PT94114B - Processo para a preparacao de derivados de aza-indenos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a novas aza-indenos e mais particularmente a novos derivados de imidazo-piridina e de imidazo-diazina os quais possuem propriedades farmacológicasúteis para antagonizar pelo menos parcialmente uma ou várias das aoções das substâncias conhecidas como angio tensinas e em particular para antagonizar a acção da conhecida angiotensiva II (adiante designada como AII). A presente inven ção refere-se também a composições farmacêuticas que incorporam os novos compostos para utilização no tratamento de doenças ou de estados médicos tais como a hipertensão, o colapso cardíaco congestivo e/ou o hiperaldosteronismo em animais de sangue quen te (incluindo os seres humanos) e também para o tratamento de outras doenças ou situações médicas nas quais o sistema renina angiotensina aldosterona desempenhe uma função significativa.

A presente invenção refere-se também aos processos para a prepa ração de novos compostos e à sua utilização no tratamento de

- 1 uma ou várias doenças ou situações médicas anteriormente referrL das e para a preparação de novos fãrmacos para utilização nesses tratamentos médicos.

As angiotensinas constituem mediadores essen ciais do sistema renina/angiotensina/aldosterona, o qual se encontra envolvido no controlo da homeostase e do equilíbrio flui do/electrolito em diversos animais de sangue quente, incluindo os seres humanos. A angiotensina conhecida por AII é produzida pela acção da enzima conversora da angiotensina (ECA) a partir da angiotensina I, sendo esta produzida pela acção da enzima da renina a partir do angiotensinogéneo proteico do plasma sanguíneo. A angiotensina AII ê um espasmogêneo poderoso especialmente na vasculatura e ê conhecido pelo.facto de aumentar a resistência vascular e a pressão sanguínea. Além disso, as angiotensinas sao conhecidas pelo facto de estimularem a libertação de aldosterona provocando consequentemente a congestão vascular e a hipertensão através dos mecanismos de retenção de fluidos e de sódio. Tem havido até agora um número diverso de abordagens para a intervenção farmacológica no sistema renina/angiotensina/ /aldosterona para o controlo terapêutico da pressão sanguínea e/ou do equilíbrio fluido/electrolito incluindo por exemplo as acções inibidoras da renina ou de ECA. Contudo continua a existir a necessidade de uma abordagem alternativa devido â existên cia de efeitos secundários e/ou existência de reacções idiossincráticas associadas com qualquer abordagem terapêutica partjL cular.

Alguns imidazois substituídos descritos no Pedido de Patente Europeia publicado com ο N9 253310 A2 são conhecidos pelo facto de inibirem a acção da angiotensina II.

Descobriu-se agora que os compostos da presente invenção (adiante especificados) antagonizam surpreendentemente uma ou várias acções das substâncias conhecidas por angiotensinas (e em particular da angiotensina AII) pelo que consequentemente minimizam os efeitos fisiológicos associados com a sua presença nos animais de sangue quente (incluindo os seres humanos) θ θ isto que constitui a base da presente invenção.

De acordo com a presente invenção proporciona-se um derivado de aza-indeno de fórmula I (adiante representada, em conjunto com outras fórmulas químicas identificadas por numeração romana) em que A, em conjunto com o grupo vinileno adjacente do radical imidazol completa um anel de azeno seleccionado entre aneis de piridina, pirimidina, piradizina ou pj.razina; R^X representa alquilo (C^-Cg), ciclo-alqu.ilo (Cg-Cg) , ciclo-alquil (Cg-Cg)-alquilo(C^-C^) , fenilo ou fenil-alquilo(0^-C^); R² representa hidrogénio, alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), halogéneo, trifluoro-metilo, ciano ou nitro; R² e R⁴ são substituintes facultativos do anel de azeno, seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo (C^-C^), ciclo- alquilo (Cg—Cg), alcoxi (C^-C^), halogéneo, trifluoro-metilo, ciano, hidroxi, hidroxi-metilo, formilo e nitro; ou no caso de A em conjunto com o radical imidazol ao qual estã acoplado representar um grupo imidazo / 4,5-b /piridina ou imidazo / 4,5-c _/piridina,

4 os radicais R e R se estiverem em átomos de carbono adjacentes de A formam um grupo trimetileno ou tetrametileno, ou em conjunto com o grupo vinileno adjacentes de A completam um anel de benzeno, suportando este último facultativo um substituinte de halogéneo, alquilo(C^-C^) ou alcoxi(C^-C^); ou no caso de A em conjunto com o radical imidazol ao qual estã acoplado ser diferente de um anel 1H-imidazo/ 4,5-c _/piridina, um dos radicais R ou R representa um grupo carboxi ou alcoxi(C^-Cg)-carbonilo e o outro possui as significações definidas antes; X representa fenileno suportando facultativamente um substituinte selecciona do entre alquilo (C^-C^) , alcoxi (C-^-C^) e halogéneo, ou X representa uma ligação directa entre os radicais de fenilo e de metileno adjacentes; e Z representa lH-tetrazol-5-ilo ou um grupo de fórmula -CO.OR^ ou -CO.NH.SOg.R^ na qual R^ representa hidro génio ou um resíduo não tóxico biodegredãvel ou um ãlcool ou fe nol fisiologicamente aceitável, e R^ representa alquilo(C^-Cg) , ciclo-alquilo(Cg-Cg) ou fenilo; e em que qualquer dos radicais fenilo pode ser insubstituido ou suportar um ou dois substituin tes seleccionados independentemente entre alquilo(C₁~C₄), alcoxi(C-,-C.), halogéneo, ciano e trif luoro-metilo; ou um seu sal 14 5 _ fisiologicamente aceitavel excepto no caso em que R e diferen3 4 te de hidrogénio e R ou R e diferente de carboxi.

Faz-se observar que existem dez grupos diferentes de imidazo-piridinas (fórmulas Ia - Id) e imidazo-diazinas (fórmulas Ie - Ij) no âmbito da definição da fórmula I anterior e que se consideram como fazendo parte da presente inven ção. De entre estes grupos os compostos de fórmula Ia possuem interesse particular. Refere-se também que de acordo com a natureza dos substituintes alguns compostos de fórmula I podem possuir um ou vários centros quiral e podem ser isolados numa ou em várias formas racémicas ou opticamente activas. Faz-se observar que a presente invenção engloba quaisquer formas desses compostos de fórmula I que possuam as propriedades farmacológicas úteis referidas antes, sendo bem conhecido o processo para a preparação de formas opticamente activas, por exemplo, por síntese a partir de intermediários de centro quiral adequados, e o modo de determinar as suas propriedades farmacológicas por exemplo, recorrendo a ensaios normalizados adiante descritos .

Faz-se observar que os termos genéricos tais como alquilo englobam simultaneamente as variantes de cadeia linear e ramificada sempre que os números de ãtomos de carbono o permite. Todavia, no caso de se fazer referência a um radical particular tal como propilo, essa referência é específica da variante de cadeia linear, designando-se especificamente, sempre que tal fôr pretendido, as variantes de cadeia ramificada tais como isopropilo. Aplica-se a mesma convenção a outros radicais.

Uma significação particular para R^ no caso de representar um grupo alquilo é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo ou hexilo; uma significação particular para os grupos ciclo-alquilo ê, por exemplo, ciclo-propilo, ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo; uma significação particular para os grupos ciclo-alquil-alquilo ê, por exemplo, ciclo-propil-metilo, ciclo-pentil-metilo, ciclo-hexilmetilo ou 2-ciclo-pentil-etilo; e uma significação para os grupos fenil-alquilo ê, por exemplo, benzilo, 1-fenil-etilo ou 2fenil-etilo.

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As significações particulares para R , R ,

R ou para um substituinte opcional que possa estar presente no 3 4 caso de X representar fenileno ou no caso de R e R em conjunto com o grupo vinileno adjacente de A completarem um anel de benzeno, englobam por exemplo as seguintes:

no caso dos grupos alquilo, refere-se o metilo e o etilo; no caso dos grupos alcoxi, refere-se o metoxi e o etoxi; e no caso dos átomos de halogéneo refere-se os átomos de fluor, cloro, bromo e iodo.

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Uma significação particular para R ou R no caso de representar um grupo, ciclo-alquilo ê, por exemplo, ciclo-propilo, ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo.

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Uma significação particular para R ou R no caso de representar alcoxi (C^-Cg)-carbonilo é, por exemplo, me toxi-carbonilo, etoxi-carbonilo ou propoxi-carbonilo.

Uma significação particular para R no caso de representar um resíduo biodegradável não tóxico de um álcool fisiologicamente aceitável ou de fenol ê, por exemplo, um resíduo deriva do de um alcanol (C^-Cg) tal como o metanol ou o etanol, ou fenol, glicerol ou semelhantes.

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Uma significação particular para R no caso de representar um grupo alquilo ê, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou pentilo; e no caso de representar um grupo ciclo-alquilo é, por exemplo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo.

As significações particulares para os substituintes facultativos que podem estar presentes nos radicais fenilo englobam, a título de exemplo, no caso dos átomos de halogéneo o átomo de fluoro, o átomo de cloro e o átomo de bromo; no caso dos grupos alquilo temos a referir o grupo metilo ou etilo e no caeo doe grupos alcoxi refere-se o grupo metoxi e o grupo etoxi. As significações específicas para X e que possuem interesse particular são, por exemplo, uma ligação directa ou um grupo o-fenileno.

Uma significação preferencial para R^ é, por exemplo, hidrogéneo, para R^ é, por exemplo, butilo e para Z é,

por exemplo, lH-tetrazol-5-ilo.

Os grupos particulares de compostos de acordo com a presente invenção são:(1) imidazo-piridinas de fórmulas Ia, Ib, Ic e Id;

(2) imidazo-pirazinas de fórmula Ie;

(3) imidazo-pirimidinas (isto é purinas) de fórmula If ou Ig; e (4) imidazo-piridazinas de fórmulas Ih, Ii . 12 3 ou I.j; nas quais os símbolos R , R , R ,

R , X e Z possuem as significações definidas antes; em conjunto com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um grupo particularmente preferido de compos^ tos de fórmula I engloba (a) imidazo-piridinas de fórmulas Ia, Ib ou Id;

(b) imidazo-pirazinas de fórmula Ie;

(c) imidazo-pirimidinas de fórmula If ou Ig; e (d) imidazo-piridazinas de fórmula lj;

em que em qualquer dos grupos anteriores R^

- representa alquilo(C.-C,); R representa hidrogénio ou haloge3 4 ~ ^b neo; R e R sao seleccionados entre hidrogénio, halogeneo, alquilo (C^-Cg), alcoxi(C^-Cg), hidroxi-metilo e hidroxi; X representa uma ligação directa ou o-fenileno; e Z é seleccionado entre lH-tetrazol-5-ilo, carboxi e um grupo de fórmula -CO.NH.SO2· .R^ na qual R^ possui qualquer das significações definidas antes, e em que Z se encontra ligado â posição 2 ou 4 relativamen te a X.

Os compostos da presente invenção que possuem interesse particular englobam, por exemplo, os casos concretos específicos adiante descritos nos exemplos anexos, e em par ticular os compostos dos exemplos 1, 3, 4, 5, 11, 12, 15 e 17.

Os sais particularmente adequados dos compos tos de fórmula I englobam, por exemplo, os sais com bases que proporcionam catiões fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, os sais com metais alcalinos (tais como o sódio e o potássio) , os sais com metais alcalino-terrosos (tais como o magnésio e o cálcio), os sais de alumínio e de amónio e também os sais com bases orgânicas adequadas tais como a etanol-amina, a metil-amina, a dietil-amina ou a trietil-amina. Além disso, para os compostos nos quais o anel que contém o radical A é suficientemente básico (por exemplo, nos casos de pirazina ou da piridina ), os sais particularmente adequados dos compostos de fórmula I englobam também os sais com ãcidos que proporcionam aniões fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, os sais com ãcidos halo genídricos (tais como os sais cloridrato ou bromidrato), e com ácido sulfúrico e ácido fosfórico.

Os compostos de fórmula I podem ser obtidos recorrendo a procedimentos normalizados da química orgânica bem conhecidos na especialidade da preparação de compostos heterociclicos estruturalmente análogos. Esses procedimentos constituem um aspecto adicional da presente invenção e englobam, a título de exemplo, os procedimentos ilustrativos seguintes nos quais os radicais genéricos possuem qualquer das significações definidas antes, salvo quando especificado de outro modo.

a) No caso dos compostos em que Z representa um grupo carboxi (isto é, em que Z repre_ 5 senta um grupo de formula -CO.OR na qual r5 representa hidrogénio), converte-se em carboxi um derivado de ácido carboxilico de fórmula II na qual Q representa um gru po carboxi protegido seleccionado entre alcóxi(C^-Cg)-carbonilo (especialmente metoxi-, etoxi-, propoxi- ou t-butoxi-car bonilo), lenoxi-carbonilo, benzil-oxi-car bonilo), e carbamoilo.

A conversão pode efectuar-se, por exemplo, por hidrólise, convenientemente na presença de uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio, de sódio ou de potássio. Geralmente efectua-se a hidrólise na presença de um solvente ou diluente aquoso adequado, por exemplo, num alcanoi (C^-C^) aquoso tal como o metanol ou o etanol. Contudo também se pode efectuar numa mistura de um solvente aquoso e não aquoso tal como a ãgua e o tolueno utilizando um catalisador convencional de transferência de fase de amónio quaternário. A hidrólise efectua-se geralmente a uma temperatura compreendida no intervalo entre 0 e 120°C, dependen do da reactividade do grupo Q. Em geral, no caso de Q representar o grupo carbamoilo, para se efectuar a hidrólise é necessário que a temperatura esteja compreendida no intervalo entre 40 e 120°C por exemplo.

Em alternativa, no caso de Q representar o grupo benzil-oxi-carbonilo, também se pode efectuar a conversão por hidrogenolise, por exemplo, utilizando hidrogénio â pressão de 1-3-bar na presença de um catalisador adequado tal como o pa lãdio-em-carvão ou em sulfato de cãlcio, num solvente ou diluen te adequados tal como um alcanoi (C^-C^) (tipicamente etanol ou o 2-propanol) e a uma temperatura compreendida por exemplo no intervalo entre 0 e 40°C.

Além disso, no caso de Q representar t-butoxi-carbonilo, também se pode efectuar a conversão por hidrólise a uma temperatura compreendida por exemplo no intervalo entre O e 100°C, na presença de um catalisador de ãcido forte tal como o ãcido trifluorõ-acêtico. A hidrólise pode ser efectuada al ternativamente num excesso de ãcido ou na presença de um diluen te adequado tal como o tetra-hidrofurano, o éter t-butil-metíl_i co ou o 1,2-dimetoxi-etano.

b) No caso dos compostos de fórmula I em que Z representa o grupo tetrazolilo, efectua-se a desprotecçao de um composto de fórmula III na qual L representa um grupo de protecção adequado tal como o tritilo, o benzidrilo, um grupo trialquil-estanho (por exemplo, trimetil-estanho) ou trifenil-estanho, acoplado a um átomo de azoto do radical tetrazcUlo,

As condições de reacção utilizadas para se efectuar a desprotecçao dependem necessariamente da natureza do grupo L. A título ilustrativo, no caso de esse grupo ser tritilb

benzidrilo, um grupo trialquil-estanho ou trifenil-estanho, as condições de decomposição englobam, por exemplo, a hidrólise catalisada por ãcido, num ácido mineral (tal como o ácido clorí drico aquoso ou o ãcido bromídrico aquoso), convenientemente num solvente aquoso (tal como o dioxano ou o 2-propanol aquoso) Depois pode isolar-se convenientemente o composto de fórmula I na forma do seu correspondente sal por adição de ãcido. Em alternativa pode remover-se um grupo tritilo ou benzidrilo por hi drogenolise, por exemplo, conforme anteriormente descrito em (a) para a conversão de um grupo benzil-oxi-carbonilo num grupo carboxi.

