KR0151819B1 - 신규의 피리딜 n-옥사이드로 치환된 피디딜이미다졸 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents
신규의 피리딜 n-옥사이드로 치환된 피디딜이미다졸 유도체 및 그의 제조방법Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
본 발명은 하기 일반식 (I)의 피리딜 N-옥사이드로 치환된 피리딜이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능 한 염, 그의 제조방법 및 상기 유도체 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상기식에서, A, B, C, D 및 n은 명세서 중에 정의한 바와 같다.
Description
제 1 도는 본 발명의 화합물과 대조화합물의 효소 분해 시험 결과를 나타내는 고속 액체크로마토그래피이다.
본 발명은 신규의 피리딜 N-옥사이드로 치환된 피리딜이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 제조방법 및 상기 유도체 또는 그의 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 엔지오텐신Ⅱ의 작용을 방해함으로써 엔지오텐신Ⅱ에 의해 유발되는 고혈압을 억제하는데에 유용한 피리딜이미다졸 유도체에 관한 것이다.
효소 레닌은 혈장 α- 글로빈인 엔지오텐시노겐에 작용하여 엔지오텐신 Ⅰ을 생산하는데, 이는 다시 엔지오텐신 전환 효소에 의해 엔지오텐신Ⅱ로 된다. 이러한 엔지오텐신 Ⅱ는 강력한 혈관 압박제로서, 인간을 포함하는 여러 포유동물에서 고혈압을 유발하는 원인성 물질로 작용한다.
엔지오텐신Ⅱ의 목표세포(targer cell)상의 수용체(receptor)에서 엔지오텐신Ⅱ의 결합을 저해할 경우 엔지오텐신Ⅱ에 의해 발생하는 혈압상승을 막을 수 있게 되므로 수용체와의 결합을 막는 길항물질에 대한 연구가 꾸준히 진행 되어 왔다.
특히 엔지오텐신Ⅱ에 길항작용을 갖는 이미다졸 유도체에 관한 연구가 활발하게 진행되어 여러 가지 이미다졸 유도체가 개발되었다.(A. T. Chiu et al., Eur. J. Pharm. 157, 13(1981): P. C. Wong et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 247, 1(1988): P. C. Wong et al., Hypertension 13, 489(1989)등).
예를 들면 문헌(D. J. Carini et al., J. Med. Chem. 34, 2525(1990))에는 하기 구조식(A)의 이미다졸 유도체가 개시되어 있다.
또한 Merck 사의 유럽 특허 EP 제 400,974 호에는 하기 구조식의 치환된 피리딜이미다졸 유도체가 개시되어 있다.
여기에서, -A-B-C-D 는등의 구조를 갖는 1 내지 3의 N 원자를 포함하는 6원 헤테로환의 구성원소로서, 치환기 R7은 같거나 다를 수 있으며, 예를 들어 수소, (치환된) 알킬, 아릴, 헤테로환등이 되는데, 대표적인 화합물은의 구조를 갖는다.
이들은 종래의 이미다졸 유도체와는 비교할 수 없을 정도로 뛰어난 혈압 강하 작용을 가지며 임상적으로도 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명자들은 기존에 개발된 이미다졸 유도체들 보다 더욱 효과적으로 엔지오텐신Ⅱ의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 개발하고자 노력한 결과 3 위치가 2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일 메틸로 치환되고 2, 4 및 5 위치가 특정 치환기로 치환된 이미다졸 화합물들이 우수한 혈압강하 효과를 나타냄을 발견하였다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 피리딜이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기식에서,
A는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C2-C5알킬이고,
B는이고,
C는 수소; 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C1-C4알킬: -CH2OR1: 또는 -CO2R1(여기에서 R1은 H 또는 C1-C3알킬임)이고,
D는 수소; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬이고,
n은 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물을 예시하면 다음과 같으나 본 발명의 화합물이 이에 한정되는 것은 아니다:
본 발명의 일반식(I) 화합물들은 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
먼저, 하기 일반식(II)로 표시되는 디아미노피리딘 화합물을 일반식 ACOOH(여기에서, A는 상기 정의한 바와 같음)의 카복실산 또는 일반식 ACOOR(여기에서, R은 메틸 또는 에틸이고, A는 상기 정의한 바와 같음)의 에스테르와 축합반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 피리딜이미다졸 유도체를 얻는다.
상기식에서, E는 Br, I 등의 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포네이트이며, A 및 C는 상기 정의한 바와 같다.
이어서, 상기에서 얻은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 염기 존재하에 반응시킴으로써 하기 일반식(Ⅴ)의 피리딜이미다졸 유도체를 제조할 수 있다.
상기식에서,
M은 이탈기로서 Cl, Br 등의 할로겐원자, 토실레이트 또는 메탄술 포네이트이고,
P는 테트라졸의 보호기로서 트리페닐메틸기 또는 1-에톡시에틸기이고, A, B, C 및 E는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응에서, 염기로는 수소화 나트륨, 알콕시화 나트륨 또는 탄산 칼륨등을 사용할 수 있으며, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세톤 또는 알코올등을 용매로 사용할 수 있다. 반응 온도로는 0℃ 내지 사용한 용매의 비등점의 범위내가 바람직하다.
상기 반응에서 얻은 일반식(Ⅴ)의 화합물을 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) 촉매 존재하에서 하기 일반식(Ⅵ)에서 m이 0인 화합물과 반응시킴으로써 일반식(Ⅶ)로 표시되는 피리딘 화합물중 n이 0인 화합물을 제조할 수 있다. 일반식(Ⅶ)의 화합물중 n이 2인 화합물들은 일반식(Ⅴ)의 화합물과 일반식(Ⅵ)에서 m이 1인 화합물을 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0) 촉매 존재하에서 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 얻고, 이를 다시 팔라듐 촉매 존재하에 수소화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(Ⅶ)의 화합물중 n이 1인 화합물들은 일반식(Ⅷ)의 화합물을 오존과 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 알데히드 화합물을 얻고 이를 다시 일반식(Ⅹ)의 화합물과 반응시킴으로서 일반식(XI)의 알코올을 얻은 다음, 일반식(XI)의 알코올을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 일반식(XII)의 클로드 화합물을 얻고 이를 다시 트리부틸틴 하이드라이드로 환원시킴으로써 얻을 수 있다.
상기식에서, A, B, C 및 D 는 상기 정의한 바와 같고,
m은 0 또는 1의 정수이다.
