JPH0749429B2 - アザインデン、その製法、これを含有する高血圧及びうつ血性心臓疾患の治療剤及び中間体 - Google Patents

アザインデン、その製法、これを含有する高血圧及びうつ血性心臓疾患の治療剤及び中間体

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JPH0749429B2 JP2131476A JP13147690A JPH0749429B2 JP H0749429 B2 JPH0749429 B2 JP H0749429B2 JP 2131476 A JP2131476 A JP 2131476A JP 13147690 A JP13147690 A JP 13147690A JP H0749429 B2 JPH0749429 B2 JP H0749429B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規アザインデン、特に新規イミダゾピリジ
ン及びイミダゾジアジン誘導体に関し、これは、アンギ
オテンシンとして公知の物質特にアンギオテンシンII
（以後これをA IIと称する）として公知の物質の作用の
少なくとも部分的に１以上の拮抗作用をする生理学的に
有用な特性を有する。本発明は、温血動物（ヒトを含
む）の高血圧、うつ血性心臓疾患及び／又は高アルドス
テロニズム等の疾病又は症状並びにレニン−アンギオテ
ンシン−アルドステロン系が著るしい原因的役割をはた
す他の疾病又は症状の治療に使用するための新規化合物
の薬物学的組成物にも関する。本発明には、新規化合物
の製法及び前記疾病又は症状の１つの治療におけるその
使用及びこのような医学的治療で使用するための新規医
薬品の製法も包含される。
〔従来の技術〕
アンギオテンシンは、レニン−アンギオテンシン−アル
ドステロン系のキー媒体（Key mediator）であり、これ
は、ヒトを含む多くの温血動物での同化（homeostasi
s）及び液体／電解質バランスのコントロール中に包含
される。A IIとして公知のアンギオテンシンは、血漿蛋
白質アンギオテンシノーゲンから酵素レニンの作用によ
り製造されたアンギオテンシンＩからアンギオテンシン
変換酵素（ACE）の作用により製造されている。A IIは
殊に血管内の潜在的スパスモゲン（Spasmogen）であ
り、血管抵抗及び血圧を高めることが公知である。更
に、このアンギオテンシンは、アルドステロンの放出を
刺激し、従つてナトリウム及び液体保留機構を介する血
管のうつ血及び高血圧を起こすことは知られている。従
来、血圧及び／又は体液／電解質バランスの治療的コン
トロールのために、レニン−アンギオテンシン−アルド
ステロン系内での薬物学的介在のための多くの種々の方
法（例えばレニン又はACEの作用を抑制することを包含
する）が存在する。しかしながら、特定の治療法と組合
された副作用及び／又は特異反応に基づき種々の方法に
関する連続的必要性が残つている。
欧州特許出願第253310A2号明細書に記載の特定の置換イ
ミダゾールは、アンギオテンシンIIの作用を阻止するこ
とは周知である。
〔発明の構成〕
〔課題を解する手段〕 ところで、本発明の化合物（以下に記載）は意外にも、
アンギオテンシンとして公知の物質（特にA II）の作用
の１種以上に拮抗し、従つて混血動物（ヒトを包含す
る）中の存在に伴なう生理学的作用を最小にすることが
判明し、これが本発明の基礎である。
本発明によれば、式I: 〔式中Ａはイミダゾール基の隣接ビニレン基と一緒にな
つてピリジン、ピリミジン、ピリダジン又はピラジン環
から選択されたアゼン環を形成し;R1はＣ１〜８−アル
キル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロア
ルキル−Ｃ１〜４−アルキル、フエニル又はフエニル−
Ｃ１〜４−アルキルであり;R2は水素、Ｃ１〜４−アル
キル、Ｃ１〜４−アルコシキ、ハロゲノ、トリフルオロ
メチル、シアノ又はニトロであり;R3及びR4は該アゼン
環上の独立して水素、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜８−
シクロアルキル、Ｃ１〜４−アルコシキ、ハロゲノ、ト
リフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメ
チル、ホルミル及びニトロから選択された任意の置換基
であるか；又はＡがそれが結合しているイミダゾール基
と一緒になつてイミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン又はイミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン基である場合には、R3及びR4
は、それらがＡの隣接炭素原子上に存在する場合にトリ
メチレン又はテトラメチレン基を形成するか又は、Ａの
隣接ビニレン基と一緒になつてベンゼン環を完成し、こ
のベンゼン環は、ハロゲノ、Ｃ１〜４−アルキル又はＣ
１〜４−アルコシキ置換基を有していてよく；又はＡ
が、それが結合しているイミダゾール基と一緒になつて
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン環以外のものであ
り、R3又はR4の一方はカルボキシ又はＣ１〜６−アルコ
キシカルボニル基であり、他方は前記と同じものであ
り;Xは、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコシキ及
びハロゲンから選択された置換基１個を有していてよい
フエニレンであるか又はＸは隣接フエニルとメチレン基
との間の直接結合であり;Zは1H−テトラゾール−５−イ
ル又は式：−CO・OR5又は−CO・NH・SO2・R6（ここでR5
は生理学的に認容性のアルコール又はフエノールの無害
で微生物でより分解可能な残基であり、R6はＣ１〜６−
アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル又はフエニルであ
る）の基であり、前記フエニル基の任意のものは非置換
であるか又は独立してＣ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−
アルコシキ、ハロゲノ、シアノ及びトリフルオロメチル
から選択された置換基１個又は２個を有していてよい〕
のアザインデン誘導体又はR5が水素以外であり、R3又は
R4がカルボキシ以外である場合を除き、その生理学的に
認容性の塩が得られる。
前記Ｉ式定義内の次のイミダゾピリジン（式Ia〜Id）及
びイミダゾジアミン（式Ie〜Ij）の異なる10群は前記式
Ｉの定義に包含され、本発明の分離部分に包含される： これらの群のうち、式Iaの化合物は特に重要である。置
換基の特性に応じて、特定の式Ｉの化合物は、１個以上
のキラール中心を有していてよく、１以上のラセミ形又
は光学活性形で単離することができる。本発明は、前記
の有用な薬物学的特性を有するような任意の形の式Ｉの
化合物に関すること理解すべきであり、これは、例えば
適当なキラール中間体からの合成により光学活性形をい
かにして形成するか、かつ例えば後に記載の標準法を用
いてその薬物学的特性をいかにして測定するかが知られ
ている。
一般的用語例えば「アルキル」には、炭素原子数が決め
られている場合に直鎖のものも分枝鎖のものも包含され
ると解すべきである。しかしながら、特定の基例えば
「プロピル」と記載されている場合は、これは直鎖のも
のであり、分枝鎖のもの例えば「イソプロピル」はその
意図する場合に特に命名されている。同様な規定は他の
基にもあてはまる。
R1がアルキルである場合の特に好適なものの例は、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ペンチル又はヘキシルであり、これがシクロアルキ
ルの場合の例は、シクロプロピル、シクロペンチル又は
シクロヘキシルであり；これがシクロアルキル−アルキ
ルの場合の例は、シクロプロピルメチル、シクロペンチ
ルメチル、シクロヘキシルメチル又は２−シクロペンチ
ル−エチルであり；これがフエニルアルキルである場合
の例は、ベンジル、１−フエニルエチル又は２−フエニ
ルエチルである。
R2、R3、R4又は、Ｘがフエニレンであるか又はR3及びR4
がＡの隣接ビニレン基と一緒になつてベンゼン環を形成
する場合に存在しうる任意の置換基の特別なものの例に
は次のものが包含される：それがアルキルの場合にはメ
チル及びエチル；それがアルコキシの場合にはメトキシ
及びエトキシ；及びそれがハロゲノの場合には弗素、塩
素、臭素及び沃素。
R3及びR4がシクロアルキルである場合の特別有用なもの
の例はシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルである。
R3又はR4がＣ１〜６−アルコキシカルボニルである場合
の特別有用なものの例は、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル又はブロポキシカルボニルである。
R5が生理学的に認容性のアルコール又はフエノールの微
生物で分解しうる無害な残基である場合の特別有用なも
のの例は、Ｃ１〜６−アルカノール例えばエタノール又
はフエノール、グリセロール又は類似物から誘導される
残基である。
R6がアルキルである場合の特別有用なものの例は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はペン
チルであり；これがシクロアルキルである場合の例は、
シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであ
る。
フエニル基上に存在しうる任意の置換基の特に有用なも
の、例えばハロゲノの例には塩素及び臭素が包含され；
アルキルの例にはメチル又はエチルが包含され；アルコ
キシの例にはメトキシ及びエトキシが包含される。
特に重要であるＸの詳細な例には、直接結合又はｐ−フ
エニレンが包含される。
R5に関する特に有用なものの例は水素であり、R1に関す
る例はブチルであり、Ｚに関する例は1H−テトラゾール
−５−イルである。
本発明の化合物の特別な群は次のものよりなる： （１） 式Ia、Ib、Ic又はIdのイミダゾピリジン； （２） 式Ieのイミダゾピラジン； （３） 式If又はIgのイミダゾピリミジン（これはプリ
ンである）；及び （４） 式Ih、Ii又はIjのイミダゾピリダジン（これら
の中でR1、R2、R3、R4、Ｘ及びＺは、前記の任意の定義
を有する）； これらの薬物学的に認容性の塩。
式Ｉの特に有利な化合物の群は次のものよりなる： （ａ） 式Ia、Ib又はIdのイミダゾピリジン； （ｂ） 式Ieのイミダゾピラジン； （ｃ） 式If又はIgのイミダゾピリミジン；及び （ｄ） 式Ijのイミダゾピリダジン （これらの中で前記の基R1の任意のものは、Ｃ１〜６−
アルキルであり;R2は水素又はハロゲンであり;R3及びR4
は水素、ハロゲノ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ア
ルコキシ、ヒドロキシメチル及びヒドロキシから選択し
たものであり;Xは直接結合又はｐ−フエニレンであり、
Ｚは1H−テトラゾール−５−イル、カルボキシ及び式：
−CO・NH・SO2・R6から選択したものであり、ここでR6
は前記定義の任意のものであり、Ｚは、Ｘに対して２−
又は４−位に結合している）。
特に重要な本発明の化合物には、例えば後に記載の実施
例の詳細なもの、殊に例１、３、４、５、11、12、15及
び17に記載のものが包含される。
式Ｉの化合物の特に好適な塩には、例えば、薬物学的に
認容性のカチオンを生じる塩基との塩例えばアルカリ金
属（ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（例
えばマグネシウム及びカルシウム）、アルミニウム及び
アンモニウム塩並びに好適な有機塩基例えばエタノール
アミン、メチルアミン、ジエチルアミン又はトリエチル
アミンとの塩が包含される。更に、Ａを有する環が充分
に塩基性である化合物（例えば、これはピラジン又はピ
リジンである場合）に関して特に好適な式Ｉ化合物の塩
には、生理学的に認容性のアニオンを生じる酸との塩例
えばハロゲン化水素との塩（例えば塩酸塩又は臭化水素
酸塩）、硫酸及び燐酸との塩も包含される。
式Ｉの化合物は、構造上類似のヘテロ環化合物を製造す
るために文献に公知の有機化学の標準法で得ることがで
きる。このような方法は、本発明のもう１つの態様とし
て提供され、例えば次に記載の方法を包含し、ここで、
一般的な基は、特にことわりのないかぎり前記のものを
表わす。
ａ） 式中のＺがカルボキシである化合物（即ち、式中
のＺが式：−CO・OR5でR5が水素であるもの）を得るた
めに、式II: 〔式中のＱがＣ１〜６−アルコキシカルボニル（殊にメ
トキシ−、エトキシ−、プロポキシ−又はｔ−ブトキシ
−カルボニル）、フエノキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル及びカルバモイルから選択された保護され
たカルボキシ基である〕のカルボン酸誘導体をカルボキ
シに変じる。
この変換は、例えば、有利に適当な塩基例えばアルカリ
金属水酸化物例えば水酸化リチウム、同ナトリウム又は
同カリウムの存在で加水分解することにより実施するこ
とができる。この加水分解は、一般に、適当な水性溶剤
又は稀釈剤の存在で、例えば水性Ｃ１〜４−アルカノー
ル例えばメタノール水又はエタノール水中で実施され
る。しかしながら、これは、水性又は非水性溶剤例えば
水及びトルエンの混合物中で、慣用の４級アンモニウム
相転換触媒を用いて実施することもできる。この加水分
解は、一般に、基Ｑの反応性に応じて例えば０〜120℃
の範囲の温度で実施される。一般に、Ｑがカルバモイル
の場合には、例えば40〜120℃の範囲の温度がこの加水
分解のために要求される。
Ｑがベンジルオキシカルボニルである場合には、この変
換は、適当な触媒例えば活性炭又は硫酸カルシウム上の
パラジウムの存在で、適当な溶剤又は稀釈剤例えばＣ
１〜４−アルカノール（典型的にはエタノール又は２−
プロパノール）中で、かつ例えば０〜40℃の範囲の温度
で、１〜３バールの水素を用いる、水素添加分解により
実施することもできる。
更に、Ｑがｔ−ブトキシカルボニルである場合に、この
変換は、例えば０〜100℃の範囲の温度で、強酸触媒例
えばトリフルオロ酢酸の存在で、加水分解することによ
つても実施できる。この加水分解は、過剰の酸中で、又
は、適当な稀釈剤例えばテトラヒドロフラン、ｔ−ブチ
ルメチルエーテル又は1,2−ジメトキシエタンの存在で
実施することができる。
ｂ） 式中のＺがテトラゾリルである式Ｉの化合物を得
るため、式III: 〔式中のＬはテトラゾリル基の窒素に付加している適当
な保護基例えばトリチル、ベンズヒドリル、トリアルキ
ル錫（例えばトリメチル錫）又はトリフエニル錫であ
る〕の化合物を脱保護する。
この脱保護を実施するために使用される反応条件は、基
Ｌの特性に依存する必要がある。例として、これがトリ
チル、ベンズヒドリル、トリアルキル錫又はトリフエニ
ル錫である場合には、この分解条件には、例えば鉱酸
（例えば塩酸水又は臭化水素酸水）中で、有利に水性溶
剤（例えば水性ジオキサン又は２−プロパノール）中で
の、酸触媒使用加水分解を包含する。次いで、式Ｉの化
合物を有利に、相応する酸付加塩として単離することが
できる。トリチル又はベンズヒドリル基は、例えば先の
（ａ）に記載のようにベンジルオキシカルボニルをカル
ボキシに変換するための水素添加分解によつて除去する
こともできる。
式中のＬがトリアルキル錫又はトリフエニル錫である式
IIIの化合物は、例えば式IX: のニトリルとそれぞれトリアルキル錫例えばトリメチル
錫又はトリフエニル錫との反応により得ることができ
る。この反応は、有利に、適当な溶剤又は稀釈剤例えば
トルエン又はキシレン中で、50〜150℃の範囲の温度で
実施される。適当な仕上げ条件例えば酸性仕上げ条件の
使用は、式中のＺがテトラゾリルである式Ｉの化合物を
保護されたテトラゾールの予めの単離をせずに直接得る