Os compostos de fórmula III em que L representa um grupo trialquil-estanho ou um grupo trifenil-estanho podem ser obtidos, por exemplo, fazendo reagir um nitrilo de fórmula IX com trialquil-estanho tal como trimetil-estanho, ou cem trifenil-estanho, respectivamente. A reacção efectua-se convenientemente num solvente ou num diluente adequado tal como o tolueno ou o xileno, e a uma temperatura compreendida no intervalo entre 50 e 150°C. Faz-se observar que a utilização de condições de processamento adequadas, por exemplo, condições de processamento ãcidas, podem facilitar a obtenção de compostos de fórmula I em que Z representa o grupo tetrazolilo directamen te sem isolamento prévio do grupo tetrazol protegido. Ê possivel obter os nitrilos de fórmula IX, por exemplo, por alquilação de um derivado de imidazol de fórmula IV com um nitrilo de fórmula X em que Hal representa um grupo removível adequado tal como o cloro, o bromo, o iodo, o metano-sulfonil-oxi ou o o-tolueno-sulfonil-oxi, utilizando condições idênticas ãs utilizadas no processo (c) adiante descrito. Os compostos necessários de fórmula IX podem ser preparados recorrendo a procedimentos normali zados tal como ilustrado no Esquema 1 para os compostos em que X representa fenileno.

c) Fazendo reagir um derivado de imidazol de fórmula IV com um composto de fórmula V em que Hal representa um grupo removível adequado tal como o cloro, o bromo, o iodo, o metano-sulfonil-oxi ou o o-tolueno-sulfonil-oxi.

A reacção efectua-se geralmente na presença de uma base adequada, por exemplo, um carbonato de metal alcalino tal como o carbonato de potássio ou na presença de uma base orgânica tal como a di-isopropil-etil-amina e num solvente ou num diluente adequado, por exemplo, num solvente polar tal como a dimetil-formamida e a uma temperatura compreendida por exemplo no intervalo entre 10 e 80°C.

O procedimento (c) ê particularmente adequado para a preparação dos compostos de fórmula I na qual Z representa um grupo de fórmula -CO.oX na qual X é diferente de hidrogénio, por exemplo, em que X representa um grupo alquilo(C^

-C,), benzilo ou fenilo, sendo esses compostos também materiais D de partida de fórmula II para a reacção anteriormente descrita na alínea (a). De modo idêntico, utilizando um procedimento anã logo, mas partindo de um composto apropriado de fórmula VI, ê possivel obter os materiais iniciais de fórmula III para o procedimento (b). Neste contexto, faz-se observar que no caso do anel que contêm o grupo A suportar átomos de azoto dispostos assimetricamente (isto ê, no caso de ser / c_/piridazina, / d_/ pirimidina ou piridina), obter-se-â geralmente diversas formas isomêricas posicionais de fórmulas II ou III durante a alquilação do derivado de imidazol de fórmula IV com o composto de fór mula V ou VI, respectivamente. Essas formas isomêricas posicionais podem ser separadas recorrendo a procedimentos convencionais tais como a cromatografia ou a cristalização fraccional.

A maior parte dos derivados de imidazol de fórmula IV ê já conhecida e os compostos restantes podem ser preparados analogamente recorrendo a procedimentos normalizados da química orgânica bem conhecidos na especialidade, por exemplo, conforme descrito em obras consagradas da química dos compostos heterocíclicos tal como a publicação editada por Elderficld. Os necessários compostos de fórmula V (e também os de fórmula VI) podem ser preparados utilizando procedimentos norma lizados tais como os que se encontram ilustrados no Esquema 1 para o caso dos compostos em que X representa fenileno.

(d) Fazendo reagir um derivado de diamino de fórmula VII com um ácido carboxilico de fórmula X.CC^H ou

com um seu orto-ester alquilico(C₁~C₄) (por exemplo, o seu orto-ester metilico ou etílico).

No caso de se utilizar um ãcido R^.CC^H, efectua-se a reacção geralmente na presença de um agente de desidratação. Os agentes de desidratação particularmente adequados englobam, por exemplo, o ãcido polifosfõrico e seus esteres de alquilo inferior, por exemplo, o seu ester etílico.

Pode efectuar-se a reacção na ausência de solvente ou convenientemente na presença de um excesso do ãcido carboxílico de fórmula R^CX^H ou de um seu orto-ester. A reacção. efectua-se normalmente a uma temperatura elevada, por exemplo, compreendida no intervalo entre 40 e 150°C.

Faz-se observar que um intermediário obtido frequentemente na reacção ê um composto de alcanoil-amino de fórmula VIII, formado pela acilação inicial do grupo amino primário. Este composto de fórmula VIII pode ser formado separadamente, por exemplo, fazendo reagir o composto de fórmula VII com o cloreto, o brometo ou o anidrido de ãcido dos correspondentes ácidos alcanóicos de fórmula R^.CC^H na qual R^ ê diferente de hidrogénio, geralmente na presença de uma base adequada tal como a trietil-amina ou a piridina a uma temperatura com preendida por exemplo no intervalo entre 0 e 50°C. Esses compog tos de fórmula VIII em que R^ representa hidrogénio podem ser obtidos, por exemplo, aquecendo o composto de diamino de fórmula VII com ácido fórmico ou com o ortoformato de trietilo a uma temperatura compreendida por exemplo no intervalo entre 40 e 100°C. Depois pode efectuar-se a ciclização do composto de alcanoil-amino de fórmula VIII por aquecimento com um agente de desidratação adequado conforme, anteriormente descrito no proces; so da alínea (d). Ê possível obter os derivados de diamina de fórmula VII recorrendo a procedimentos normalizados da química dos compostos heterociclicos, por exemplo, conforme descrito em manuais da especialidade tais como os editados por Elderfield et alia.

Posteriormente é possível obter os compostos de fórmula I em que Z representa um grupo de fórmula -CO.NH.SO2

- 5 5R ou um grupo de formula -CO.OR na qual R e diferente de hidrogénio, por exemplo, fazendo reagir um ácido carboxílico de fórmula I na qual Z representa um grupo carboxi (ou um derivado reactivo desse ácido) com uma sulfonamida de fórmula NI^.SC^R ou com um composto derivado de hidroxi de fórmula HO.R^, ou com um seu sal (por exemplo, um seu sal de metal alcalino). Os derivados reactivos adequados, englobam, por exemplo, o cloreto, o brometo, a azida, o anidrido e o anidrido misto com ãcido fór mico ou com ãcido acético do ácido caboxílico de fórmula I, con forme anteriormente definido. No caso de se utilizar a forma de ãcido livre e a reacção efectua-se geralmente na presença de um agente de desidratação adequado tal como a diciclo-hexil-carbo-di-imida ou a 3-(3-dimetil-amino-propil)-1-etil-carbo-di-imida na presença de uma base tal como a trietil-amina ou a piridina. No caso de se utilizar um derivado reactivo efectua-se a reacção na presença de uma base tal comoi anteriormente referido ou em alternativa utiliza-se o composto de sulfonamida ou de grupo hi droxi na forma de um sal tal como um seu sal de metal alcalino (em particular os seus sais de lítio, de sódio ou de potássio). A reacção efectua-se geralmente na presença de um diluente ou de um solvente adequado tal como o dioxano, o éter t-butil-metílico ou o tetra-hidrofurano e a uma temperatura compreendida por exemplo no intervalo entre 0 e 60°C.

Seguidamente, no caso de ser necessário um sal de um composto de fórmula I, é possível obtê-lo, por exemplo, por reacção com a base ou com o ãcido apropriados para pro porcionar um ião fisiologicamente aceitável, ou recorrendo a qualquer outro procedimento convencional para a formação de um sal.

Além disso, no caso de se pretender uma forma opticamente activa de um composto de fórmula I, é possível recorrer â prática de um dos processos anteriormente descritos utilizando material de partida opticamente activo. Em alternativa é possível efectuar a resolução de uma forma racémica de um composto de fórmula I, por exemplo, no caso em que Z representa um grupo ãcido, por reacção com uma forma opticamente activa de uma base orgânica adequada, por exemplo, efedrina, hi12

dróxido de Ν,Ν,Ν-trimetil-(1-fenil-etil)amónio ou 1-fenil-etil-amina seguindo-se a separação convencional da mistura de diastereoisomérica dos sais assim obtidos, por exemplo, por cristalização fraccional a partir de um solvente adequado, por exemplo, um alcanol (C^-C^), podendo obter-se posteriormente a forma opticamente activa do referido composto de fórmula I por tra tamento com ácido utilizando um procedimento convencional, por exemplo, utilizando uma solução aquosa de um ácido mineral.tal como o ácido clorídrico aquoso diluido. De modo análogo, no caso do composto de fórmula I ser suficientemente básico, também se pode efectuar a resolução, por exemplo, fazendo reagir a for ma racémica com a forma opticamente activa de um ãcido orgânico adequado tal como o ãcido canfor-sulfõnico.

Alguns dos intermediários agora definidos são novos, por exemplo, os compostos de fórmulas II, III, e VII constituem um aspecto adicional da presente invenção.

Conforme especificado antes, os compostos de fórmula I possuem efeitos farmacológicos benéficos em animais de sangue quente (incluindo os seres humanos) para o tratamento de doenças e de estados médicos em que se pretenda melhorar as propriedades vasoconstritoras e de retenção de fluidos do sistema renina-angiotencina-aldosterona pelo menos na parte possível por antagonismo de uma ou de vãrias acções fisiológicas de AII. Deste modo os compostos da presente invenção serão úteis para o tratamento de doenças ou de estados médicos tais como a hipertensão, o colapso cardíaco congestivo e/ou o hiperaldosteronismo em animais de sangue quente (incluindo os seres humanos ) e também para o tratamento de outras doenças ou estados médicos nos quais o sistema renina-angiotencina-aldosterona constitua uma causa significativa.

O antagonismo de uma ou de vãrias acções fisiológicas de AII e em particular o antagonismo da interacção de AII com os receptores que veiculam os seus efeitos para um tecido alvo, pode ser avaliado utilizando um ou vários dos seguintes procedimentos laboratoriais correntes:

Ensaio A: Este procedimento in vitro implica a incubação do composto de ensaio inicialmente numa concentração de 100 micromolar (ou inferior) numa mistura protegida por tampão contendo concentrações fixas de AII radioidentifiçado e uma fracção de membrana da superfície celular preparada a partir de um tecido alvo de angiotencina adequado. Neste ensaio, a fonte de membranas da superfície celular é a glândula suprarenal do porco da índia, a qual é bem conhecida por responder ao estímulo de AII. A interacção do AII radio identificado com os seus receptores (avaliada pela ligação do marcador radio identifiçado à fracção da membrana em partículas, seguindo-se a remoção do marcador rádio identificado não marcado, utilizando um procedimento de filtração rápida conforme ê norma corrente nestes estudos) ê antagonizada pelos compostos que se ligam também aos sítios de receptor de membrana e o grau de antagonismo (observado no ensaio pelo deslocamento da radioactividade ligada à membrana) é determinado facilmente comparando a radioactividade ligada ao receptor na presença do composto de ensaio, para valores de concentração de ensaio específicos, com um valor de controlo determinado na ausência do composto de ensaio. Utilizando este procedimento, os compostos que demonstrem pelo menos 50% de deslocamento da ligação a AII radio identifi-4 cada para valores de concentração de 10 M, nao submetidos a novo ensaio.para valores menores de concentração para se determinar a sua potência. Para a determinação dos valores IC^g (con centração para 50% de deslocamento da ligação a AII radio identificada) , as concentrações do composto de ensaio são escolhidas vulgarmente para permitir os ensaios pelo menos para quatro ordens de grandeza centradas próximo do valor IC^ previsível, o qual ê determinado posteriormente a partir de uma curva de deslocamento percentual em função da concentração do composto de ensaio.

Em geral, os compostos ácidos de fórmula I tal como definida antes demonstram uma inibição significativa no ensaio A para valores de concentração de 50 micromolar ou muito inferiores.

Ensaio Β; Este ensaio in vitro implica a medição de efeitos antagonistas do composto de ensaio contra as contracções induzidas por AII na aorta isolada do coelho, mantida em solução salina fisiológica à temperatura de 37°C. No sentido de se garantir que o efeito do composto é específico para antagonismo de ATT, deve determinar-se também na mesma pre paração o efeito do composto de ensaio sobre as concentrações induzidas por noradrenalina.

De um modo geral, os composto ãcidos de fórmula I anteriormente definida demonstram uma inibição significa tiva no ensaio B para uma concentração final de 50 micromolar ou muito inferior.

(Nota: Os compostos de fórmula I em que Z representa um grupo „ 5 5de formulcf -CO.OR na qual R e diferente de hidrogénio demonstram geralmente apenas fraca actividade nos ensaios A ou B in vitro).

Ensaio C: Este ensaio in vivo implica a utilização de ratazanas anestesiadas ou conscientes nas quais se implantou éter arterial sob anestesia para a medição das variações da pressão sanguínea. Os efeitos antagonistas de AII proporcionados pelo composto de ensaio após administração oral ou parenteral são avaliados em função das respostas pressoras induzidas pela angiotensina II. Para se garantir que esse efeito é específico, pode determinar-se também na mesma preparação o efeito do composto de ensaio sob as respostas pressoras induzidas por vasopressina.

Os compostos de fórmula I demonstram geralmente propriedades específicas antagonistas de AII no Ensaio C para uma dose de 50 mg/kg de peso do corpo ou muito inferior, sem que haja manifestação de efeitos toxicolõgicos evidentes ou de outros efeitos farmacológicos adversos.

Ensaio D: Este ensaio in vivo implica a esti mulação da biosintese de AII endógeno numa diversidade de espécies incluindo as ratazanas, saguins e cães por introdução de

uma dieta de baixo conteúdo em sódio e administrando-lhes doses diárias apropriadas de um salorético conhecido por frusemida. Administra-se depois o composto de ensaio oral ou parenteralmente ao animal no qual se implantou o catetere arterial sob anestesia para medição das variações da pressão sanguínea.

De uma forma geral os compostos de fórmula I apresentam propriedades antagonistas de AII no Ensaio D conforme se demonstra através de uma redução significativa na pressão sanguínea para uma dose de 50 mg/kg do peso do corpo ou muito menor, sem que haja efeitos toxicológicos evidentes ou outros efeitos farmacológicos adversos.

