XIIg) i 50 μΐ fennlżetyloaminy w 5 ml absolutnego toluenu gotuje się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu w ciągu

1,5 godziny. Po zatężeniu i chromatografii na S1O2 za pomocą EE/MeOH 10:1 otrzymuje się 70 mg związku tytułowego w postaci bezpostaciowego proszku po suszeniu przez wymrażanie·.

R_f /SiO2, EE/MeoH 10:1/=0,4

MS /FAB/: 568 /M+H/

Przykład XIII. 3-[/2’-/aminżmetylżcyklżhekenlo/-aarbooyloamiożsulfżnnlo-bi/enyl-4-iio/-metylo]-C,7-dimetylo-2-etylż-3Hlmldako[4,5-0]pirydnoa

Związek tytułowy otrzymuje się sposobem według przykładu XIIh) ze związku z przykładu XIIg) i cykloheksnlometylżamion.

Z 80 mg (0,16 mmoli) związku z przykładu XII g) otrzymuje się 90 mg związku tytu-iOwegoj w postaci bezpostaciowej substancji stałej po suszeniu przez wymrażanie.

R_f /S1O2, EE/=0,3 MS /FAB/: 560 /M + H/

Przykład XIV. 3-[/2’-/diallilżamioż/-aar0onnloamlożsul/żnylo-biϊennl-4iloΛmetyk)]-C,7-diIyetykż-2-etylo-3H-iimidazo44.5-b]p!Iydnna

Związek tytułowy otrzymuje się sposobem według przykładu XIIh) ze związku z przykładu XIIg) i dlallllżamlon. Otrzymuje się 60 mg związku tytulOwego z 80 mg (0,16 mmoli) związku z przykładu XIIg) w formie bezpostaciowej substancji stałej.

Rf /SiO2. EE/MeOH

MS /FAB/: 544 /M+H/

Przykład XV. 3-[/2’-/N,N-diallllżaenaarbonnlo/-aminoeul/żnylż-bi/enyl-4-ilż/metylż]-C,7-dlmetylo-2-etylo-3Himndazo44,5-b]pitydyna

100 mg (0,23 mmoli) związku z przykładu XIIf) w 10 ml absolutnego DMF w atmosferze argonu ogTzewa się do wrzenia z 66 mg (0,46 mmoli) K2CO3 i 57 mg (0,46 mmoli) estru allilowego kwasu chlżrżmτówaowegż w ciągu 45 minut. Następnie zatęża się, roztwarza w EE, fazę w EE przemywa 10% roztworem NaHSO4, suszy /MgSO4/

171 766 i poddaj chromatografii na S1O2 za pomocą EE, otrzymując 70 mg /związku tżZuSowego po suszeniu przez wymraSaaie.

Rf /SiO2, EE/=0,6

MS /fab/: 589 /M+H/

Przykład XVI. 3-[/2’-/N,N-dibeaoyloaozaarb^nzlo/-amiaooulfonzlobifeayl-4-ilo/-metylo]-0,5-dimetzlo-2-etzlo-3H-imidaoo [4,5-b]pirzazna

Związek ten wywarza się sposobem według przykładu XV ze związku z przykładu XIIf) i estru benzylowego kwasu chłoromrówkowego. Z 100 mg (0,23 mmoli) związku z przykładu XIIf) otrzymuje się 70 mg związku tytułowego.

Rf /SiO2, EE/=0,2 * '

MS /FAB/: 689 /M+H/

Przykład XVII. 3-[/2’-/czkloheksylometokoykarbonylo/-amiaooulfoazlobifenyl-4-ilo/-metzlol-5,5-dimeżzlo-2-etzloimidazo [4,5-b]pirzazaa

Związek tytułowy otrzymuje się ze związku z przykładu XIIf) i estru cykloheaoylometzlowego kwasu chłoromrówkowego sposobem według przykładu XV, przy czym amid i ester wprowadza się w stosunku rówaomolowz'm.

Rf /S1O2, eter metzlo-III-ro.butytotzy=0,2

MS /FAB/: 561 /M+H/

Przykład XVIII. 5,7-aimeżzlo-2-etzlo-3-[/2’-etzlokoykarboazlo/-amiaooulfonzlo-bifeayl-4-ilo/-metzlo]-3H-imiaaoo[4,5-b] pirydyna

Związek tytułowy otrzymuje się ze związku z przykładu XIIf/i estru etylowego kwasu chłoromrówkowego według sposobu z przykładu XVII.