마지막으로, 제조된 일반식(VII)의 화합물을 m-클로로퍼벤조산, 옥손, 과산화수소-초산, 과산화수소-트리플루오로아세트산등의 산화제와 반응시킴으로써 본 발명의 일반식(Ⅰ)화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서, 각 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
일반식(V)에서 C가 5 위치에 치환된 경우에 화합물들을 제조할 때 사용되는 중간 화합물(XV) 및 (XVII)의 제조방법은 다음과 같다.
하기 일반식(XIII)의 화합물을 과산화수소, 옥손, 메타클로로퍼 벤조산등의 산화제로 산화시키면 하기 일반식(XIV)의 N-옥사이드를 얻을 수 있다. 일반식(XIV)의 N-옥사이드를 무수초산 존재하에서 가열환류시키면 하기 일반식(XV)로 표시되는 알코올의 아세테이트가 생성되는데 이를 염기로 가수분해하여 일반식(XV)의 알코올을 제조한다.
상기식에서, A 및 E는 상기 정의한 바와 같다.
상기에서 제조된 일반식(XV)의 알코올을 이산화망간, 디메틸술폭시드-옥살릴클로라이드 또는 크로뮴트리옥사이드등의 통상적인 산화제로서 산화시킴으로써 하기 일반식(XVI)로 표시되는 알데히드를 제조할 수 있다.
또한, 일반식(XVI)의 알데히드를 브롬, NaHCO3및 메탄올을 용매로 사용해서 반응시킴으로써 메틸에스테르를 얻고 이 메틸에스테르를 에스테르교환반응시킴으로써 하기 일반식(XVII)의 알킬에스테르를 얻을 수 있다.
상기식에서, A 및 E는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 바람직한 염으로는 칼륨염 또는 나트륨염 등을 예로 들 수 있으며 이들 염들은 통상의 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
서두에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 일반식(I)의 화합물 또는 그이 약학적으로 허용가능한 염은 엔지오텐신 II 에 대한 길항 작용에의한 혈압 강하 효과로 고혈압 치료에 사용할 수 있을 뿐만 아니라 급속 또는 만성 심부전증 및 각종 신장기능 장애의 치료에도 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 근육장애로부터 유발되는 편두통 및 레이너드 병의 치료 및 안구의 내압증가로 인해 유발되는 각종 안구질환의 치료에 유용하며 동맥경화의 과정을 방해할 수 있다. 이들 화합물은 단독으로 또는 다른 고혈압 치료제, 예를 들면, 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 저해제, 칼슘 통로 차단제, 칼륨 통로 차단제 등과 함께 병용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 혈압 강하 효과량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체등을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 경구 투여하도록 조제되는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 단위 용량 형태인 것이 바람직하며, 적합한 단위 용량 형태로는 정제, 캅셀제 및 산제 형태가 있다. 상기 단위 용량 형태는 본 발명의 화합물을 0.1~1000mg, 더욱 바람직하게는 1~500mg 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 체중 70kg 의 성인의 경우 하루에 4회, 더욱 바람직하게는 1 또는 2회 투여할 수 있으나, 환자의 증상, 성별 등 여러 가지 요인에 의해 다양하게 증감될 수 있다.
본 발명의 조성물은 통상적인 부형제, 예를 들면, 충진제, 응집방지제, 결합제, 윤활제, 향미제 등과 함께 배합 될 수 있으며, 배합은 통상 공지된 방법에 따라 수행한다.
이하 실시예로서 본 발명의 화합물의 제조를 예시하지만, 이로써 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다. 하기 실시예에서 비율은 달리 언급하지 않는 한 부피/부피(v/v) 기준이다.
[실시예 1]
2-부틸-5-히드록시메틸-6-(1-옥시-피리딘-2-일)-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 합성
(단계 1) 2-아미노-5-브로모-피콜린
6-아미노피콜린 32.4g(0.03mole)을 진항 황산 28g 및 물 120㎖에 녹인 후 얼음물에서 냉각시키고, 브롬 52.8g(0.33mole)을 0℃에서 30분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 용액을 상온에서 20분간 교반한 후 차가운 NaOH 수용액으로 중화시켰다. 용액을 여과하여 생성된 고체를 분리하고 이를 메틸렌클로라이드 및 에틸아세테이트를 용출제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 목적화합물 31g(수율: 55%)을 얻었다.
(단계 2) 3-브로모-5-니트로-6-아미노-2-피콜린
(단계 1)에서 얻은 화합물 20g(0.107mole)을 진한 황산 110㎖에 녹이고 질산 9.4㎖(0.12mole)를 0℃에서 30분간에 걸쳐서 적가하였다. 이를 0℃에서 1시간동안 교반하고 다시 상온에서 1시간동안 교반시킨 후 차가운 40% NaOH 수용액으로 중화시켰다. 용액을 여과하여 생성된 노란색 고체를 분리하고 증류수(110㎖×3)로 세척한 다음 진공오븐(60℃)에서 24시간 건조시킴으로써 목적화합물 23.8g(수율: 96%)을 얻었다.
(단계 3) 3-브로모-5,6-디아미노-2-피콜린
(단계 2)에서 얻은 화합물 7.7g(33.2mmole)을 에탄올 27㎖ 및 물 7㎖에 녹이고 철가루 20g(0.36mole) 및 진한 염산 0.33㎖를 가한 후 교반하면서 1시간동안 가열환류시켰다. 셀라디트를 통하여 잔류 철가루를 여과하여 제거하고 에탄올(50㎖×3)로 세척한다. 잔류물을 감압 농축한 후 에틸 아세테이트에 녹여 실리카겔을 통과시키고 다시 감압농축하여 목적화합물 6.6g(수율: 98%)을 얻었다.
(단계 4) 6-브로모-2-부틸-5-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
(단계 3)에서 얻은 디아민 9.0g(44.6mmole) 및 발레르산 5.5g(58mmole)을 폴리인산 30㎖에 혼합한 후 110℃에서 3시간 교반시키면서 반응시켰다. 반응용액을 차가운 물 50㎖ 및 THF 50㎖에 녹인 후 격렬하게 교반하면서 차가운 40% NaOH 수용액으로 pH8이 될 때까지 중화시켰다. 반응용액을 에틸아세테이트(50㎖×3)로 추출한 후 Na2SO4로 탈수시켰다. 잔류물을 감압농축한 후 헥산-메틸렌클로라이드에서 재결정하여 목적화합물 9.8g(수율: 82%)을 얻었다.