Os compostos de fórmula geral I serão administrados geralmente, para efeitos terapêuticos ou profiláticos aos animais de sangue quente (incluindo seres humanos) que necessitem desse tratamento na forma de uma composição farmaceuti ca em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, conforme ê prática na especialidade farmacêutica. Ejs sas composições farmacêuticas são proporcionadas como aspectos adicionais da presente invenção e serão formuladas convenientemente numa forma adequada para administração oral (por exemplo pastilhas, cápsulas, soluções, suspensões ou emulsões) ou para administração parenteral (por exemplo, como soluções oleosas ou aquosas injectáveis, ou emulsões injectãveis).

Os compostos de fórmula I também podem ser administrados vantajosamente para efeitos terapêuticos ou profiláticos em conjunto com outros agentes farmacológicos conhecidos na especialidade pelo facto de serem valiosos para o tratamento de uma ou de várias doenças ou estados médicos anterior mente definidos.

De um modo geral administrar-se-à um composto de fórmula I (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável quan do apropriado) a um ser humano de tal modo que este receba, por exemplo, uma dose diária até 50 mg/kg do peso do corpo (de preferência até lo mg/kg) ou uma dose diária parenteral atê 5mg/kg do peso do corpo (e de preferência até 1 mg/kg) administrada em doses divididas quando necessário, dependendo a quantidade

exacta de composto (ou sal) administrado e a via de administração e a forma de administração, do peso, idade e sexo da pessoa que se pretende tratar e da doença particular ou do estado médico que se piEtende tratar de acordo com princípios bem conhec_i dos na especialidade médica.

A título de ilustração das propriedades dos compostos de fórmula I como inibidores da angiotensina II, o composto do Exemplo 3 proporciona os resultados seguintes nos ensaios A, B e C anteriormente descritos:

No ensaio A: ICj-θ de 1,49x10 ^BM;

No ensaio B: pA₂ de 9,2;

No ensaio C: Εϋ^θ de l,07mg/kg (administração parenteral);

54% de inibição decorrida uma hora após a administração de uma dose de 20 mg/kg (administração oral).

Para além da utilização referida antes em me dicina terapêutica nos sares humanos, os compostos de fórmula I também são úteis no tratamento veterinário de estados idênticos que afectem animais de sangue quente comercialmente valiosos tais como cães, gatos, equídeos e bovinos. Para esse tratamento os compostos de fórmula I serão geralmente administrados numa quantidade idêntica e por um processo idêntico aos anteriormente descritos, para a administração aos seres humanos. Os compostos de fórmula I também são valiosos como instrumentos farmacológicos para o desenvolvimento e normalização de sistemas de en saio para a avaliação dos efeitos de AII em animais de laboratõ rio tais como os cães, os gatos, os coelhos, os macacos, as ratazanas e os murganhos, contribuindo assim para a pesquisa contínua de novos e melhores agentes terapêuticos.

A presente invenção será seguidamente ilustrada através de exemplos não limitativos nos quais, salvo quan do especificado de outro modo:

(i) as concentrações e as evaporações foram efectuadas por centrifugação in vacuo;

(ii) as operações foram efectuadas ã tempera

tura ambiente, isto ê, no intervalo entre 18 e 26°C;

(iii) a cromatografia em coluna intermitente efectuou-se num aparelho Merck Kieselgel 60 (Art. No. 9385) obtido em E.Merck, Darmstadt, Alemanha;

(iv) no caso de serem apresentados os rendai mentos, representam apenas uma indicação para o leitor e não são necessariamente os máximos alcançáveis com um processamento cuidadoso;

(v) os espectros de RMN dos protões foram determinados normalmente a 200 MHz em CDCl^ utilizando tetrametil-silano (TMS) como padrão interno e encontram-se expressos como desvios químicos (valores delta) em partes por milhão relativamente ao TMS, utilizando-se as abreviaturas convencionais para a designação dos picos principais: s, simpleto; m, multipleto; t, tripleto; lr, largo; d, dupleto; e (vi) todos os produtos finais apresentaram resultados de microanálise satisfatórios.

Exemplo 1

Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4M (0,4 ml) a uma solução de 4’-/ (2-butil-3H-imidazo /^—4,5-b _/pirid-3-il)metil_/-bifenil-2-carboxilato de metilo (A) (210 mg) em metanol (3 ml). Aqueceu-se a solução ao refluxo durante 2 horas e depois removeu-se por evaporação material volátil. Dissolveu-se o resíduo em ãgua (5 ml) e acidificou-se a solução para pH4 com uma solução aquosa de ácido cítrico a 20% p/v. Filtrou-se o precipitado sólido e triturou-se com éter para proporcionar ácido 4'-/ (2-butil-3H-imidazo / 4,5-b _/ pirid -3-il)metil_7~bifenil-2-carboxílico (153 mg), com o aspecto de um pó cremoso, p.f. 185-187°C; RMN (dç-DMSO): 0.9(t,3H), 1.35 (m,2H), 1.7(m,2H), 2.85(t,2H), 5.6(s,2H), 7.1-7.6 (m complexo 8H), 7.7(dd,lH), 8.0(dd,lH), 8.3(dd,IH),12.6(br,IH);

espectro de massa (bombardeamento com átomos rápidos de carga negativa, adiante referidos como BAR-ve), 199, 174, 168; microanãllse:

encontrado: C,74.3; H,5.9; N,10.7 ^C24^H23^N3°2^: C,74.8; H,6.0;

Ν,10.9%.

Ο material de partida (A) foi obtido do modo seguinte:

(i) Adicionou-se gota a gota uma solução 1,6M de butil-lítio em hexano (24,0 ml) a uma solução agitada de 4-bromo-tolueno (6,0 g) em tetra-hidrofurano seco (THF) (50 ml) à temperatura de -78°C sob uma atmosfera de argon. Manteve-se a temperatura a -78°C durante 20 minutos e depois adicionou -se uma solução IM de cloreto de zinco anidro em éter (38,6 ml) Manteve-se a solução à temperatura de -78°C durante 15 minutos e depois adicionou-se tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (60 mg em THF (5 ml), seguindo-se a adição de 2-iodo-benzoato de metilo (6,1 g) em THF (10 ml). Deixou-se a solução atingir a temperatura ambiente durante 1 hora e depois aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas. Removeu-se o solvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (150 ml). Lavou-se a solução com uma solução cé ãcido etileno-diamina-tetra-acético (10 g) em ãgua (100 ml) e extraiu-se novamente a camada aquosa com clorofórmio (100 ml) . Secou-se (MgSC>₄) os extractos orgânicos combinados e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o re síduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (1:9 v/v para proporcionar 4'-metil-bife nil-2-carboxilato de metilo (B) com o aspecto de um óleo incolor (4,4 g) ; RMN (CDCl-j): 2.4(s,3H), 3.65 (s,3H), 7.2(s,4H), 7. .35(m,2H), 7.5(m,lH), 7.8(d,lH).

(ii) Adicionou-se N-bromo-succinimida (8,1

g) e azo(bis-isobutironitrilo) (130 mg) a uma solução do compos to (B) (9,3 g) em tetracloreto de carbono (300 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4 horas e depois arrefeceu-se até â temperatura ambiente. Removeu-se por filtração o material insolúvel e concentrou-se o filtrado in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (1:9 v/v) para proporcionar 4'-(bromo-metil)bifenil-2-carboxilato de metilo (C) no estado sólido (10,9 g), p.f. 48°C; RMN: 3.65(s,3H), 4.55(s,2H), 7.25-7.60 (m, complexo 7H), 7.85 (d,1H).

(iii) Agitou-se durante 4 horas uma mistura de 2-butil-imidazo /^—4,5-b_7piridiria (400 mg), /~indian J.Chem. Sec. B, 1978, 16B, 531_/, do composto de bromo-metilo (C) (700 mg) e de carbonato de potássio (630 mg) em N,N-dimetil-formamida (DMF) (7 ml). Removeu-se o solvente por evaporação e fez-se uma partição do resíduo entre água (20 ml) e acetato de etilo (20 mi Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água (20 ml) e depois com uma solução salina saturada (20 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se o solvente. Putificou-se o resíduo por cromatografia in termitente, utilizando como eluente metanol/dicloro-metano (3: :97 v/v, variando gradualmente para 5:95 v/v, para proporcionar inicialmente 4'-/7(2-butil-3H-imidazo/^—4,5-b _/pirid-3-il)metil _7bifenil-2-carboxilato de metilo (A) (260 mg), com aspecto de uma goma cór de laranja; RMN (CDCl^):0.9(t,3H), 1.4(m,2H), 1.8 (m,2H), 2.85(t,2H), 3.6(s,3H), 5.55(s,2H), 7.1-7.6(m,complexo 8 H), 7.8(dd,lH), 8.0(dd,lH), 8.35(d,lH); e para proporcionar depois 4'-/ (2-butil-lH-imidazo/ 4,5-b _/pirid-l-il)metil_/bifenil -2-carboxilato de metilo (80 mg), com o aspecto de uma goma amarela; RMN (CDC1₃): 0.9(t,3H), 1.5(m,2H), 1.5(m,2H), 2.0(t,2H), 3.6(s,3H), 5.4{s,2H), 7.0-7.6(m,complexo 9H), 7.8(dd,lH), 8.5(dd ,1H), para proporcionar finalmente 4'-/ (2-butil-4H-imidazo/ 4,5 -b 7pirid-4-il)metil_/bifenil-2-carboxilato de metilo (220 mg) , com o aspecto de uma goma amarela; RMN (CDCl^): 1.0(t,3H), 1.5 (m,2H), 1.9(m,2H), 3.05 (t,2H), 3.6(s,3H), 5.9(s,2H), 7.0(t,lH), 7.2-7.6(m,complexo, 3H), 7.85(d,lH), 8.1(d,lH).

Exemplo 2

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, efectuou-se a hidrólise de 4'-/ (2-butil-lH-imi dazo/^-4,5-b _7pirid-l-il)metil_/bifenil-2-carboxilato de metilo (50 mg) para proporcionar o ácido 4'-/ (2-butil-lH-imidazo /4,5 -b _7pirid-l-il)metil_7hifenil-2-carboxílico (26 mg), no estado sólido não cristalino; RMN (dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.4(m,2H) 1.75 (m,2H), 2.9(t,2H), 5.6(s,2H), 7.1-7.6(m,complexo 8H), 7.7(dd,lH) 7.9(dd,lH), 8.35(dd,lH), 12.7(br,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/ãlcool nitrobenzílico): 384(M-H)microanãlise: encontrado: C,71.6; H.5.G;9,7; calculado para ^C24^H23^N3°2 · : requerido

C,71.8; H,6.2; N,10.4%.

Exemplo 3

Dissolveu-se 2-butil-3-/ (2'-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_/-3H-imidazo/ 4,5-b _/ piridina (D) (600 mg) em dioxano (20 ml) e adicionou-se ãcido clorídrico aquoso concentrado (20 ml). Deixou-se a solução em repouso durante 6 horas e depois removeu-se por evaporação os materiais voláteis. Agitou-se o resíduo vigorosamente com diclo ro-metano (5 ml) e adicionou-se éter (20 ml). Agitou-se a mistura durante 15 minutos. Recolheu-se o material sólido por filtração e lavou-se com éter (10 ml) para proporcionar cloridrato de 2-butil-3-/ (2^,-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_7-3H-imidazo/^-4,5-b _/piridina (300 mg), com o aspecto de um pó cre moso, p.f. 224°C (decomposição); RMN (d_g-DMSO): 0.9(t,3H), 1.4 (m,2H), l.l(m,2H), 3.05(t,2H), 5.6(s,2H), 7.1(d,2H), 7.2(d,2H),

7.4-7.7(complexo 5H), 8.2(dd,lH), 8,5(dd,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/ãlcool nitrobenzílico): 408(M-H) ; microalãlises:

encontrado: C,64.2; H,5.6; N,219; Cl, 8.0); calculado para C^H ₂₃N_?, HC1: C,64.6; H, 5.4; N,22.O; Cl 8.5%.

O material de partida (D) foi obtido do modo seguinte:

Aqueceu-se â temperatura de 95°C e durante a noite uma mistura de 2-butil-imidazo/ 4,5-b _/piridina (l,0g), de 5-/ 2-(4^Lbromo-metil-bifenil-il)_/-2-trifenil-metil-2H-tetra zol (obtido conforme descrito no. Pedido de Patente Europeia publicado com ο N9 291969; 3,17 g) e de carbonato de pottãssio (1,16 g) em DMF (20 ml). Depois tratou-se a mistura de reacção utilizando o mesmo processamento descrito no Exemplo 1, parte (iii). Purificou-se por cromatografia intermitente o material obtido, utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (17.3 v/v), variando gradualmente para acetato de etilo/metanol (9:1 v/v). Deste modo obteve-se inicialmente 2-butil-3-/^—2’-(2-trlfe nil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_/-3H-imidazo/ 4,5 -b _/piridina (D) (0,72 g) com o aspecto de uma espuma amarela;

RMN(CDC1₃): 1.0(t,3H), 1.45(m,2H), 1.9(m,2H), 2.8(t,2H) ,5.5 (s, 2H), 7.0(m,8H), 7.2(d,2H), 7.3-7.5(complexo, 12H) 7.55(m,2H), 8.0(m,lH), 8.1(dd,lH), 8.45(dd,lH); obteve-se 2-butil-4-/ 2'(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil_/-4H-imi

gaBwSio^

dazo/ 4,5-b _/piridina (1,10 g) , com o aspecto de uma espuma avermelhada; RMN: 1.0(t,3H), 1.5(m,2H), 1.9(m,2H), 3.1(t,2H), 5.7(s,2H), 6.7(dd,lH), 6.9(m,6H), 7.1-7.4 (m,complexo 16H), 7.5(m,lH), 8.0(m,lH), 8.1(d,lH).

Exemplo 4

Utilizando um procedimento análogo ao descri to no Exemplo 1 efectuou-se a hidrólise de 4-/ (2-butil-3H-imidazo/^-4,5-b _/pirid-3-il)metil_/benzoato de metilo (E). (267 mg) para proporcionar o ácido 4-/ 2-butil-3H-imidazo/ 4,5-b _/piridi-3-il)metil_/benzoico (239 mg), no estado sólido e de cór cas tanho claro, p.f. 174-176°C; RMN (dg-DMSO): 0.85(t,3H), 1.3(m,

2H) , 1.7(m,2H), 2.8(t,2H), 5.6(s,2H), 7.25(m,3H), 7.9 (d, 2H) , 8.0 (dd,lH), 8.3(dd,lH), 12.85(br,lH); espectro.de massa (ionização + química + ve): 310(M+H) ; microanalise: encontrado: C,69.6; H, 6.3; N,13.4%; calculado para ^cig^Hq9^N3°2^: C,69.9; H,6.15; N,13.6â

O material de partida (E) foi obtido do modo seguinte:

(i) Adicionou-se uma solução de 2-cloro-3nitro-piridina (1,5 g) em clorofórmio (30 ml) a uma solução de 4-(amino-metil)benzoato de metilo (3,12 g) e de trietil-amina (2,0 ml) em tolueno (50 ml). Aqueceu-se a solução ao refluxo durante 5 horas e depois removeu-se por evaporação o material volátil. Purificou-se o resíduo por cromatografia. intermitente utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (1:1 v/v para proporcionar 4-N-(3-nitro-pirid-2-il)amino-metil-benzoato de metilo (F) (2,58 g), no estado sólido e de côr amarelo claro,

p.f. 135-136°C; NMR (CDC1₃): 3.9(s,3H), 4.9(d,2H), 6.7(dd, 1H), 7.4(d,2H), 8.0(d,2H), 8.4(m,2H), 8.55(s br, 1H).

