KR100191897B1

KR100191897B1 - 벤조푸란계 치환기를 갖는 피리딜 이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 혈압강하제

Info

Publication number: KR100191897B1
Application number: KR1019960027471A
Authority: KR
Inventors: 유성은; 이규양; 서지희; 김선주; 김낙정; 이승희
Original assignee: 이서봉; 재단법인 한국화학연구소
Priority date: 1996-07-08
Filing date: 1996-07-08
Publication date: 1999-06-15
Also published as: KR980009264A

Abstract

본 발명에 따르면, 벤조푸란계 치환기를 갖는 화학식 1의 일반식(1)로 표시되는 신규의 피리딜 이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르, 그리고 그의 제조방법이 제공된다.

(식중, A, B, C, D 및 Z는 명세서에 정의된 바와 같다)

상기 피리딜 이미다졸 유도체 및 그이 염 또는 에스테르는 엔지오텐신 Ⅱ의 작용을 방해함으로써 혈압강하제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]

벤조푸란계 치환기를 갖는 피리딜 이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 혈압강하제

[발명의 상세한 설명]

[발명의 목적]

본 발명은 벤조푸란계 치환기를 갖는 신규의 피리딜 이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르, 그들이 제조방법, 및 상기 유도체 또는 그의 염이나 에스테르를 포함하는 혈압강하용 약학 조성물에 관한 것이다.

보다 구체적으로, 본 발명은 엔지오텐신 Ⅱ의 작용을 방해함으로써 엔지오텐신 Ⅱ에 의해 유발되는 고혈압을 억제하는 데에 유용한 치환된 피리딜 이미다졸 유도체에 관한 것이다.

[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]

효소 레닌은 혈장 α-글로빈인 엔지오텐시노겐에 작용하여 엔지오텐신 Ⅰ을 생산하는데, 이는 다시 엔지오텐신 전환 효소에 의해 엔지오텐신 Ⅱ로 된다. 이러한 엔지오텐신 Ⅱ는 강력한 혈관 압박제로서, 인간을 포함하는 여러 포유동물에서 고협압을 유발하는 원인성 물질로 작용한다.

엔지오텐신 Ⅱ의 목표 세포(target cell)상의 수용체(receptor)에서 엔지오텐신 Ⅱ의 작용을 방해할 경우 상기 호르몬과 수용체의 상호 작용에 의해 발생하는 혈압 상승을 막을 수 있게 되므로 엔지오텐신 Ⅱ의 작용을 막는 길항 물질에 대해 연구가 꾸준히 진행되어 왔다.

특히 엔지오텐신 Ⅱ에 길항 작용을 갖는 이미다졸 유도체에 관한 연구가 활발하게 진행되어 여러 가지 이미다졸 유도체가 개발되었다[A.T. Chiu et al., Eur, J. Pharm. 157, 13(1981); P.C. Wong et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 247, 1(1988); P.C. Wong et al., Hypertension 13, 489(1989)등].

특히 문헌(D.J. Carini et al., J. Med. Chem. 34, 252(1990))에는 화학식 1의 구조식을 갖는 이미다졸 유도체가 개시되어 있다.

또한, 유럽 특허출원 공개공보 제514,197 A1호, 제514,192 A1호, 제505,954 A1호에는 글락소에서 개발한 벤조푸란계 치환기를 갖는 엔지오텐신 Ⅱ 길항제가 공개되어 있다. 특히, 벤조푸란계 치환기를 갖는 화합물 중 화학식 2의 구조식으로 표시되는 화합물 (GR 138950)이 엔지오텐신 Ⅱ 길항 효과가 좋은 것으로 알려져 있다 [D. B. Judd, et al., J. Med. Chem. 37, 3108(1994)].

[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]

본 발명자들은 기존에 개발된 이미다졸 유도체에 비해 더욱 효과적으로 엔지오텐신 Ⅱ의 작용을 억제할 수 있는 신규의 화합물을 개발하고자 연구노력한 결과 이미다조피리딘의 3 위치에 벤조푸란 유도체가 치환된 화합물들이 우수한 혈압강하 효과를 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

[발명의 구성 및 작용]

본 발명에 따르면, 화학식 3

의 치환된 피리딜 이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염이 제공된다.