(단계 5) 6-브로모-2-부틸-5-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-4-옥사이드
(단계 4)에서 얻은 피리딘이미다졸 유도체 7.8g(29.1mmole)을 메틸렌클로라이드 50㎖에 녹인 후 메타클로로퍼벤조산(85%)(43.6mmole)을 가하였다. 반응용액을 상온에서 16시간동안 교반시키고 생성된 고체를 여과하여 얻고 에틸에테르(12㎖×3)로 세척하여 목적화합물인 흰색 고체8.0g(수율: 97%)을 얻었다.
(단계 6) 6-브로모-2-부틸-5-히드록시메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
(단계 5)에서 얻은 화합물 8.0g(28.17mmole)을 무수초산 20㎖에 녹이고 120℃에서 1시간동안 교반시켰다. 감압하에서 무수초산을 증발시키고 잔류물을 메탄올 30㎖ 및 3N LiOH 40㎖에 녹인 후 1시간동안 가열환류시켰다. 감압하에서 메탄올을 증발시키고 1N HC1로 중화시킨 후 에틸아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. Na2SO4로 탈수시킨 후 감압농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:2)로 정제하여 목적화합물 5.3g(수율: 66%)을 얻었다.
(단계 7) 6-브로모-2-부틸-5-포르밀-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
(단계 6)에서 얻은 화합물 1.04g(3.66mmole)을 CH2C125㎖에 녹인 후 활성화된 MnO23.2g(36.6mmole)을 가하고 16시간동안 상온에서 교반시켰다. 셀라이트를 통하여 반응용액을 여과시킨 후 감압농축하여 목적화합물 0.57g(수율: 55%)을 얻었다.
(단계 8) 6-브로모-2-부틸-5-디메톡시메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
(단계 7)에서 얻은 화합물 0.57g(2.02mmole)을 3% HCl/MeOH 5㎖에 녹인 후 30분동안 가열환류시켰다. 반응완결후 반응용액을 냉각시킨 후 NaHCO3포화수용액을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. Na2SO4로 탈수시키고 감압농축한 후 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:1)하여 목적화합물 0.61g(수율: 92%)을 얻었다.
(단계 9) 6-브로모-2-부틸-5-디메톡시메틸-3-{2'[1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일]바이페닐-4-일메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
(단계 8)에서 얻은 화합물 0.61g(1.86mmole)을 DMF 3㎖에 녹인 후 2'-[1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일]-바이페닐-4-일 메틸브로마이드 0.79g(2.05mmole)과 K2CO30.51g(3.72mmole)을 가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 반응용액을 에틸 아세테이트 50㎖에 희석시킨 후 물(25㎖×3)로 세척하였다. Na2SO4로 탈수하고 감압농축한 후 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 목적화합물 0.7g(수율: 59%)을 얻었다.
(단계 10) 2-부틸-5-디메톡시메틸-6-피리딘-2-일-3-2{2'-[1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일]-바이페닐-4-일메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
(단계 9)에서 얻은 화합물 0.7g(1.1mmole)을 톨루엔 5㎖에 녹인 후 2-(트리부틸틴)-피리딘 486㎎(1.32mmole)과 Pd(PPh3)425㎎(0.022mmole)을 넣고 아르곤 기체하에서 16시간동안 가열환류시켰다. 반응종결후 반응물을 냉각시킨 후 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. MgSO4로 탈수시키고 감압농축한 후 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 목적화합물 389㎎(수율: 56%)을 얻었다.
(단계 11) 2-부틸-5-디메톡시메틸-6-(1-옥시-피리딘-2-일)-3-{2'-[1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일]-바이페닐-4-일메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
(단계 10)에서 얻은 화합물 100㎎(0.16mmole)을 이염화메탄 2㎖에 녹인 후 3-클로로퍼옥시벤조산 33㎎(0.19mmole)을 가한 후 상온에서 16시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압농축한 후 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/티클로로메탄)로 정제하여 목적화합물 68㎎(수율 : 66%)을 얻었다.
(단계 12) 2-부틸-5-포르밀-6-(1-옥시-피리딘-2-일)-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
(단계 11)에서의 화합물 100㎎(0.15mmole)을 THF 3㎖에 녹인 후 3N HCI 2㎖를 가하여 상온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 포화 NaHCO3용액과 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 탈수시킨 후 감압하에 용매를 제거하여 목적화합물 64mg(수율:81%)을 얻었다.
(단계 13) 2-부틸-5-히드록시메틸-6-(1-옥시-피리딘-2-일)-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
(단계12)에서 얻은 화합물 64mg(0.12mmole)을 메탄올 2㎖에 녹인 후 NaBH413mg(0,36mmole)을 가하여 상온에서 5분간 교반시켰다.
반응이 종결된 후, 물과 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 탈수시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔존물을 컬럼 크로마토그래피(20% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 목적화합물 51%(수율: 80%)을 얻었다.
[실시예 2]
(단계 1) 2-부틸-5-히드록시메틸-6-(1-옥시-피리딘-4-일)-3-{2'-[1-(1-에톡시에틸)-lH-테트라졸-5-일]-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1의 (단계 9)에서 얻은 화합물 100㎎(0.16mmo1e)과 4-트리부틸틴 피리딘 71㎎(0.19mmole)을 실시예 1의 (단계 10) 및 (단계 11)과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물 51%(0.08mmo1e)을 얻었다.
(단계 2) 2-부틸-5-히드록시메틸-6-(1-옥시-피리딘-4-일)-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일]-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
(단계 1)에서 얻은 화합물 51㎎을 1% HCl/MeOH(무수) 3㎖에 녹인 후 30분간 상온에서 교반시켰다. 반응 종결 후 NaHCO3포화 수용액을 가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. MgSO4로 탈수시키고 감압농축 후 컬럼 크로마토그래피(20% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 목적 화합물 27㎎(수율: 64%)을 얻었다.
[실시예 3]
실시예 1의 (단계 4)에서 얻은 화합물 210㎎(0.78mmo1e)을 이용하여 실시예 1의 (단계 9) 내지 (단계 11) 및 실시예 2의 (단계 2)와 같은 방법으로 목적화합물 145㎎(36% 수율)을 얻었다.