Rf /SiO2, EE/=0,2 MS /FAB/: 493 /M+H/

Przykład XIX. Kwas 2-a-butzlo-1-[/2’-etokozkarbonzloaminosulfoazlobifeazl-4-ilo^metylo]-1H-beaoimidaoolo-7kar·tx)aoyk)wz

a) ester metylowy kwasu y-[N-ln-pentanoilol-/iy’-N,N-di.mietyloaminfformylosulfonamidOibifenyl-4-iloi-metylo|]iammo3-nitro-benzoesoweξo

7,9 g (28,2 mmoli) związku z przykładu Id) miesza się z 10,7 g (28,2 mmoli) związku z przykładu XIId) i 11,7 g (84,6 mmoli) K2CO3 w 200 ml absolutnego DMF w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się do sucha, pozostałość roztwarza w EE, roztwór w EE przemywa się trzykrotnie wodą, raz 25% roztworem KHSO4, raz aaozcoazm roztworem NaHCO3 i raz nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO4 i załęża. Z oleistej pozostałości po kiystallzacy z EE/eteru diizopropylowego otrzymuje się 7,9 g związku tytułowego. W wyniku chromatografii zatężonego ługu macierzystego na SiO2 za pomocą a-heptaau/EE /2:3/ otrzymuje się dalsze 2,54 g związku tyułowego o tempetasu:zze topmen-a 148-152°C.

Rf /S1O2, a-heptaa/EE 2:8/=0,33

MS /FAB/: 581 /M+H/

b) ester metylowy kwasu y-/2'-N, N-dimetyloaminoformylosulfonoamido-bifenyl-4-UQ/-metylo]-amino-3iaJιino-benzoesowego

10,4 g (17,9 mmoli) związku z przykładu XIXa) w 800 ml metanolu uwodornia się w ciągu 3 godzin w obecności niklu Raneya. Katalizator odsącza się, przesącz zatęża do sucha, a pozostałość suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 9,9 g związku tytułowego w formie bezpostaciowej piany.

Rf /S1O2, CH2Cl2/MeOH 95:5/=0,3

MS /FAB/: 551 /M+H/

171 766

c) ester metylowy kwasu 2-n-butylo-1-[/2’-sulfcnoam.idc-bifenyl-4-ϊlo|-metylc]-1Hbenzimińazolo-7-karboksylcwego

9,8 g (17,8 mm oH) oŃ-ztoi z u-tykładu adXh) w ) 80 mi melanolu miusuh siz z 90 ml stężonego kwasu soinego w ciągu 3 godzin pou chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowuje się, w uzyskanym jako pozostałość roztworze nastawia wartość pH na około 5-6 za pomocą 6N roztworu NaOH, wodny roztwór ekstrahuje się trzykrotnie CH2CI2, połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem NaCl i suszy nad MgSOzt. Po przekaystalieowaoiu z EE otrzymuje się 8,16 g związku tytułowego w postaci białych kryształów, o temperaturze topnienia 192-195°C.

Rf /S1O2, EE/n-heptan 8:2/=0,38

MS /FAB/: 478 /M+H/

Związek tytułowy można też otrzymać ze związku z paenkładu WIWa) według tego sposobu. Otrzymuje się przy tym ze 100 mg (0,19 mmoli) związku z przykładu W3Wa) 60 mg żądanego związku.

d) ester metylowy kwasu 2^n-butylo-1-[/2’-dimetyloaminoformylosulfcnamidc-bi^fenyl4-ilc/-metylo]-1H-berzimdazcCo-7karbcksylcwegc

150 mg (0,18 mmoli) związku z przykładu WIWb) w atmosferze argonu w 10 ml izop^^panol-u/EE /1:1/ pozostawia się z 10 ml nasyconego chlorowodorem roztworu EE przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatęża się, pozostałość roztwarza się w CH2CI2, fazę w CH2CI2 przemywa się nasyconym roztworem Na2CO₃, wodą i nasyconym roztworem NaCl i suszy nad MgSCty.

Po zatężeniu i wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się 138 mg związku tytułowego w formie bezpostaciowej piany.