상기식에서, A는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알킬 또는 OR₁(여기에서 R₁은 H 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알칼임)이고, B는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알킬, CH₂OR₁, CO₂R₁,또는(여기에서, R₁은 상기 정의한 바와 같고, n은 0 내지 3의 정수이며, m은 1 내지 3의 정수이고, R₄는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알킬이며, X 및 Y는 각각 독립적으로 0 또는 S임)이며, C는 H, 할로겐 또는 C₁-C₆알킬이고, D는, -CO₂H 또는 -NHSO₂CF₃이며, Z는 N 또는 N-옥사이드이다.

상기 정의된 본 발명의 화합물중 A가 C₁-C₆알킬이고, B는 C₁-C₆알킬 또는 히드록시메틸이며, C는 수소 또는 할로겐이며, D는 트리플루오로메틸술포닐아미노, 테트라졸일 또는 카르복실기이고, Z는 N 또는 N-옥사이드인 화합물이 더욱 바람직하다.

상기 화합물중 가장 바람직한 화합물의 구체적 예는 다음과 같다.

3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-에틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-에틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[2-[(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[2-[(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[3-브로모-2-[(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[3-브로모-2-[(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[3-브로모-2-[(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 및 3-[[3-브로모-2-[(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.

본발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

Ⅰ. 일반식(Ⅰ)의 치환기 B 또는 D가 카복실기이거나 D가 테트라졸기인 경우

일반적인 방법으로서 보호기가 필요한 경우 보호기가 보호된 하기 일반식( Ⅱ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 염기 존재하에 반응시킨 후, 보호기가 있는 경우, 보호기를 제거하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다.

상기식에서, A, B, C 및 D는 상기 정의한 바와 같고, L은 이탈기로서 할로겐, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔술포닐옥시기를 나타낸다.

상기 반응에서 사용되는 염기로는 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 소듐메톡시드 등을 사용할 수 있고, 이때 사용되는 반응용매는 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르계 용매, 부탄온 또는 아세톤과 같은 케톤계 용매 또는 디메틸포름아미드 같은 치환된 아미드계의 용매를 사용한다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 비등점까지이다. 상기 반응에서 B 또는 D가 카르복실기일 때 보호기로 메틸 또는 삼차부틸과 같은 C₁-C₆알킬 또는 벤질기와 같은 C₇-C₁₀아랄킬기를 사용할 수 있다. 치환기 D가 테트라졸인 경우에는 보호기로 트리페닐메틸, 파라니트로벤질 또는 1-에톡시에틸기 등을 사용할 수 있다.

카르복실기의 보호기가 알칼기인 경우 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 수용액에서 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 염기를 사용하여 보호기를 제거할 수 있다. 카르복실기의 보호기가 아랄킬기인 경우에는 메탄올 또는 에탄올 용매에서 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화 반응시켜서 제거할 수 있다. 테트라졸의 보호기가 트리페닐메틸 또는 1-에톡시에틸기인 경우 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 수용액 또는 테트라하이드로푸란 수용액과 같은 용매에서 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산과 같은 산을 사용하여 가수분해하여 제거할 수 있다.

Ⅱ. 일반식(Ⅰ)의 치환기 Z가 N-옥사이드인 경우

산화제로 산화시킨 후 보호기를 제거하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다. 피리딘을 피리딘 N-옥사이드로 산화시키는 산화제로는 메타클로로퍼옥시벤조산, 과산화수소, 옥손, 또는 마그네슘 모노퍼프탈산 등을 사용할 수 있다.

Ⅲ. 일반식(Ⅰ)의 치환기 D가 테트라졸인 경우

일반식(Ⅲ)의 치환기 D가 니트릴인 화합물을 사용하여 상기 방법(Ⅰ)과 같은 방법으로 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조한 다음 일반식(Ⅳ)의 니트릴기를 아지드 화합물을 사용하여 테트라졸기로 바꾸어서 일반식(Ia)의 화합물을 제조할 수 있다.

상기 식에서, 각 기호들은 상기 정의한 바와 같다.

상기 반응에서 사용되는 아지드 화합물은 소듐아지드, 암모늄아지드, 트리알킬 암모늄아지드, 트리알킬실릴아지드 또는 트라알킬틴아지드 등이 사용될 수 있다. 반응 용매는 톨로엔, 크실렌, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있으며 반응 온도는 상온에서 용매의 비등점까지이다.

Ⅳ. 일반식(Ⅰ)의 치환기 D가-NHSO₂CF₃인 경우

치환기 D가 아민기인 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물에 트리플루오로메탄술포닐기를 도입하는 방법으로 하기 일반식(Ib)의 화합물을 제조할 수 있다.