ことができることが認められる。式IXのニトリルは、例
えば、式IV: のイミダゾール誘導体を、式X: 〔式中Halは適当な離脱しうる基例えば塩素、臭素、沃
素、メタンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニ
ルオキシである〕のニトリルを用い、後の（ｃ）法で使
用されていると同じ条件を用いてアルキル化することに
より得ることができる。必要な式IXの化合物は、式中の
Ｘがフエニレンである化合物を得るための反応式１に記
載の標準的方法により製造することができる： 注:R＝低級アルキル、ベンジル、フエニル； Tr＝トリフエニルメチル（トリチル） 試薬:a）BuLi/THF;ZnCl2/Et2O;Pd（Ph3P）４ ｂ）Bu3Sn.N3/トルエン;HCl/トルエン ｃ）Tr.Cl/Et3N/CH2Cl2 ｄ）Ｎ−ブロムスクシンイミド／アゾイソブチロニトリ
ル/CCl4 ｃ）式IVのイミダゾール誘導体と式V: 〔式中Halは適当な離脱性基例えば塩素、臭素、沃素、
メタンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオ
キシである〕の化合物との反応。
この反応は、一般に、適当な塩基例えばアルカリ金属炭
酸塩、例えば炭酸カリウム又は有機塩基例えばジイソプ
ロピルエチルアミンの存在で、かつ適当な溶剤又は稀釈
剤中、例えば極性溶剤例えばジメチルホルムアミド中
で、例えば10〜80℃の範囲の温度で実施される。
（ｃ）法は、式中のＺが式：−CO・OR5（ここでR5は水
素以外のもの例えばR5はＣ１〜６−アルキル、ベンジル
又はフエニルである）である式Ｉの化合物の製造のため
に特に好適であり、この化合物は、先の（ａ）に記載の
反応のための式IIの出発物質でもある。同様に、類似方
法を用いるが、式IV: の適当な化合物を用いて出発して、（ｂ）法のための式
IIIの出発物質を得ることができる。この関係で、Ａを
有する環が不斉的に配列された窒素原子を有する場合
（即ち、これが〔ｃ〕ピリダジン、〔ｄ〕ピリミジン又
はピリジンである場合）に、一般に、それぞれ式Ｖ及び
VIの化合物での式IVのイミダゾール誘導体のアルキル化
の間に、式II又は式IIIの種々の位置異性形が得られる
ことが認められる。このような位置異性形は、慣用の方
法例えば分別結晶又はクロマトグラフイにより分離する
ことができる。
式IVのイミダゾール誘導体の多くは既知であり、残り
は、例えば、エルダーフイールド（Elderfield）により
発行されたスタンダード・ワーク・オブ ヘテロサイク
リツク・ケミストリイ（standard work of heterocycli
c chemistry）に記載のような文献中に公知の有機化学
の標準的な方法を用いて製造することができる。必要な
式Ｖの化合物（及び式VIのものも）は、式中のＸがフエ
ニレンである化合物に関する反応式１に記載のような標
準的方法で製造することができる。
（ｄ） 式VII: のジアミノ誘導体と式： R1・CO2H のカルボン酸又はこのＣ１〜４−アルキルオルトエステ
ル（例えばメチル又はエチルエステル）との反応。
酸R1・CO2Hを使用する際に、この反応は一般に脱水剤の
存在で実施される。特に好適な脱水剤には、例えばポリ
燐酸及びこの低級アルキルエステル例えばこのエチルエ
ステルが包含される。
この反応は、溶剤又は稀釈剤の存在で、有利に、過剰の
式:R1・CO2Hのカルボン酸又はそのオルトエステルの存
在で実施することができる。この反応は、通例例えば40
〜150℃の高めた温度で実施される。
この反応で屡々得られる中間体は、１級アミノ基の当初
アシル化により形成される式VIII: のアルカノイルアミノ化合物である。この式VIIIの化合
物は、別に、例えば、一般に適当な塩基例えばトリエチ
ルアミン又はピリジンの存在で例えば０〜50℃の範囲の
温度での式VIIの化合物と酸クロリド、プロミド又は式:
R1・CO2H（ここでR1は水素以外のもの）のアルカン酸の
無水物との反応により形成することができる。式VIII
（式中R1は水素である）の化合物は、例えば式VIIのジ
アミノ化合物をギ酸又はトリエチルオルトホルミエート
と共に、例えば40〜100℃の範囲の温度で加熱すること
により得ることができる。式VIIIのアルカノイルアミノ
化合物を、次いで、先の（ｄ）に記載のような適当な脱
水剤と共に加熱することにより閉環することができる。
式VIIのジアミン誘導体はヘテロ環化学の標準的方法例
えばエルダーフイールド（Elderfield）等により発行さ
れたスタンダード・テキストブツク（the standard tex
tbooks）に記載のようなヘテロ環化学の標準的方法で得
ることができる。
その後、式中のＺが式：−CO・NH・SO2R6の基又は式：
−CO・OR5（ここでR5は水素以外のものである）の基で
ある式Ｉの化合物は、例えば式中のＺがカルボキシであ
るカルボン酸（又はこの酸の反応性誘導体）と式:NH2・
SO2R6のスルホンアミド又は式:HO・R5のヒドロキシ化合
物又はその塩（例えばそのアルカリ金属）との反応によ
り得ることができる。好適な反応性誘導体には、例えば
塩化物、臭化物、アジ化物、無水物及び前記定義のよう
な式Ｉのカルボン酸のギ酸又は酢酸との混合無水物が包
含される。遊離酸形が使用される際には、この反応は、
一般に適当な脱水剤例えばジシクロヘキシカルボジイミ
ド又は３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチ
ルカルボジイミドの存在で、塩基例えばトリエチルアミ
ン又はピリジンの存在で実施される。反応性誘導体が使
用される場合には、この反応を前記のような塩基の存在
で実施するか又は、スルホンアミド又はヒドロキシ化合
物を塩、例えばそのアルカリ金属塩（特にリチウム、ナ
トリウム又はカリウム塩）の形で使用する。この反応を
一般に、適当な稀釈剤又は溶剤例えばジオキサン、ｔ−
ブチルメチルエーテル又はテトラヒドロフランの存在
で、例えば０〜60℃の範囲の温度で実施する。
その後、式Ｉの化合物の塩が所望である場合には、これ
は、例えば生理学的に認容性のイオンを生じる適当な塩
基又は酸との反応によるか又は他の任意の慣用の造塩法
で得ることができる。
更に、式Ｉの化合物の光学活性形が所望である場合に
は、前記の１方法を、光学的に活性の出発物質を用いて
実施することができる。式Ｉの化合物のラセミ形は、例
えばＺが酸基である場合には、適当な有機塩基例えばエ
フエドリン、N,N,N−トリメチル−（１−フエニルエチ
ル）アンモニウムヒドロキシド又は１−フエニルエチル
アミンとの反応及び引続くこうして得たジアステレオ異
性体混合物の慣用の分離法例えば適当な溶剤例えばＣ
１〜４−アルカノールからの分別結晶化により分割する
こともでき、その後、式Ｉの該化合物の光学活性形は、
慣用法を用い例えば鉱酸水例えば稀塩酸を用いる酸での
処理により遊離させることができる、同様な方法で、式
Ｉの化合物が充分に塩基性である場合には、この分割
を、例えばラセミ形と適当な光学活性形の有機酸例えば
カンフアスルホン酸との反応により実施することもでき
る。
ここで定義されているある種の中間体例えば式II、III
及びVIIの化合物は新規であり、本発明のもう１つの態
様として提供される。
上記のように式Ｉの化合物は、少なくとも部分的にA II
の生理学的作用１種または数種の拮抗作用により、レニ
ン−アンギオテンシン−アルドステロン系の血管収縮因
子および液性維持特性の改良が所望される、温血動物
（ヒトを含む）の疾患および症状での有利な薬学効果を
有する。本発明の化合物はこのようにして温血動物（ヒ
トを含む）での高血圧症、鬱血性循環不全およびまたは
アルドステロン過剰症の治療、同じくレニン−アンギオ
テンシン−アルドステロン系が重要な原因としての役割
を果たす疾患または症状で有効である。
標的組織へのその効果が期待される受容体との、１種ま
たは数種の生理学的作用A II、殊にA IIの相互作用の拮
抗作用は、次の慣用の実験方法１種または数種を用いて
評価される： 試験A:この試験管内方法は同定濃度の放射能標識A IIお
よび好適なアンギオテンシン標的組織から製造された、
細胞表面膜の小片を含有する緩衝された混合物中最初に
100マイクロモル（またはそれより少ない）の濃度で試
験化合物をインキユベートすることを含む。この試験で
細胞表面膜の源はA IIに対する反応でよく知られてい
る、モルモツト副腎である。その受容体と放射能標識A
IIの相互作用（特別の分子膜小片への放射能標識結合と
して評価、（その後、このような研究で標準的な急速濾
過方法により非結合放射能標識を濾過した）は膜受容体
位置に結合している化合物により拮抗されかつ拮抗度
（膜結合放射能の置換として試験で観察される）は主に
試験化合物の存在で測定された対照値と固有の試験濃度
で、試験化合物の存在における受容体結合放射能を比較
することにより決定される。10-4Mの濃度で結合する放
射能標識A IIの少なくとも50％置換を示す、この方法化
合物を用いて、その効力を測定するために、より低い濃
度で再試験される。IC50（放射能標識A II結合の50％置
換のための濃度）の測定のために、試験化合物の濃度は
通常予測される概略IC50を中心として少なくとも位数４
の大きさにわたる試験が可能であるように選択され、こ
のIC50は引続き試験化合物の濃度に対する置換パーセン
テージのプロツトから測定される。
一般に、上記のような式Ｉの酸性化合物は50マイクロモ
ルまたはそれより低い濃度で、試験Ａにおいて重要な阻
止を示す。
試験B:この試験管内試験は37℃で生理食塩水中に維持さ
れた、摘出されたウサギ大動脈のA II−誘発収縮に対す
る試験化合物の拮抗作用の測定を包含する。化合物の効
果がA IIの拮抗に特有なものであることを確認するため
に、ノルアドレナリン−誘発収縮における試験化合物の
効果も同じ標本で測定できる。
一般に、上記のような式Ｉの酸性化合物は試験Ｂにおい
て、50マイクロモルまたはそれより低い最終濃度で、重
要な阻止を示す。
〔注:Zが式−CO・OR5（その際R5は水素以外のものであ
る）の基である、式Ｉの化合物は一般に試験管内試験Ａ
またはＢで弱い活性を示すにすぎない〕。
試験C:この生体試験は血圧変化の測定のために麻酔下に
動脈カテーテルが差し込まれた、末端麻酔されたまたは
意識のあるラツトの使用を包含する。経口または経腸投
与に引続く、試験化合物のA II拮抗作用はアンギオテン
シンIIで惹起される血圧増進反応に対して評価される。
この作用が固有のものであることを確認するために、バ
ソプレシン誘発血圧増進反応における試験化合物の作用
も、同じ標本で測定してよい。
式Ｉの化合物は一般に試験Ｃで明白な毒物学的または他
の不利な薬理的作用なしに、50mg/kg体重またはそれよ
り少ない配量で、明確なA II−拮抗特性を示す。
試験D:これは生体中でネズミ、キヌザルおよびイヌを包
含する種々の種族での内生A II生合成の、低ナトリウム
含量の食餌の導入およびフルセミド（frusemide）とし
て公知の塩分排泄剤の好適な１日配量を投与することに
よる刺激を包含する。試験化合物はその後血圧における
変化の測定のために麻酔下に動脈カテーテルが差し込ま
れた動物に経口または経腸投与される。
一般に式Ｉの化合物は試験Ｄにおいて、明白な毒物学的
または他の不利な薬学作用なしに、50mg/kg体重または
それより少ない配量で、血圧における重大な低下により
証明されるようなA II−拮抗作用を示す。
式Ｉの化合物は一般に治療または予防目的のために、薬
学分野で公知のような、薬学的に受容できる希釈剤また
は担持剤と結合して医薬組成物の形で、このような治療
を必要とする温血動物（ヒトを含む）に投与される。こ
のような医薬組成物は本発明のもう１つの特徴を形成し
かつ有利には経口投与に好適な形（たとえば錠剤、カプ
セル、溶液、懸濁液またはエマルジヨンとして）または
非経腸投与に好適な形（たとえば注入可能な水性または
油溶液または注入可能なエマルジヨンとして）である。
式Ｉの化合物はまた有利に治療または予防の目的のため
に、上記に引用した１つまたはそれより多くの疾患また
は症状を治療するのに重要であることが一般的によく知
られている他の薬剤と一緒に投与することができる。
一般に式Ｉの化合物（またはその薬学的に認容性の好適
な塩）は一般にヒトに、たとえば50mg/kg体重（および
有利に10mg/kgまで）の１日経口配量または5mg/kgまで
の１日非経腸配量が受けられるように投与され、必要に
応じて分配量で与えられ、投与された化合物（または
塩）の正確な量および投与の経路および形は治療される
ヒトの寸法、年令および性別および医療分野における公
知の原理により治療される特別な疾患または症状に依存
する。
式ＩのアンギオテンシンII阻止特性を説明するために、
例３の化合物は上記試験Ａ、ＢおよびＣで次の結果を与
えた： 試験Ａで:1.49×10-8MのIC50; 試験Ｂで:9.2のpAz; 試験Ｃで:1.07mg/kg（非経腸投与）のED50;54％20mg/kg
（経口投与）の配量で１時間後阻止。
ヒトの治療薬における上記の使用に加えて、式Ｉの化合
物はまたイヌ、ネコ、ウマおよび家畜のような商業的に
価値のある温血動物を冒す類似の症状の獣医学的処置に
おいて使用できる。一般にこのような処置のために、式
Ｉの化合物は一般にヒトへの投与のための上記のものと
同様の量および方法で投与される。式Ｉの化合物は新規
かつ改良された治療剤のための連続調査の一部として、
ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラツトおよびネズミのよう
な実験動物でのA II作用の評価のための試験系の開発お
よび標準化における薬学的道具として重要である。
〔実施例〕
次に、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明
はこれらの実施例に制限されるものではない。実施例は
別記しない限り、次の条件で行なわれた： （ｉ） 濃縮および蒸発を真空中で回転蒸発により実施
した； （ii） 作業を室温、つまり18〜26℃の範囲で実施し
た； （iii） フラツシユクロマトグラフイーを、メルツク
社（E.Merck）、ダルムシユタツト（Darmstadt）、西ド
イツ在製のメルツクケイ酸60（タイプNo9385）で実施し
た； （iv） 与えられた収率は読み手の補助だけを意図した
ものであつて、必ずしも、僅勉なプロセス開発によつて
達成可能な最大値ではない； （ｖ） プロトンNMRスペクトルを通常、CDCl3中で200M
H2で測定し、TMSに対する百分率で化学シフト（デルタ
値）として示した。この場合、主ピークを表示するため
の慣用の略語を使用した:s、一重線;m、多重線;t、三重
線;br、広幅;d、二重線； （vi） 全ての最終生成物は満足な微量分析値を有して
いた。
例 １ メタノール（3ml）中のメチル４′−〔（２−ブチル−3
H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリド−３−イル）メチル〕−
ビフエニル−２−カルボキシレート（Ａ）（210mg）の
溶液に4M水酸化ナトリウム水溶液（0.4ml）を添加し
た。この溶液を還流下で２時間加熱し、次いで揮発性物
質を蒸発によつて除去した。残分を水（5ml）に溶か
し、この溶液を20％w/v水性クエン酸でpH4にまで酸性に
した。沈殿させられた固形物を濾取して、エーテルで擦
したところ、４′−〔（２−ブチル−3H−イミダゾ〔4,
5−ｂ〕ピリド−３−イル）メチル〕−ビフエニル−２
−カルボン酸（153mg）がクリーム色の粉末として生じ
た。融点185〜187℃;NMR（d6−DMSO）:0.9（t,3H）、1.
35（m,2H）、1.7（m,2H）、2.85（t,2H）、5.6（s,2
H）、7.1〜7.6（複合m,8H）、7.7（dd,1H）、8.0（dd,1
H）、8.3（dd,1H）、12.6（br,1H）；質量スペクトル
（負の高速原子衝撃、以下「−ve FAB」と呼ぶ）、19
9、174、168;微量分析、実測値:C、74.3;H、5.9;N、10.