Rf /SiO2, CH2Cl2/MeOH 95:5/=0,5

MS /FAB/: 533 /M+H/

e) ester metylowy kwasu 2-n-butylo-1-[I2’-etcksykarbonyloaminosulfonylc-bifenyl-4iίc/-meίylo]-1H-benzimLdazolo-7-karb(cksylcwegc

3,25 g (6,81 mmolim ^i^-kw z puzykładuXEu-) I Π0 mg ( l^g mmoli) DMAP w 12 ml absolutnej pirndnnn w atmosferze argonu traktuje się w temperaturze 0°C 1,53 g (13,6 mmoli) ΠI-rz.butaoolaou potasu i po 10 minutach mieszania w tej samej temperaturze 0,65 ml (6,81 mmoli) ρhloaomrówceaou etylu. Następnie miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po cenm roztwór, chłodząc lodem, zakwasza się za pomocą 25% roztworu KHSO4 i kilkakrotnie ekstrahuje EE. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO4 i zatęża. W wyniku chromatografii na Si O2 za pomocą CH2Cl2/MeOH/NH 3 /9:1:10,1/ otrzymuje się 1,8 g związku tytułowego w formie bezpostaciowej piany.

Rf /S1O2, CH2Cl2/MeOH/HOAC 9:1:9,2/=0,71

MS /FAB/: 550 /M+H/

f) kwas 2-n-butylc-1-[/2^,-etcksykarbonyloa.mmosulfcnylo-bifenyl-4-ilo|-m.etylc]-1Hbenzimidazolo-7-karboksylcwy

Związek tytułowy wytwarza się ze związku z paenkładu WIWe) w sposób opisany w przykładzie Ih).

Rf /SiO2, CHiClzMeOH/HOAC 9:1:0,2=0,64

MS /FAB/: 536 /M+H/

Przykład WW. Kwas 2-o-butylo-1-[/2’-o-paopyloaminokarbonnloamioosuifoonlo-bifeoyl-4-iIo/-metnlo]-1H-beneimidaeolo-7 -karboksylowy

a) ester metylomy k2cyu2-n-bιιtylo-l-[/C’-n-pro]n-oamlnckarbcnyloommosulfocΐylobifenyl-4-tio|-metylo]-1H-benzimidazolc-7-karbcksylowego

100 mg (0,21 mmoli) związku z przykładu WIWc) w 8 ml absolutnego acetonu gotuje się pod chłodnicą zwrotną z 90 mg (0,6 mmoli) K2CO3 w 24 μΐ (0,25 mmoli) izocyjanianu n-propylowego w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu w roztworze nastawia się wartość pH na około 1 za pomocą 2N HC1 i kilkakrotnie ekstrahuje CH2CI2.

171 766

Połączone fazy organiczne przemywa się raz wodą i raz nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO4 i zatęża. Po przekrystalizowaniu z EE otrzymuje się 107 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 150-152°C.

Rf /SiO2, CH^ci^MeOH/NtU 9:1:0,2/=0,24

MS /FAB/: 563 /M+H/

b) kwas 2-n-butylo-U-yl2-n-fro[n-oaminι)karbonyloaminosŁdfonUo-bif(inyl-[-ilo/-milι ιyίιlj-/H-benzimιdazolcι-7-karbokzylo'wy

Związek tytułowy otrzymuje się ze związku z przykładu XXa) sposobem opisanym w przykładzie Ih). Z 38 mg (0,07 mmoli) związku z przykładu XXa) otrzymuje się z 30 mg żądanego związku w formie bezpostaciowej piany.

Rf /SiO2 CH2Cl2/MeOH/ACOH 9:1:0,2/=0,2

MS /FAB/: 549 /M+H/

Przykład XXI. Kwas 2-n-butylo-1-[/2’-izopropyloaminokarbonylo aminosulfonyło-bifenyl-4-ilo/-metylo]-1H-benzimidazolc7-karboksylowy

206 mg (0,38 mmoli) związku z przykładu XIXe) w 50 ml toluenu poddaje się reakcji z 5 ml izopropyloaminy w ciągu 8 godzin w autoklawie w temperaturze 80°C. Roztwór reakcyjny zatęża się, a pozostałość chromatografuje na SiO2 za pomocą CH2Cl2/MeQH /95:5/. Otrzymuje się 38 mg związku tytułowego w formie bezpostaciowej piany.