상기 식에서, 각 기호들은 상기 정의한 바와 같다.

상기 반응에서 트리플루오로메탄술포닐기를 도입하는 시약으로는 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 트리플루오로케탄술포닐클로라이드가 있다. 상기 반응은 트리에틸아민과 같은 삼차아민 염기 존재 하에서 수행되며 이때 반응 용매로서는 디클로로메탄 또는 클로로포름이 사용가능하다.

Ⅴ. 일반식(Ⅰ)의 치환기 B가또는인 경우

하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 사용하여 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 화합물(Ⅰ)의 제조시 사용한 방법으로 반응시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 제조하고 이를 산촉매 존재하에 R₄XH 또는 HXCH₂(CH₂)mYH와 반응시켜 하기 일반식(Ic) 또는 (Id)를 제조할 수 있다.

상기 식에서, 각 기호들은 상기 정의한 바와 같다.

상기 반응에서 사용가능한 산 촉매로는 염산, 황산 또는 파라톨루엔술폰산 등이 있으며, 상기 반응물 R₄XH 또는 HXCH₂(CH₂)mYH를 용매로 사용하거나, 벤젠 또는 톨루엔 등을 용매로 사용할 수 있다. 상기 반응은 20℃ 내지 용매의 비등점 사이에서 실시한다.

Ⅵ. 일반식(Ⅰ)의 치환기 B가 히드록시메틸(-CH₂OH)인 경우

일반식(Ⅰ)의 치환기 B가 히드록시메틸인 화합물의 제조방법으로 상기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 환원제를 사용하여 환원시켜서 하기 일반식(Ie)의 화합물을 제조할 수 있다.

상기 식에서, 각 기호들은 상기 정의한 바와 같다.

상기 반응에서 환원제로는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연, 수소화알루미늄리튬, 보란 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 등을 사용할 수 있다.

Ⅶ. 일반식(Ⅰ)의 치환기 B가 카르복실기인 경우

일반식(Ⅰ)의 치환기 B가 카르복실기인 화합물의 제조방법으로 상기 일반식( Ⅶ)의 화합물을 크롬산 유도체 또는 과망간산 칼륨을 사용하여 산화시켜 하기 일반식(If)의 화합물을 제조할 수 있다.

상기 식에서, 각 기호들은 상기 정의한 바와 같다.

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는데, 바람직한 염으로는 칼륨염 또는 나트륨염 등을 예로 들 수 있으며 이들 염들은 통상의 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

서두에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 엔지오텐신 Ⅱ에 대한 길항 작용에 의한 혈압강하 효과로 고혈압 치료에 사용할 수 있을 뿐만 아니라 급성 또는 만성 심부전증 및 각종 신장 기능 장애의 치료에도 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 근육장애로부터 유발되는 편두통 및 레이너드병의 치료 및 안구의 내압증가로 인해 유발되는 각종 안구 질환의 치료에 유용하며 동맥경화의 과정을 방해할 수 있다. 이들 화합물은 단독으로 또는 다른 고협압 치료제, 예를 들면, 이뇨제, 안지오텐신 전환효소 저해제, 칼슘 통로 차단제, 칼륨 통로 차단제 등과 함께 병용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 혈압강하 효과량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염과 약학적으로 허용되는 담체 등을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 경구투여하도록 조제되는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물은 단위 용량 형태인 것이 바람직하며, 적합한 단위 용량 형태로는 정제, 캅셀제 및 산제 형태가 있다. 상기 단위 용량 형태는 본 발명의 화합물을 0.1-1000㎎, 더욱 바람직하게는 1-500㎎ 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 체중 70㎏의 성인의 경우 하루에 4회, 더욱 바람직하게는 1 또는 2회 투여할 수 있으나, 환자의 증상, 성별, 연령 등 여러 가지 요인에 의해 다양하게 증감될 수 있다. 본 발명의 조성물은 통상적인 부형제, 예를 들면, 충진제, 응집방지제, 결합제, 윤활제, 향미제 등과 함께 배합될 수 있으며, 배합은 통상 공지된 방법에 따라 수행한다.

이하 실시예로서 본 발명의 화합물의 제조를 예시하지만, 이로써 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다. 실시예에서 비율은 달리 언급하지 않는한 v/v 기준이다.