7 C24H23N3O2計算値:C、74.8;H、6.0;N、10.9％。
出発物質（Ａ）を次のようにして得た： （ｉ） ヘキサン（24.0ml）中のブチルリチウムの1.6M
溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃で、乾燥したテトラヒ
ドロフラン（THF）（50ml）中の４−ブロモトルエン
（6.0g）の撹拌された溶液に滴加した。温度を20分間−
78℃に維持し、次いでエーテル（38.6ml）中の無水塩化
亜鉛の1M溶液を添加した。この溶液を15分間−78℃に維
持し、次いでTHF（5ml）中のテトラキス（トリフエニル
ホスフイン）パラジウム（60mg）を添加し、引き続きTH
F（10ml）中のメチル−２−ヨードベンゾエート（6.1
g）を添加した。この溶液を１時間にわたつて放置して
環境温度にまで到達させ、次いで還流下に５時間加熱し
た。溶剤を蒸発によつて除去し、残分をクロロホルム
（150ml）に溶かした。この溶液を水（100ml）中のエチ
レンジアミン四酢酸（10g）の溶液で洗浄し、水相をク
ロロホルム（100ml）で再抽出した。集めた有機抽出物
を乾燥させ（MgSO4）、溶剤を蒸発により除去した。残
分を、酢酸エチル／ヘキサン（1:9v/v）で溶離するフラ
ツシユクロマトグラフイーにより精製したところ、メチ
ル４′−メチルビフエニル−２−カルボキシレート
（Ｂ）が無色の油状物（4.4g）として生じた;NMR（CDCl
3）:2.4（s,3H）、3.65（s,3H）、7.2（s,4H）、7.35
（m,2H）、7.5（m,1H）、7.8（d,1H）。
（ii） 四塩化炭素（300ml）中の前記化合物（Ｂ）
（9.3g）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（8.1g）と
アゾ（ビスイソブチロニトリル）（130mg）とを添加し
た。この混合物を還流下で４時間加熱し、次いで環境温
度にまで冷却した。不溶性物質を濾過によつて除去し、
濾液を真空中で濃縮した。残分を、酢酸エチル／ヘキサ
ン（1:9v/v）で溶離するフラツシユクロマトグラフイー
により精製したところ、メチル４′−（ブロモメチル）
ビフエニル−２−カルボキシレート（Ｃ）が固形物（1
0.9g）として生じた。融点48℃;NMR:3.65（s,3H）、4.5
5（s,2H）、7.25〜7.60（複合m,7H）、7.85（d,1H）。
（iii） N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）（7ml）中
の２−ブチルイミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン（400mg）
〔Indian J.Chem.、Sec.B、1978年、第16B巻、第531
頁〕と前記ブロモメチル化合物（Ｃ）（700mg）と炭酸
カリウム（630mg）とから成る混合物を４時間撹拌し
た。溶剤を蒸発により除去し、残分を水（20ml）と酢酸
エチル（20ml）との間で分配した。有機相を分離して、
水（20ml）、次いで飽和食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥
させ（MgSO4）、溶剤を蒸発させた。残分を、メタノー
ル／ジクロロメタン（3:97v/v、5:95v/vに勾配変化）で
溶離するフラツシユクロマトグラフイーにより精製した
ところ、まずメチル４′−〔（２−ブチル−3H−イミダ
ゾ〔4,5−ｂ〕ピリド−３−イル）メチル〕ビフエニル
−２−カルボキシレート（Ａ）（260mg）がオレンジ色
のゴム状物として生じた;NMR（CDCl3）:0.9（t,3H）、
1.4（m,2H）、1.8（m,2H）、2.85（t,2H）、3.6（s,3
H）、5.55（s,2H）、7.1〜7.6（複合m,8H）、7.8（dd,1
H）、8.0（dd,1H）、8.35（d,1H）；次いでメチル４′
−〔（２−ブチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリド−
１−イル）メチル〕ビフエニル−２−カルボキシレート
（80mg）が黄色のゴム状物として生じた;NMR（CDCl3）:
0.9（t,3H）、1.45（m,2H）、1.85（m,2H）、2.9（t,2
H）、3.6（s,3H）、5.4（s,2H）、7.0〜7.6（複合m,9
H）、7.8（dd,1H）、8.5（dd,1H）；最後にメチル４′
−〔（２−ブチル−4H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリド−
４−イル）メチル〕ビフエニル−２−カルボキシレート
（220mg）が黄色のゴム状物として生じた;NMR（CDC
l3）:1.0（t,3H）、1.5（m,2H）、1.9（m,2H）、3.05
（t,2H）、3.6（s,3H）、5.9（s,2H）、7.0（t,1H）、
7.2〜7.6（複合m,3H）、7.85（d,1H）、8.1（d,1H）。
例 ２ 例１に記載した方法と同様の方法を用いて、メチル４′
−〔（２−ブチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリド−
１−イル）メチル〕ビフエニル−２−カルボキシレート
（50mg）を加水分解したところ、４′−〔（２−ブチル
−1H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリド−１−イル）メチ
ル〕ビフエニル−２−カルボン酸（26mg）が非結晶性の
固形物として生じた;NMR（d6−DMSO）:0.9（t,3H）、1.
4（m,2H）、1.75（m,2H）、2.9（t,2H）、7.1〜7.6（複
合m,8H）、7.7（dd,1H）、7.9（dd,1H）、8.35（dd,1
H）、12.7（br,1H）；質量スペクトル（−ve FAB、DMSO
/ニトロベンジルアルコール）:384（Ｍ−Ｈ）-;微量分
析実測値:C、71.6;H、5.6;N、9.7;C24H23N3O2・H2O計算
値Ｃ、71.8;H、6.2;N、10.4％。
例 ３ ２−ブチル−３−〔（２′−（２−トリフエニルメチル
−2H−テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン
（Ｄ）（600mg）をジオキサン（20ml）に溶かし、濃塩
酸（20ml）を添加した。この溶液を６時間放置し、次い
で揮発性物質を蒸発により除去した。残分をジクロロメ
タン（5ml）と共に強力に撹拌し、エーテル（20ml）を
添加した。この混合物を15分間撹拌した。固形物を濾過
により集めて、エーテル（10ml）で洗浄したところ、２
−ブチル−３−〔（２′−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）ビフエニル−４−イル）メチル〕−3H−イミダゾ−
〔4,5−ｂ〕ピリジンヒドロクロリド（300mg）がクリー
ム色の粉末として生じた。融点224℃（分解）;NMR（d6
−DMSO）:0.9（t,3H）、1.4（m,2H）、1.1（m,2H）、3.
05（t,2H）、5.6（s,2H）、7.1（d,2H）、7.2（d,2
H）、7.4〜7.7（複合,5H）、8.2（dd,1H）、8.5（dd,1
H）；質量スペクトル（−ve FAB、DMSO/ニトロベンジル
アルコール）:408（Ｍ−Ｈ）-;微量分析実測値:C、64.
2;H、5.6;N、219;Cl、8.0;C24H23N7、HCl計算値:C、64.
6;H、5.4;N、22.0;Cl8.％。
出発物質（Ｄ）を次のようにして得た： DMF（20ml）中の２−ブチルイミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジ
ン（1.0g）と５−〔２−（４′−ブロモメチルビフエニ
ルイル）〕−２−トリフエニルメチル−2H−テトラゾー
ル（欧州特許出願公開第291969号明細書に記載されてい
るようにして得た;3.17g）と炭酸カリウム（1.16g）と
から成る混合物を一晩中、95℃で加熱した。次いで、例
１（iii）に記載の後処理方法を用いて、上記反応混合
物を処理した。得られた物質を、酢酸エチル／ヘキサン
（17:3v/v）から酢酸エチル／メタノール（9:1v/v）に
勾配変化する溶離液を用いてのフラツシユクロマトグラ
フイーにより精製した。こうして、まず２−ブチル−３
−〔（２′−（２−トリフエニルメチル−2H−テトラゾ
ール−５−イル）ビフエニル−４−イル）メチル〕−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン（Ｄ）（0.72g）を黄色
の発泡体として得た;NMR（CDCl3）:1.0（t,3H）、1.45
（m,2H）、1.9（m,2H）、2.8（t,2H）、5.5（s,2H）、
7.0（m,8H）、7.2（d,2H）、7.3〜7.5（複合、12H）、
7.55（m,2H）、8.0（m,1H）、8.1（dd,1H）、8.45（dd,
1H）；次いで２−ブチル−４−〔（２′−（２−トリフ
エニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）ビフエニ
ル−４−イル）−メチル〕−4H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕
ピリジン（1.10g）を赤らんだ発泡体として得た;NMR:1.
0（t,3H）、1.5（m,2H）、1.9（m,2H）、3.1（t,2H）、
5.7（s,2H）、6.7（dd,1H）、6.9（m,6H）、7.1〜7.4
（複合m,16H）、7.5（m,1H）、8.0（m,1H）、8.1（d,1
H）。
例 ４ 例１に記載した方法と同様の方法を用いて、メチル４−
〔（２−ブチル−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリド−３
−イル）メチル〕ベンゾエート（Ｅ）（267mg）を加水
分解して、４−〔２−ブチル−3H−イミダゾ〔4,5−
ｂ〕ピリド−３−イル）メチル〕安息香酸（239mg）を
淡褐色の固形物として得た。融点174〜176℃;NMR（d6−
DMSO）:0.85（t,3H）、1.3（m,2H）、1.7（m,2H）、2.8
（t,2H）、5.6（s,2H）、7.25（m,3H）、7.9（d,2H）、
8.0（dd,1H）、8.3（dd,1H）、12.85（br,1H）；質量ス
ペクトル（＋ve化学イオン化）:310（Ｍ＋Ｈ）+;微量分
析実測値:C、69.6;H、6.3;N、13.4％;C18H19N3O2計算
値:C、69.9;H、6.15;N、13.6％。
出発物質（Ｅ）を次のようにして得た： （ｉ） クロロホルム（30ml）中の２−クロロ−３−ニ
トロピリジン（1.5g）の溶液をトルエン（50ml）中のメ
チル４−（アミノメチル）ベンゾエート（3.12g）とト
リエチルアミン（2.0ml）との溶液に添加した。この溶
液を還流下で５時間加熱し、次いで揮発性物質を蒸発に
よつて除去した。残分を、酢酸エチル／ヘキサン（1:1v
/v）で溶離するフラツシユクロマトグラフイーにより精
製して、メチル４−Ｎ−（３−ニトロピリド−２−イ
ル）アミノメチルベンゾエート（Ｆ）（2.58g）を明黄
色の固形物として得た。融点135〜136℃;NMR（CDCl3）:
3.9（s,3H）、4.9（d,2H）、6.7（dd,1H）、7.4（d,2
H）、8.0（d,2H）、8.4（m,2H）、8.55（br,s,1H）。
（ii） メタノール（150ml）中の前記ニトロ化合物
（Ｆ）（530mg）の溶液を１バールの圧力で白金酸化物
触媒（100mg）上で接触水素添加した。水素の取込みを
終えた後に（約15分間）、この触媒をケイソウ土に通し
て濾過することによつて除去し、濾液を蒸発させて、メ
チル４−Ｎ−（３−アミノピリド−２−イル）アミノメ
チルベンゾエート（Ｇ）（470mg）を赤色のゴム状物と
して得た。このゴム状物を精製なしで次の段階で使用し
た;NMR（CDCl3）:3.2（br,2H）、3.9（s,3H）、4.5（b
r,1H）、4.7（br,s,2H）、6.55（dd,1H）、6.8（dd,1
H）、7.45（d,2H）、7.55（dd,1H）、8.0（d,2H）。
（iii） トルエン（20ml）中の前記ジアミン（Ｇ）（5
30mg）と無水吉草酸（0.38g）と吉草酸（0.21g）とｐ−
トルエンスルホン酸（0.39g）との溶液を還流下で14時
間加熱した。この溶液を酢酸エチル（50ml）で希釈し
て、順次に炭酸ナトリウム溶液（30ml）と水（30ml）と
飽和食塩水（30ml）とで洗浄し、次いで乾燥させた（Mg
SO4）。揮発性物質を蒸発により除去し、残分を、エチ
ル／ヘキサン（1:1v/v）で溶離するフラツシユクロマト
グラフイーにより精製したところ、メチル４−〔（２−
ブチル−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリド−３−イル）
メチル〕ベンゾエート（Ｅ）（300mg）がベージユ色の
固形物として生じた。融点77〜80℃;NMR（CDCl3）:0.9
（t,3H）、1.4（m,2H）、1.8（m,2H）、2.75（t,2H）、
3.9（s,3H）、5.5（s,2H）、7.2（m,3H）、7.95（d,2
H）、8.0（dd,1H）、8.3（dd,1H）。
例 ５ 乾燥したジクロロメタン（5ml）中のベンゼンスルホン
アミド（84mg）とジメチルアミノピリジン（59mg）と１
−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカ
ルボジイミド（93mg）との溶液に４−〔（２−ブチル−
3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリド−３−イル）メチル〕
安息香酸を添加した。この混合物を６時間撹拌し、次い
でジクロロメタン（20ml）で希釈した。この溶液を順次
に炭酸ナトリウム溶液（20ml）と水（20ml）と飽和食塩
水（20ml）とで洗浄し、次いで乾燥させた（MgSO4）。
溶剤を蒸発により除去し、残分を、メタノール／ジクロ
ロメタン（1:9v/v）で溶離するフラツシユクロマトグラ
フイーにより精製したところ、４−〔（２−ブチル−3H
−イミダゾ−〔4,5−ｂ〕ピリド−３−イル）メチル〕
−Ｎ−（フエニルスルホニル）ベンズアミド（110mg）
がクリーム色の粉末として生じた。融点＞270℃;NMR（d
6−DMSO）:0.85（t,3H）、1.3（m,2H）、1.65（m,2
H）、2.8（t,2H）、5.5（s,2H）、7.1（d,2H）、7.25
（dd,1H）、7.4（m,3H）、7.89（m,4H）、8.0（dd,1
H）、8.3（dd,1H）；質量スペクトル（正の高速原子衝
撃、以降「＋ve FAB」と呼ぶ、DMSO/ニトロベンジルア
ルコール）:449（Ｍ＋Ｈ）+;微量分析実測値:C、59.4;
H、5.1;N、11.3％;C24H23N4O3S・2H2O計算値:C、59.5;
H、5.6;N、11.6％。
例６−９ 例１に記載した方法と同様の方法を用いたが、化合物Ａ
の代わりに適当なエステルから出発して次の化合物を54
〜74％の収率で製造した： （例６）:4′〔（２−ブチル−５−ブロモ−1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｂ〕ピラジン−１−イル）−メチル〕ビフエ
ニル−２−カルボン酸を発泡体として得た;NMR（d6−DM
SO）:0.9（t,3H）、1.4（m,2H）、1.7（m,2H）、3.0
（t,2H）、5.6（s,2H）、7.1〜7.3（m,5H）、7.5（m,2
H）、7.7（dd,1H）、8.5（s,1H）、12.3（bs,1H）；質
量スペクトル（化学イオン化、アンモニア）:465（Ｍ＋
Ｈ）+;微量分析、実測値:C、59.3;H、5.0;N、11.6％;C
23H21N4O2Br計算値:C、59.4;H、5.0;N、12.0％； （例７）:4′−〔（８−ブチル−9H−プリン−９−イ
ル）メチル〕ビフエニル−２−カルボン酸を固形物とし
て得た。融点153〜155℃;NMR（d6−DMSO）:0.9（t,3
H）、1.4（m,2H）、1.7（m,2H）、2.9（t,2H）、5.6
（s,2H）、7.1〜7.35（m,5H）、7.5（m,2H）、7.7（dd,
1H）、8.9（s,1H）、9.1（s,1H）、12.5（bs,1H）；質
量スペクトル（−ve FAB、DMSO/グリセロール）:385
（Ｍ−Ｈ）-;微量分析、実測値Ｃ、71.4;H、6.1;N、14.