(ii) Hidrogenou-se cataliticamente uma solução do composto nitro (F) (530 mg) em metanol (150 ml) utilizan do como catalisador óxido de platina (100 mg) ã pressão de 1 bar. Após ter cessado a absorção de hidrogénio (aproximadamente 15 minutos) removeu-se o catalisador por filtração através de terras de diatomãceaq e evaporou-se o filtrado para proporcionar 4-N(3-amino-pirid-2-il)amino-metil-benzoato de metilo (G) (470 mg), com o aspecto de uma goma vermelha a qual foi utili22

zada sem purificação adicional no passo seguinte; RMN(CDCl^): 3.2(br,2H), 3.9(s,3H), 4.5(b,lH), 4.7(sbr,2H), 6.55(dd,lH), 6.9(dd,lH), 7.45(d,2H), 7.75(dd,lH), 8.0(d,2H).

(iii) Durante 14 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução da diamina (G) (530 mg), de anidrido valérico (0,38

g), de ácido valérico (0,21 g) e de ácido o-tolueno-sulfõnlco (0,39 g) em tolueno (20 ml). Diluiu-se a solução com acetato de etilo (50 ml) e lavou-se sucessivamente com uma solução de carbonato de sódio (30 ml), com ãgua (30 ml) e com uma solução salina saturada (30 ml) e depois secou-se (MgSO^). Removeu-se o material volátil por evaporação e purificou-se o residuo por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (1:1 v/v) para proporcionar 4-/ 2-butil-3H-imidazo /“4,5-b _7pirid-3-il)metil_/benzoato de metilo (E) (300 mg) no estado sólido e de côr beje, p.f. 77-80°C; RMNÍCDCl^): 0.9(t,3H) 1.4(m,2H), 1.8(m,2H), 2.75(t,2H), 3.9(s,3H), 5.5(s,2H), 7.2(m, 3H), 7.95(d,2H), 8.0(dd,lH), 8.3(dd,lH).

Exemplo 5

Adicionou-se ácido 4-/^—(2-butil-3H-imidazo/ 4,5 -b 7pitid-3-il)metil_/benzõico (150 mg) a uma solução de benzeno-sulfonamida (84 mg), de dimetil-amino-piridina (59 mg) e de 1-/^—3-(dimetil-amino)propil_7-3-etil-carbo-di-imida (93 mg) em dicloro-metano seco (5 ml). Agitou-se a mistura durante 6 horas e depois diluiu-se com dicloro-metano (20 ml). Lavou-se a solução sucessivamente com uma solução de carbonato de sódio (20 ml) com ãgua (20 ml) e com uma solução salina saturada (20 ml) e depois secou-se (MgSop. Removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o residuo por caracterizado intermitente, utilizando como eluente metanol/dicloro-metano (1:9 v/v) para proporcionar 4-/~(2-butil-3H-imidazo /~4,5-b _/pirid-3-il)metil_/-N-(fenil-sulfonil)benzamida (110 mg), com o aspecto de um pó cremoso, p.f. 270°C; RMN(dg-DMSO): 0.85(t,3H), 1.3(m,2H), 1.65(m,2H),2.8 (t,2H), 5.5(s,2H), 7.1(d,2H), 7.25(dd,lH), 7.4(m,3H), 7.89(m,4H) , 8.0(dd, ÍH), 8.3(dd, ÍH); espectro de massa (bombardeamento com átomos rápidos de carga positiva, adiante designados por

BAR+ve, DMSO/ãlcool nitrobenzílico): 449 (M+H) ⁺ ; microanãlise: encontrado: C,59.4; H,5.1; N,11.3%; calculado para ^C24^H23^N4°3^S* 2H₂O: C,59.5; H,5.6; N,11.6%.

Exemplo 6-9

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, mas partindo do ester apropriado em vez do composto A, fez-se a preparação dos compostos seguintes com rendimentos compreendidos entre 54 e 74%:

(Exemplo 6):

ácido 4'-/ (2-butil-5-bromo-lH-imidazo/ 4,5-b pirazin-l-il)metil_/bifenil-2-carboxílico, obtido como espuma; RMN(dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.4(m,2H), 1.7(m,2H), 3.0(t,2H), 5.6(s, 2H), 7.1-7.3(m,5H), 7.5(m,2H), 7.7(dd,lH), 8.5(s,lH), 12.3(s b, 1H); espectro de massa (ionização química, amónia): 465(M+H)⁺; microanãlise, encontrado: C,59.3; H,5.Q; N,11.6%; calculado para C₂₃H₂₁N₄O₂Br: C,59.4; H,5.0; N,12.0%;

(Exemplo 7) :

ácido 4'-/~(8-butil-9H-purin-9-il)metil_/-bifenil-2-carboxílico, obtido no estado sólido, p.f. 153-155°C; RMN (dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.4 (m,2H) 1.7(m,2H), 2.9(t,2H), 5.6(s,2H),

7.1- 7.35(m,5H), 7.5(m,2H), 7.7(dd,lH), 8.9(s,lH), 9.1(s,lH),

12.5(s b, 1H); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 385(M-H)~; microanãlise, encontrado: C,71.4; H,6.1; N,14.4%; calculado para ^C23^H22^N4^2^{: c}'⁷-¹··⁵' H,5.7; N,14.5%;

(Exemplo 8):

ãcido 4¹-/—(8-butil-7H-purin-7-il)metil_/-bifenil-2-carboxílico, obtido no estado sólido, p.f. 150-153 C; RMN (dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.4(m,2H), 1.7(m,2H), 3.0(t,2H), 5.6(s,2H)

7.2- 7.4(m,5H), 7.5{m,2H), 7.7(dd,lH), 8.9(s,lH), 9.1(s,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 387(M+H)⁺; microanãlise, encontrado: C,69.6; H,5.5; N,13.8%,- calculado para C₂₃ ^H22^N4°2' °-^5H2^{O: c}'⁶⁹·⁹'· H/5.8; N,14.2%; e

(Exemplo 9):

ácido 4’-/ (2-butil-4-hidroxi-3H-imidazo-/ 4,5 -d _7piridazin-3-il)metil_7bifenil-2-carboxílico, obtido no estado sólido, p.f. 232-233°C; RMN(dg-DMSO): 0.8(t,3H); 1.3(m,2H), 1.6(m,2H), 2.75(t,2H), 5.8(s,2H), 7.18-7.35(m,5H), 7.45(m,2H), 7.7(dd,lH) , 8.35(d,1H), 12.75 (s,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 401(M-H) ; microanálise, encontrado: C,68.3; H,

5.4; N,13.7%; calculado para θ23^Η22^Ν2θ4 C/68.7; ^H' 5.5; N,13.9%.

Os materiais de partida necessários para os Exemplos 6-9, correspondentes ao material de partida A do Exemplo 1, foram preparados utilizando um procedimento análogo ao descri to no Exemplo 1, parte (iii) por alquilação do apropriado derivado de imidazol de fórmula IV com 4¹ - (bromo-metil)bifenil-2-carboxilato. Os compostos foram obtidos com rendimentos variáveis entre 12 e 74%, conforme indica a seguir:

(Exemplo 6A):

A alquilação de 2-butil-5-bromo-imidazo/ 4,5-b _7pirazina (0,30 g) proporcionou uma mistura de regioisõmeros tendo-se feito a sua separação por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (inicialmente 1:4 v/v variando gradualmente para 2:3 v/v), para proporcionar /“(2-butil-5-bromo-lH-imidazo/ 4,5-b _/pirazin-l-il)metil_/bifenil-2-carboxilato de metilo, com o aspecto de uma goma; RMN (CDC 1 ): 0.9(t,3H), 1.4(m,2H), 1.8(m,2H), 2.9(t,2H), 3.6(s,3H), 5.5 (s,2H), 7.18-7.35(m,5H), 7.5(m,2H), 7.85(dd,lH), 8.4(s,lH); espectro de massa (ionisação química, amónia): 479(M+H)⁺; obteve-se o material de partida 2-butil-5-bromo-imidazo / 4,5-b_7 pira zina por ciclização de 5-bromo-2,3-diamino-pirimidina, do modo seguinte:

Durante 1,5 horas aqueceu-se â temperatura de 160°C uma mistura de 5-bromo-2,3-diamino-pirimidina (obtida conforme descrito em Gazz. Chim. Ital., 1960, 90, 1809) (0,4 g), de ãcido valérico (0,6 ml) e de ácido polifosfórico (10 g). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, verteu-se em ãgua e alcalinizou-se a solução utilizando uma solução de carbonato

de sódio. Extraiu-se a solução com acetato de etilo e efectuou-se o processamento do extracto orgânico utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, parte (iii). 0 produto resultante recristalizou a partir de acetato de etilo para proporcionar 2-butil-5-bromo-imidazo/ 4,5-b _/pirazina (0,33 g) no estado sólido, p.f. 211-213°C; RMN (CDCl-j/d^DMSO) : 1.0(t,3H), 1.4(m,2H), 1.9(m,2H), 3.0(t,2H), 8.3(s,lH); espectro de massa (ionização química, amónia) 255(M+H)⁺;

(Exemplos 7A e 8A):

A alquilação de 8-butil-purina (0,68 g) proporcionou uma mistura de regioisómeros cuja separação foi feita por cromatografia intermitente, utilizando como eluente dicloro-metano/metanol (95:5 v/v). Purificou-se novamente o isómero de menor polaridade por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo, para proporcionar 4'-/ (8-butil-9H-purin-9-il)metil_/bifenil-2-carboxilato de metilo (Exemplo 7A) (0,40 g) no estado sólido, p.f. 83-84°C; RMNÍCDCl^) : 0.9(t,3H), 1.4(m,2H), 1.8(m,2H), 2.9(t,2H), 3.6(s,3H), 5.5(s, 2H), 7.1-7.35(m,5H), 7.5(m,2H), 7.8(dd,lH), 8.9(s,lH), 9.1(s,lH) ; espectro de massa (ionização química, amónia): 401 (M+H)⁺; microanãlise, encontrado: C,71.9; H,6.1; N,13.9%; calculado para ^C24^H24^N4°2^: C,72.0; H,6.0; N,14.0%. Por um processo idêntico purificou-se novamente o isómero de menor polaridade para proporcionar 4(8-butil-7H-purin-7-il)metil_/bifenil-2-carboxilato de metilo (Exemplo 8A) (0,19 g); RMN (CDCl^): 0.9(t,3H), 1.5(m,

2H), 1.9(m,2H), 3.0(t,2H), 3.7(s,3H), 5.4(s,2H), 7.2(m,5H), 7.5 (m,2H), 7.9(dd,lH), 8.6(s,lH), 9.1(s,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 401 (M+H)⁺; o material de partida B-butil-purina foi obtido por ciclização de 2,3-diamino-pirimidina, do modo seguinte:

Durante 1,5 horas aqueceu-se à temperatura de 210°C uma mistura de 2,3-diamino-pirimidina (0,55 g) e de anidrido valérico (4,9 ml), sob uma atmosfera de árgon, Arrefeceu-se a,.'mistura atê à temperatura ambiente, adicionou-se metanol (100 ml) e aqueceu-se a solução resultante ao refluxo durante

1,5 horas. Removeu-se o solvente e os materiais voláteis por

evaporação (60°C/0,l mm de mercúrio) e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo/metanol (5:1 v/v). Triturou-se o produto com éter para proporcionar 8-butil-purina, p.f. 164-165°C; RMN (CDCl^): 1.0(t, 3H) , 1.5(m,2H), 2.0(m,2H), 3.1(t,2H), 8.95(s,lH), 9.1(s,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 177(M+H)⁺ e |gxemplo 9A) :

A alquilação de 2-butil-4-hidroxi-imidazo/_4,5 -d /piridazina proporcionou 4'-/ (2-butil-4-hidroxi-3H-imidazo /^_4,5-d _/piridazin-3-il)-metil_/bifenil-2-carboxilato de metilo no estado sólido, p.f. 166-168°C; RMN(dg-DMSO): 0.8(t,3H), 1.3(m,2H), 1.6(m,2H), 2.75(t,2H), 3.55(s,3H), 5.78(s,2H), 7.2-7.3(m,4H), 7.4(d,lH), 7.5(dt,lH), 7.6(dt,lH), 7.7{dd,lH), 8.4 (s,lH), 12.8(s,lH); espectro de massa (ionisação química, amónia ): 417(M+H)⁺; o material de partida 2-butil-4-hidroxi-imidazo /^—4,5-d _7piridazina foi obtido do modo seguinte:

efectuou-se a ciclização de 4,5-diamino-3-hidroxi-piridazina (obtida conforme descrito na Patente Belga N9 660637; Chem. Abs.,1966,64, 5108) (5 g) por um processo análogo ao descrito nos Exemplos 7A e 8A para a preparação de 8-butil-

-purina para proporcionar 2-butil-4-hidroxi-imidazo/ 4,5-d _/piridazina (2,4 g) no estado sólido, p.f. 241-243°C; RMN(dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.3(m,2H), 1.7(m,2H), 2.8(t,2H), 8.28(s,lH), 12.6(s, ÍH), 13.5(sb,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 193(M+H)⁺; microanãlise, encontrado: C,55.9; H,6.2; N,29.0%; cal culado para ^C9^H]_2^N4° C,56.3; H,6.3; N,29.2%.