[실시예 1]

3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

(단계 1) 2-부틸-3-(p-톨루엔술포닐)-5-메틸-6-피리딘-2-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

2-부틸-3-(p-톨루엔술포닐)-5-메틸-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 2.61g(6.17mmol)을 톨루엔 10㎖에 녹인 다음 2-트리부틸스티닐피리딘 5.68g(15.43mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 360㎎(0.309mmol)을 가하여 2시간 동안 질소충전하에 가열환류시킨다. 반응액을 상온에서 냉각시키고 에틸 아세테이트(50㎖×2)로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 용매를 제거한 후 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 2.38g(수율 92%)을 얻었다.

(단계 2) 2-부틸-5-메틸-6(-피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 1에서 수득한 화합물 2.38g(5.67mmol)을 메탄올 8㎖에 녹인 다음 1N 수산화나트륨 수용액 11.3㎖(11.3mmol)을 상온에서 가하여 30분동안 교반시킨다. 반응이 완결되면 감압하여 용매를 제거하고 물(50㎖)을 넣은 다음 에틸 아세테이트(50㎖ ×2)로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 용매를 제거한 후 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 1.13g(수율 75%)을 얻었다.

(단계 3) 3-[[3-브로모-2-(2-카르보메톡시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 2에서 얻은 화합물 1.13g(4.26mmol)을 10㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 녹이고 2-(3-브로모-5-브로모메틸-2-벤조푸라닐) 벤조산 메틸 에스테르 2.71g(6.39mmol)과 탄산칼륨 1.18g(8.52mmol)를 첨가하여 상온에서 20시간동안 교반한다. 반응액을 30㎖의 물에 희석하고 에틸 아세테이트(50㎖×2)로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하여 얻어지는 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 1.81g(수율 70%)을 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃) δ0.90(t, 3H), 1.43(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.67(s, 3H), 2.85(t, 2H), 3.70(s, 3H), 5.65(s, 2H), 7.15-7.98(m, 11H), 8.73(d, 1H)

(단계 4) 3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 3에서 얻은 화합물 1.00g(1.64mmol)을 메탄올 15㎖에 녹인 다음 1N 수산화나트륨 수용액 3.3㎖(3.30mmol)을 가하여 1시간동안 가열환류시킨다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 다음 감압하에 용매를 제거하고 1N 염산 수용액으로 pH를 중성으로 조절한 후 에틸 아세테이트(50㎖×2)로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하여 얻어지는 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 780㎎(수율 80%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ0.85(t, 3H), 1.35(m, 2H), 1.64(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.87(t, 2H), 5.70(s, 2H), 7.23-7.90(m, 11H), 8.60(d, 1H)

[실시예 2]

3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

(단계 1) 3-[[3-브로모-2-(2-카르보메톡시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 실시예 1의 단계 3에서 수득한 화합물 133㎎(0.22mmol)을 아세톤 3㎖와 물 1.5㎖에 녹인 다음 탄산수소나트륨 수용액 92㎎(1.10mmol)을 첨가한다. 여기에 옥손 162㎎(0.26mmol)을 상온에서 천천히 가한다. 2시간후 반응이 완결되면 반응후 생긴 고체를 여과하여 제거한 후 여액을 감압농축시키고 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 107㎎(수율 78%)을 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃) δ0.90(t, 3H), 1.42(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.84(t, 2H), 3.70(s, 3H), 5.63(s, 2H), 7.23-7.95(m, 11H), 8.38(m, 1H)

(단계 2) 3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 1에서 수득한 화합물 107㎎(0.17mmol)을 메탄올 5㎖에 녹인 다음 1N 수산화나트륨 수용액 0.34㎖(0.34mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물 91㎎(수율 88%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ0.85(m, 3H), 1.31(m, 2H), 1.63(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.88(t, 2H), 5.70(s, 2H), 7.25-7.95(m, 11H), 8.43(d, 1H)

[실시예 3]

3-[[2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

(단계 1) 3-[[2-(2-카르보메톡시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 실시예 1의 단계 2에서 수득한 화합물 270㎎(1.02mmol)과 2-(5-브로모메틸-2-벤조푸라닐) 벤조산 메틸 에스테르 418㎎(1.21mmol), 탄산칼륨 280㎎(2.02mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물 285㎎(수율 53%)을 얻었다.