[실시예 4]
(단계 1) 6-브로모-2-부틸-5-메톡시카르보닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1의 (단계 7)에서 얻은 화합물 0.69g(2.45mmo1e)을 MeOH-H2O(9:1) 10㎖에 녹인 후 NaHCO34.12g(49mmo1e)을 넣어서 녹을 때까지 교반시킨다. Br22.0㎖(4.9mmole)를 가하여 상온에서 1시간동안 교반시킨 후 물과 에틸 아세테이트로 추출한다.유기층을 MgSO4로 탈수시킨 후 감압하에서 용매를 제거하여 목적화합물 0.75g(정량적)을 얻었다.
(단계 2) 2-부틸-5-메톡시카르보닐-6-(1-옥시-피리딘-2-일)-3-[2'(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
(단계 1)에서 얻은 화합물 0.75g(24mmo1e)을 이용하여 실시예 1의 (단계 9) 내지 (단계 11) 및 실시예 2의 (단계 2)와 같은 방법으로 목적화합물 323㎎(수율: 24%)을 얻었다
[실시예 5]
2-부틸-6-(1-옥시-피리딘-2-일)-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐 -4-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산 디에틸아미드의 합성
(단계 1) 2-부틸-6-피리딘-2-일-3-[2'-[1-(1-에톡시에틸)-lH-테트라졸-5-일]-바이페닐-4-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산
실시예 4의 (단계 1)에서 얻은 화합물 100㎎(0.16mmo1e)을 MeOH 2㎖에 녹인 후 1N HaOH 2㎖를 가하여 상온에서 10시간등안 교반시켰다 반응이 완결된 후 1N HCl을 사용하여 pH5 로 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하여 MgSO4로 탈수시킨 후 감압하에서 용매를 제거하여 목적화합물 80%(수율: 83%)을 얻었다.
(단계 2) 2-부틸-6-피리딘-2-일-3-{2'-[1-(1-에톡시에틸)-lH-테트라졸-5-일]-바이페닐-4-일페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산 디메틸아미드
(단계 1)에서 얻은 화합물 80㎎(0.13mmo1e)을 디클로로메탄 2㎖에 녹인 후 디에틸아민 12㎎(0.16mmo1e)과 DDC 33㎎(0.16mmo1e), DMAP 2㎎(0.016mmo1e)을 넣고 상온에서 16시간등안 교반시켰다. 감압하에서 용매틀 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 화합물 34㎎(수율: 40%)을 얻었다.
(단계 3) 2-부틸-6-(1-옥시-피리딘-2-일)-3-[2'-(lH-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 -5-카복실산 디에틸 아미드
(단계 2)에서 얻은 화합물 34㎎(0.05mmo1e)을 이용하여 실시예 1의 (단계 11) 및 실시예 2의 (단계 2)에서와 같은 방법으로 목적화합물 14㎎(48% 수율)을 얻었다.
[실시예 6]
(단계 1) 6-브로모-2-부틸-5-메틸-3-{2'-[1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일]-바이페닐-4-일메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 1의 (단계 4)에서 얻은 화합물 250㎎(0.93mmo1e)으로 부터 실시예 1의 (단계 9)와 같은 방법으로 목적 화합물 290㎎(수율 54%)을 얻었다.
(단계 2) 2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-3-일)-3-{2'-1[(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일]-바이페닐-4-일메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
(단계 1)에서 얻은 화합물 290㎎(0.50mmo1e)과 3-(트리부틸틴)-피리딘 370㎎(1.00mmole)으로부터 실시예 1의 (단계 10)에서와 같은 방법으로 목적화합물 90㎎(수율 32%)을 얻었다.
(단계 3) 2-부틸-5-메틸-6-(1-옥시-피리딘-3-일)-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 6의 (단계 2)에서 얻은 화합물 90㎎(0.16mmo1e)으로부터 실시예 1의 (단계 11) 및 실시예 2의 (단계 2)와 같은 방법으로 목적화합물 66㎎(수율 81%)을 얻었다.
[실시예 7]
실시예 6의 (단계 1)에서 얻은 화합물 200㎎(0.35mmo1e)과 4-(트리부틸틴)-피리딘 193㎎(0.53mmo1e)으로 부터 실시예 1의 (단계 10), 실시예 1의 (단계 11) 및 실시예 2의 (단계 2)와 같은 방법으로 목적 화합물 130㎎(수율 71%)을 얻었다.
본 발명의 화합물들의 효과를 알아보기 위해 하기와 같은 방법으로 엔지오텐신Ⅱ 수용체에 대한 결합력, 신성고할압에 대한 혈압강하 효과, 시간경과에 따른 혈압변화, 약효지속성 효과 및 대사물 분석 시험을 실시하였다. 본 발명의 화합물과 효과를 비교하기 위한 대조 화합물로서는 로사르탄(Losartan; Dup 753)과 앞서 언급된 머크사의 유럽 특허 400,974 호의 화합물중에서 5,7-디메틸-2-에틸-3-(2'-(테트라졸-5-일)바이펜-4-일)메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(이하 Merck 로 약칭)을 사용하였다.
1. 엔지오텐신Ⅱ 수용체에 대한 결합력 분석(binding assay)
문헌(Chiu, A.T et at.. Eur. J. Pharm. 157, 13(1981))의 방법을 참조하여, 엔지오텐신Ⅱ 수용체에 대한 각 화합물의 효과를 측정하기 위한 방사성 동위원소가 부착된 리간드를 사용하여 수용체와 반응시킨후 유리심유 여과막으로 여과하는 과정을 거쳐 결합하지 않온 여분의 리간드를 제거한 뒤 새척된 여과막에 잔존하는 동위원소의 양을 측정하여 수용체에 대한 리간드의 결합반응을 정량하였으며, 그 방법은 구체적 으로 다음과 같다.
(i) 엔지오텐신Ⅱ 수용체의 분리
한국화학연구소 실험동물실로부터 250-350g의 스프라그- 돌리 쥐(Sprague-Dawley rat) 및 위스타 쥐(Wistar rat)를 분양받아서 사용하였으며 모든 실험과정은 특별한 언급이 없는 한 4℃에서 시행 되었다. 실험동물로부터 부신(위스타 쥐의 경우는 간)을 적출하여 피질과 수질을 분리한 후 이를 슈크로즈 완충액(0.2M 슈크로즈, 1mM EDTA, 10mM 트리스, pH7.2)으로 세척한 후 동일한 환충액으로 테플론 막자와 브린크만 호모게나이저(Brinkmann homogenizer)를 이용하여 조직을 분쇄하였다. 그뒤 3,000Xg 로 10분간 원심분리하여 침전물을 제거하고 상등액을 합쳐서 다시 12,000Xg 로 13분간 원심분리하였다. 최종 상등액을 102.000Xg 로 1시간동안 원심분리하고 상등액을 제거한 후 침전물을 트리스 완충액(50mM 트리스, 5mM MgCl2, pH7.2)으로 세척한 후 다시 102,000Xg 로 1시간 원심분리하여 상등액을 제거한 후 침전물을 즉시 사용하거나 -70℃에 보관하였다.