Exemplos 10-16

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 3, mas partindo do composto apropriado de fórmula III em que L representa um grupo trifenil-metilo, fez-se a preparação dos compostos que se seguem com rendimentos compreendidos entre 36 e 95%:

(Exemplo 10):

2-butil-4-hidroxi-3-/ (2'- (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_/-3H-imidazo/ 4,5-d _/piridazina, obtido no estado sólido, p.f. 227-230°C; RMN(dg-DMSO): 0.8(t,3H), 1.25(m,2H) 1.6(m,2H), 2.75(t,2H), 5.75(s,2H), 6.4(bs,3H), 7.05-7.2(m,4H),

7.45-7.7 (m,4H), 8.35(s,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 425 (M-H) ; microanãlise, encontrado: C,59.4; H, 4.9; N, 23.6; Cl,7.3%; calculado para ^C23^H22^N8^O’^HC}· C,59.7; H,5.0; N, 24.2; Cl,7.7%;

Exemplo 11);

2-butil-7-metil-3-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il)bife nil-4-il)metil_7^_3H-imidazo/ 4,5-b _/piridina, obtido no estado sólido, p.f. 183-190°C (decomposição); RMN(dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.4(m,2H), 1.7(m,2H), 2.7(s,3H), 3.1(t,2H), 5,7(s,2H), 7.1(dd, 4H), 7.4 (d,1H), 7.6(m,4H), 8.4(d,1H); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 422(M-H) ; microanãlise, encontrado: C,61.1;H,

5.4; N,21.0%; calculado para ^C25^H25^N7.HCl: C,65.3; H,5.7; N,21. .3%;

(Exemplo 12):

2-butil-5-metil-3-/ (2'- (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_/-3H-imidazo / 4,5-b _/piridina, obtido no estado sólido; RMN(dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.3(m,2H), 1.7(m,2H), 2.6 (s,3H), 2.75(t,2H), 5.5(s,2H), 7.1(m,5H), 7.6(m,4H); espectro de massa (BAR+ve, DMSO/glicerol): 424(M+H)⁺,determinação exacta de massa 424.2272; calculado para ^C25^H26^N7 424.2250;

(Exemplo 13) :

2-butil-5-cloro-3-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il)bife nil-4-il)metil_7^_3Himidazo/^—4,5-b _7piridina, obtido no estado sólido, p.f. 222-223°C (decomposição); RMN (dg-DMSO): 0.8(t,3H), 1.3(m,2H), 1.7(m,2H), 3.0(t,2H), 5.6(s,2H), 7.3(dd,4H), 7.6(m, 5H), 8.2(d,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 444, 442(M-H) ; microanãlise,encontrado: C,59.3; H, 5.6; N, 17.5, Cl,

13.1%; calculado para ^24^22^7^1, HCl ,0^00202^ : C,59.2; H,5.3; N,17.3;Cl,12.7%;

(Exemplo 14) :

2-butil-5-cloro-l-/ (2¹ -(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_/-lH-imidazo-/ 4,5-b _/piridina, obtido no estado sólido, p.f. 156°C (decomposição); RMNÍCDCl^): 0.9(t,3H), 1.45(m,2H), 1.7(m,2H), 3.0(t,2H), 3.0(t,2H), 5.6(s,2H), 7.1(dd, 4H), 7.5-7.7(m,5H), 8.1(d,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/ /glicerol):.444, 442(M-H) ; microanãlise, encontrado: C,58.9;

H, 5.3; N,19.2; H₂0,1.8%; calculado para ^C24^H22^N7^C1'θ‘⁷^^CH3^OH' 0.5H₂O: C,58.3;H,5.3; N,18.9%.

(Exemplo 15):

2-butil-7-cloro-3-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il)bifeni1-4-il)metil_/-3H-imidazo/ 4,5-b _/piridina, obtido no estado sólido, p.f. 170-180°C (decomposição); RMN(dg-DMSO): 0.9(t,3H),

I. 4(m,2H),1.7(m,2H), 2.9(t,2H), 5.5(s,2H), 7.1(dd,4H), 7.4-7.7 (m,5H), 8.3(d,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 444, 442(M-H) ; microanãlise, encontrado: C,60.4; H,4,6; N,20.3? calculado para ^c24^H22^N7^Cl,HC1: C,60.0; H, 4.8; N,20.4%;

(Exemplo 16):

2-butil-5,7-dimetil-3-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil _/-3H-imidazo/^—4,5-b _/piridina, obtido no estado sólido; RMN(d^-DMSO):0.83(t,3H),1.30 (m,2H), 1.65(m,2H), 2.60(s,3H), 2.65(s,3H), 3.1(t,3H), 5.7(s,2H), 7.1(d,2H), 7.2(d, 2H), 7.33(s,lH), 7.4-7.8 (my. complexo 4H); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 436(M-H) ;microanãlise, encontrado:C, 65.4; H,5.8; N,20.1%; calculado para C^H^N?, 1HC1: C,65.85; H, 6.07; N,20.37%.

Os materiais de partida necessários para os Exemplos 10-16, correspondentes ao material de partida D no Exem pio 3, foram preparados utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 3, parte (i) por alquilação do derivado de imidazol apropriado de fórmula IV. Os compostos foram obtidos com rendimentos variáveis entre 19 e 67%, do modo seguinte:

(Exemplo 10D) :

A alquilação de 2-butil-4-hidroxi-imidazo/^—4,5 -d _/piridina (obtido conforme descrito no Exemplo 9A) proporcionou 2-butil-4-hidroxi-3-/ (2'-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil _/-3H-imidazo/ 4,5-d _/piridazina no estado sólido, p.f. 169-170°C; RMN (CDCl₃) :0.9 (t,3H) , 1.3(m,2H), 1.7(m,2H), 2.67(t,2H),5.65(s,2H), 6.8-6.95 (m, complexo m,6H), 7.0(d,2H), 7.1(d,2H), 7.2-7.35(m,complexo 10H), 7.45(m,2H), 7.9 (m,lH), 8.35(s,lH), 11.16(s,lH); espectro de massa (BAR-ve, DM SO/glicerol): 667(M-H) ;

(Exemplo IIP:

A alquilação de 2-butil-7-metil-imidazo/ 4,5-b _7piridina proporcionou uma mistura de regioisómeros cuja separação foi feita por cromatografia intermitente, utilizando como eluente dicloro-metano/metanol (97:3, v/v), para proporcionar 2-butil-7-metil-32/ (2'-(trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bi fenil-4-il)metil—/-3H-imidazo/ 4,5-b _/piridina com o aspecto de uma goma; RMNÍCDCl^): 0.9(t,3H), 1.3(m,2H), 1.7(m,2H), 2.7 (s,3H), 2.75(t,2H), 5.4(s,2H), 6.85-6.95 (m, complexo 8H), 7.1 (m,3H), 7.15-7.35 (m, complexo 10H), 7.4(m,2H), 7.9(m,lH), 8.2( (d,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 422(M-tritil) ; o material de partida 2-butil-7-metil-imidazo/ 4,5-b —/piridina foi obtido do modo seguinte:

hidrogenou-se cataliticamente 2-amino-4-metil-3-nitro-piridina, utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 4, parte (ii) e efectua-se directamente a ciclização da diamina obtida, utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 6A para a ciclização de 5-bromo-2,3-diaminopirimidina, para proporcionar 2-butil-7-metil-imidazo/ 4,5-b _/ piridina no estado sólido; RMN (CDCl^): 1.0(t,3H), 1.5(m,2H), 1.9(m,2H), 2.7(s,3H), 3.1(t,2H);

(Exemplo 12D:

A alquilação de 2-butil-5-metil-imidazo/ 4,5-b —/piridina proporcionou uma mistura de regioisómeros cuja separação foi feita por cromatografia intermitente, utilizando primeiro como eluente dicloro-metano/metanol (19:1 v/v) e variando gradualmente para dicloro-metano/metanol (9:1 v/v). Obteve-se deste modo 2-butil-5-metil-3-/ (2'-(2-trifenil-metil-2Htetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_/-3H-imidazo/.4,5-b _/piridina no estado sólido, p.f. 149-150°C (decomposição); RMN (CDCl^JxO. .9(t,3H),1.5(m,2H), 1.7(m,2H), 2.6(s,3H), 2.7(t,2H), 5.4(s,2H), 6.89-6.95 (m, complexo 8H), 7.26-7.4 (m, complexo 10H), 7.4(m, 2H), 7.9(m,2H); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 422 (M-tritil) ; o material de partida 2-butil-5-metil-imidazo /4,5 -b _/piridina foi obtido do modo seguinte:

Hidrogenou-se cataliticamente 2-amino-6-metil-5-nitro-piridina (obtida conforme descrito em J.A.C.S., 74 ,1972 3829) utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 4, parte (ii), e efectuou-se directamente a ciclização da diamina obtida utilizando um procedimento análogo aos descritos nos Exemplos 7A e 8A para a ciclização da 2,3-diamino-pirimidina, para proporcionar 2-butil-5-metil-imidazo/ 4,5-b _/piridina no estado sólido, p.f. 87-89°C; RMN (d_g-DMSO): 0.9(t,3H), 1.5(m,2H) 1.9(m,2H), 2.7(s,3H), 3.0(t,2H), 7.1(d,lH), 7.9(d,lH); espectro de massa (ionisação química, amónia): 190(M+H)⁺; microanálise: encontrado: C,69.9; H,8.2; n,22.4%; calculado para ^cn^Hi5^N3^{: c}» 69.8; H, 7.9; N, 22.2%;

(Exemplos 13D e 14D):

A alquilaçao de 2-butil-5-cloro-imidazo/ 4,5-b _/piridina proporcionou uma mistura de regioisõmeros cuja separação foi feita por cromatografia intermitente, utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (1:1 v/v), variando gradualmente para acetato de etilo/hexano (2:1 v/v). Obteve-se deste modo inicialmente 2-butil-5-cloro-3-/ (2*- (2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil—/-3Himidazo/^-4,5-b _/piridina (Exemplo 13D) no estado sólido, p.f. 76-81°C; RMN (CDCl₃) : 0.9(t,3H), 1.3(m,2H), 1.7(m,2H), 2.7(t,2H ), 5.3(s,2H), 6.85-6.95(m, complexo 8H), 7.1(d,2H), 7.2-7.4(m, complexo 11H), 7.45(m,2H), 8.95(m,2H): espectro de massa (BARve, DMSO/glicerol): 422, 444(M-tritil) ; microanálise; encontrado: C,75.0; H, 5.3; N,13.9; Cl,5.1%; calculado para C₄₃H₃₆N_Cl:

C,75.3; H,5.3;N,14.3; Cl,5.2%; e depois 2-butil-5-cloro-l-/ (2'

-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_/-lH-imidazo/ 4,5-b _/piridina (Exemplo 14D) no estado sólido, p.f. 93-98°C; RMN (CDC1₃): 0.9(t,3H), 1.45(m,2H), 1.9 (m,2H),2.8 (t ,2H) , 5.2(s,2H), 6.8(d,2H), 6.9-7.0(m, complexo 7H), 7.1-7.4(m, complexo 13H), 7.5(m,2H), 7.9(m,lH); espectro de massa (BAR—ve, DMSO/glicerol): 442, 444(M-tritil) ; microanálise; encontrado: C,74.5; H,5.4 ;N, 14.1; Cl,5.2%; calculado para C^H^gN^Cl, 0.51^0 : C,74.3; H,5.4; N, 14.1; Cl,5.1%; o material de partida 2-butil -5-cloro-imidazo/ 4,5-b _/piridina foi obtido do modo seguinte:

Adicionou-se cloreto de estanho (II) (8,2 g) a uma solução arrefecida de 2-amino-6-cloro-3-nitro-piridina (obtida conforme descrito na Patente Inglesa N91184848) (2,0 g) em ãcido clorídrico aquoso concentrado (21 ml) durante um período de 10 minutos. Durante 30 minutos agitou-se a solução arrefecida e depois alcalinizou-se para pH 10 com uma solução de hidróxido de sódio 4M. Extraiu-se a solução resultante com diclorometano e tratou-se a fase orgânica utilizando um procedimento de processamento idêntico ao descrito no Exemplo 1, parte (iii). Depois efectuou-se directamente a ciclização de diamina bruta assim obtida, utilizando um procedimento análogo ao descrito nos Exemplos 7A e 8A para a ciclização de 2,3-diamino-pirimidina, para proporcionar 2-butil-5-cloro-imidazo/ 4,5-b _/piridina no estado sólido, p.f. 141-143°C; RMN(CDCl₃): 0.9(t,3H), 1.5(m,2H) 1.7(m,2H), 3.3(t,2H), 7.2(d,IH), 8.0(d,IH); espectro de massa (ionização química, amónia): 210, 212(M+H)⁺; microanálise; encontrado: C,57.4; H,5.9; N,20.1; Cl, 17.0%; C₁₍₎H₁₂N₃C1: C,57.3;

H,5.3; N,20.0; Cl,16.9%;

(Exemplo 15D):

A alquilação de 2-butil-7-cloro-imidazo/ 4,5 — -b _7piridina proporcionou uma mistura de regioisómeros cuja separação foi feita por cromatografia intermitente utilizando como eluente dicloro-metano/metanol (1:49 v/v), variando gradualmente para dicloro-metano/metanol (1:19 v/v) para proporcionar inicialmente o isómero de menor polaridade e depois o isómero de maior polaridade. Purificou-se novamente o isómero de menor

polaridade por cromatografia intermitente, utilizando como eluente primeiro acetato de etilo/hexano (3:7 v/v) variando gradualmente para acetato de etilo/hexano (2:3 v/v) para proporcionar 2-butil-7-cloro-3-/ (2'-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil_/-3H-imidazo / 4,5-b _/piridina com o aspecto de uma goma; RMN (CDClg):0.9(t,3H), 1.3(m,2H),1.7(m,2H), 2.8 (t,2H), 5.4(s,2H), 6.85-6.95 (m,complexo 8H), 7.1(m,2H),7.2-7.4 (m, complexo 11H),.7.5(m,2H), 7.9(m,lH), 8.2(d,1H): espectro de massa; BAR-ve, DMSO/glicerol): 442, 444(M-tritil) ; o material de partida 2-butil-7-cloro-imidazo/ 4,5-b _/piridina foi obtido do modo seguinte:

(i) Durante 16 horas aqueceu-se à temperatura de 80°C uma mistura de 2-butil-imidazo/ 4,5-b _/piridina (7,6g) de uma solução de ácido peracético a 32% (25 ml) e de ácido.acético (15 ml). Removeu-se o solvente por evaporação e fez-se a recristalização do resíduo a partir de acetato de etilo/metanol (19:1 v/v) para proporcionar 2-butil-lH-imidazo/ 4,5-b _/piridina-4-õxido (3,0 g) no estado sólido, p.f. 176-178°C; RMN (d,Ό

DMSO): 0.9(t,3H), 1.3(m,2H), 1.7(m,2H), 2.8(t,2H), 7.1(dd,lH), 7.5(d,lH), 8.1(d,lH); espectro de massa (ionização química, amõ nia): 192(M+H)⁺; microanãlise, encontrado: C,62,5; H,6.5; N,21. 8%; calculado para ^clo^H13^N3^0: C,62.8; H,6.8; N,22.0%.