4％;C23H22N4O2計算値:C、71.5;H、5.7;N、14.5％； （例８）:4′−〔（８−ブチル−7H−プリン−７−イ
ル）メチル〕ビフエニル−２−カルボン酸を固形物とし
て得た。融点150〜153℃;NMR（d6−DMSO）:0.9（t,3
H）、1.4（m,2H）、1.7（m,2H）、3.0（t,2H）、5.6
（s,2H）、7.2〜7.4（m,5H）、7.5（m,2H）、7.7（dd,1
H）、8.9（s,1H）、9.1（s,1H）；質量スペクトル（化
学イオン化、アンモニア）:387（Ｍ＋Ｈ）+;微量分析、
実測値:C、69.6;H、5.5;N、13.8％;C23H22N4O2・0.5H2O
計算値Ｃ、69.9;H、5.8;N、14.2％； （例９）:4′−〔（２−ブチル−４−ビドロキシ−3H−
イミダゾ〔4,5−ｄ〕ピリダジン−３−イル）メチル〕
ビフエニル−２−カルボン酸を固形物として得た。融点
232〜233℃;NMR（d6−DMSO）:0.8（t,3H）;1.3（m,2
H）、1.6（m,2H）、2.75（t,2H）、5.8（s,2H）、7.18
〜7.35（m,5H）、7.45（m,2H）、7.7（dd,1H）、8.35
（d,1H）、12.75（s,1H）；質量スペクトル（−ve FA
B、DMSO/グリセロール）:401（Ｍ−Ｈ）-;微量分析、実
測値:C、68.3;H、5.4;N、13.7％;C23H22N2O4計算値Ｃ、
68.7;H、5.5;N、13.9％。
例１における出発物質Ａに相当する例６〜例９のための
必要な出発物質を、例１（iii）に記載した方法と同様
の方法を用いて、式IVの適当なイミダゾール誘導体を
４′−（ブロモメチル）ビフエニル−２−カルボキシレ
ートでアルキル化することによつて製造した。これらの
化合物を次のようにして12〜74％の収率で得た： （例６）:2−ブチル−５−ブロモイミダゾ〔4,5−ｂ〕
ピラジン（0.30g）アルキル化したところ位置異性体（R
egioisomet）の混合物が生じ、この混合物を、酢酸エチ
ル／ヘキサン（1.4v/vから2.3v/vに勾配変化）で溶離す
るフラツシユクロマトグラフイーにより分離したとこ
ろ、メチル〔（２−ブチル−５−ブロモ−1H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピラジン−１−イル）メチル〕ビフエニル
−２−カルボキシレートがゴム状物として生じた;NMR
（CDCl3）:0.9（t,3H）、1.4（m,2H）、1.8（m,2H）、
2.9（t,2H）、3.6（s,3H）、5.5（s,2H）、7.18〜7.35
（m,5H）、7.5（m,2H）、7.85（dd,1H）、8.4（s,1
H）；質量スペクトル（化学イオン化、アンモニア）:47
9（Ｍ＋Ｈ）+;出発物質２−ブチル−５−ブロモイミダ
ゾ〔4,5−ｂ〕ピラジンを５−ブロモ−2,3−ジアミノピ
リミジンの還化により次のようにして得た： ５−ブロモ−2,3−ジアミノピリミジン（Gazz.Chim.Ita
l.、1960年、第90巻、第1809頁に記載されたように得
た）（0.4g）と吉草酸（0.6ml）とポリリン酸（10g）と
の混合物を160℃で1.5時間加熱した。この混合物を環境
温度にまで冷却して、水に注入し、この溶液を炭酸ナト
リウム溶液で塩基性にした。この溶液を酢酸エチルで抽
出し、有機抽出物を、例１（iii）に記載した方法を用
いて後処理した。生じた生成物を酢酸エチルから再結晶
させたところ、２−ブチル−５−ブロモイミダゾ〔4,5
−ｂ〕ピラジン（0.33g）が固形物として生じた。融点2
11〜213℃;NMR（CDCl3/d6−DMSO）:1.0（t,3H）、1.4
（m,2H）、1.9（m,2H）、3.0（t,2H）、8.3（s,1H）；
質量スペクトル（化学イオン化、アンモニア）255（Ｍ
＋Ｈ）+; （例7Aおよび8A）:8−ブチルプリン（0.68g）をアルキ
ル化したところ、位置異性体の混合物が生じ、この混合
物を、ジクロロメタン／メタノール（95:5v/v）で溶離
するフラツシユクロマトグラフイーにより分離した。極
性の小さい方の異性体を、酢酸エチルで溶離するフラツ
シユクロマトグラフイーにより再精製したところ、メチ
ル４′−〔（８−ブチル−9H−プリン−９−イル）メチ
ル〕ビフエニル−２−カルボキシレート（例7A）（0.40
g）が固形物として生じた。融点83〜84℃;NMR（CDC
l3）:0.9（t,3H）、1.4（m,2H）、1.8（m,2H）、2.9
（t,2H）、3.6（s,3H）、5.5（s,2H）、7.1〜7.35（m,5
H）、7.5（m,2H）、7.8（dd,1H）、8.9（s,1H）、9.4
（s,1H）；質量スペクトル（化学イオン化、アンモニ
ア）:401（Ｍ＋Ｈ）+;微量分析、実測値:C、71.9;H、6.
1;N、13.9％;C24H24N4O2計算値Ｃ、72.0;H、6.0;N、14.
0％。極性の大きい方の異性体を同じように再精製した
ところ、メチル４′−〔（８−ブチル−7H−プリン−７
−イル）メチル〕ビフエニル７−２−カルボキシレート
（例8A）（0.19g）が生じた;NMR（CDCl3）:0.9（t,3
H）、1.5（m,2H）、1.9（m,2H）、3.0（t,2H）、3.7
（s,3H）、5.4（s,2H）、7.2（m,5H）、7.5（m,2H）、
7.9（dd,1H）、8.6（s,1H）、9.1（s,1H）；質量スペク
トル（化学イオン化、アンモニア）:401（Ｍ＋Ｈ）+;出
発物質８−ブチルプリンを2,3−ジアミノピルミジンの
環化によつて次のようにして得た： 2,3−ジアミノピリミジン（0.55g）と無水吉草酸（4.9m
l）との混合物をアルゴン雰囲気に210℃で1.5時間加熱
した。この混合物を環境温度にまで冷却して、メタノー
ル（100ml）に添加し、生じた溶液を還流下で1.5時間加
熱した。溶剤と揮発性物質とを蒸発（60℃／水銀0.1m
m）により除去し、残分をフラツシユクロマトグラフイ
ーにより精製し、この場合、酢酸エチル／メタノール
（5:1v/v）で溶離した。この生成物をエーテルで擦した
ところ、８−ブチルプリンが生じた。融点164〜165℃;N
MR（CDCl3）:1.0（t,3H）、1.5（m,2H）、2.0（m,2
H）、3.1（t,2H）、8.95（s,1H）、9.1（s,1H）；質量
スペクトル（化学イオン化、アンモニア）:177（Ｍ＋
Ｈ）+; （例9A）： ２−ブチル−４−ヒドロキシイミダゾ〔4,5−ｄ〕ピリ
ダジンをアルキル化したところ、４′−〔（２−ブチル
−４−ヒドロキシ−3H−イミダゾ〔4,5−ｄ〕ピリダジ
ン−３−イル−メチル〕ビフエニル−２−カルボキシレ
ートが固形物として生じた。融点166〜168℃;NMR（d6−
DMSO）:0.8（t,3H）、1.3（m,2H）、1.6（m,2H）、2.75
（t,2H）、3.55（s,3H）、5.78（s,2H）、7.2〜7.3（m,
4H）、7.4（d,1H）、7.5（dt,1H）、7.6（dt,1H）、7.7
（dd,1H）、8.4（s,1H）、12.8（s,1H）；質量スペクト
ル（化学イオン化、アンモニア）:417（Ｍ＋Ｈ）+;出発
物質２−ブチル−４−ヒドロキシイミダゾ−〔4,5−
ｄ〕ピリダジンを次のようにして得た： 4,5−ジアミノ−３−ヒドロキシピリダジン（ベルギー
国特許第660637号明細書;Chem.Abs.、1966年、第64巻、
第5108頁に記載されているようにして得た）（5g）を８
−ブチルプリンの製造のための例7Aおよび8Aに記載した
方法と同様の方法で環化したところ、２−ブチル−４−
ビドロキシ−イミダゾ〔4,5−ｄ〕ピリダジン（2.4g）
が固形物として生じた。融点241〜243℃;NMR（d6−DMS
O）:0.9（t,3H）、1.3（m,2H）、1.7（m,2H）、2.8（t,
2H）、8.28（s,1H）、12.6（s,1H）、13.5（bs,1H）；
質量スペクトル（化学イオン化、アンモニア）:193（Ｍ
＋Ｈ）+;微量分析、実測値:C、55.9;H、6.2;N、29.0％;
C9H12N4O計算値Ｃ、56.3;H、6.3;N、29.2％。
例10〜16 例３に記載した方法と同様の方法を用いたが、Ｌがトリ
フエニルメチルである式IIIの適当な化合物から出発し
て次の化合物を36〜95％の収率で製造した： （例10）:2−ブチル−４−ビドロキシ−３−〔（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｄ〕ピリダジンを
固形物として得た。融点227〜230℃;NMR（d6−DMSO）:
0.8（t,3H）、1.25（m,2H）、1.6（m,2H）、2.75（t,2
H）、5.75（s,2H）、6.4（bs,3H）、7.05〜7.2（m,4
H）、7.45〜7.7（m,4H）、8.35（s,1H）；質量スペクト
ル（−ve FAB、DMSO/グリセロール）:425（Ｍ−Ｈ）-;
微量分析、実測値:C、59.4;H、4.9;N、23.6;Cl、7.3％;
C23H22N8O・HCl計算値Ｃ、59.7;H、5.0;N、24.2;Cl、7.
7％； （例11）:2−ブチル−７−メチル−３−〔（２′−（1H
−テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イル）メ
チル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンを固形物と
して得た。融点183〜190℃（分解）;NMR（d6−DMSO）:
0.9（t,3H）、1.4（m,2H）、1.7（m,2H）、2.7（s,3
H）、3.1（t,2H）、5.7（s,2H）、7.1（dd,4H）、7.4
（d,1H）、7.6（m,4H）、8.4（d,1H）；質量スペクトル
（−ve FAB、DMSO/グリセロール）:422（Ｍ−Ｈ）-;微
量分析、実測値:C、61.1;H、5.4;N、21.0％;C25H25N7・
HCl計算値:C、65.3;H、5.7;N、21.3％； （例12）： ２−ブチル−５−メチル−３−〔（２′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）ビフエニル−４−イル）メチル〕−
3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンを固形物として得た;
NMR（d6−DMSO）:0.9（t,3H）、1.3（m,2H）、1.7（m,2
H）、2.6（s,3H）、2.75（t,2H）、5.5（s,2H）、7.1
（m,5H）、7.6（m,4H）；質量スペクトル（＋ve FAB、D
MSO/グリセロール）:424（Ｍ＋Ｈ）＋、正確な質量測定
424.2272;C25H26N7計算値424.2250; （例13）:2−ブチル−５−クロロ−３−〔（２′−テト
ラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イル）メチル〕
−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンを固形物として得
た。融点222−223℃（分解）;NMR（d6−DMSO）:0.8（t,
3H）、1.3（m,2H）、1.7（m,2H）、3.0（t,2H）、5.6
（s,2H）、7.3（dd,4H）、7.6（m,5H）、8.2（d,1H）；
質量スペクトル（−ve FAB、DMSO/グリセロール）:444,
442（Ｍ−Ｈ）-;微量分析、実測値:C、59.3;H、5.6;N、
17.5;Cl、13.1％;C24H22N7Cl、HCl、CH3CO2C2H5計算値:
C、59.2;H、5.3;N、17.3;Cl、12.7％； （例14）:2−ブチル−５−クロロ−１−〔（２′−（1H
−テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イル）メ
チル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンを固形物と
して得た。融点156℃（分解）;NMR（CDCl3）:0.9（t,3
H）、1.45（m,2H）、1.7（m,2H）、3.0（t,2H）、3.0
（s,2H）、5.6（s,2H）、7.1（dd,4H）、7.5−7.7（m,5
H）、8.1（d,1H）；質量スペクトル（−ve FAB、DMSO/
グリセロール）:444、442（Ｍ−Ｈ）-;微量分析、実測
値:C、58.9;H、5.3;N、19.2;H2O、1.8％;C24H22N7Cl、
0.75CH3OH、0.5H2O計算値:C、58.3;H、5.3;N、18.9％。
（例15）:2−ブチル−７−クロロ−３−〔（２′−（1H
−テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イルメチ
ル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンを固形物とし
て得た。融点170〜180℃（分解）;NMR（d6−DMSO）:0.9
（t,3H）、1.4（m,2H）、1.7（m,2H）、2.9（t,2H）、
5.5（s,2H）、7.1（dd,4H）、7.4−7.7（m,5H）、8.3
（d,1H）；質量スペクトル（−ve FAB、DMSO/グリセロ
ール）:444、442（Ｍ−Ｈ）-;微量分析、実測値:C、60.
4;H、4.6;N、20.3％;C24H22N7Cl、HCl計算値:C、60.0;
H、4.8;N、20.4％； （例16）:2−ブチル−5,7−ジメチル−３−〔（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンを固
形物として得た;NMR（d6−DMSO）:0.83（t,3H）、1.30
（m,2H）、1.65（m,2H）、2.60（t,3H）、2.65（s,3
H）、3.1（t,3H）、5.7（s,2H）、7.1（d,2H）、7.2
（d,2H）、7.33（s,1H）、7.4−7.8（複合m,4H）；質量
スペクトル（−ve FAB、DMSO/グリセロール）:436（Ｍ
−Ｈ）-;微量分析、実測値:C、65.4;H、5.8;N、20.1％;
C26H37N7、1HCl計算値:C、65.85;H、6.07;N、20.37％。
例３における出発物質Ｄに相当する例10〜例16のための
必要な出発物質を例３（１）に記載した方法と同様の方
法を用いて、式IVの適当なイミダゾール誘導体のアルキ
ル化により製造した。これらの化合物を19〜67％の収率
で次のようにして得た： （例10D）:2−ブチル−４−ビドロキシイミダゾ〔4,5−
ｄ〕ピリジン（例9Aに記載したように得た）をアルキル
化したところ、２−ブチル−４−ヒドロキシ−３−
〔（２′−（２−トリフエニルメチル−2H−テトラゾー
ル−５−イル）ビフエニル−４−イル）メチル〕−3H−
イミダゾ〔4,5−ｄ〕ピリダジンが固形物として生じ
た。融点169〜170℃;NMR（CDCl3）:0.9（t,3H）、1.3
（m,2H）、1.7（m,2H）、2.67（t,2H）、5.65（s,2
H）、6.8−6.95（複合m,6H）、7.0（d,2H）、7.1（d,2
H）、7.2−7.35（複合m,10H）、7.45（m,2H）、7.9（m,
1H）、8.35（s,1H）、11.16（s,1H）；質量スペクトル
（−ve FAB、DMSO/グリセロール）:667（Ｍ−Ｈ）-; （例11D）:2−ブチル−７−メチルイミダゾ〔4,5−ｄ〕
ピリジンをアルキル化したところ、位置異性体の混合物
が生じ、この混合物を、ジクロロメタン／メタノール
（97:3v/v）で溶離するフラツシユクロマトグラフイー
により分離したところ、２−ブチル−７−メチル−３−
〔（２′−（トリフエニルメチル−2H−テトラゾール−
５−イル）ビフエニル−４−イル）メチル〕−3H−イミ
ダゾ〔4,5−ｔ〕ピリジンがゴム状物として生じた;NMR
（CDCl3）:0.9（t,3H）、1.3（m,2H）、1.7（m,2H）、
2.7（s,3H）、7.15〜7.35（複合m,10H）、7.4（m,2
H）、7.9（m,1H）、8.2（d,1H）；質量スペクトル（−v
e FAB、DMSO/グリセロール）:422（Ｍ−トリチル）-:出
発物質２−ブチル−７−メチルイミダゾ〔4,5−ｂ〕ピ
リジンを次のようにして得た： ２−アミノ−４−メチル−３−ニトロピリジンを、例４
（ii）に記載した方法と同様の方法を用いて接触水素添
加し、得られたジアミンを、５−ブロモ−2,3−ジアミ
ノピリジンの環化のための例6Aに記載した方法と同様の
方法を用いて直接に環化したところ、２−ブチル−７−
メチルイミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンが固形物として生
じた;NMR（CDCl3）:1.0（t,3H）、1.5（m,2H）、1.9
（m,2H）、2.7（s,3H）、3.1（t,2H）； （例12D）:2−ブチル−５−メチルイミダゾ〔4,5−ｂ〕
ピリジンをアルキル化したところ、位置異性体の混合物
が生じた。この混合物をフラツシユクロマトグラフイー
により分離し、この場合、まずジクロロメタン／メタノ
ール（19:1v/v）で溶離し、次いで勾配変化させてジク
ロロメタン／メタノール（9:1v/v）で溶離した。こうし
て、２−ブチル−５−メチル−３−〔（２′−（２−ト
リフエニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）ビフ
エニル−４−イル）メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−
ｂ〕ピリジンを固形物として得た。融点149〜150℃（分
解）;NMR（CDCl3）:0.9（t,3H）、1.5（m,2H）、1.7
（m,H）、2.6（s,3H）、2.7（t,2H）、5.4（s,2H）、6.