상기 침전물을 적당량의 상기 트리스 완충액에 현탁시키고 단백질 함량을 바이오래드(Bio-Rad) DC 단백질 분식 키트로 측정한 후 각각의 조직의 종류에 따라 적정량의 단백질 농도로 조정하였다: 0.2-0.3㎎/㎖(스프라그 돌리 쥐:부신 피질), 1.5-2.0㎎/㎖(스프라그- 돌리 쥐:부신 수질), 1.5-2.0㎎/㎖(위스타 쥐:간). 소 혈청 알부민 (BSA)을 0.25% 가 되도록 가한 다음 즉시 사용하거나 알맞은 부피로 취하여 -70℃에 냉동보관한 후 사용하였다.
(ii) 본 발명의 화합물들의 엔지오텐신Ⅱ 결합 효과 측정
분석용 완충액(50mM 트리스(pH 7.2). 5mM MgCl2, 0.25% BSA)에 리간드로 50㎕의 (3H)엔지오텐신Ⅱ(NEN, NET-446)와 효과를 분석하고자 하는 화합물을 여러 농도로 10㎕씩 넣어 최종부피가 0.5㎖가 되게 하였다 상기 수용체 현탁액 100㎕를 첨가한 후 60분간 25℃ 의 교반수조에서 반응시킨 후 3㎖ 의 차가운 분석용 완충액을 넣어 반응을 종료시키고 와트만(Whatman) 유리사 여과라 GF/C 를 이용하여 브랜델 세포 수확기 시스템(Brandel cell harvester system)으로 수용체에 결합된 동위원소를 분리한 후 세척하고 여과막에 잡힌 방사능을 액체 신틸레이션 계수기(Liquid scintillation counter)로 측정하여 다음과 갈은 방법으로 분석한 화합물이 엔지오텐신Ⅱ 가 엔지오텐신Ⅱ 수용체에 결합하지 못하도록 하는 정도, 즉 결합 저해도(%)를 결정하여 하기 표 1에 나타내었다.
결합 저해도(%) = [{(T-B) - (S-B)}/(T-B) × 100
T : 시험화합물로 처리하지 않은 경우 반응 생성물의 CPM
S : 시험화합물로 처리된 반응 생성물의 CPM
D : 공 시험의 CPM
2. 신성 고혈압에 대한 혈압 강하 효과 측정
(i) 신성 고혈압 유발
신성 고혈압을 유발시키기 위하여 한국화학연구소 안정성 센타에서 분양받은 4주령 수컷 스프라그-돌리 쥐(Sprague-Dawley rat)의 좌측 신동맥 결찰을 행하였다 우선 에태르로 쥐를 마취시키고 복부의 털을 제거한 후 자복부의 수술부위를 소독하였다. 세로로 약 1㎝ 가량 절개한 다음 복부 대동맥 가까이의 신동맥을 주위조직 및 정맥으로부터 조심스럽게 분리하여 봉합사(4/0 sterile surgical silk)로 신동맥을 완전히 결찰하였다. 그리고 바늘이 달린 봉합사(4/0 sterile surgical silk with needle)로 근육층을 봉합하고 같은 방법으로 피부를 봉합하였다. 감염방지를 위하여 수술부위를 소독약으로 소독한 후 세파졸린 소디움 주사액을 200-250㎎/㎏/일로 2일간 근육주사하였다. 결찰 6-8일후 수축기 혈압이 180mmHg 이상인 동물을 신성 고혈압 모델동물로 실험에 사용하였다. 이때, 혈압측정은 동물의 꼬리로부터 비마취상태의 혈압을 측정하는 테일 커프(tail-cuff)법(Gerald, M. et al., Arzneimittrel-Forsch, 18, 1285(1968))을 이용하였다.
(ii) 약물의 혈압강하 작용 평가
평가하고자 하는 화합물을 상기에서 만든 신성 고혈압 쥐에 정맥 또는 경구 투여하였다. 쥐의 혈압은 도뇨관(catheter)을 통해 직접법(Chiu, A.7. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 867(1989))으로 측정하였다. 쥐를 케타민 하이드로쿨로라이드(Ketamine hydrochloride)(125㎎/㎏, i.p.)로 마취시킨 다음 폴리에틸렌 튜브 50(PE50)을 PE10에 연결한 도뇨관에 헤파린 함유 염수 용액을 채워서 경동맥과 경정맥에 각각 꽂아 넣었다. 도뇨관의 다른 쪽 끝은 피하를 따라 목뒤로 뽑아낸 후 고정하였다. 목부분의 수술부위는 금속클립으로 봉합하였다. 동물을 적어도 3시간 이상 안정시킨 후 경동맥에 꽂아넣은 한 도뇨관을 이소텍 압력변환기 (isotec pressure transducer)에 연결하여 생리반응 측정기(physiograph; Linearcorder WR3310)로 혈압 및 심박동수를 측정하였다. 혈압이 안정된 것을 확인한 후 시험물질을 정맥 또는 경구투여하였다. 정맥 투여시 투여부피는 1.0㎖/㎏, 세척부피는 0.2㎖로 하였다.
약물 투여후 24시간까지 일정한 시간 간격으로 혈압 띤 심박동수의 변화를 측정하여 표준물질의 약효와 비교하였다.
평가 대상 화합물은 정맥 주사시 0.05N KOH에 녹여 사용하였고, 경구 투여시에는 트윈 80에 현탁시켜 투여하였다.
상기 효과 분석 결과 최대 혈압 강하(%)를 하기 표 1에 나타내었다.
상기 표 1에서 보듯이 실시예에서 제조한 본 발명의 화합물은 3㎎의 낮은 용량에서 대조 화합물 10㎎보다 우수한 효과를 나타내었다.
(iii) 투여량에 따른 혈압 강하 측정
상기 실험(ii)와 동일한 조건에서 신성 고혈압 쥐에 본 발명에 따른 화합물과 대조 화합물로서 로사르탄(Dup 753) 및 Merck를 체중 1㎏당 각각 10, 3, 1, 0.3 및 0.1㎎의 양으로 경구 투여하여 최대 혈압 강하치(%)를 측정 하였으며 그 결과는 하기 표2와 같다.