Rf /SiO, CH/Cl2/MeQH/AOQH 9: 1:0,2/= 0,35

MS /FAB/: 549 /M+H/

Przykład XXII. Kwas 2-n-butylo-1-[/2’-alliloaminokarbonyloaminosulfonylo-bifenyl-4-ilo/-metylo]-1H-benzimidazolo-7-karboksylowy

a) ester metylowy kwasu 2-n-butylo-1-[|2’-alltioammokaιrbonyloaminosulfonylo-bifenyl-P-ilol-metylo]-1H-benzi.midazolo-7-karboksylowego

Związek tytułowy wytwarza się ze związku z przykładu XIXc) sposobem według przykładu XXa) -z zastosowaniem izocyjanianu allilu zamiast izocyjanianu n-propylowego. Ze 150 mg (0,31 mmoli) otrzymuje się 136 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 142-145°C.

Rf /SiO2 OH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0,2/=0,19

MS /FAB/: 561 /M+H/

b) kwas 2-n-butylo-1-[|2’-allttoaminokarbonyloamolOSuifonylo-b[[enyl4-ilo/-metylo]-1H-benzimidazolo-7-karboksylowy

Związek ten wytwarza się sposobem według przykładu Ih) i z 123 mg (0,22 mmoli) związku z przykładu XXIIa) otrzymuje się 73 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 220°C.

Rf /SiO2, CH/Cl2/MeOH/AOQH 9:l:0,2/=0,35

MS /FAB/: 547 /M+H/

Przykład XXIII. Kwas 2-n-butylo-1-[/2’-etyloaminokarbonyloaminosul· fonylo-bifenyl-4-ilo/-metylo]-1H-benzimidazolo-7-karboksylowy

a) ester meeylowy kwasu 2mUo2tylod-[|2’ιtyl2ammokorbonaloammosoifonylo-btfel nyl-P-ilo!-metylu]-lH-benzLmdlazol.o-7-karboisy’lowego

Związek. tytułowy wytwarza się ze związku z przykładu XIXc) przez reakcję z izocyjanianem' etylu według sposobu z przykładu XXa). Temperatura topnienia produktu wynosi 182°C.

Rf /SiO2, (M/MeOH/NH 9:l:0,2/=0,22

MS /FAB/: 549 /M+H/

171 766

b) kwas 2w^-butylo-l-[|0-l-yl2amlrιomrba2aloamlnosulfooylo-aifeayli4-iloi-mealo]1H-benzimidazolo-7-karbaksylowy

Związek ten otrzymuje się ze związku z przykładu XXIIIa) sposobem według przykładu Ih). Temperatura topnienia produktu wynosi ^2(^0.

Rf /SiO2 CHCh/MeOH/HOAC 9:1:0,2/=0,35

MS /FAB/: 535 /M+H/

Przykład XXIV. Kwas 7-n-butwlc-1-[/2’-cyklcpropwlometwloaminokaobonwloaminosulfonylo-bifenwl-4-ilo/-metylo]-1H-bcnz lmidayolo-7-kar/cksylowy

a) ester metylowy kwasu 2-n-buty(a-1-[/2^,-cyklopropylometyioaminokarbonyloammosuf0ny(a-bifenyl44lo|-metylo]-1H-benzimidazolo-7-2arbo2by(owega

139 mg (0,29 mmoli) związku z przykładu XIXc) w atmosferze argonu w 2ml absolutnego DMSO miesza się z 35 mg (0,88 mmoli) sproszkowanego NaOH i 67 mg (0.32 mmoli) 7,2,2-trichlooc-N-cykloproewlcmetylo-aąetam)du (wytworzonego z cyklopocpylcmctyląamlny i chlorku trichloraacetylu) w ciągu 30 minut w temperaturze 80°C. Roztwór reakcyjny wylewa się na lód, zakwasza 2N HCl i odsysa wytrącony osad. Po poyekoystaliyowani’u z EE otrzymuje się 69 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 158-161°C.

Rf /SiOz n-heptan/EE 2:8/= 0,23

MS /FAB/: 575 /M+H/

b) kwas 2-n-butyio-1-[/2’-cyklopropylometylaaminokarbonyloammosίdfanylo-bifenyl4-ilo/-meίylo] ®H-benzimidazo(a-7-2arbo2sy(owy

Związek otrzymuje się ze związków z przykładu XXIVa) sposobem według przykładu Ih). Temperatura topnienia produktu wynosi 234-236®C.