(ii) Durante 30 minutos aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 2-butil-lH-imidazo/ 4,5-b _/piridina-4-óxido (0, 38 g) e de oxicloreto de fósforo (5 ml). Evaporou-se a solução escura e fez-se uma partição dó resíduo entre acetato de etilo e uma solução de carbonato de sódio. Separou-se a fase orgânica extraiu-se com acetato de etilo e efectuou-se o processamento dos extractos orgânicos combinados utilizando um procedimento idêntico ao descrito na Exemplo 1, parte (iii), Purificou-se o produto obtido por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (3:2 v/v) para proporcionar 2-butil-7-cloro-imidazo / 4,5-b _/piridina (0,24 g) no estado só lido; RMN (CDClg): 1.0(t,3H), 1.5(m,2H), 1.9(m,2H),

3.1(t,2H), 7.3(d,1H), 8.2(d,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 210, 212(M+H)⁺;

(Exemplo 16D) :

A alquilação de 2-butil-5,7-dimetil-imidazol 74,5-b _/piridina proporcionou uma mistura de regioisómeros cuja separação foi feita por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (1:1 v/v) para proporcionar 2-butil-5,7-dimetil-3-/ (2-trifenil-metil-2H-tetrazol -5-il)bifenil-4-il)metil_/-3H-imidazo/ 4,5-b _/piridina no estado sólido, p.f. 148-150°C (decomposição); RMN (CDCl^):0.85(t, 3H) , 1.35(m,2H), 1.65(m,2H), 2.58 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H) , 2.7(t,2H), 5.35 (s,2H), 6.8-7.0(m,complexo 9H) , 7.05(d,2H), 7.15-7.4(m, com plexo 10H), 7.45(m,2H), 7.9(m,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol); 436(M-tritil) ; o material de partida 2-butil-5,7-dimetil-imidazo/ 4,5-b _/piridina foi obtido do modo seguir, te:

Hidrogenou-se cataliticamente 2-amino-4,6-dime til-3-nitro-piridina (obtida conforme descrito em Rocz.Chem., 1969, 43, 481; Chem. Abs. , 1969, 71, 3228g) , utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 4, parte (ii), e fez-se directamente a ciclizaçâo da diamina ottida, utilizando um procedimento análogo ao descrito nos Exemplos 7A e 8B para a ciclização da 2,3-diamino-pirimidina, para proporcionar 2-butil-5,7-dimetil-imidazo/ 4,5-b _/piridina no estado sólido, p.f. 111-111, 5°C; RMN(CDCl₃): 0.95(t,3H), 1.45(m,2H), 1.85(m,2H), 2.65(s,3H), 2.7(s,3H), 3.3(t,2H), 6.9(s,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 204(M+H)⁺*

Exemplos 17-20

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 4, mas partindo do ester apropriado em vez do compojs to E, fez-se a preparação dos compostos que se seguem com rendi mentos variáveis entre 38 e 79%:

(Exemplo 17):

ácido 4'-/ (2-butil-7-metil-3H-imidazo/ 4,5-b _7pirid-3-il)metil_/bifenil-2-carboxílico, obtido no estado sólido, p.f. 224-225°C; RMN(dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.4(m,2H), 1.7 (m,2H), 2.6(s,3H), 2.8(t,2H), 5.5(s,2H), 7.1(d,lH), 7.1-7.4(m,

5Η), 7.5(m,2H), 7.7(dd,lH), 8.2(d,1H), 12.6(sb,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 400(M+H)⁺; microanãlise, encontrado: C,74.9; H,6.1; N,10.3%; calculado para ^C23^H25^N3°2^{: C}' 75.2; H,6.3; N,10.5%;

(Exemplo 18):

ãcido 4’/ (2-butil-5-metoxi-3H-imidazo/—4,5-b _/pirid-3-il)metil_/bifenil-2-carboxílico, obtido no estado sólido, p.f. 211-213°C; RMN (d_g-DMSO): 0.9(t,3H), 1.4(m,2H), 1.7(m,2H), 2.8(t,2H), 3.9(s,3H), 5.5(s,2H), 6.7(d,lH), 7.2-7.5 (m,complexo 7H), 7.7(dd,lH), 8.0(d,lH), 12.7(bs,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 416(M+H)⁺; microanãlise: encontrado: C,72.0; H, 5.7; N,10.1%; calculado para ^25^25^Ν3θ3 C,72.3; H,6.0; N,10.1%.

(Exemplo 19):

ácido 4'-/ (2-butil-3H-imidazo/ 4,5-b _/pirid-3-il)metil_/-bifenil-2-carboxílico, obtido no estado sólido, p.f. 184-186°C; RMN(άθ-DMSO):0.85(t,3H), 1.35(m,2H), 1.7(m,2H), 2.85(t,2H), 5.6(s,2H), 7.1-7.65 (m, complexo 8H), 7.65(dd,lH), 8.0(dd, 1H), 8.3(dd,lH); espectro de massa lBAR-ve, DMSO/glicerol): 384(M-H) ; microanãlise; encontrado: C,74.6; H,6.3; N,10. .7%; calculado para ^2₄ ^Η23^Ν3°2^{: C}'74.8; H,6.0; N,10.9%.

(Exemplo 20):

ãcido 4’-/ (2-butil-3H-imidazo/ 4,5-c _/pirid-3-il)metil_/bifenil-2-carboxílico, obtido no estado sólido, p. f. 203-205°C (mudança de fase a 100°C); RMN (d_g-DMSO): 0.9(t,3H ), 1.4(m,2H),1.75(m,2H), 2.93(t,2H), 5.65(s,2H), 7.15(d,2H), 7.2(d,2H), 7.25-7.65(m,complexo 6H), 7.7(d,2H), 8.3(d,1H),8.85 (s,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 384(M-H) ; microanãlise: encontrado: C,71.5; H, 6.0; N,10.2%; calculado para C₂₄H₂₃N₃C>₂, 1H₂O: C,71.44; H,6.25; N,10.42%.

Os materiais de partida necessários para os Exemplos 17-20, correspondentes ao composto E do Exemplo 4, par te (iii), forma obtidos (com rendimentos compreendidos entre 55

e 82%) por redução da nitro-amina apropriada correspondente ao composto F do Exemplo 4, parte (i) utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 4, parte (ii), seguindo-se a ciclização utilizando um procedimento idêntico ao descrito para a ciclização da 2,3-diamino-pirimida nos Exemplos 7A e 8A, conforme adiante descritos (Exemplo 17E);

A redução e a ciclização do 4'-N-(4-metil-3-ni. tro-pirid-2-il)amino-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo proporcionaram 4'-/ (12-butil-7-metil-3H-imidazo/ 4,5-b _/pirid-3-il)metil_7bifenil-2-carboxilato de metilo com o aspecto de uma goma: RMN (CDCl^) : 0.9 (t, 3H) , 1.4(m,2H), 1.7(m,2H), 2.7 (s , 3H) , 2.9 (t,2H), 3.6(s,3H), 5.5(s,2H), 7.0(d,lH), 7.1-7.3(m,5H), 7.5(m, 2H), 7.8(dd,lH), 8.2(d,IH): espectro de massa (ionização química, amónia): 414(M+H)⁺;

(Exemplo 18E);

A redução e a ciclização do 4'-N-(6-metoxi-3-nitro-pirid-2-il)amino-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo proporcionaram 4'-/ (2-butil-5-metoxi-3H-imidazo/ 4,5-b _/pirid -3-il)metil_7bifenil-2-carboxilato de metilo no estado sólido, p.f. 90-93°C; RMN(CDC1₃): 0.9(t,3H), 1.4(m,2H), 1.7(m,2H), 2.8 (t,2H), 3.6(s,3H), 4.0(s,3H), 5.4(s,2H), 6.7(d,lH), 7.2-7.55 (m,complexo 7H), 7.8(dd,lH), 7.9(d,IH); espectro de massa (ioni zação química, amónia): 430(M+H)⁺;

(Exemplo 19E):

A redução e a ciclização do 4'-N-(3-nitro-pirid-2-il)amino-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo proporcionaram 4'-/^_(2-butil-3H-imidazo/^—4,5-b _/pirid-3-il)metil_/bifenil-2-carboxilato de metilo com o aspecto de uma goma; RMN(CDC 1 ): 0.95(t,3H), 1.4(m,2H), 1.8(m,2H), 2.85(t,2H), 3.6(s,3H), 5.55(s,2H), 7.1-7.6(m, complexo 8H), 7.7(dd,lH), 8.05(dd,lH), 8.35(dd,lH); espectro de massa (ionização química, amónia); 400 (M+H)⁺; e (Exemplo 20E):

A redução e a ciclização do 4'-N-(4-nitro-l-óxido-pirid-3-il)amino-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo proporcionaram.4'-/ (2-butil-3H-imidazo/ 4,5-c _/pirid-3-il)metil_/bifenil-2-carboxilato de metilo com o aspecto de uma goma; RMN(CDC1₃): 0.95(t,3H), 1.45(m,2H), 1.90(m,2H), 2.95(t,2H), 3. .65(s,3H), 5.45(s,2H), 7.13(d,2H), 7.2-7.6(m, complexo 5H) , 7.65(d,lH), 7.85(dd,lH), 8.43(d,lH), 8.65(s,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 400(M+H)⁺.

Os materiais de partida necessários para os Exemplos 17E-20E, análogos ao composto.F do Exemplo 4, parte (i) forma obtidos com rendimentos variáveis entre 32 e 98%, do modo seguinte:

(Exemplo 17F:

Durante 3 horas aqueceu-se à temperatura de 70°C uma mistura de 2-cloro-4-metil-3-nitro-piridina (1,06 g), de 4'-(amino-metil)bifenil-2-carboxilato de metilo (l,44g) e de carbonato de potássio (0,86 g) em DMF (14 ml). Filtrou-se a mijs tura, removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando éter como eluente, para proporcionar 4’-N-(4-metil-3-nitro-pirid-2-il)aminometil-bifenil-2-carboxilato de metilo com o aspecto de uma goma amarela (1,1 g); RMN (CDC1₃): 2.6(s,3H), 3.6(s,3H), 4.8(d,2H),

6.5 (d,1H) 7.2-7.6(m, complexo 7H), 8.2(d,1H); espectro de massa (ionização química, amónia): 378(M+H)⁺;

(Exemplo 18F):

Fez-se reagir 2-cloro-6-metoxi-3-nitro-piridina (obtida conforme descrita na Patente Alemã N9 3308499; Chem. Abs., 1984, 101, 23354) e 4'-(amino-metil)bifenil-2-carboxilato de metilo, utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 17F, para proporcionar 4 *-N-(6-metoxi-3-nitro-pirid-2-il)amino-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo no estado sólido, p.f. 148-149°C; RMN (dg-DMSO) : 3.6(s,3ll), 3.8(s,3ll), 4.8(d, 2H) , 6.2 (d,lH) , 7.2(m,2H), 7.4-7.7 (m, 6H) , 8.3(d,lH), 9.6(tb,lH)

espectro de massa (ionização química, amónia): 394 (M+H) ⁺ ;

(Exemplo 19F):

Fez-se leagir 2-cloro-3-nitro-piridina e 4'-ami no-metil)-bifenil-2-carboxilato de metilo, utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 17F, para proporcionar 4 '-N- (3-nitro-pirid-2-il)-amino-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo no estado solido e de cór amarela, p.f. 112-116°C; RMN (CDCl^): 3.65(s,3H), 4.95 (d,2H), 6.7(m,lH), 7.2-7.6(m,complexo 7H), 7.85(dd,lH), 8.45(m,lH), 8.55(bs,lH); espectro de massa, (ionização química, amónia): 363 (M+NH^-^O) ⁺, 331 (M-CH^OH) ⁺ ; (Exemplo 20F):

Fez-se reagir 3-fluoro-4-nitro-piridina-l-õxido (obtido conforme descrito em Rocz. Chem. , 1964, 38, 777; Chem. Abs. 1964, 61, 10653) e 4¹ -(amino-metil)bifenil-2-carboxilato de metilo, utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 17F, com a excepção de se ter efectuado a reac ção à temperatura ambiente. Depois diluiu-se a mistura de reacção com excesso de ãgua e filtrou-se para proporcionar 4'-N-(4-nitro-l-õxido-pirid-3-il)amino-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo no estado sólido e de cór amarela, p.f. 186-189°C; RMN (d,-DMSO): 3.55(s,3H), 4.7(d,2H), 7.28(d,2H), 7.35-7.8(m,comple

Ό — xo m,7H), 7.95(d,1H), 8.05(d,1H), 8.79(t,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 384(M+H) , 364,330.

O composto 4’-(amino-metil)bifenil-2-carboxilato de metilo utilizado nos Exemplos 17F-20F foi preparado do modo seguinte:

Adicionou-se uma solução de 4'-(bromo-metil) bifenil-2-carboxilato de metilo (0,763 g) em metanol (19 ml) a uma solução saturada de amónia em metanol (38 ml) e arrefecida (banho de gelo), durante 15 minutos. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 30 minutos. Removeu-se o solvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo com ãcido clorídrico aquoso 0,lM (25 ml). Extraiu-se a solução ácida utilizando dicloro-metano (4 x 25 ml) e separou-se a fase aquosa e alcalinizou-se para pH 9 com carbonato de potássio.

Extraiu-se a fase aquosa com éter, secou-se (NagSO^) os extractos etéreos combinados e evaporou-se para proporcionar 4’-(amino-metil)bifenil-2-carboxilato de metilo, com o aspecto de uma goma; RMN (CDClg): 3.65(s,3H), 3.95(sb,2H), 7.2-7.45(m,complexo 6H), 7.5(dt,lH), 7.8(dd,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 242(M+H)⁺.

Exemplo 21

Utilizando um procedimento anãlogo ao descrito no Exemplo 1, efectuou-se a hidrólise de 2-bromo-4-/^—(2-butil-3H-imidazo/ 4,5-b _/pirid-3-il)metil_/benzoato de metilo (A) para proporcionar o ãcido 2-bromo-4-/ (2-butil-3H-imidazo/ 4,5-b _7pirid-3-il)metil_/benzoico no estado sólido, p.f. 175-176° C; RMN (d_g-DMSO): 0.86(t,3H), 1.36(m,2H), 1.68(m,2H), 2.84(t, 2H), 5.57 (s,2H), 7.15(dd,lH), 7.27(dd,lH), 7.55(d,lH), 7.69(d, 1H), 8.01(dd,lH), 8.30(dd,lH), 13.0-13.5(sb,1H); espectro de massa (ionização química, amónia): 388(M+H)⁺, 345,267, 176; microanãlise: encontrado: C,55.4; H,4.7; N,10.7%; calculado para ^C18^H18^N3^BrO2^{: c}'⁵⁵·⁷' ^H' 4.6;N,10.8%.

O material de partida (A) foi obtido com um rendimento de 10% utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, parte (iii), mas partindo de 2-butil-imidazo /^—4,5-b _/piridina e de 2-bromo-4-(bromo-metil)benzoato de metilo (Β) , com o aspecto de um óleo; RMN (CDClg): 0.94 (t,3H), 1.44(m,2H), 1.83(m,2H), 2.80(t,3H), 3.91(s,3H), 5.50(s,2H), 7.08(dd,lH), 7.25(dd,lH), 7.48(d,lH), 7.74(d,1H), 8.04(dd,1H), 8.35(dd,lH).

material de partida (B) foi obtido utilizando um procedimento anãlogo ao descrito no Exemplo 1, parte (ii) mas partindo de 2-bromo-4-metil-benzoato de metilo, com o aspecto um óleo; RMN (CDClg): 3.94(s,3H), 4.41(s,2H), 7.37(dd,lH) 7.69(d,lH), 7.76(d,lH).