상기 표 2에서 보듯이 본 발명의 화합물 들은 대조 화합물인 Dup 753 보다는 현저하게 우수하고, Merck와는 동등한 정도의 효과를 나타내었다.
3. 비마취견(dog)에서의 혈압강하 효과
(i) 시간경과에 따른 혈압 변화
동물 사육농장에서 구입한 실험용 개를 일정한 온도와 습도를 유지한 동물 사육실에서 사료와 물을 자유롭게 섭취하도록 한 상태에서 사육하여 건강상태가 양호한 7-l2㎏ 의 개를 암수 구별없이 실험에 사용하였다.
실험용 개를 펜토바르비탈 소듐(pentobarbital sodium) 300㎎/㎏을 정맥 주사하여 마취시킨 후, 무균상태에서 좌측 대퇴동맥과 대퇴정맥을 조심스럽게 분리하여 특수 제작한 실리콘 카테터(silicon catheter)를 각각 혈관삽입(cannulation)하였다. 이때 카테터내에는 헤파린(heparin, 1000IU/㎖) 처리를 한 생리식염수로 채웠다. 각 카테터의 다른쪽 끝은 피부를 따라 목뒤로 뽑아내어 고정시켰다. 수술이 끝난뒤 1일 경과후 혈압을 연속적으로 측정하기 위하여, 혈압측정용 보정틀에 동물을 고정하여 적응훈련을 시켰다. 혈압은 압력변환기(Grass P23XL pressure transducer)에 연결된 생리반응 측정(Gould 2000 physiograph)으로 기록하였으며, 심박동수는 혈압의 맥(Pulse)으로부터 심전도/심박등 증폭기(ECG/Biotacho amplifier)를 통해 측정하였다. 동물은 수술후 최소한 2일이 경과한 다음 실험에 사용되었다.
혈장 레닌(retrain) 활성을 높이기 위하여, 실험개시(시험물질 투여) 18시간전(근육주사)과 2시간전(정맥주사)에 퓨로세마이드(furose-mide)를 각각 10㎎/㎏씩 주사하였다. 퓨로세마이드를 실험개시 18시간전에 근육주사한 후에는 사료와 음료수의 공급을 중단시켰다 시험 물질은 트윈(tween 80)에 현탁시켜 20㎎/㎏의 용량으로 경구투여하였고, 시험물질투여 8시간후까지 혈압과 심박동수를 측정하여, 시험물질간의 혈압 강하 작용을 비교하였다.
상기와 같이 측정한 시간 경과에 따른 평균 혈압강하 효과(%) 를 하기 표 3 에 나타내었다
상기 표 3에서 보듯이 본 발명의 화합물들은 투여후 8시간이 경과할 때 까지 혈압강하효과를 나타내는데 반해, 대조화합물은 투여 2시간 후 최대 효과를 보이고 그 이후에는 현저히 감소한 것을 알 수 있다.
(ii) 개에서의 최대 혈압 강하 효과
상기(i)에서와 같은 방식으로 본 발명의 화합물과 대조 화합물을 사용하여 투여약물의 용량에 따른 최대 혈압 강하효과(%)를 측정하였으며 그 결과는 하기 표 4와 같다.
4. 지속성 효과 측정
(i) 신성 고혈압 쥐에서의 지속성 효과
상기 실험 2의 혈압 강하효과 측정에 사용된 신성 고혈압 쥐와 동일한 조건의 쥐를 이용하여 체중 ㎏당 본 발명의 화합물 및 대조 화합물을 각각 1㎎ 또는 3㎎의 양으로 경구투여하고, 시간경과에 따른 혈압강하(%)를 측정하여 화합물의 약효 지속성을 측정하였으며 그 결과는 하기 표 5와 같다.
상기 표 5로부터 알 수 있듯이 본 발명에 따른 실시예 1 화합물의 경우 3㎎/㎏의 양으로 투여후 360분후에 -60%의 혈압 최대 강하치를 나타낸 반면, Merck 화합물의 경우 동일한 양으로 투여 하였음에도 불구하고 투여후 240분후에 -40%의 혈압 최대 강하치를 나타내어, 본 발명에 따른 화합물의 약효 지속효과가 우수함을 알 수 있다.
(ii) 퓨로세마이드 투여 개에서의 지속성 효과
상기 실험 3에서와 같은 방식으로 퓨로세마이드를 미리 투여한 개에서 본 발명의 화합물과 대조 화합물을 경구 투여한 후, 시간 경과에 따른 혈압 강하 효과(%)를 측정하여 그 결과를 표 6에 나타내었다.
상기 표 6에서 보듯이 본 발명의 화합물은 투여후 8시간 후 까지는 최대혈압강하 효과를 나타내고 있는 반면, Merck화합물은 투여후 2-3시간 후에 최대 효과를 나타내고 그 이후에는 감소되는 것을 알 수 있다.
5. 대사물 분석
본 발명 화합물의 체내에서의 대사여부를 추측하기 위해 다음과 같이 효소분해 시험을 실시하였다.
0.1M 인산완충액(pH 7.4) 1㎖에서 NADP 500㎍, 글루코즈-6-포스페이트(G-6-P)의 최종농도가 10mM, G-6-P 디하이드로게나제 1IU 및 래트의 간 마이크로좀 200㎍을 가하여 37℃ 에서 1분간 배양한 후, 실시예 3에서 제조한 화합물과 Merck 화합물을 최종농도가 100μM이 되도륵 첨가하여 1시간 등안 배양하였다. 배양직후 2㎖의 메탄을 또는 디클로로메탄을 첨가하여 반응을 중단시키는 동시에 반응물을 추출하였다. 상기 추출한 반응물을 원심분리하고 유기용매층을 증발건조시킨 후 잔류물을 HPLC 의 이동상 100㎕에 녹여 다음 조건에서 고속액채크로마토그래피를 실시하였다.
(HPLC 조건)
· 컬 럼 : 뉴클레오실 페닐(Nucleosil phenyl) 컬럼(0.46 × 25㎝, 5μM)
· 이동상 : 아세토니트릴(50mM, pH 5.0), (35:65, v/v)
· 유 속 : 1.0㎖/분
· 검출기 : UV 250nm
제 1 도는 상기 조건에서 실시한 고속액체크로마토그램으로서 (A)는 Merck, (B)는 본 발명의 화합물(실시예 3)을 나타낸다. 여기에서 보면 Merck 화합물은 유지시간 10분 정도에서 대사물에 의한 피크를 볼 수 있으나, 본 발명의 화합물의 경우는 대사물이 없는 것을 볼 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 체내에서의 동향이 보다 우수한 것을 알 수 있다.