Rf /SiO2, CH/Cl2/MeOH/HOAc 9:l:0,^=^,28

MS /FAB/: 561 /M+H/

Przykład XXV. 2-n-butylc-3-[/7’-ctoksykaobonwloaminosuli:onylobifenwl-4-llc/-mctylo]-3H-)m)yazo[4,5-b]/[5,4^b]pOwdyna

a) 2-n-bulylo-3-f2-N,N-dimetyloaminafarmylosιdfanoamida-bifenyl-4-ilo/-metyl.o]3H-'n^d^i^t^a^<^^-l 4,5-b ]/[5,4-b ] -pirydyna

Związek tytułowy wytwarza się ze związków z przykładów IVa) i XIId) sposobem według przykładu IVb). Oczyszczanie prowadzi się drogą chromatografu na SiO2 za pomocą EE/MeOH 20:1 jako środka rozwijającego i krystalizacji z EE/eteru diizopropylowego, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 205-211°C.

Rf /S1O2, EE/MeOH 20:1/=0,15

MS /FAB/: 476 /M+H/

b) 2-n-bιιtylo®-[/2’-sώfonamdbtfenyl-4dio|-metyloa-3Hdmidazo[4,5-b]/[5,4-b] pirydyna

Związek ten otrzymuje się ze związku z przykładu XXVa) sposobem według przykładu X3Xc), po czym poddaje chromatografii na SIO2 za pomocą EE/MeOH 20:1 jako środka rozwijającego.

Re /S1O2, EE/MeOH 20:1/=0,39

MS /FAB/: 421 /M+H/

c) 2-n-butyio-3-[12 ’-eto2by2arbonyl.oamιinosufanyio-bifenyl-4-iloi-mety(o]-3H-imidazo[4,5-b ]/[5,4-b]pirydyna

1g (2,38 mmoli) związku z przykładu XXVb) w atmosferze argonu w 25 ml absolutnego dimetoksyetanu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną z 1 g aktywowanego /suszenie w wysokiej próżni w temperaturze 150°C w ciągu 3 godzin/ sita molekularnego 4 A, 0,66 g K2CO3 i 232 μ l chlcoomrówczanu etylu w ciągu 6 godzin. Po ochłodzeniu zadaje się 100 ml 10% roztworu KH2PO4 /pH około 4/, trzykrotnie ekstrahuje EE, połączone ekstrakty EE suszy się nad Na2SO4 i zatęża. W wyniku chromatografii na S1O2

171 766 /EE/MeOH 20:1/ otizymuje się 0,5 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 172°C. ‘

Rf /SiO2, EE/MeOH 20:1/=0,3 i rn /τ-* * τ> / λ r\3 r\ t , τ τ / ινιο /γλο/: /m-t-n/

Przykład XXVI. 2-n-butyio-3-[/2’-izopropyloaminokarbonyloaminosulfonylo-bifenyl-4-ilo/-metylo]-3H-imidazo[4,5-b]/[5,4-b] pirydyna

Związek tytułowy otrzymuje się z 100 mg (0,2 mmoli) związku z przykładu XXVc) przez 3-godzinne gotowanie pod chłodnicą zwrotną z 209 μ\ (2,44 mmoli) izopropyloaminy w 5 ml toluenu, zatężanie i chromatografię na SiO₂ /EE/ z wydajnością 45 mg o temperaturze topnienia 113-114°C.

Rc /SiO₂, EE/MeOH 20:1/=0,36

MS /FAB/: 506 /M+H/

Przykład XXVU. d-n-butyfo-y-jy-^alliloammokarbodaloaminosulfoy-lo-bifenyl -4-il o/-metylo] -3H-imi dazo [4,5 -b]/ [5^1001x^(02

ZwIozzI- -o^owy otrnymuje siło o-zez cerga-ę :ze2ązku z pr--kłbbu ΧΧΜ+Οζ -zo^Μ^ειη mllilu upeloglcznie to spc^^om αplsroeęo -a srOeładzie XXa0_ldającp-odbkΐ o _tembnratssoae topnleerα UPC.

Ri /SiO₂ EE/M_eOH 20_:1/=0,26

MIS /FAB/: 506 /M+H/

Przykład XXVIII. 2-e--bu1ylo-3-[/2’lO-propblemlorkgtyonyloeoz0lUsulfonylo-bffenyi-4lrlg/-metylo]-3H-lmldαao [4,5-b]/ [5,4-b]prydyna lwOmg (0,3mmoot z-xίuoku z prtykłado XXVw) w u mlto-uenu goXje siz pod c-Oodo-ep zwrotoo to 29i z^i ( ezC οηΒίο^ n-propy(ggminyw (ł-o^u 3 o^o-Szio_lMierzoolua gateba orę, u npzoslełptć chromatografuje na SiO2 /EE/, otrzymując 90 mg związku tytułowego o temper2tnnk t2pni^r^ia 137-138°C.