89−6.95（複合m,8H）、7.26−7.4（複合m,10H）、7.4
（m,2H）、7.9（m,2H）；質量スペクトル（−ve FAB、D
MSO/グリセロール）:422（Ｍ−トリチル）-;出発物質２
−ブチル−５−メチルイミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンを
次のようにして得た： ２−アミノ−６−メチル−５−ニトロピリジン（J.A.C.
S.、1952年、第74巻、第3829頁に記載されたように得
た）を、例４（ii）に記載した方法と同様の方法を用い
て接触水素添加し、得られたジアミンを、2,3−ジアミ
ノピリミジンの環化のための例7Aおよび8Aに記載した方
法と同様の方法を用いて直接に環化したところ、２−ブ
チル−５−メチルイミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンが固形
物として生じた。融点87−89℃;NMR（d6−DMSO）:0.9
（t,3H）、1.5（m,2H）、1.9（m,2H）、2.7（s,3H）、
3.0（t,2H）、7.1（d,1H）、7.9（d,1H）；質量スペク
トル（化学イオン化、アンモニア）:190（Ｍ＋Ｈ）+;微
量分析、実測値:C、69.9;H、8.2;N、22.4％;C11H15N3計
算値:C、69.8;H、7.9;N、22.2％； （例13Dおよび例14D）:2−ブチル−５−クロロイミダゾ
〔4,5−ｂ〕−ピリジンをアルキル化したところ、位置
異性体の混合物が生じた。この混合物をフラツシユクロ
マトグラフイーにより分離し、この場合、溶離剤を酢酸
エチル／ヘキサン（1:1v/v）から酢酸エチル／ヘキサン
（2:1v/v）に勾配変化させた。こうして、まず２−ブチ
ル−５−クロロ−３−〔（２′−トリフエニルメチル−
2H−テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イル）
メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン（例13D）
を固形物として得た。融点76−81℃;NMR（CDCl3）:0.9
（t,3H）、1.3（m,2H）、1.7（m,2H）、2.7（t,2H）、
5.3（s,2H）、6.85−6.95（複合m,8H）、7.1（d,2H）、
7.2−7.4（複合m,11H）、7.45（m,2H）、8.95（m,2
H）：質量スペクトル（−ve FAB、DMSO/グリセロー
ル）:422、444（Ｍ−トリチル）-;微量分析、実測値:
C、75.0;H、5.3;N、13.9;Cl、5.1％;C43H36N7Cl計算値:
C、75.3;H、5.3;N、14.3;Cl、5.2％；次いで、２−ブチ
ル−５−クロロ−１−〔（２′−（２−トリフエニルメ
チル−2H−テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−
イル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン
（例14D）を固形物として得た。融点93−98℃;NMR（CDC
l3）:0.9（t,3H）、1.45（m,2H）、1.9（m,2H）、2.8
（t,2H）、5.2（g,2H）、6.8（d,2H）、6.9−7.0（複合
m,7H）、7.1−7.4（複合m,13H）、7.5（m,2H）、7.9
（m,1H）；質量スペクトル（−ve FAB、DMSO/グリセロ
ール）:442、444（Ｍ−トリチル）-;微量分析、実測値:
C、74.5;H、5.4;N、14.1;Cl、5.2％;C43H36N7Cl、0.5H2
O計算値;C、74.3;H.5.4;N、14.1;Cl、5.1％；出発物質
２−ブチル−５−クロロイミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン
を次のようにして得た： 塩化スズ（II）（8.2g）を、濃塩酸（21ml）中の２−ア
ミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン（英国特許第11
84848号明細書に記載されているように得た）（2.0g）
の冷却された溶液に10分間にわたつて添加した。この冷
却された溶液を30分間撹拌し、次いで4M水酸化ナトリウ
ム溶液でpH10にまで塩基性にした。生じた溶液をジクロ
ロメタンで抽出し、有機相を、例１（iii）に記載した
方法と同様の後処理法を用いて処理した。こうして得ら
れた粗製ジアミンを、2,3−ジアミノピリミジンの環化
のための例7Aおよび例8Aに記載した方法と同様の方法を
用いて直接に環化したところ、２−ブチル−５−クロロ
イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンが固形物として生じた。
融点141−143℃;NMR（CDCl3）:0.9（t,3H）、1.5（m,2
H）、1.7（m,2H）、3.3（t,2H）、7.2（d,1H）、8.0
（d,1H）；質量スペクトル（化学イオン化、アンモニ
ア）:210、212（Ｍ＋Ｈ）+;微量分析、実測値:C、57.4;
H、5.9;N、20.1;Cl、17.0％;C10H12N3Cl計算値:C、57.
3;H、5.3;N、20.0;Cl、16.9％； （例15D）:2−ブチル−７−クロロイミダゾ〔4,5−ｂ〕
ピリジンをアルキル化したころ、位置異性体の混合物が
生じた。この混合物を、ジクロロメタン／メタノール
（1:49v/v）からジクロロメタン／メタノール（1:19v/
v）に勾配変化する溶離剤を用いたフリツシユクロマト
グラフイーにより分離したところ、まず極性の小さい異
性体、次いで極性の大きい異性体が生じた。極性の小さ
い異性体を、酢酸エチル／ヘキサン（3:7v/v）から酢酸
エチル／ヘキサン（2:3v/v）に勾配変化する溶離剤を用
いたフラツシユクロマトグラフイーにより再精製したと
ころ、２−ブチル−７−クロロ−３−〔（２′−（２−
トリフエニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）ビ
フエニル−４−イル）メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−
ｂ〕ピリジンがゴム状物として生じた;NMR（CDCl3）:0.
9（t,3H）、1.3（m,2H）、1.7（m,2H）、2.8（t,2H）、
5.4（s,2H）、6.85−6.95（混合m,8H）、7.1（m,2H）、
7.2−7.4（複合m,11H）、7.5（m,2H）、7.9（m,1H）、
8.2（d,1H）：質量スペクトル；−ve FAB、DMSO/グリセ
ロール）:442、444（Ｍ−トリチル）-;出発物質２−ブ
チル−７−クロロイミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンを次の
ようにして得た： （ｉ） ２−ブチルイミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン（7.6
g）と32％過酢酸溶液（25ml）と酢酸（15ml）との混合
物を80℃で16時間加熱した。溶剤を蒸発により除去し、
残分を酢酸エチル／メタノール（19:1v/v）から再結晶
させたところ、２−ブチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕
ピリジン−４−オキシド（3.0g）が固形物として生じ
た。融点176−178℃;NMR（d6−DMSO）:0.9（t,3H）、1.
3（m,2H）、1.7（m,2H）、2.8（t,2,H）、7.1（dd,1
H）、7.5（d,1H）、8.1（d,1H）；質量スペクトル（化
学イオン化、アンモニア）:192（Ｍ＋Ｈ）+;微量分析、
実測値:C、62.5;H、6.5;N、21.8％;C10H13N3O計算値:
C、62.8;H、6.8;N、22.0％。
（ii） ２−ブチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジ
ン−４−オキシド（0.38g）とオキシ塩化リン（5ml）と
の混合物を還流下で30分間加熱した。暗色のこの溶液を
蒸発させ、残分を酢酸エチルと炭酸ナトリウム溶液との
間に分配した。水相を分離して、酢酸エチルで抽出し、
集めた有機抽出物を例１（iii）に記載した方法と同様
の方法を用いて後処理した。得られた生成物を、酢酸エ
チル／ヘキサン（3:2v/v）で溶離するフラツシユクロマ
トグラフイーにより精製したところ、２−ブチル−７−
クロロイミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン（0.24g）が固形物
として生じた;NMR（CDCl3）:1.0（t,3H）、1.5（m,2
H）、1.9（m,2H）、3.1（t,2H）、7.3（d,1H）、8.2
（d,1H）；質量スペクトル（化学イオン化、アンモニ
ア）:210、212（Ｍ＋Ｈ）+; （例16D）:2−ブチル−5,7−ジメチルイミダゾ〔4,5−
ｂ〕−ビリジンをアルキル化したところ、位置異性体の
混合物が生じた。この混合物を、酢酸エチル／ヘキサン
（1:1v/v）で溶離するフラツシユクロマトグラフイーに
より分離したところ、２−ブチル−5,7−ジメチル−３
−〔（２′−（２−トリフエニルメチル−2H−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフエニル−４−イル）メチル〕−
3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンが固形物として生じ
た。融点148−150℃（分解）;NMR（CDCl3）:0.85（t,3
H）、1.35（m,2H）、1.65（m,2H）、2.58（s,3H）、2.6
5（s,3H）、2.7（t,2H）、5.35（s,2H）、6.8−7.0（複
合m,9H）、7.05（d,2H）、7.15−7.4（複合m,10H）、7.
45（m,2H）、7.9（m,1H）；質量スペクトル（−ve FA
B、DMSO/グリセロール）;436（Ｍ−トリチル）-;出発物
質２−ブチル−5,7−ジメチルイミダゾ−〔4,5−ｂ〕ピ
リジンを次のようにして得た：− ２−アミノ−4,6−ジメチル−３−ニトロピリジン（Roc
z.Chem.、1969年、第43巻、第481頁;Chem.Abs.、1969
年、第71巻、第3228g頁に記載されたように得た）を、
例４（ii）に記載した方法と同様の方法を用いて接触水
素添加し、得られたジアミンを、2,3−ジアミノピリミ
ジンの環化のための例7Aおよび8Aに記載した方法と同様
の方法を用いて直接に環化したところ、２−ブチル−5,
7−ジメチルイミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンが固形物とし
て生じた。融点111−111.5℃;NMR（CDCl3）:0.95（t,3
H）、1.45（m,2H）、1.85（m,2H）、2.65（s,3H）、2.7
（s,3H）、3.3（t,2H）、6.9（s,1H）；質量スペクトル
（化学イオン化、アンモニア）:204（Ｍ＋Ｈ）＋。
例17〜20 例４に記載した方法と同様の方法を用いて、化合物Ｅの
代わりに適当なエステルから出発して次の化合物を38〜
79％の収率で製造した： （例17）:4′−〔（２−ブチル−７−メチル−3H−イミ
ダゾ〔4,5−ｂ〕ピリド−３−イル）メチル〕ビフエニ
ル−２−カルボン酸を固形物として得た。融点224−225
℃;NMR（d6−DMSO）:0.9（t,3H）、1.4（m,2H）、1.7
（m,2H）、2.6（s,3H）、2.8（t,2H）、5.5（s,2H）、
7.1（d,1H）、7.1−7.4（m,5H）、7.5（m,2H）、7.7（d
d,1H）、8.2（d,1H）、12.6（bs,1H）；質量スペクトル
（化学イオン化、アンモニア）:400（Ｍ＋Ｈ）+;微量分
析、実測値:C、74.9;H、6.1;N、10.3％;C23H25N3O2計算
値:C、75.2;H、6.3;N、10.5％； （例18）:4′−〔（２−ブチル−５−メトキシ−3H−イ
ミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリド−３−イル）メチル〕ビフエ
ニル−２−カルボン酸を固形物として得た。融点211−2
13℃;NMR（d6−DMSO）:0.9（t,3H）、1.4（m,2H）、1.7
（m,2H）、2.8（s,2H）、3.9（s,3H）、5.5（s,2H）、
6.7（d,1H）、7.2−7.5（複合m,7H）、7.7（dd,1H）、
8.0（d,1H）、12.7（bs,1H）；質量スペクトル（化学イ
オン化、アンモニア）:416（Ｍ＋Ｈ）+;微量分析、実測
値:C、72.0;H、5.7;N、10.1％;C25H25N3O3計算値:C、7
2.3;H、6.0;N、10.1％。
（例19）:4′−〔（２−ブチル−3H−イミダゾ〔4,5−
ｂ〕ピリド−３−イル）メチル〕ビフエニル−２−カル
ボン酸を固形物として得た。融点184−186℃;NMR（d6−
DMSO）:0.85（t,3H）、1.35（m,2H）、1.7（m,2H）、2.
85（s,2H）、5.6（s,2H）、7.1−7.65（複合m,8H）、7.
65（dd,1H）、8.0（dd,1H）、8.3（d,1H）、質量スペク
トル（−ve FAB、DMSO/グリセロール）:384（Ｍ−
Ｈ）-;微量分析、実測値:C、74.6;H、6.3;N、10.7％;C
24H23N3O2計算値:C、74.8;H、6.0;N、10.9％。
（例20）:4′−〔（２−ブチル−3H−イミダゾ〔4,5−
ｂ〕ピリド−３−イル）メチル〕ビフエニル−２−カル
ボン酸を固形物として得た。融点203−205℃（100℃で
相変化）;NMR（d6−DMSO）:0.9（t,3H）、1.4（m,2
H）、1.75（m,2H）、2.93（s,2H）、5.65（s,2H）、7.1
5（d,2H）、7.2（d,2H）、7.25−7.65（複合m,6H）、7.