6. 독성시험
본 발명의 화합물의 독성을 알아보기 위하여 실시예 3의 화합물로 독성 시험을 실시하였다.
(i) 랫트를 이용한 단회 경구투여 급성독성시험
실시예 3의 화합물의 급성경구독성을 조사하기 위하여 SD 계통의 랫트에 암수 각각 0, 3000 및 5000 ㎎/㎏의 용량으로 5마리씩 단회 경구투여하여 14일간의 사망률, 일반중상, 체중변화 및 부검소견을 관찰하였다.
(1) 시험계 : SD 계통의 특정병원균 부재(SPF) 암,수 4주령 랫트
(2) 시험물질의 투여
시험물질을 최고용량군의 투여용량에 맞게 측량하여 주사용 증류수에 현탁시켜 조제한 후 이를 다시 주사용 증류수를 이용하여 희석하는 방법으로 아래의 용량군을 조제하였다. 동물을 투여전에 하룻밤 절식시킨 후 경구투여용 금속제 주사침을 이용하여 위내에 강제 경구투여하였다.
(3) 결과
1) 사망률: 암수 모두 매체대조군 및 시험물질 투여군에서 전시험기간을 통하여 사망동물은 관찰되지 않았다.
2) 일반중상: 5000 ㎎/㎏ 투여군에서 암수 모두 4차례씩 투여직후 1시간까지 유연이 관찰되었다.
3) 체중변화: 체중변화는 암수의 모든 시험군에서 전 시험기간동안 정상적인 체중증가가 관찰되었다.
4) 부검소견: 암수 모두 매체대조군 및 시험물질 투여군에서 육안적으로 이상이 있는 부검소견은 관찰되지 않았다.
이상의 결과에서 암수랫트에 있어서 사망동물, 체중변화 및 부검소견에서는 이상이 관찰되지 않았으며, 본 시험물질의 LD값은 암수 공히 5000㎎/㎏ 을 상회할 것으로 예상된다.
(ii) 개에 있어서 경구투여 급성독성시험
개에 대한 급성경구독성을 조사하기 위하여 0 및 2000㎎/㎏ 의 용량으로 비글견(Beagle dog)에 암수 각각 2마리식 1회 경구투여하여, 14일간의 사망률, 일반증상, 체중변화 및 부검소견을 관찰하였다.
(1) 시험계 : 4개월령 암, 수 비글견
(2) 투여량 설정
1) 2000 ㎎/㎏을 최고용량으로 설정하고 대조군으로 빈 캡슐을 투여하였다.
2) 시험군의 구성, 투여농도 및 용량
(3) 시험물질의 투여
시험물질을 원제 그대로 투여하였으며 동물을 투여전에 하룻밤 질식사 시킨 후 경구투여용 젤라틴을 이용하여 시험물질을 강제 경구 투여하였다.
(4) 결과
1) 사망률 : 암수동물의 모든 시험군에서 전 시험기간을 통하여 사망 동물은 관찰 되지 않았다. 따라서 LD값은 암수동물 모두 2000 ㎎/㎏ 이상이었다.
2) 일반증상 : 암수 모두 2000 ㎎/㎏ 투여군에서 시험물질 투여 후 4-5시간째에 시험물질로 사료되는 백색의 물질이 섞여 있는 설사변이 관찰되었으나 이후에는 모두 정상으로 회복되었다.
3) 체중변화 : 암수동물의 모든 시험군에서 투여후 1,3,7 및 14일째에 정상적인 체중증가가 관찰되었다.
4) 부검소견: 암수의 2000 ㎎/㎏ 투여군에서 육안적으로 이상이 있는 부검소견은 관찰되지 않았다.
이상의 결과에서 본 시험물질에 대한 LD값은 암수 공히 2000 ㎎/㎏ 을 상회할 것으로 사료된다.
(iii) 마우스를 이용한 소핵시험
(1) 시 험 계
8주령 ICR계통 특정병원균부재(SPF) 마우스(체중범위 29.5-38.0g)
(2) 투여 경로 및 방법
멸균 생리식염수로 조제한 0.5% 트윈(Tween) 80 용액 10㎖에 시험물질을 l00㎎(투여군 1), 200㎎(투여군 2) 및 400㎎(투여군 3)의 양으로 용해시킨 후 각 투여군에 10 ㎖/㎏ 의 투여액량으로 투여하였다.
투여경로는 복강내 투여로 하였으며 개체당 투여 액량은 투여 직전에 측정한 체중에 의거 산출하였다. 투여에는 1㎖ 용량의 일회용 주사기를 사용하였다. 음성 대조군에는 멸균 생리식염수로 조제한 0.5% 트윈 80 용액을 10 ㎖/㎏ 의 양으로 투여하였다.
(3) 결과
시험물질을 투여한 모든 군에서 소핵의 출현 빈도가 음성대조군에 비해 통계학적으로 유의한 증가를 나타내지 않았다. 따라서 실시예 3의 화합물은 본 시험 조건에서 마우스 골수 세포에 소핵을 유발하지 않는 것으로 사료된다.
(iv) 세균을 이용한 복귀돌연변이시험
세균에 있어서의 돌연변이 유발성 여부를 검색하기 위해 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium)의 히스티딘 요구성 균주 TA1535, TA1537, TA98 및 TA100 의 4개 균주(입수처: 한국화학연구소 안전성 연구 센타)와 대장균(Escherichia coli)의 트립토판 요구성 균주인 WP2 uvrA 균주 (입수처 한국화학연구소 안전성 연구센타)를 이용하여 복귀돌연변이시험을 실시하였다. 대사활성계(간균질액(S-9) + Co-factor(WAKO 309-50611)) 부재 및 존재하에 시험물질의 농도가 62, 185, 556, 1667 또는 5000 ㎍/플레이트인 시험군과 DMSO를 처리한 음성대조군 밋 소듐 아지드를 처리한 양성대조군으로 본 시험을 실시하였다. 그 결과 대사활성계 적용여부에 상관없이 5개 시험 균주에서 공히 음성의 결과를 얻었다. 따라서 실시예 3의 화합물은 본 시험 조건 하에서 사용한 5개 시험균주에 대해 복귀돌연변이를 유발하지 않는 것으로 사료된다.