R^f /55iO_B EE0=0,2

MIS /FAB/: 506 /M+H/

Przykład XXIX. 2-n-butylo-f-(t2’-bung/lblesykorbonyXnmino-ulUonylobifen6l-4blr--metylo]-3H-imidazo[4,5-b]/[5,4-b]piΓydyna

Zwiamek plOimχl osezyπrącus^a pe lyu'oz]al x Xn^ktedu XXVbu ( cUlggosonówcκιgo Zsnoeuspoerbem w29heg pI2ykmdb ΧΌ^^ palac p-odwec ą SempgraCurz2 topnienia zOO

Rf iSiOfc EOr-tfeOH ofc 1/=0,21

MIS /FAB/: 555 /M+H/

Przykład XXX. 2-Etylo-7-metylc-3-[/2’-n-propyloaminckarbonylo2uelnsαsylίb9ylo-lb(enyl-4-^ly/-metylol-lίxleg.zOf tr,n-y]l5ilyg/lx

1) 2-apUo-7-mee-e-3-lmm.aeeZ4, 5-0CpiryWkaa

-ui z gzg,t mmc^eO sgamino-_łOmeχlo-3-nitzopizebonzuwodoexb sr- w40 iop -eteah5drofuranu i 40 ml metanolu w obecności niklu Raneya. Katalizator odsącza się, usuwa rozpuRze/slnik' poz2s1nłokć 20d1je etanolowym roztworem HCl i odsysa wytrącony chloΓOWodorsk2,3B/:en::5no/Rmetylopίrydyny. 7 g tego chlorowodorku rozpuszcza się w 57 g kwasu polifosforowego /otrzymanego z 28,5 g P2O5 i 28,5 g H3PO4 /85%//, zadaje 1,26 ml Icw-su propionowooo i 2OEwór mleoza -ię w ciąbu2godbie w rtmpegaturze 100°C. Po ochłodzeniu wylewa s-x dó wgge z ^οπ-, 6lkali-xje dod amizm Na₂CO3 i

171 766 kilkakrotnie ekstrahuje EE. Połączone fazy EE przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad Na2SO4, zatęża, a pozostałość chromatografuje na SiO2 /EE/MeOH 5:1/. Otrzymuje się 4,2 g związku tytułowego.

r «-//y •rr n, i /ot τ c * i r\ a

ΓΜ £XOVHVOn J/ = = U4

MS /DCI/: 162 /M+H/

b) 3-[|2’-N,N-dimetyloaminofcrmylosulfcnamidc~bi.fenyl-4-ilc|-metylιc]-2-etylc-7-m.etylo-imidazo[ 4,5-b jpirydyna

3,1 g (19,26 πι2πο)) ewiąziw z ι^Ι^^υ XXXx) i 9,) 5 9 159,26 mmoli) ywlzzZu z przykładu XIId) (75%) w 200 ml absolutnego DMF miesza się w obecności 2,6 g (19,6 mmoli) K2CO3 przez noc w temperaturze pokojowej.

Następnie rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość roztwarza w CH2CE, roztwór w CHCE przemywa wodą, suszy nad N^SOj i zatęża. W wyniku chromatografii na SiO2 /EE/MeOH 20:1/ otrzymuje się 2,8 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 168170°C.

Rf /SIO2, EE/MeOH 20:1/=0,13

MS /FAB/: 4Π2 /M+H/

c) 2-etylc-7-metylo-3-[|2 —ulfonamidcbifenylo-4-i.lo|-mctylo]-imidazo[4,5-b]pirydyna

2,8 g (6,06 mmoli) związku z przykładu XXXb) przeprowadza się w sposób podany w przykładzie XIXc) w 2,2 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 211-212°C.

Rf /S1O2, EE/MeOH/=0,35

MS /FAB/: 407 /M+H/

d) 2-eyc-7-melylo-3-[|2'n-proploammckabnylcammoMlfonyObifenl-4-ϊlo|-meiylc] -imidazo[4,5-b pirydyna

Związek tytułowy otrzymuje się ze związku z przykładu XXXc) i izocyjanianu npropylu sposobem według przykładu XXa). Z 70 mg (0,172 mmoli) związku z przylładu XXXc) otrzymuje się 43 mg żądanego produktu o temperaturze topnienia 215-220^.