7（d,2H）、8.3（d,1H）、8.85（s,1H）；質量スペクト
ル（−ve FAB、DMSO/グリセロール）:384（Ｍ−Ｈ）-;
微量分析、実測値:C、71.5;H、6.0;N、10.2％;C24H23N3
O2、1H2O計算値:C、71.44;H、6.25;N、10.42％。
例４（iii）における化合物Ｅに相当する例17〜20のた
めの必要出発物質を、例４（ii）に記載した方法と同様
の方法を用いて例４（ｉ）における化合物Ｆに相当する
適当なニトロアミンを還元し、引き続き例7Aおよび8Aに
おける2,3−ジアミノピリミジンの環化のために記載し
た方法と同様の方法を用いて環化することにより、次の
ようにして得た： （例17E）：メチル４′−Ｎ−（４−メチル−３−ニト
ロピリド−２−イル）アミノメチルビフエニル−２−カ
ルボキシレートを還元したところ、メチル４′−〔（２
−ブチル−７−メチル−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリ
ド−３−イル）メチル〕ビフエニル−２−カルボキシレ
ートがゴム状物として生じた;NMR（CDCl3）:0.9（t,3
H）、1.4（m,2H）、1.7（m,2H）、2.7（s,3H）、2.9
（t,2H）、3.6（s,3H）、5.5（s,2H）、7.0（d,1H）、
7.1−7.3（m,5H）、7.5（m,2H）、7.8（dd,1H）、8.2
（d,1H）：質量スペクトル（化学イオン化、アンモニ
ア）:414（Ｍ＋Ｈ）+; （例18E）：メチル４′−Ｎ−（６−メトキシ−３−ニ
トロピリド−２−イル）アミノメチルビフエニル−２−
カルボキシレートを還元したところ、メチル４′−
〔（２−ブチル−５−メチル−3H−イミダゾ〔4,5−
ｂ〕ピリド−３−イル）メチル〕ビフエニル−２−カル
ボキシレートが固形物として生じた。融点90−93℃;NMR
（CDCl3）:0.9（t,3H）、1.4（m,2H）、1.7（m,2H）、
2.8（t,2H）、3.6（s,3H）、4.0（s,3H）、5.4（s,2
H）、6.7（d,1H）、7.2−7.55（複合m,7H）、7.8（dd,1
H）、7.9（d,1H）：質量スペクトル（化学イオン化、ア
ンモニア）:430（Ｍ＋Ｈ）+; （例19E）：メチル４′−Ｎ−（３−ニトロピリド−２
−イル）アミノメチルビフエニル−２−カルボキシレー
トを還元したところ、メチル４′−〔（２−ブチル−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリド−３−イル）メチル〕ビ
フエニル−２−カルボキシレートがゴム状物として生じ
た;NMR（CDCl3）:0.95（t,3H）、1.4（m,2H）、1.8（m,
2H）、2.85（t,2H）、3.6（s,3H）、5.55（s,2H）、7.1
−7.6（複合m,8H）、7.7（dd,1H）、8.05（dd,1H）、8.
35（d,1H）：質量スペクトル（化学イオン化、アンモニ
ア）:400（Ｍ＋Ｈ）+; （例20E）：メチル４′−Ｎ−（４−ニトロ−１−オキ
シピリド−３−イル）アミノメチルビフエニル−２−カ
ルボキシレートを還元したところ、メチル４′−〔（２
−ブチル−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−３−イ
ル）メチル〕ビフエニル−２−カルボキシレートがゴム
状物として生じた;NMR（CDCl3）:0.95（t,3H）、1.45
（m,2H）、1.90（m,2H）、2.95（t,2H）、3.65（s,3
H）、5.45（s,2H）、7.13（d,2H）、7.2−7.6（複合m,5
H）、7.65（d,1H）、7.85（dd,1H）、8.43（d,1H）、8.
65（s,1H）；質量スペクトル（化学イオン化、アンモニ
ア）:400（Ｍ＋Ｈ）＋。
例４（ｉ）における化合物Ｆに相当する例17E〜20Eのた
めの必要出発物質を32〜98％の収率で次のようにして得
た： （例17E）:DMF（14ml）中の２−クロロ−４−メチル−
３−ニトロピリジン（1.06g）とメチル４′−（アミノ
メチル）ビフエニル−２−カルボキシレート（1.44g）
と炭酸カリウム（0.86g）との混合物を70℃で３時間加
熱した。この混合物を濾過し、溶剤を蒸発により除去
し、残分を、エーテルで溶離するフラツシユクロマトグ
ラフイーにより精製したところ、メチル４′−Ｎ−（４
−メチル−３−ニトロピリド−２−イル）アミノメチル
ビフエニル−２−カルボキシレートが黄色のゴム状物
（1.1g）として生じた;NMR（CDCl3）:2.6（s,3H）、3.6
（s,3H）、4.8（d,2H）、6.5（d,1H）7.2−7.6（複合m,
H）、8.2（d,1H）；質量スペクトル（化学イオン化、ア
ンモニア）:378（Ｍ＋Ｈ）+; （例18F）:2−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリ
ジン（西ドイツ国特許第3308499号明細書;Chem.Abs.、1
984年、第101巻、第23354頁に記載されているように得
た）とメチル４′−（アミノメチル）ビフエニル−２−
カルボキシレートとを、例17Fに記載した方法と同様の
方法を用いて反応させたところ、メチル４′−Ｎ−（６
−メトキシ−３−ニトロピリド−２−イル）アミノメチ
ルビフエニル−２−カルボキシレートが固形物として生
じた。融点148−149℃;NMR（d6−DMSO）:3.6（s,3H）、
3.8（s,3H）、4.8（d,2H）、6.2（d,1H）、7.2（m,2
H）、7.4−7.7（m,6H）、8.3（d,1H）、9.6（bt,1H）；
質量スペクトル（化学イオン化、アンモニア）:394（Ｍ
＋Ｈ）+; （例19F）:2−クロロ−３−ニトロピリジンとメチル
４′−（アミノメチル）−ビフエニル−２−カルボキシ
レートとを、例17Fに記載した方法と同様の方法を用い
て反応させたところ、メチル４′−Ｎ−（３−ニトロピ
リド−２−イル）−アミノメチルビフエニル−２−カル
ボキシレートが黄色の固形物として生じた。融点112−1
16℃;NMR（CDCl3）:3.65（s,3H）、4.95（d,2H）、6.7
（m,1H）、7.2−7.6（複合m,7H）、7.85（dd,1H）、8.4
5（m,1H）、8.55（bs,1H）；質量スペクトル（化学イオ
ン化、アンモニア）:363（Ｍ＋NH4−H2O）＋、331（Ｍ
−CH3OH）+; （例20F）:3−フルオロ−４−ニトロピリジン−１−オ
キシド（Rocz.Chem.、1964年、第38巻、第777頁;Chem.A
bs.、1964年、第61巻、第10653頁に記載されているよう
に得た）とメチル４′−（アミノメチル）ビフエニル−
２−カルボキシレートとを一緒に反応させ、この場合、
例17Fに記載した方法と同様の方法を用いたが、この反
応を環境温度で実施した。次いで、反応混合物を過剰水
で希釈して濾過したところ、メチル４′−Ｎ−（４−ニ
トロ−１−オキシドピリド−３−イル）アミノメチルビ
フエニル−２−カルボキシレートが黄色の固形物として
生じた。融点186−189℃;NMR（d6−DMSO）:3.55（s,3
H）、4.7（d,2H）、7.28（d,2H）、7.35−7.8（複合m,7
H）、7.95（d,1H）、8.05（d,1H）、8.79（t,1H）；質
量スペクトル（化学イオン化、アンモニア）:384（Ｍ＋
Ｈ）＋、364、330。
例17F〜例20Fで使用されたメチル４′−（アミノメチ
ル）ビフエニル−２−カルボキシレートを次のようにし
て製造した： メタノール（19ml）中のメチル４′−（ブロモメチル）
ビフエニル−２−カルボキシレート（0.763g）の溶液を
メタノール（38ml）中のアンモニアの冷却された（氷
俗）飽和溶液に15分間にわたつて添加した。この混合物
を環境温度にまで加熱して、さらに30分間撹拌した。溶
剤を蒸発により除去し、残分を0.1M塩酸（25ml）に溶か
した。この酸性溶液をジクロロメタン（４×25ml）で抽
出し、水相を分離して、炭酸カリウムpH9にまで塩基性
にした。この水相をエーテルで抽出し、集めたエーテル
抽出物を乾燥させて（NaSO4）、蒸発させたところ、メ
チル４′−（アミノメチル）ビフエニル−２−カルボキ
シレートがゴム状物として生じた;NMR（CDCl3）:3.65
（s,3H）、3.95（bs,2H）、7.2−7.45（複合m,6H）、7.
5（dt,1H）、7.8（dd,1H）；質量スペクトル（化学イオ
ン化、アンモニア）:242（Ｍ＋Ｈ）＋。
例21 例１に記載した方法と同様の方法を用いて、メチル２−
ブロモ−４−〔（２−ブチル−3H−イミダゾ〔4,5−
ｂ〕ピリド−３−イルメチル〕ベンゾエート（Ａ）を加
水分解したところ、２−ブロモ−４−〔（２−ブチル−
3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリド−３−イル）メチル〕
安息香酸が固形物として生じた。融点175−176℃;NMR
（d6−DMSO）:0.86（t,3H）、1.36（m,2H）、1.68（m,2
H）、2.84（t,2H）、5.57（s,2H）、7.15（dd,1H）、7.
27（dd,1H）、7.55（d,1H）、7.69（d,1H）、8.01（dd,
1H）、8.30（dd,1H）、13.0−13.5（bs,1H）；質量スペ
クトル（化学イオン化、アンモニア）:388（Ｍ＋
Ｈ）＋、345、267、176;微量分析、実測値:C、55.4;H、
4.7;N、10.7％;C18H18N3BrO2計算値:C、55.7;H、4.6;
N、10.8％。
例１（iii）に記載した方法と同様の方法を用いたが、
２−ブチルイミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンとメチル２−
ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（Ｂ）とか
ら出発して上記出発物質（Ａ）を10％の収率で油状物と
して得た;NMR（CDCl3）:0.94（t,3H）、1.44（m,2H）、
1.83（m,2H）、2.80（t,3H）、3.91（s,3H）、5.50（s,
2H）、7.08（dd,1H）、7.25（dd,1H）、7,48（d,1H）、
7.74（d,1H）、8.04（dd,1H）、8.35（dd,1H）。
例１（ii）に記載した方法と同様の方法を用いたが、メ
チル２−ブロモ−４−メチルベンゾエートから出発して
上記出発物質（Ｂ）を油状物として得た;NMR（CDCl3）:
3.94（s,3H）、4.41（s,2H）、7.37（dd,1H）、7.69
（d,1H）、7.76（d,1H）。
例22 例５に記載した方法と同様の方法を用いて、４−〔（２
−ブチル−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリド−３−イ
ル）メチル〕安息香酸と（２−メチルベンゼン）スルホ
ンアミドとを反応させたところ、４−〔（２−ブチル−
3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリド−３−イル）メチル〕
−Ｎ−（２−メチルフエニルスルホニル）ベンズアミド
が固形物として生じた。融点257−259℃;NMR（d6−DMS
O）:0.83（t,3H）、1.33（m,2H）、1.67（m,2H）、2.59
（s,3H）、2.80（t,3H）、5.58（s,2H）、7.2−7.5（複
合m,5H）、7.56（dt,1H）、7.83（d,2H）、8.0（m,2
H）、8.27（dd,1H）；質量スペクトル（化学イオン化、
アンモニア）:309（Ｍ＋Ｈ−C7H7SO2）+;微量分析、実
測値:C、65.1;H、5.3;N、12.0％;C25H26N4O3S計算値:
C、64.9;H、5.6;N、12.1％。
例23 例１に記載した方法と同様の方法を用いて、メチル４′
−〔（２−ブチル−１−Ｈ−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピラ
ジン−１−イル）メチル〕ビフエニル−２−カルボキシ
レート（Ａ）を加水分解したところ、４′−〔（２−ブ
チル−1H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピラジン−１−イル）
メチル〕ビフエニル−２−カルボン酸が固形物として生
じた。融点201−202℃;NMR（d6−DMSO）:0.9（t,3H）、
1.4（m,2H）、1.7（m,2H）、2.9（t,2H）、5.6（s,2
H）、7.2−7.4（m,5H）、7.5（m,2H）、7.7（dd,1H）、
8.3（d,1H）、8.5（d,1H）、12.6（bs,1H）；質量スペ
クトル（−ve FAB、DMSO/グリセロール）:385（Ｍ−
Ｈ）-;微量分析、実測値:C、71.2;H、5.9;N、14.5％;C
23H22N4O2計算値:C、71.5;H、5.7;N、14.5％。
出発物質（Ａ）を次のようにして得た： メタノール（20ml）中のメチル４′−〔（２−ブチル−
５−ブロモ−1H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピラジン−１−
イル）メチル〕ビフエニル−２−カルボキシレート（例
６におけると同様にして得た）を木炭上の５％パラジウ
ム（20mg）上で、ナトリウムメトキシド（26mg）の存在
で16時間接触水素添加した。この触媒をケイソウ土に通
して濾過することによつて除去し、濾液を蒸発させた。
残分をヘキサンで擦したところ、メチル４′−〔（２−
ブチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕−ピラジン−１−イ
ル）メチル〕ビフエニル−２−カルボキシレート（Ａ）
（74mg）が固形物として生じた。融点74−78℃;NMR（CD
Cl3）:0.9（t,3H）、1.4（m,2H）、1.9（m,2H）、2.9
（t,2H）、3.6（s,3H）、5.5（s,2H）、7.1−7.3（m,5
H）、7.4（m,2H）、7.8（ddh1H）、7.8（dd,1H）、8.3
（d,1H）；質量スペクトル（化学イオン化、アンモニ
ア）:401（Ｍ＋Ｈ）＋。
例24 例１に記載した方法と同様の方法を用いて、メチル４′
−〔（２−ブチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリダジ
ン−１−イル）メチル〕ビフエニル−２−カルボキシレ
ート（Ａ）を加水分解したところ、４′−〔（２−ブチ
ル−1H−イミダゾ〔4,5−ｄ〕ピラジン−１−イル〕ビ
フエニル−２−カルボン酸が固形物として生じた。融点
185〜186℃;NMR（d6−DMSO）:0.9（t,3H）、1.35m,2
H）、1.75（m,2H）、2.95（d,2H）、5.7（s,2H）、7.2
（d,2H）、7.3−7.35（m,3H）、7.42（dt,1H）、7.55
（dt,1H）、7.7（dd,1H）、9.5（d,1H）.9.6（d,1H）；
質量スペクトル（化学イオン化、アンモニア）:387（Ｍ
＋Ｈ）+;微量分析、実測値:C、71.5;H、5.7;N、14.5％;
C23H22N4O2計算値:C、71.1;H、5.7;N、14.3％。
上記出発物質（Ａ）を次のようにして得た： （ｉ） ピリジン（75ml）中のメチル４′−〔（２−ブ
チル−４−ビドロキシ−3H−イミダゾ〔4,5−ｄ〕ピリ
ダジン−３−イル）メチル〕−ビフエニル−２−カルボ
キシレート（例9Aにおけると同様にして得た）（1.4g）
の溶液に五硫化リン（5.1g）を添加し、この混合物を還
流下で24時間加熱した。この混合物を環境温度にまで冷
却し、揮発性物質ぽ蒸発により除去した。水（200ml）
を添加し、この混合物を還流下で１時間加熱した。この