Exemplo 22

Utilizando um procedimento anãlogo ao descrito no Exemplo 5, fez-se reagir ãcido 4-/ (2-butil-3H-imidazo/

4,5-b _/pirid-3-il)metil_/benzóico e (2-metil-benzeno)sulfonamida para proporcionar 4-/ (2-butil-3H-imidazo/ 4,5-b _7pirid-3-il)metil_/-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida no estado sólido, p.f. 257-259°C; RMN (d_g-DMSO): 0.83 (t,3H), 1.33(m,2H), 1.67(m,2H), 2.59(s,3H), 2.80(t,3H), 5.58(s,2H), 7.2-7.5(m,complexo, 5H), 7.56(dt,lH), 7.83(d,2H), 8.0(m,2H), 8.27(dd,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 309(M+H-C^H^SC^ )⁺; microanãlise: encontrado: C,65.1; H,5.3; N,12.0%; calculado para ^C25^H26^N4°3^{S: C}'⁶⁴-^{9; H},5.6; N,12.1%.

Exemplo 23

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, efeetuou-se a hidrólise de 4’-/ (2-butil-l-H-imidazo/^-4,5-b _7pirazin-l-il)metil_/bifenil-2-carboxilato de metilo (A) para proporcionar o ãcido 4’-/ (2-butil-lH-imidazo/

4,5-b _7pirazin-l-il)metil_/bifenil-2-carboxílico no estado sólido, p.f. 201-202°C; RMN (d_g-DMSO): 0.9(t,3H), 1.4(m,2H), 1.7 (m,2H), 2.9(t,2H), 5.6(s,2H), 7.2-7.4 (m, 5H) , 7.5(m,2H), 7.7(dd, ÍH) , 8.3(d,ÍH), 8.5 (d,ÍH), 12.6(bs,lH); espectro de massa (BARve, DMSO/glicerol): 385(M-H) ; microanãlise: encontrado: C,71.

.2; H,5.9; N,14.5%; calculado para ^C23^H22^N4°2^{: C}'^1.5; H,5.7; N,14.5%.

material de partida (A) foi obtido do modo seguinte:

Hidrogenou-se cataliticamente uma solução de 4¹(2-butil-5-bromo-lH-imidazo/ 4,5-b _/pirazin-l-il)metil_/ bifenil-2-carboxilato de metilo (obtido conforme descrito no Exemplo 6A) (0,130 g) em metanol (20 ml), utilizando como catalizador 5% de paládio-em-carvão (20 mg), na presença de metõxido de sódio (26 mg), durante 16 horas. Removeu-se o catalisador por filtração através de terras de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Triturou-se o resíduo com hexano para proporcionar 4'(2-butil-l-H-imidazo/—4,5-b _/-pirazin-l-il)metil_/bifenil -2-carboxilato de metilo (A) (74 mg) no estado sólido, p.f. 74-78°C; RMN (CDC1₃): 0.9(t,3H), 1.4(m,2H), 1.9(m,2H), 2.9(t,2H) 3.6(s,3H), 5.5(s,2H), 7.1-7.3(m,5H), 7.4(m,2H), 7.8(dd,lH), 7.8 (dd,lH), 8.3(d,ÍH); espectro de massa (ionização química, amónia) : 401(M+H)⁺.

Exemplo 24

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, efectuou-se a hidrólise de 4'-/ (2-butil-lH-imidazo/ 4,5-d _/piridazin-l-il)metil_/bifenil-2-carboxilato de metilo (A) para proporcionar o ácido 4'-/ (2-butil-lH-imidazo /^—4,5-d 7plrazln-l-ll_/blfenll-2-carboxllico no estado sólido, p.f. 185-186°C; RMN(dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.35(m,2H), 1.75(m,2H) 2.95(d,2H), 5.7(s,2H), 7.2(d,2H), 7.3-7.35(m,3H), 7.42(dt,lH), 7.55(dt,lH), 7.7(dd,lH), 9.5(d,lH), 9.6(d,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 387(M+H)⁺: microanãlise: encontrado: C,71.5; H,5.7; N,14.5%; calculado para ^C23^H22^N4°2^{: C}'71. .1; H,5.7; N,14.3%.

Preparou-se o material de partida do modo seguinte:

(i) Adicionou-se pentasulfeto de fosforo (5,1

g) a uma solução de 4'-/ (2-butil-4-hidroxi-3H-imidazo/ 4,5-d _ piridazin-3-il)metil_/bifenil-2-carboxilato de metilo (obtido conforme descrito no Exemplo 9A) (1,4 g) em piridina (75 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e removeu-se por evaporação as substâncias voláteis. Adicionou-se ãgua (200 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1 hora. Extraiu-se a solução com acetato de etilo (2x150 ml) e lavou-se os extractos com binados utilizando sucessivamente ácido clorídrico aquoso 2M (2x100 ml), água (2x150 ml), uma solução salina saturada (150 ml) e depois secou-se (MgSO^). Removeu-se por evaporação as sub stâncias voláteis e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo para proporcionar 4’-/^—(2-butil-4-mercapto-3H-imidazo/ 4,5-d _/piridazin-3-il)metil_/bifenil-2-carboxilato de metilo (B) (1,1 g) no estado sólido,.p.f. 149-150°C; RMN (D_g-DMSO): 0.8(t,3H), 1.3(m, 2H), 1.6(m,2H), 2.8(t,2H), 3.55(s,3H), 6.45(s,2H), 7.12-7.3(q, 4H), 7.4(d,lH), 7.5(dt,lH), 7.6(dt,lH), 7.7(dd,lH), 8.8(s,lH), 14.3(s,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 432 (M+H)⁺.

(ii) Durante 4 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução do tiol (B) (1,0 g) em etanol (100 ml) contendo ní41

quel de Raney (7 g). Filtrou-se a mistura através de terras de diatomáceas, evaporou-se o filtrado e destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno para se efectuar a remoção da ãgua. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente metanol/dicloro-metano (5:95 v/v) para proporcionar 4'-/_ (2-butil-lH-imidazo / 4,5-d _/piridazin-l-il_/bifenil-2-carboxilato de metilo (A) (0,38 g) no estado sólido, p.f.

118-120°C; RMN (CDCl₃): 1.0(t,3H), 1.45(m,2H), 1.9(m,2H) 2.95 (t,2H), 3.65(s,3H), 5.45(s,2H), 7.1(d,2H), 7.25-7.35(m,3H), 7.5 (m,2H), 7.85(dd,lH), 9.2(d,ÍH), 9.6(d,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 401(M+H)⁺.

Exemplo 25

Adicionou-se sódio metálico (0,67 g) a uma sus pensão agitada de 2-butil-7-cloro-3-/ 2*(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_/-3H-imidazo/ 4,5-b —/piridina (obtida conforme descrito no Exemplo 15D; 1,0 g) em metanol (100 ml) sob uma atmosfera de argon. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 16 horas e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se mais sódio metálico (2,6 g) e aqueceu -se a mistura ao refluxo durante mais 72 horas. Evaporou-se a mistura e fez-se uma partição do resíduo entre uma solução diluida de ãcido cítrico (valor final de pH = 7) e acetato de etilo. Efectuou-se o processamento da fase orgânica utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1, parte (iii). Dissolveu-se o produto em acetato de etilo e adicionou-se uma solução etérea de ácido clorídrico. Recolheu-se por filtração o sólido precipitado para proporcionar cloridrato de 2-butil-7-metoxi-3-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil_/-3H-imidazo /”4,5-b _/piridina (0,43 g) no estado sólido, p.f. 130-170°C (decomposição); RMN (άθ-DMSO): 0.8(t,3H), 1.3(m,2H), 1.6(m,2H), 3.0(t,2H), 4.1(s,3H), 5.6(s,2H); 7.0-7.2(m,5H), 7.45 -7.7(m,4H), 8.4(d,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol ): 438(M-H)^-; microanãlise: encontrado: C,62.5; H,5.7; N,19.7%; calculado para C₂₅H₂₅N₇0,1HC1,0.25CH₃CO₂C₂H₅: C,62.7; H,5.6; N, 19.7%.

Exemplo 26

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 50% em óleo; 0,24 g) a uma solução agitada e arrefecida de etano-tiol (0,42 ml) em 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(ÍH)-pirimidinona (DMPU) (14 ml), sob uma atmosfera de argon. Adicionou-se 4’-/—(2-butil-5-metoxi-3H-imidazo/^—4,5-b _7pirid-3-il)metil _/bifenil-2-carboxilato de metilo (obtido conforme descrito no Exemplo 18E; 0,25 g) e aqueceu-se a mistura â temperatura de 110°C durante 1,5 horas. Fez-se uma partição da mistura entre uma solução diluida de ácido ac^ético (valor final do pH = 5) e acetato de etilo. Efectuou-se o processamento da fase orgânica utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1, parte (iii) e purificou-se parcialmente o produto bruto por cromatografia intermitente, utilizando como eluente metanol/dicloro-metano (5:95 v/v).

Dissolveu-se o produto resultante numa solução de carbonato de sódio e lavou-se repetidamente com acetato de etilo e depois com dicloro-metano para se remover o DMPU residual. Separou-se a fase aquosa, acidificou-se com ãcido acético e extraiu-se com acetato de etilo. Efectuou-se o processamento da fase orgânica utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1, parte (iii) para proporcionar, após trituração com éter, o ãcido 4'-/ (2-butil-5-hidroxi-3H-imidazo/ 4,5-b _/ -pirid-3-il)metil_/bifenil-2-carboxílico no estado sólido, p.f.

255-257°C; RMN (d -DMSO): 0.8(t,3H), 1.3(m,2H), 1.7(m,2H), 2.7

D (t,2H), 5.4(s,2H), 6.5(d,lH), 7.2(dd,4H), 7.3-7.6 (m,3H) , 7.7 (d,lH), 7.8(d,lH), 10.7(bs,lH), 12.5(sb,lH); espectro de massa (ionização químia, amónia): 402(M+H)⁺;microanãlise: encontrado: C,71.1; H,5.6; N,10.3%; calculado para: ^C24^H23^N3°3,0.25H₂O: C, 71.0; H,5.8; N,10.4%.

Exemplos 27-29

Utilizando um procedimento anãloqo ao descrito no Exemplo 3, mas partindo do composto apropriado de fórmula III em que L representa um grupo trifenil-metilo, preparou-se os compostos que se sequem com rendimentos variáveis entre 50 e 92%.

(Exemplo 27);

2-butil-6-(metoxi-carbonil)-3-/~(2'-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil-3H-imidazo/ 4,5-b-_/ piridina, obtido no estado sólido; RMN (dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1,3-1.5(m,2H)

1.6-1.8(m,2H),2.9(t,2H), 3.9(s,3H), 5.6(s,2H), 7.0-7.2(m,4H),

6.95-7.2(m,4H), 8.5(d,IH), 8.95(d,IH); espectro de massa (BARve, DMSO/glicerol): 466(M-H) ; microanálise;encontrado: C,62.0; H,5.1; N,19.4%; calculado para ^C26^H25^N7°2^,HC1: C,62.0; H,5.2; N,19.5%;

(Exemplo 28):

2-butil-4-hidroxi-3-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil-3H-imidazo/ 4,5-c _/piridina, obtida no estado sólido, p.f. 234-237°C; RMN (dg-DMSO): 0.85(t,3H), 1.2-1.4 (m,2H), 1.5-1.68(m,2H), 2.9(t,2H), 5.95(s,2H), 4.0-6.0(sb,2H), 6.65(d,lH), 7.05-7.25(dd,4H), 7.35(t,lH, 7.45-7.75(m,4H), 11.8-11.95 (sb,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 424 (M-H) ; microanálise: encontrado: C,62.4; H,5.2; N,21.2%; calculado para Ο^Η^Ν^Ο,ΗΟΙ: C,62.4; H,5.1; N,21.2%; e (Exemplo 29):

B-butil-9-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil /-9H-purina, obtida no estado sólido; RMN (d^-DMSO):

— — o

0.85(t,3H), 1.35(m,2H), 1.7(m,2H), 2.9(t,2H), 5.6(s,lH), 7.05 (d,2H), 7.15(d,2H), 7.4-7.8(m,4H), 9.15(s,lH), 9.35(s,lH); es pectro de massa (FAB+ve, DMSO/glicerol): 411(M+H)⁺, determinação exacta de massa: 411.2035; calculado para ^C23^H23^N8^{: 411}·²⁰

46.

Os necessários materiais de partida para os Exemplos 27-29, correspondentes ao material de partida D do Exemplo 3, foram preparados utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 3, parte (i), por alquilação do apropria do derivado de imidazol de fórmula IV. Os compostos foram obtidos do modo seguinte:

(Exemplo 27D) :

A alquilação de 2-butil-6-(metoxi-carbonil) imidazo/^-4,5-b _/piridina proporcionou 2-butil-6-(metoxi-carbonil) -3-/~ (2 '- (trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil_7^-3H-imidazo / 4,5-b _/piridina no estado sólido; RMN (CDC 1₃): 0.9(t,3H), 1.3-1.5(m,2H), 1.7-1.85(m,2H), 2.7(t,2H), 4.0 (s,3H), 5.4(s,2H), 6.9(complexo m, 8H), 7.1(m,2H), 7.2-7.35(m, complexo 10H), 7.4-7.5(m,2H), 7.9(m,lH), 8.65(d,lH), 9.05(d,lH) ; espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 466(M-tritil) ; o material de partida 2-butil-6-(metoxi-carbonil)imidazo /4,5b _/piridina foi obtido do modo seguinte:

(i) Dissolveu-se 2-cloro-3-nitro-piridina-5carboxilato de metilo (obtido conforme descrito em J.C.S., 1951 2590) numa mistura de uma solução concentrada de amónia aquosa (5 ml) e de dioxano (30 ml). Agitou-se a mistura durante 2 horas e depois removeu-se por evaporação o material volátil. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente dicloro-metano/acetato de etilo (4:1 v/v) para pro porcionar 2-amino-3-nitro-piridina-5-carboxilato de metilo no estado sólido, p.f. 195-196°C; RMN(dg-DMSO): 3.9(s,3H), 8.7(d, ÍH), 8.8(d,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 198(M+H)⁺* (ii) reduziu-se 2-amino-3-nitro-piridina-5-car boxilato de metilo com cloreto de estanho (II), utilizando um procedimento análogo ao descrito nos Exemplos 13D e 14D. Efectuou-se a ciclização da diamina bruta assim obtida directamente com ácido polifosfõrico e com ãcido valérico utilizando um pro cedimento idêntico ao descrito no Exemplo 6A para proporcionar

2-butil-6-(metoxi-carbonil)imidazo/ 4,5-b _/piridina no estado sólido, p.f. 182-184°C; RMN(dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.3-1.5(m,2H)

1.7-1.9(m,2H), 2.9(t,2H), 3.9(s,3H), 8.3(sb,lH), 8.9(sb,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 234(M+H)⁺;

(Exemplo 28D):

A alquilação de 2-butil-4-hidroxi-imidazo/ 4,5 —c _/piridina proporcionou 2-butil-4-hidroxi-3-/ (2¹-(2-trife45

nil-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-il)metil_/-3H-imidazo/ 4,5-c _/ piridina no estado sólido, p.f. 158-161°C; RMN(dg-DMSO): 0.75 (t,3H), 1.1-1.25(m,2H), 1.45-1.6 (m,2H), 2.55(t,2H), 5.75<s,2H), 6.55(d,lH), 6.8-6.9(m, complexo, 6H), 7.0-7.1(m,4H), 7.10-7.15 (m,lH), 7.2.7.4(m, complexo, 11H), 7.4.7.45(d,1H), 7.5-7.6(m, 2H) , 7.8(d,lH), 11.25 (sb, lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/ /glicerol): 666(M-H) ; o material de partida 2-butil-4-hidroxi-imidazo/ 4,5-c _/piridina foi obtido do modo seguinte:

Efectuou-se a ciclização de 2-cloro-3,4-diamino-piridina (obtida conforme descrito em Chem. Pharm. Buli. Japan, 1924, 12(8), 866) com anidrido valérico utilizando um procedimento análogo ao descrito nos Exemplos 7A e BA para proporcionar 2-butil-4-cloro-imidazo/ 4,5-c _/piridina bruta, a qual foi aquecida ao refluxo em ãcido fõrmico durante a noite. Removeu-se por evaporação o material volátil e fez-se a recristalização do resíduo a partir de êter/metanol para proporcionar 2-butil-4-hidroxi-imidazo/ 4,5-c _/piridina no estado sólido, p.f. 275-280°C; RMN (dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.2-1.4(m,2H),1.6-1. 75(m,2H), 2.7(t,2H), 6.45(d,lH), 7.05(t,lH), 10.9-11.1(sb, lH),

12.3-13.2(sb,lH); espectro de massa (ionização química, amónia) 192(M+H)⁺; e (Exemplo 29D):

A alquilação de 8-butil-purina proporcionou uma mistura de regioisómeros cuja separação foi feita por cromatografia intermitente, utilizando como eluente acetato de etilo/metanol (9:1 v/v) para proporcionar 8-butil-9-/ (2’-(2-tri fenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_/-9H-purina (o lsõmero de menor polaridade) no estado sólido, p.f. 142-144°C (decomposição); RMNfCDCl^): 0.9(t,3H), 1.35(m,2H), 1.7(m,2H), 2.75(t,2H), 5.35(s,2H), 6.7-7.4(m, complexo, 20H), 7.5(m,2H), 7.95(m,2H), 8.95 (s,lH), 9.05 (s,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 651(M-H) , 409(M-tritil) .