R_f /S1O2, EE/MeOH 20:1/=0,36

MS /FAB/: 492 /M+H/

Przykład XXXI. 2-Etylo-3-[22’-etyloamlookarOonnloaminonżeul/oonlż0ifeonl-4-ilż/-metylż]-7-metylo-imidazż[4,C-b]pύydnna

Związek tytułowy wytwarza się ze związku z przykładu XXXc) i izocyjanianu etylu sposobem według przykładu XXa), dając produkt o temperaturze topnienia 240-245 *C.

Rf /S1O2, EE/=0,14

MS /FAB/: 478 /M+H/

Przykład XXXII. 3-[/2’-Allilżamiooaarbżon!oammoożsulfżoylż-Oi/enyl4-llż2-mety]ż]-2-etylż-7-metylo-lmidako[4,C-0]pirndyoa

Związek tytułowy wytwarza się przez reakcję związku z przykładu XXXc) i izocyjanianu allilu sposobem według przykładu XXa). Temperatura topnienia produktu wynosi 216-219°C.

Rf /SiO2, EE/=0,13

MS /FAB/: 490 /M+H/

Przykład XXXIII. 2-Etylż-3-[/2’-metoasnkarbżoy]żaminooosul/onyloOifeoyi-4-ilo/-metyloł-7-metyio-πyldako[4,C-bjpirydyna

100 mg (0,245 mmoli) związku z przykładu XXXc) miesza się z 171 mg (1,24 mmoli) K2CO3, Π2*μ l (0,62 mmoli) węglanu dimetylowego i 25 mg DMAp w 10 ml eteru dimetylowego glikolu dietylenowego w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie oddestylowuje się, pozostałość zadaje roztworem EE/KFppCty, fazę organiczną oddziela się i dwukrotnie przemywa roztworem KH2PO4. Po wysuszeniu nad Na2SO4, zatężeniu i chromatografii na S1O2 /EE/ otrzymuje się 44 mg związku tytułowego.

R_f /SiO₂, EE/=0,15 MS /FAB/: 465 /M+H/

Podane w następującej tabeli związki o wzorze 5 otrzymuje się analogicznie do przykładów Ι-ΧΧΧΠΙ z podanych części składowych.

Tabela Związki o wzorze 5

Przykład nr	Κχ			Temperatura topnienia °C	R, SiO,	MS/FAB/ /M+H/
XXXIX	-CH,	-H	wzór 6		0,15 /EE/	447
XXXV	-CH,	-H	wzór 7		0,17 /EE/	461
XXXVI	-CH,	-H	wzór 8		0,15 /EE/	445
XXXVII	-CH,	-H	wzór 9		0,3	509
					/EE/MeOH 20:1/
XXXVIII	-CH,	-H	wzór 10		0,2 /EE/	432
XXXIX	-CH,	-H	wzór 11		0,22 /EE/	508
XL	-CH,	-H	wzór 12		0,2 /EE/	500
XLI	-CH,	-H	wzór 13		0,28	474
					/EE/MeOH 20:1/
XLII	-CH,	-H	wzór 14		0,16 /EE/	472
XŁIII	-CH,	-H	wzór 15		0,18 /EE/	486
XLIV	-CH,	-H	wzór 16		0,3	446
					/EE/MeOH 20:1/
XLV	-CH,	-CH,	wzór 17	120	0,15 /EE/	479
XLVI	-CH,	-CH,	wzór 9		0,29 /EE/	555
XLVII	-CH,	-CH,	wzór 18		0,3 /EE/	519
XLVIII	-CH,	'CH,	wzór 7	142	0,28 /EE/	507
XLIX	-CH,	CH,	wzór 10	217	0,2 /EE/	488
L	-CH,	-CH,	wzór 19	205	0,2 /EE/	492
LI	-CH,	-CH,	wzór 20	204	0,2 /EE/	506
LII	-CH,	-CH,	wzór 14	189-191	0,3 /EE/	518
LIII	-CH,	-CH,	wzór 21	198	0,2 /EE/	504

RI2)

WZÓR 1 R(2)