(v)랫트를 이용한 4주간 반복 경구투여 아급성독성 시험
시험물질의 반복 경구투여에 의한 독성을 조사하기 위하여 증류수에 용해된 시험물질을 0, 16.7, 100 및 600㎎/㎏의 용량으로 10마리 또는 20마리의 SD계통 암수 랫트에 4주간 반복 경구투여하고 0 내지 600 ㎎/㎏투여군에서 2주간의 회복성을 관찰 하였다.
(1) 시험계 : SD 계통의 특정병원균 부재 랫트
(2) 투여량 및 시험군의 구성
(3) 시험물질의 투여
1) 투여경로 및 투여방법 : 경구투여용 주사침과 3-5㎖용 주사기를 이용하여 위내로 직접 주입하였다.
2) 투여횟수 및 투여기간 : 매일 1회씩 4주간 투여하였다. 단, 회복군은 4주간 투여후 휴식 2주간을 두었다.
3) 투여액량 계산 : 투여개시 직전의 체중을 측정하고 주 2회 체중을 측정하여 이를 기준으로 투여액량을 계산하였다. 투여액량은 상기 투여용량의 시험물질을 포함하는 증류수 10 ㎖/㎏ 으로 하였다.
(4) 관찰 및 검사항목: 일반증상 및 사망률, 체중변화, 사료섭취량, 물섭취량, 안검사, 뇨검사, 혈액학적 검사, 혈액생화학적 검사, 육안적인 부검소견, 장기중량, 병리조직학적 검사 등을 행하였다.
이상의 결과에서 본 시험에서 시험물질의 경구투여는 렛트에서 심장중량의 감소가 관찰되었으나 병리조직학적인 변화는 관찰되지 않아 확실한 표적장기는 관찰되지 않았으며 무해용량은 수컷의 경우 체중증가억제가 관찰되지 않은 100 ㎎/㎏ 미만, 암컷의 경우 600 ㎎/㎏, 무영향량은 수컷의 경우 16.7 ㎎/㎏ 미만, 암컷의 경우 16.7 ㎎/㎏ 으로 추정된다.
Claims (7)
- 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :상기식에서, A는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C2-C5알킬이고,B는이고,C는 수소; 직쇄, 분지쇄 또는 시킬릭 C1-C4알킬; -CH2OR1; 또는 -CO2R1(여기에서 R1은 H 또는 C1-C3알킬임) 이고, D는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬이고, n은 0 내지 2의 정수이다.
- 제1항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 일반식(I) 의화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
- 제2항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
- (a) 하기 일반식(Ⅱ)의 디아미노피리딘 화합물을 일반식 ACOOH의 카복실산 또는 일반식 ACOOR(여기에서, R은 메틸 또는 에틸임)의 에스테르와 축합 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하고, (b) 상기 단계(a)에서 제조된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식 (Ⅳ)의 화합물과 염기 존재하에 반응시켜 하기 일반식(V)의 화합물을 제조하고, (c) 상기 단계(b)에서 제조된 일반식(V)의 화합물을 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0)촉매 존재하에서 하기 일반식(Vl)에서 m이 1인 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 제조하고, (d) 상기 단계(c)에서 제조된 일반식(Ⅷ)의 화합물을 오존과 반응시켜 하기 일반식(Ⅸ)의 알데히드 화합물을 제조하고,(e) 상기 단계(d)에서 제조된 일반식(Ⅸ)의 알데히드 화합물을 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(ⅩⅠ)의 알코올을 제조하고, (f) 상기 단계(e)에서 제조된 일반식(ⅩⅠ)의 알코올을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 하기 일반식(ⅩⅡ)의 클로로 화합물을 제조하고, (g) 상기 단계(f)에서 제조된 일반식(ⅩⅡ)의 클로로 화합물을 트리부틸틴 하이드라이드로 환원시켜 하기 일반식(Ⅶ')의 화합물을 제조하고, (h) 상기 단계 (g)에서 제조된 일반식(Ⅶ')의 화합물을 산화제와 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(I'')의 화합물의 제조 방법:상기식에서, E는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포네이트이고, M은 이탈기로서 할로겐원자, 토실레이트 또는 메탄술포네이트이고, P는 테트라졸의 보호기로서 트리페닐메틸기 또는 1-에톡시에틸기이고, m은 1 이며, A, B, C 및 D는 제 1 항에 정의한 바와 같다.
- (a) 하기 일반식(Ⅱ)의 디아미노피리딘 화합물을 일반식 ACOOH의 카복실산 또는 일반식 ACOOR(여기에서, R은 메틸 또는 에틸임)의 에스테르와 축합 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하고, (b) 상기 단계(a)에서 제조된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화함물과 염기 존재하에 반응시켜 하기 일반식(V)의 화합물 제조하고, (c) 상기 단계(b)에서 제조된 일반식(V)의 화합물을 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0) 촉매 존재하에서 하기 일반식(Ⅵ)에서 m이 1인 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 제조하고, (d) 상기 단계(c)에서 제조된 일반식(Ⅷ)의 화합물을 팔라듐 존재하에 수소화 반응시켜 하기 일반식(Ⅶ'')의 화합물을 제조하고, (e) 상기 단계(d)에서 제조된 일반식(Ⅶ'')의 화합물을 산화제와 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅰ''')의 화합물의 제조 방법 :상기식에서, A, B, C, D, E, M 및 P는 제 4 항에 정의한 바와 같고, m은 1이다.
- 활성 성분으로서 제 1 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혈압 강하제 조성물.
- (a) 하기 일반식(Ⅱ)의 디아미노피리딘 화합물을 일반식 ACOOH의 카복실산 또는 일반식 ACOOR (여기에서, R은 메틸 또는 에틸임)의 에스테르와 축합 반응 시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하고, (b) 상기 단계(a)에서 제조된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 염기 존재하에 반응 시켜 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제조하고, (c) 상기 단계(b)에서 제조된 일반식(Ⅴ)의 화합물을 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0) 촉매존재하에서 하기 일반식(Ⅵ)에서 m이 0인 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 제조하고,(d) 상기 단계(c)에서 제조된 일반식(Ⅶ)의 화합물을 산화제와 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅰ')의 화합물의 제조방법 :상기식에서, A, B, C, D, E, M 및 P는 제 4 항에 정의한 바와 같고, m은 0이다.
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