Exemplo 30

Adicionou-se uma solução de hidróxido de sõdio IM (0,9 ml) a uma solução de 2-butil-6-metoxi-carbonil-3-/ (2¹-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_/-3H-imidazo/ 4,5-b ^Vpiridina (0,6 g) em dioxano/metanol (2:5 v/v; 5 ml) e aqueceu -se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Removeu-se por evaporação o material volátil e triturou-se o resíduo com dicloro-metano e com uma solução de ãcido cítrico IM. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando como eluente ãcido acético/dicloro-metano/metanol (1:20:80 v/v) para proporcionar 2-butil-6-carboxi-3-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil-3H-imidazo/ 4,5-b __/piridina (0,19 g) no estado sólido, p.f. 230-232°C; RMN(dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.2-1.45(m,2H), 1.6-1.8(m,2H), 3.85(t,2H), 5.55(s,2H), 7.0-7.15(m,4H), 7.45-7. .7(m,4H), 8.4(d,1H), 8.9(d,1H); espectro de massa (BAR-ve, DM SO/glicerol): 452(M-H) ; microanãlise; encontrado: c,65.2; H,

5.1; N,21.1%; calculado para ^C25^H23^N7°2' 0.36Η2<3: C,65.2; H, 5.2; N,21.3%.

Exemplo 31

Adicionou-se boro-hidreto de litio (0,2 g) a uma solução de 2-butil-6-(metoxi-carbonil)-3-/(2'-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_/-3H-imidazo/ 4,5-b _/piridina (0,97 g) em THF (50 ml) arrefecida com gelo. Agitou-se a mistura arrefecida durante 3 horas e depois acidificou-se adicionando gota a gota ãcido clorídrico aquoso 2M. Removeu-se por evaporação o material volátil e purificou-se o resíduo parcialmente por cromatografia intermitente, utilizando como eluer te dicloro-metano/metanol (9:1 v/v). Completou-se a purificaçãc por cromatografia intermitente utilizando como eluente ácido acético/dicloro-metano/metanol (0,5:5:95 v/v), seguindo-se a recristalização a partir de acetato de etilo/metanol para proporcionar 2-butil-6-(hidroxi-metil)-3-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil_7imidazo/^—4,5-b _/piridina (0,1 g) no estado sólido, p.f. 93-105°C; RMN (dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.25-1.45 (m,2H), 1.6-1.8(m,2H), 2.8(t,2H), 4.6(s,2H), 5.7(s,2H), 7.0-7. .2(m,4H), 7.5-7.7(m,4H), 7.9(d,1H), 8.3(d,1H); espectro de mas47

Esquema 1

Nota: R =

Reagentes:

alquilo inferior, benzilo, fenilo; Tr = trifenil-me tilo (tritilo)

a) BuLi/THF; ZnCl₂/Et₂O; Pd(Ph₃P)₄

b) Bu₃Sn.N₃/tolueno; HCl/tolueno

c) Tr.Cl/Et₃N/CH₂Cl₂

d) N-bromo-succinimida/azoisobutironitrilo/CCl₄ ^^SESBea,..

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES - Ia Processo para a preparação de um derivado de aza-indeno da fórmula I em que A, em conjunto com o grupo vinileno adjacente do radica] imidazol completa um anel azeno seleccionado entre anel de piridina, pirimidina, piridazina ou pirazina; R^ representa alquilo (C^-Cg), ciclo-alquilo (Cg-Cg), ciclo-alquilo (Cg-Cg)alquilo(C1~C4), fenilo ou fenil-alquilo (C1~C4); R2 representa hidrogénio, alquilo (C^-C4), alcoxi (C^-C4), halogéneo, trifluoro-metilo, ciano ou nitro; R2 e R^ são substituidos opcionais no referido anel azeno, independentemente seleccionados entre hidrogénio, alquilo (C^-C4), ciclo-alquilo (Cg-Cg), alcoxi (C^-C4), halogéneo, trifluoro-metilo, ciano, hidroxi, hidroxi-metilo, formilo e nitro; ou quando A em conjunto com o radical imidazol ao qual estã ligado representa um grupo imidazo / 4,5 — — — 3 4 -b _/piridina ou imidazo / 4,5-c _/-piridina, R e R quando são adjacentes aos átomos de carbono de A formam um grupo trimetileno ou tetrametileno, ou em conjunto com o grupo vinileno adjacente de A completam um anel benzeno, suportando este ultimo opcionalmente um substituinte halogéneo, alquilo (C1~C4) ou alcoxi (C1~C4); ou quando A em conjunto com o radical imidazol ao qual estã ligado é diferente de um anel 1H-imidazo/ 4,5-c / 3 4 piridina, um de R ou R representa um grupo carboxi ou alcoxi (C.-C,) e o outro é definido como anteriormente; X representa fenileno suportando opcionalmente um substituinte seleccionado entre alquilo (C1~C4) · alcoxi (C^-C4) e halogéneo, ou X ê uma ligação directa entre os radicais fenilo e metileno; e Z repre 5 senta lH-tetrazol-5-ilo ou um grupo da formula -CO.OR ou -CO. 6 5-- -r .NH.SO2.R na qual R é hidrogénio ou um resíduo não tóxico biodegradável de um álcool ou fenol fisiologicamente aceitável e R representa alquilo (C^-Cg) , ciclo-alquilo (C^-Cg) ou feni lo; e em que qualquer dos radicais fenilo pode ser substituído ou suporta um ou dois substituintes independentemente seleccio nados entre alquilo (C-^-C^) , alcoxi (C^-C^) , halogéneo, ciano e trifluoro-metilo; ou um seu sal fisiologicamente aceitável 5 - - 3 4excepto quando R e diferente de hidrogénio e R e R e diferente de carboxi, caracterizado por a) para os compostos em que Z representa carboxi, um derivado na qual Q representa um grupo carboxi protegido selecciona do entre alcoxi (C^-Cg)-carbonilo, fenoxi-carbonilo, benzil-oxi-carbonilo e carbamoilo, ser convertido em carboxi; b) para os compostos de fórmula I em que Z representa tetrazo lilo, um composto de fórmula III na qual L representa um grupo protector adequado ligado a um azoto do radical tetrazolilo, ser desprotegido; c) para os compostos de fórmula l em que Z representa um grupo da fórmula -CO.OR^, se fazer reagir um derivado imidazol da fórmula IV _ 55 .3 Η com um composto de fórmula V em que Hal. representa um grupo removível adequado; ou d) se fazer reagir um derivado de amino da fórmula VII NH2 Z com um ãcido carboxílico da fórmula rI.CC^H ou um seu orto ester alquilico (C^-C^); quando.é necessário um composto de fórmula I em que Z ê um grupo da fórmula -CO.NH.SO-R^ ou um grupo da fõrmu5 5 - 2 la -CO.OR na qual R e diferente de hidrogénio, se fazer reagir, um ãcido carboxílico da fórmula I na qual Z é carboxi (ou um derivado reactivo do referido ãcido) com uma sulfonamida da fórmula N^.SC^R ou um composto hidroxi da fórmula HO.R^, ou com um seu sal; depois, quando um sal dum composto de fórmula I é necessário, se fazer reagir com a base adequado proporcionando um ião fisiologicamente aceitável, ou por qualquer outro procedimento de formação de sal convencional; e quan do uma fórmula opticamente activa de um composto de fórmula I é necessária, por se efectuar um dos procedimentos de (a) a (d) utilizando material de partida opticamente activo, ou por se resolver a forma racémica de um composto de fórmula I por reacção com uma forma opticamente activa de uma base ou ácido orgânico adequado, seguido pela separaçâc convencional da mistura diastereo-isomérica de sais assim obtidos, e por se libertar a forma opticamente activa do referido composto de fórmula I por tratamento convencional
1. - 1 2 3 4 « com acido ou base; e em que A,R,R,R,R,XeZ tem qualquer das significações definidas anteriormente.

   - 2^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R^x representa meti, lo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, he xilo, ciclo-propilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-propil

   -metilo, ciclo-pentil-metilo, ciclo-hexil-metilo, 2-ciclo-pen2 til-etilo, fenilo, benzilo, l-fenil-etilo ou 2-fenil-etilo; R representa hidrogénio, metilo, etilo, metóxi, etoxi, fluoro,

   3 4 cloro, bromo, iodo, trifluoro-metilo, ciano ou nitro; R e R representam substituintes opcionais no anel azeno, independentemente seleccionados entre hidrogénio, metilo, etilo, clclo-propilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, metóxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluoro-metilo, ciano, hidróxi, hidroxi-metilo, formilo e nitro; ou quando A em conjunto com o radical imidazol ao qual estã ligado representa um grupo imidazo /4,5 — — — 3 4

   -b _/piridina ou imidazo / 4,5-c _/piridina, R e R quando são adjacentes ao átomos de carbono de A formam um grupo trime tileno ou tetrametileno, ou em conjunto com o grupo vinileno adjacente de A completam um anel benzeno, suportando opcionalmente este último um substituinte fluoro, cloro, bromo, iodo, metilo, etilo, metóxi ou etoxi; ou quando A em conjunto com o radical imidazol ao qual estã ligado é diferente do anel lH— — 3 4

   -imidazo/ 4,5-c _/piridina, um de R ou R representa um grupo carboxi, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo ou propoxi-carbonilo e o outro ê como definido anteriormente, X representa fenileno suportando opcionalmente um substituinte seleccionado entre metilo, etilo, metóxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo e iodo, ou X representa uma ligação directa entre os radicais adjacen57 tes fenilo e metileno; R representa hidrogénio ou um resíduo derivado de um alcanol (C^-Cg), fenol ou glicerol; e Rg representa metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, pentilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo ou fenilo; e em que qualquer dos referidos radicais fenilo podem ser substituidos ou suportar um ou dois substituintes independentemente seleccionados entre metilo, etilo, metóxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano e trifluoro-metilo.

   - 3^a Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-

   12 3 4 em que R , R , R , R , X e Z tem qualquer dos valores definidos nas reivindicações 1 ou 2; ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

   - 4^a Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3 caracterizado por se obter um composto em que R^ represen

   2 - -

   3 ta alquilo (C^-Cg); R representa hidrogénio ou halogeneo; R e R⁴ são seleccionados entre hidrogénio, halogéneo, alquilo (C -C,), alcoxi (C_q-C_c), hidroxi-metilo e hidróxi; X represen! 6 -Lo ta uma ligação directa ou p-fenileno; Z ê seleccionado entre

   - € lH-tetrazol-5-ilo, carboxi e um grupo da formula -CO.NH.SO^.R ^— 6 na qual R representa alquilo (C-^-Cg) , ciclo-alquilo (Cg-Cg) ou fenilo, em que Z estã ligado à posição 2- ou 4- de X.

   - 5^a Processo de acordo com as reivindicações 1 a

   4 caracterizado por se obter um composto em que X representa p-fenilo; e Z representa lH-tetrazol-5-ilo ligado ã posição 2 de X.

   Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obter um composto de fórmula I

   12em que A, R , R , X e Z tem qualquer das significações defini3 4das na reivindicação 1; e R e R sao substituintes opcionais de A independentemente seleccionados entre hidrogénio, alquilo (C1-C4),alcoxi (_Cl-C₄), halogéneo, trifluoro-metilo, ciano e nitro; ou um seu sal fisiologicamente aceitável excepto quando 5 R e diferente de hidrogeneo.

   - 7^a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se obter um composto em que r! representa butilo.

   - 8^a Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obter um composto seleccionado no grupo constituido por:

   2-butil-3-/^— (2 ' - (lH-tetrazol-5-il) bi-f enil-4-il) metil_/-3H-imi. dazo-/^-4,5-b _/piridina;

   2-butil-4-hidroxi-3-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metil _/-3H-imidazo/^-4,5-d _/piridazina;

   2-butil-7-metil/^—-3-_/(2'-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metil _7-3H-imidazo/^—4,5-b _/piridina;

   2-butil-5-metil-3-/~(2'-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metil _7-3H-imidazo/^—4,5-b _/piridina;

   2-butil-7-cloro-3-/ (2' —(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il-metil _73H-imidazo/~4,5-b_/piridina; e 2-butil-4-hidroxi-3-/^—(2’ -(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metil _7~3H-imidazo/^-4,5-c _7piridina; e
2. 2-butil-6-(hidroxi-metil)-3-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metil_/imidazo/ 4,5-b_/piridina; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

   - 9^a Processo de acordo com as reivindicações an59 teriores caracterizado por se obter um sal seleccionado entre os sais de metais alcalino, de metais alcalino-terrosos, de alumínio e amónio e entre os sais com bases orgânicas que proporcionam catiões fisiologicamente aceitáveis, e para os compoj tos de fórmula I que são básicos, sais com ácidos proporcionan do aniões fisiologicamente aceitáveis.

   Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I ou Ia, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

   A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 23 de Maio de 1989 e em 15 de Março de 1990, sob os N<?s 8911855.8 e 9005843.9, respectivamente.