溶液を酢酸エチル（２×150ml）で抽出し、集めた抽出
物を順次に2M塩酸（２×100ml）と水（２×150ml）と飽
和食塩水（150ml）とで洗浄し、次いで乾燥させた（MgS
O4）。揮発性物質を蒸発により除去し、残分を、酢酸エ
チルで溶離するフラツシユクロマトグラフイーにより精
製したところ、４′−〔（２−ブチル−４−メルカプト
−3H−イミダゾ〔4,5−ｄ〕ピリダジン−３−イル）メ
チル〕ビフエニル−２−カルボキシレート（Ｂ）（1.1
g）が固形物として生じた。融点149−150℃;NMR（d6−D
MSO）:0.8（t,3H）、1.3（m,2H）、1.6（m,2H）、2.8
（t,2H）、3.55（s,3H）、6.45（s,2H）、7.12−7.3
（q,4H）、7.4（d,1H）、7.5（dt,1H）、7.6（dt,1
H）、7.7（dd,1H）、8.8（s,1H）、14.3（s,1H）；質量
スペクトル（化学イオン化、アンモニア）:432（Ｍ＋
Ｈ）＋。
（ii） ラニーニツケル（7g）を有するエタノール（10
0ml）中の上記チオール（Ｂ）（1.0g）の溶液を還流下
で４時間加熱した。この混合物をケイソウ土に通して濾
過し、濾液を蒸発させ、残分をトルエンと共に共沸させ
て水を除去した。残分を、メタノール／ジクロロメタン
（5:95v/v）で溶離するフラツシユクロマトグラフイー
により精製したところ、メチル４′−〔（２−ブチル−
1H−イミダゾ〔4,5−ｄ〕ピリダジン−１−イル〕ビフ
エニル−２−カルボキシレート（Ａ）（0.38g）が固形
物として生じた。融点118−120℃;NMR（CDCl3）:1.0
（t,3H）、1.45（m,2H）、1.9（m,2H）、2.95（t,2
H）、3.65（s,3H）、5.45（S,2H）、7.1（d,2H）、7.25
−7.35（m,3H）、7.5（m,2H）、7.85（dd,1H）、9.2
（d,1H）、9.6（d,1H）；質量スペクトル（化学イオン
化、アンモニア）:401（Ｍ＋Ｈ）＋。
例25 メタノール（100ml）中の２−ブチル−７−クロロ−３
−〔２′−（２−トリフエニルメチル−2H−テトラゾー
ル−５−イル）ビフエニル−４−イル）メチル〕−3H−
イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン（例15Dに記載したように
得た;1.0g）の撹拌された懸濁液にアルゴン雰囲下で金
属ナトリウム（0.67g）を添加した。この混合内を還流
下で16時間加熱し、次いで環境温度にまで冷却した。さ
らに金属ナトリウム（2.6g）を添加し、この混合物を還
流下でさらに72時間加熱した。この混合物を蒸発させ、
残分をクエン酸希薄溶液（最終pH＝７）と酢酸エチルと
の間に分配した。有機相を例１（iii）に記載した方法
と同様の方法を用いて後処理した。粗製生成物を酢酸エ
チルに溶かし、エーテル性の塩化水素溶液を添加した。
沈澱させられた固形物を濾過によつて集めたところ、２
−ブチル−７−メトキシ−３−〔（２′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）ビフエニル−４−イル）メチル〕−
3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンヒドロクロリド（0.4
3g）が固形物として生じた。融点130−170℃（分解）;N
MR（d6−DMSO）:0.8（t,3H）、1.3（m,2H）、1.6（m,2
H）、3.0（t,2H）、4.1（s,3H）、5.6（s,2H）、7.0−
7.2（m,5H）、7.45−7.7（m,4H）、8.4（d,1H）；質量
スペクトル（−ve FAB、DMSO/グリセロール）:438（Ｍ
−Ｈ）-;微量分析、実測値:C、62.5;H、5.7;N、19.7％;
C25H25N7O、1HCl、0.25CH3CO2C2H5計算値:C、62.7;H、
5.6;N、19.7％。
例26 1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（1H）−ピ
リミジン（DMPU）（14ml）中のエタンエチオール（0.42
ml）の冷却されて撹拌された溶液にアルゴン雰囲気下で
水素化ナトリウム（油状物中の50％分散液;0.24g）を添
加した。メチル４′−〔（２−ブチル−５−メトキシ−
3H−イミダゾ−〔4,5−ｂ〕ピリド−３−イル）メチ
ル〕ビフエニル−２−カルボキシレート（例18Eに記載
したように得た;0.25g）を添加し、この混合物を110℃
で1.5時間加熱した。この混合物を希酢酸（最終pH＝
５）と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を、例１
（iii）に記載した方法と同様の方法を用いて後処理
し、粗製生成物を、メタノール／ジクロロメタン（5:95
v/v）で溶離するフラツシユクロマトグラフイーにより
部分的に精製した。生じた生成物を炭酸ナトリウム溶液
に溶かして、酢酸エチル、次いでジクロロメタンで繰り
返し洗浄して、残つたDMPUを除去した。水相を分離し
て、酢酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を
例１（iii）に記載した方法と同様の方法を用いて後処
理したところ、エーテルで擦した後に４′−〔（２−ブ
チル−５−ビドロキシ−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕−ピ
リド−３−イル）メチル〕ビフエニル−２−カルボン酸
が固形物として生じた。融点255−257℃;NMR（d6−DMS
O）:0.8（t,3H）、1.3（m,2H）、1.7（m,2H）、2.7（t,
2H）、5.4（s,2H）、6.5（d,H）、7.2（dd,4H）、7.3−
7.6（m,3H）、7.7（d,1H）、7.8（d,1H）、10.7（bs,1
H）、12.5（bs,1H）：質量スペクトル（化学イオン化、
アンモニア）:402（Ｍ＋Ｈ）+;微量分析、実測値:C、7
1.1;H、5.6;N、10.3％;C24H23N3O3、0.25H2O計算値:C、
71.0;H、5.8;N、10.4％。
例27〜29 例３に記載した方法と同様の方法を用いて、Ｌがトリフ
エニルメチルである式IIIの適当な化合物から出発して
次の化合物を50〜92％の収率で製造した： （例27）:2−ブチル−６−（メトキシカルボニル）−３
−〔（２′−1H−テトラゾール−５−イル）−ビフエニ
ル−４−イル）メチル−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリ
ジンを固形物として得た;NMR（d6−DMSO）:0.9（t,3
H）、1.3−1.5（m,2H）、1.6−1.8（m,2H）、2.9（t,2
H）、3.9（s,3H）、5.6（s,2H）、7.0−7.2（m,4H）、
6.95−7.2（m,4H）8.5（d,1H）、8.95（d,1H）；質量ス
ペクトル（−ve FAB、DMSO/グリセロール）:466（Ｍ−
Ｈ）-;微量分析、実測値:C、62.0;H、5.1;N、19.4％;C
26H25N7O2、HCl計算値:C、62.0;H、5.2;N、19.5％； （例28）:2−ブチル−４−ヒドロキシ−３−〔（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イ
ル）メチル−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジンを固形
物として得た。融点234〜237℃;NMR（d6−DMSO）:0.85
（t,3H）、1.2−1.4（m,2H）、1.5−1.68（m,2H）、2.9
（t,2H）、5.95（s,2H）、4.0−6.0（bs,2H）、6.65
（d,1H）、7.05−7.25（dd,4H）、7.35（t,1H）、7.45
−7.75（m,4H）、11.8−11.95（bs,1H）；質量スペクト
ル（−ve FAB、DMSO/グリセロール）:424（Ｍ−Ｈ）-;
微量分析、実測値:C、62.4;H、5.2;N、21.2％;C24H23N7
O2、HCl計算値:C、62.4;H、5.1;N、21.2％； （例29）:8−ブチル−９−〔（２′−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）ビフエニル−４−イル）メチル〕−9H−
プリンを固形物として得た;NMR（d6−DMSO）:0.85（t,3
H）、1.35（m,2H）、1.7（m,2H）、2.9（t,2H）、5.6
（s,1H）、7.05（d,2H）、7.15（d,2H）、7.4−7.8（m,
4H）、9.15（s,1H）、9.35（s,1H）；質量スペクトル
（＋ve FAB、DMSO/グリセロール）:411（Ｍ＋Ｈ）＋、
正確な質量測定:411.2035;C23H23N8計算値411.2046。
例３におえる出発物質Ｄに相当する例27〜29のための必
要な出発物質を、例３（ｉ）に記載した方法と同様の方
法を用いて、式IVの適当なイミダゾール誘導体のアルキ
ル化により製造した。これらの化合物を次のようにして
得た： （例27D）:2−ブチル−６−（メトキシカルボニル）イ
ミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンをアルキル化したところ、
２−ブチル−６−（メトキシカルボニル）−３−
〔（２′−（トリフエニルメチル−2H−テトラゾール−
５−イル）ビフエニル−４−イル）メチル〕−3H−イミ
ダゾ〔4,5−ｂ〕−ピリジンが固形物として生じた;NMR
（CDCl3）:0.9（t,3H）、1.3−1.5（m,2H）、1.7−1.85
（m,2H）、2.7（t,2H）、4.0（s,3H）、5.4（s,2H）、
6.9（複合m,8H）、7.1（m,2H）、7.2−7.35（複合m,10
H）、7.4−7.5（m,2H）、7.9（m,1H）、8.65（d,1H）、
9.05（d,1H）；質量スペクトル（−ve FAB、DMSO/グリ
セロール）:466（Ｍ−トリチル）-;出発物質２−ブチル
−６−（メトキシカルボニル）−イミダゾ〔4,5−ｂ〕
ピリジンを次のようにして得た： （ｉ） 濃アンモニア水溶液（5ml）とジオキサン（30m
l）との混合物にメチル２−クロロ−３−ニトロピリジ
ン−５−カルボキシレート（J.C.S.、1951年、第2590頁
に記載されているように得た）を溶かした。この混合物
を２時間撹拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。残
分を、ジクロロメタン／酢酸エチル（4:1v/v）で溶離す
るフラツシユクロマトグラフイーにより精製したとこ
ろ、メチル２−アミノ−３−ニトロピリジン−５−カル
ボキシレートが固形物として生じた。融点195−196℃;N
MR（d6DMSO）:3.9（s,3H）、8.7（d,1H）、8.8（d,1
H）；質量スペクトル（化学イオン化、アンモニア）:19
8（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ii） メチル２−アミノ−３−ニトロピリジン−５−
カルボキシレートを、例13Dおよび14Dに記載した方法と
同様の方法を用いて塩化スズ（II）で還元した。こうし
て得られた粗製ジアミンを、例6Aに記載した方法と同様
の方法を用いてボリリン酸と吉草酸とで直接に環化した
ところ、２−ブチル−６−（メトキシカルボニル）イミ
ダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンが固形物として生じた。融点1
82−184℃;NMR（d6−DMSO）:0.9（t,3H）、1.3−1.5
（m,2H）、1.7−1.9（m,2H）、2.9（t,2H）、3.9（s,3
H）、8.3（bs、1H）、8.9（bs、1H）；質量スペクトル
（化学イオン化、アンモニア）:234（Ｍ＋Ｈ）+; （例28D）:2−ブチル−４−ヒドロキシイミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジンをアルキル化したところ、２−ブチル−４
−ヒドロキシ−３−〔（２′−（２−トリフエニルメチ
ル−2H−テトラゾール−５−イル）−ビフエニル−４−
イル）メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジンが
固形物として生じた。融点158−161℃;NMR（d6−DMS
O）:0.75（t,3H）、1.1−1.25（m,2H）、1.45−1.6（m,
2H）、2.55（t,2H）、5.75（s,2H）、6.55（d,1H）、6.
8−6.9（複合m,6H）、7.0−7.1（m,4H）、7.10−7.15
（m,1H）、7.2−7.4（複合m,11H）、7.4−7.45（d,1
H）、7.5−7.6（m,2H）、7.8（d,1H）、11.25（bs,1
H）；質量スペクトル（−ve FAB、DMSO/グリセロー
ル）:666（Ｍ−Ｈ）-;出発物質２−ブチル−４−ヒドロ
キシイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジンを次のようにして得
た：− ２−クロロ−3,4−ジアミノピリジン（Chem.Pharm.Bul
l.Japan、1924年、第12（８）巻、第866頁に記載されて
いるように得た）を、例7Aおよび8Aに記載した方法と同
様の方法により無水吉草酸で環化したところ、粗製２−
ブチル−４−クロロイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジンが生
じた。この２−ブチル−４−クロロイミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジンをギ酸中で還流下に一晩中加熱した。揮発
性物質を蒸発により除去し、残分をエーテル／メタノー
ルから再結晶させたところ、２−ブチル−４−ヒドロキ
シイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジンが固形物として生じ
た。融点275−280℃;NMR（d6−DMSO）:0.9（t,3H）、1.
2−1.4（m,2H）、1.6−1.75（m,2H）、2.7（t,2H）、6.
45（d,1H）、7.05（t,1H）、10.9−11.1（bs,1H）、12.
3−13.2（bs,1H）；質量スペクトル（化学イオン化、ア
ンモニア）:192（Ｍ＋Ｈ）+; （例29D）:8−ブチルブリンをアルキル化したところ、
位置異性体の混合物が生じた。この混合物を、酢酸エチ
ル／メタノール（9:1v/v）で溶離するフラツシユクロマ
トグラフイーにより分離したところ、８−ブチル−９−
〔（２′−（２−トリフエニル−メチル−2H−テトラゾ
ール−５−イル）ビフエニル−４−イル）メチル〕−9H
−プリン（最も極性の小さい異性体）が固形物として生
じた。融点142−144℃（分解）;NMR（CDCl3）:0.9（t,3
H）、1.35（m,2H）、1.7（m,2H）、2.75（t,2H）、5.35
（s,2H）、6.7−7.4（複合m,20H）、7.5（m,2H）、7.95
（m,2H）、8.95（s,1H）、9.05（s,1H）；質量スペクト
ル（−ve FAB、DMSO/グリセロール）:651（Ｍ−
Ｈ）−、409（Ｍ−トリチル）−。
例30 ジオキサン／メタノール（2:5v/v;5ml）中の２−ブチル
−６−メトキシカルボニル−36−〔（２′−（２−トリ
フエニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）ビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕
ピリジン（0.6g）の溶液に1M水酸化ナトリウム溶液（0.