WZÓR 2

171 766

R(l)

wzór 3

WZÓR 4

WZÓR 5

171 766

WZÓR 6 WZÓR 7

WZÓR 8 WZÓR 9

WZÓR 10

WZÓR 11

171 766

WZÓR 12 WZÓR 13

MU

-N >

WZÓR 14

WZÓR 15

-N

CH3

CH

WZÓR 16

WZÓR 17

171 766 ^ΧΟ©7 νη^

WZÓR 18 WZÓR 19

-NH

WZÓR 20

WZÓR 21

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 4,00 zł

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania imidazo-skondensowanych związków izo- i heterocyklicznych o WZOrZe 1, w którym X oznacza grupę benzenową lub pirydynową, R(l) oznacza grupę (Ci-C7)-alkilową, R(2), R(3), R(4) i R(5) są jednakowe lub różne i oznaczają niezależnie od siebie atomy wodoru, grupy (Ci-C4)alkilowe lub karboksylowe, L oznacza grupę (Ci-C3)alkilenową, R(12) i R(13) są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (CrCg-alkilowe, q oznacza zero lub 1, A oznacza 1) grupę z szeregu benzotiofenu, imidazopirydyny, imidazopirymidyny, która jest podstawiona przez do trzech jednakowych lub różnych grup R(14) lub A oznacza 2) grupę bifenylową, która jest podstawiona grupą R(15) przy czym q=0, R(14) oznacza atom chlorowca, grupę tetrazolilową, grupę karboksylową lub fenylową, R(15) oznacza grupę SO2NH-CON(R17) (R16), SOzNHCOOfR 17) lub SO2N(COO(R17))², R(16), R(17) są jednakowe lub różne i oznaczają niezależnie od siebie atomy wodoru, grupy (C1-C6)alkilowe, grupy (C3-Cs)-cykloalkilowe, grupy (C3-Cg)-cykloalkiio-(C1-C4)-alkilowe, grupy fenylo-(C1-C4)-alkilowe, fenylowe, ©-©alkenylowe, (C2-C6)alkenylo-(C1-C4)alkilowe lub R(16) R(17) tworzą razem z atomem N, z którym są związane pierścień piperydyny oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związki o wzorze 3, w którym R(1), R(2), R(3), R(4), R(5) i X mają znaczenie wyżej podane, alkiluje się za pomocą związków o wzorze 4, w którym L, q, R(12) i A mają znaczenie wyżej podane, a U oznacza grupę odszczepialną, ewentualnie czasowo wprowadzone grupy ochronne odszczepia się i otrzymane związki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
2. 2. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku przedstawionego wzorem 2, w którym R(1) oznacza grupę (C1-C7)alkilową, R(2), R(3) niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)alkilowe lub karboksylowe, R(15) oznacza ugrupowanie SO2-NH-CO-N(R17), R(16), R(17) niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę (C3-Cg)-cykloalkilo-(C1-C4)-alkilową lub (C2-C,)alkenylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, związki o wzorze 3, w którym R(1), R(2), R(3) mają znaczenie wyżej podane, X oznacza grupę pirydynową, a R(4) i R(5) oznaczają atom wodoru, alkiluje się za pomocą związków o wzorze 4, w którym L oznacza grupę CH2, q=0, A oznacza grupę bifenylową podstawioną grupą R(15), przy czym R(15) ma wyżej podane znaczenie, a U oznacza grupę odszczepialną, ewentualnie czasowo wprowadzone grupy ochronne odszczepia się i otrzymane związki o wzorze 2 ewentualnie przeprowadza się w ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
3. 3. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1 według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków przedstawionych wzorem 2, w którym R(15) oznacza grupę SO2-NH-CO-OR(17), R(17) oznacza atom wodoru, grupę (CvC6)alkilową, (C3-C8)-cykloalkilo-(C1-C4)alkilową, fenylo-(C1-C4)-alkilową, (©-©alkenylową lub (C2-C6)-alkenylo-(Cr-C4)alkilową, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 2 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, związki o wzorze 3, w którym R(1), R(2), R(3), R(4), R(5) i X mają znaczenie podane w zastrz. 2, alkiluje się za pomocą związków o wzorze 4, w którym L, q i A mają znaczenie podane w zastrz. 2, a U oznacza grupę odszczepialną, ewentualnie czasowo wprowadzone grupy ochronne

   171 766 odszczepia się i otrzymane związki o wzorze 2 ewentualnie przeprowadza się w ich fizjologicznie dopuszczalne sole.