9ml）を添加し、この混合物を還流下で４時間加熱し
た。揮発性物質を蒸発により除去し、残分をジクロロメ
タンと1Mクエン酸溶液とで擦した。残分を、酢酸／ジク
ロロメタン／メタノール（1:20:80v/v）で溶離するフラ
ツシユクロマトグラフイーにより精製したところ、２−
ブチル−６−カルボキシ−３−〔（２′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）ビフエニル−４−イル）メチル−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン（0.19g）が固形物とし
て生じた。融点230−232℃;NMR（d6−DMSO）:0.9（t,3
H）、1.2−1.45（m,2H）、1.6−1.8（m,2H）、3.85（t,
2H）、5.55（s,2H）、7.0−7.15（m,4H）、7.45−7.7
（m,4H）、8.4（d,1H）、8.9（d,1H）；質量スペクトル
（−ve FAB、DMSO/グリセロール）:452（Ｍ−Ｈ）-;微
量分析、実測値:C、65.2;H、5.1;N、21.1％;C25H23N
7O2、0.36H2O計算値:C、65.2;H、5.2;N、21.3％。
例31 THF（50ml）中の２−ブチル−６−（メトキシカルボニ
ル）−３−〔（２′−（２−トリフエニルメチル−2H−
テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン（0.97g）の氷
冷された溶液に水素化ホウ素リチウム（0.2g）を添加し
た。この冷却された混合物を３時間撹拌し、次いで2M塩
酸を滴加することによつて酸性にした。揮発物質を蒸発
により除去し、残分をフラツシユクロマトグラフイーに
より部分的に精製し、この場合、ジクロロメタン／メタ
ノール（9:1v/v）で溶離した。精製を、酢酸／ジクロロ
メタン／メタノール（0.5:5:95v/v）で溶離するフラツ
シユクロマトグラフイーにより完結させ、引き続き酢酸
エチル／メタノールから再結晶させたところ、２−ブチ
ル−６−（ヒドロキシメチル）−３−〔（２′−（1H−
テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イル）メチ
ル〕イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン（0.1g）が固形物と
して生じた。融点93−105℃;NMR（d6−DMSO）:0.9（t,3
H）、1.25−1.45（m,2H）、1.6−1.8（m,2H）、2.8（t,
2H）、4.6（s,2H）、5.7（s,2H）、7.0−7.2（m,4H）、
7.5−7.7（m,4H）、7.9（d,1,）、8.3（d,1H）；質量ス
ペクトル（−ve FAB、DMSO/グリセロール）:438（Ｍ−
Ｈ）-;微量分析、実測値:C、68.2;H、5.5;N、22.3％;C
25H25N7O計算値:C、68.3;H、5.7;N、22.3％。
例32（注：全て重量部） 本発明の化合物を治療学的または予防的な使用のため
に、温血動物、たとえばヒトに汎用の医薬組成物の形で
投与することができ、この場合、これらの医薬組成物の
典型的な例は次のものである： ａ） カプセル（経口投与用） 活性成分＊ 20 ラクトース粉末 578.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 ｂ） 錠剤（経口投与用） 活性成分＊ 50 微晶性セルロース 400 デンプン（前のり化された） 47.5 ステアリン酸マグネシウム 2.5 ｃ） 注射可能な溶液（静脈内投与用） 活性成分＊ 0.05〜1.0 プロピレングリコール 5.0 ポリエチレングリコール（300） 3.0〜5.0 清浄水 残り ｄ） 注射可能な懸濁液（筋肉内投与用） 活性成分＊ 0.05〜1.0 メチルセルロース 0.5 トウイーン（Tween）80 0.05 ベンジルアルコール 0.9 ベンズアルコニウムクロリド（Benzalkonium chlorid
e） 0.1 清浄水 残り 注：活性成分＊は典型的には前記の例であつてよく、ま
た、製薬学的に認容し得る酸付加塩たとえば塩酸塩とし
て存在すると好都合である、錠剤およびカプセルの処方
は、活性成分の溶解を調節するか、または補助するため
に、慣用の方法で被覆することができる。すなわち、た
とえばこれら錠剤およびカプセルは消化可能な慣用のエ
ンテリツクコーテイングを被覆され得る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 Ｅ Ｚ 487/04 １４４ 7019−4Ｃ (72)発明者 キース・ホプキンソン・ギブソン イギリス国チエシヤー・マクレスフイール ド・オールダリー・パーク（番地なし) (72)発明者 ロビン・ウツド イギリス国チエシヤー・マクレスフイール ド・オールダリー・パーク（番地なし)

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: ［式中Ａはイミダゾール基の隣接ビニレン基と一緒にな
    って、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン又はピラジン
    環から選択されたアゼン環を完成し;R1は、Ｃ１〜８−
    アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シク
    ロアルキル−Ｃ１〜４−アルキル、フェニル又はフェニ
    ル−Ｃ１〜４−アルキルであり;R2は水素、Ｃ１〜４−
    アルキル、Ｃ１〜４−アルコシキ、ハロゲノ、トリフル
    オロメチル、シアノ又はニトロであり;R3及びR4は該ア
    ゼン環上の任意の置換基であり、独立して水素、Ｃ
    １〜４−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ
    １〜４−アルコシキ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、
    シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル及び
    ニトロから選択されたものである；又は、Ａが結合して
    いるイミダゾール基と一緒になってイミダゾ［4,5−
    ｂ］ピリジン又はイミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン基であ
    る場合には、R3とR4は、それらがＡの隣接炭素原子上に
    存在する場合に、トリメチレン又はテトラメチレン基を
    形成するか又はＡの隣接ビニレン基と一緒になってベン
    ゼン環を完成し、このベンゼン環は、ハロゲノ、Ｃ
    １〜４−アルキル又はＣ１〜４−アルコシキ置換基を有
    していてよく；又はＡが、結合しているイミダゾール基
    と一緒になって1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン環以
    外である場合には、R3とR4の一方は、カルボキシ又はＣ
    １〜６−アルコキシカルボニル基であり、他方は前記定
    義のものであり;Xは、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−
    アルコシキ及びハロゲノから選択された置換基１個を有
    してよいフェニレンであるか又はＸは隣接フェニルとメ
    チレン基との間の直接結合であり;Zは1H−テトラゾール
    −５−イル又は式：−CO・OR5又は−CO・NH・SO2・R6の
    基であり、ここでR5は水素又はＣ１〜６−アルキル、フ
    ェニル及びグリセリル基から選択された微生物により分
    解可能な無害な基であり、R6はＣ１〜６−アルキル、Ｃ
    ３〜８−シクロアルキル又はフェニルであり；かつ、前
    記フェニル基の任意のものは、非置換であるか又は独立
    してＣ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、ハロ
    ゲノ、シアノ及びトリフルオロメチルから選択された置
    換基１個又は２個を有していてよい、但し、R5が水素以
    外である場合には、R3又はR4はカルボキシ以外である］
    のアザインデン誘導体又は生理学的に認容性のその塩。
  2. 【請求項２】式中のR1は、メチル、エチル、プロピル、
    ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
    ル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
    ル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シ
    クロヘキシルメチル、２−シクロペンチルエチル、フェ
    ニル、ベンジル、１−フェニルエチル又は２−フェニル
    エチルであり;R2は水素、メチル、エチル、メトキシ、
    エトキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、トリフルオロメチ
    ル、シアノ又はニトロであり;R3及びR4は該アゼン環上
    の任意の置換基であり、独立して水素、メチル、エチ
    ル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
    ル、メトキシ、エトキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、ト
    リフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメ
    チル、ホルミル及びニトロから選択されているか；又は
    Ａがそれが結合しているイミダゾール基と一緒になって
    イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン又はイミダゾ［4,5−ｃ］
    ピリジン基である場合には、R3とR4はそれらがＡの隣接
    炭素原子上に存在する場合には、トリメチレン又はテト
    ラメチレン基を形成するか又はＡの隣接ビニレン基と一
    緒になってベンゼン環を完成し、このベンゼン環は弗
    素、塩素、臭素、沃素、メチル、エチル、メトキシ又は
    エトキシ置換の１個を有していてよいか；又はＡがそれ
    が結合しているイミダゾール基と一緒になって1H−イミ
    ダゾ［4,5−ｃ］ピリジン環以外である場合には、R3とR
    4の一方は、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキ
    シカルボニル又はプロポキシカルボニル基であり、他方
    は前記定義のものであり;Xは、非置換の又はメチル、エ
    チル、メトキシ、エトキシ、弗素、塩素、臭素及び沃素
    から選択された置換基１個を有していてよいフェニレン
    であるか又は、Ｘは、隣接フェニルとメチレン基との間
    の直接結合であり;R5は水素又はＣ１〜６−アルキル、
    フェニル又はグリセリル基であり;R6はメチル、エチ
    ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、シク
    ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニ
    ルであり、前記のフェニル基の任意のものは、非置換で
    あってよいか又は、独立してメチル、エチル、メトキ
    シ、エトキシ、弗素、塩素、臭素、シアノ及びトリフル
    オロメチルから選択された１個又は２個の置換基を有し
    ていてよい、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】式Ia: ［式中R1、R2、R3、R4、Ｘ及びＺは請求項１又は２にお
    ける定義の任意のものである］化合物又はその生理学的
    に認容性の塩。
  4. 【請求項４】式中のR1はＣ１〜６−アルキルであり;R2
    は水素又はハロゲノであり;R3及びR4は水素、ハロゲ
    ノ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ヒド
    ロキシメチル及びヒドロキシから選択されたものであ
    り;Xは直接結合又はｐ−フェニレンであり;Zは1H−テト
    ラゾール−５−イル、カルボキシ及び式：−CO・NH・SO
    2・R6の基（ここでR6はＣ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８
    −シクロアルキル又はフェニルであり）から選択されて
    おり、ここでＺはＸに対して２−又は４位で結合してい
    る、請求項１、２又は３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】式中のＸはｐ−フェニレンであり、ＺはＸ
    に対して２位で結合した1H−テトラゾール−５−イルで
    ある、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】［式中のＡ、R1、R2、Ｘ及びＺは、請求項
    １に記載のものであり、R3及びR4は、水素、Ｃ１〜４−
    アルキル、Ｃ１〜４−アルコシキ、ハロゲノ、トリフル
    オロメチル、シアノ及びニトロから選択されたＡ上の任
    意の置換基である］のＩ式の化合物又はR5が水素以外で
    ある場合の生理学的に認容性の塩である、請求項１に記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】式中のR1はブチルである、請求項１から６
    までのいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】２−ブチル−３−［（２′−（1H−テトラ
    ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−
    3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン;2−ブチル−４−ヒ
    ドロキシ−３−［（２′−（1H−テトラゾール−５−イ
    ル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミダゾ
    ［4,5−ｄ］ピリダジン;2−ブチル−７−メチル−３−
    ［（２′−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
    −４−イル）メチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリ
    ジン;2−ブチル−５−メチル−３−［（２′−（1H−テ
    トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
    ル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン;2−ブチル−
    ７−クロロ−３−［（２′−（1H−テトラゾール−５−
    イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミダゾ
    ［4,5−ｂ］ピリジン；及び２−ブチル−４−ヒドロキ
    シ−３−［（２′−（1H−テトラゾール−５−イル）ビ
    フェニル−４−イル）メチル］−3H−イミダゾ［4,5−
    ｃ］ピリジン；及び２−ブチル−６−（ヒドロキシメチ
    ル）−３−［（２′−（1H−テトラゾール−５−イル）
    ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾ［4,5−ｂ］
    ピリジン；及びその生理学的に認容性の塩から選択され
    たＩ式の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミ
    ニウム及びアンモニウム塩及び生理学的に認容性のカチ
    オンを生じる有機塩基との塩及び塩基性である式Ｉの化
    合物に関しては、生理学的に認容性のアニオンを生じる
    酸との塩から選択された、請求項１から８までのいずれ
    か１項に記載の塩。
  10. 【請求項１０】請求項１に記載の式ＩのＺがカルボキシ
    である化合物又はその生理学的に認容性の塩を製造する
    ため、式II: ［式中ＱはＣ１〜６−アルコキシカルボニル、フェノキ
    シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びカルバモ
    イルから選択された保護されたカルボキシ基である］の
    カルボン酸誘導体をカルボキシに変じ、その後、式Ｉの
    化合物の塩を所望する場合には、生理学的に認容性のイ
    オンを生じる適当な塩基又は酸との反応により、又は他
    の慣用の造塩法によりこれを得、かつＩ式の化合物の光
    学活性形が所望の場合には、前記反応を光学活性出発物
    質を用いて実施するか又は式Ｉの化合物のラセミ形を適
    当な塩基又は酸の形の光学活性形との反応により分割さ
    せ、引続きこうして得た塩のジアステレオマー混合物の
    慣用の分離及び酸又は塩基での慣用の処理による式Ｉの
    前記化合物の所望の光学的活性形の遊離を実施し、ここ
    でＡ、R1、R2、R3、R4、Ｘ及びＺは他にことわりのない
    かぎり請求項１から７までのいずれか１項に記載のもの
    であることを特徴とする、請求項１に記載のＩ式のＺが
    カルボキシである化合物又はその生理学的に認容性の塩
    の製法。
  11. 【請求項１１】請求項１に記載のＩ式のＺがテトラゾリ
    ルである化合物又はその生理学的に認容性の塩を製造す
    るため、式III: ［式中Ｌはテトラゾリル基の窒素に付加されたトリチ
    ル、ベンズヒドリル、トリアルキル錫又はトリフェニル
    錫から選択された保護基である］の化合物の脱保護を行
    い、その後式Ｉの化合物の塩を所望する場合には、生理
    学的に認容性のイオンを生じる適当な塩基又は酸との反
    応により、又は他の慣用の造塩法によりこれを得、かつ
    Ｉ式の化合物の光学活性形が所望の場合には、前記反応
    を光学活性出発物質を用いて実施するか又は式Ｉの化合
    物のラセミ形を適当な塩基又は酸の形の光学活性形との
    反応により分割させ、引続きこうして得た塩のジアステ
    レオマー混合物の慣用の分離及び酸又は塩基での慣用の
    処理による式Ｉの前記化合物の所望の光学的活性形の遊
    離を実施し、ここでＡ、R1、R2、R3、R4、Ｘ及びＺは他
    にことわりのないかぎり請求項１から７までのいずれか
    １項に記載のものであることを特徴とする、請求項１に
    記載のＩ式のＺがテトラゾリンである化合物又はその生
    理学的に認容性の塩の製法。
  12. 【請求項１２】請求項１に記載の式中のＺが−CO・OR5
    である化合物を製造するため、式IV: のイミダゾール誘導体に式V: ［式中Halは塩素、臭素、沃素、メタンスルホニルオキ
    シ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基から選択された
    離脱しうる基である］の化合物を反応させ、その後、式
    中のＺがカルボキシである式Ｉの化合物（又はその酸の
    塩化物、臭化物、アジ化物、無水物及びギ酸又は酢酸と
    の混合無水物から選択された反応性誘導体）を式:HOR5
    のヒドロキシ化合物又はその塩と反応させ、その後、式
    Ｉの化合物の塩が所望である場合には、生理学的に認容
    性のイオンを生じる適当な塩基又は酸との反応により、
    又は他の慣用の造塩法によりこれを得、かつＩ式の化合
    物の光学活性形が所望の場合には、前記反応を光学活性
    出発物質を用いて実施するか又はＩ式の化合物のラセミ
    形を適当な塩基又は酸の形の光学活性形との反応により
    分割させ、引続きこうして得た塩のジアステレオマー混
    合物の慣用の分離及び酸又は塩基での慣用の処理による
    Ｉ式の前記化合物の所望の光学的活性形の遊離を実施
    し、ここでＡ、R1、R2、R3、R4、Ｘ及びＺは他にことわ
    りのないかぎり請求項１から７までのいずれか１項に記
    載のものであることを特徴とする、請求項１に記載の式
    ＩのＺが式−CO・OR5である化合物又はその生理学的に
    認容性の塩の製法。
  13. 【請求項１３】請求項１に記載のＩ式の化合物を製造す
    るため、式VII: のジアミノ誘導体を式： R1・CO2H のカルボン酸又はそのＣ１〜４−アルキルオルトエステ
    ルと反応させ、その後、Ｉ式中のＺが式−CO・NH・SO2R
    6又は−CO・OR5（R5は水素以外のものである）である化
    合物が所望である場合には、式中のＺがカルボキシ基で
    あるＩ式のカルボン酸（又はその酸の塩化物、臭化物、
    アジド、無水物及びギ酸又は酢酸との混合無水物から選
    択された反応性誘導体）を式NH・SO2R6のスルホンアミ
    ド又は式:HO・R5のヒドロキシ化合物又はその塩と反応
    させ、その後、式Ｉの化合物の塩が所望である場合に
    は、生理学的に認容性のイオンを生じる塩基又は酸との
    反応により、又は他の任意の造塩法によりこれを得、Ｉ
    式の化合物の光学活性形が所望の場合には、前記反応を
    光学活性出発物質を用いて実施するか又はＩ式の化合物
    のラセミ形を適当な塩基又は酸の形の光学活性形との反
    応により分割させ、引続きこうして得た塩のジアステレ
    オマー混合物の慣用の分離及び酸又は塩基での慣用の処
    理によるＩ式の前記化合物の所望の光学的活性形の遊離
    を実施し、ここでＡ、R1、R2、R3、R4、Ｘ及びＺは他に
    ことわりのないかぎり請求項１から７までのいずれか１
    項に記載のものであることを特徴とする、請求項１に記
    載の式Ｉの化合物又はその生理学的に認容性の塩の製
    法。
  14. 【請求項１４】請求項１から９までのいずれか１項記載
    の式Ｉ又は式Iaの化合物又はそれらの生理学的に認容性
    の塩を生理学的に認容性の稀釈剤又は担体と共に含有す
    る、高血圧、うつ血性心臓疾患の治療剤。
  15. 【請求項１５】式III: ［式中Ａ、R1、R2、R3、R4及びＸは請求項１から７まで
    のいずれか１項に記載のものであり、Ｌはトリチル、ベ
    ンズヒドリル、トリアルキル錫及びトリフェニル錫から
    選択された保護基である］の化合物。
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