(단계 2) 3-[[2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 1에서 수득한 화합물 130㎎(0.25mmol)과 1N 수산화나트륨 수용액 0.38㎖(0.38mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 실험하여 목적 화합물 107㎎(수율 83%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ0.83(t, 3H), 1.32(m, 2H), 1.64(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.85(t, 2H), 5.67(s, 2H), 6.95(s, 1H), 7.15(m, 1H), 7.59(m, 8H), 7.92(m, 2H), 8.62(m, 1H)

[실시예 4]

3-[[2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

(단계 1) 3-[[2-(2-카르보메톡시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 실시예 3의 단계 1에서 얻은 화합물 160㎎(0.30mmol)을 아세톤 3㎖와 물 1.5㎖에 녹인다음, 옥손 220㎎(0.36mmol), 탄산수소나트륨 126㎎(1.50mmol)을 사용하여 실시예 2의 단계 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물 126㎎(수율 77%)을 얻었다.

(단계 2) 3-[[2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 1에서 수득한 화합물 100㎎(0.18mmol)과 1N 수산화나트륨 수용액 0.36㎖(0.36mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 실험하여 목적 화합물 77㎎(수율 80%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ0.80(t, 3H), 1.29(m, 2H), 1.60(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.82(t, 2H), 5.65(s, 2H), 7.10-7.82(m, 12H), 8.43(d, 1H)

[실시예 5]

3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-에틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

(단계 1) 3-[[3-브로모-2-(2-카르보메톡시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-에틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

2-에틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 220㎎(0.92mmol)과 2-(3-브로모-5-브로모메틸-2-벤조푸라닐) 벤조산 메틸 에스테르 513㎎(1.21mmol), 탄산칼륨 380㎎(2.76mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 3와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물 224㎎(수율 42%)을 얻었다.

(단계 2) 3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-에틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 1에서 얻은 화합물 120㎎(0.21mmol)과 1N 수산화나트륨 수용액 0.42㎖(0.42mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물 98㎎(수율 82%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ1.29(t, 3H), 2.58(s, 3H), 2.90(q, 2H), 5.70(s, 2H), 7.25-7.62(m, 8H), 7.92(m, 3H), 8.61(m, 1H)

[실시예 6]

3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-에틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

(단계 1) 3-[[3-브로모-2-(2-카르보메톡시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-에틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 실시예 5의 단계 1에서 수득한 화합물 100㎎(0.17mmol)과 옥손 123㎎(0.20mmol), 탄산칼륨 71㎎(0.85mmol)을 사용하여 실시예 2의 단계 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물 73㎎(수율 72%)을 얻었다.

(단계 2) 3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-메틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 1에서 얻은 화합물 73㎎(0.12mmol)으로부터 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응을 수행하여 목적 화합물 57㎎(수율 82%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ1.28(t, 3H), 2.48(s, 3H), 2.90(q, 2H), 5.71(s, 2H), 7.23-7.54(m, 9H), 7.90(m, 2H), 8.43(d, 1H)

[실시예 7]

3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

(단계 1) 3-[[3-브로모-2-(2-카르보메톡시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

2-부틸-5-히드록시메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 209㎎(0.72mmol)과 2-(3-브로모-5-브로모메틸-2-벤조푸라닐) 벤조산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물 85㎎(수율 87%)을 얻었다.

(단계 2) 3-[[2-[(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 1에서 얻은 화합물 100㎎(0.16mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물 85㎎(수율 87%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ0.85(t, 3H), 1.35(m, 2H), 1.64(m, 2H), 2.90(t, 2H), 4.71(s, 2H), 5.78(s, 2H), 7.25-8.08(m, 11H), 8.63(m, 1H)

[실시예 8]

3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

(단계 1) 3-[[3-브로모-2-(2-카르보메톡시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 100㎎(0.16mmol)로 부터 실시예 2의 단계 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물 72㎎(수율 70%)을 얻었다.

(단계 2) 3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 1에서 얻은 화합물 72㎎(0.11mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물 54㎎(수율 79%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ0.85(t, 3H), 1.35(m, 2H), 1.68(m, 2H), 2.89(t, 2H), 4.65(s, 2H), 5.74(s, 2H), 7.23-7.68(m, 10H), 7.91(s, 1H), 8.42(d, 1H)

[실시예 9]

3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 250㎎(0.94mmol)과 5-브로모메틸-3-브로모-2-[2-[[트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]벤조퓨란을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체인 목적 화합물 282㎎(수율 43%)을 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃) δ0.85(t, 3H), 1.35(m, 2H), 1.70(m, 2H), 2.63(t, 3H), 2.75(t, 2H), 5.60(s, 2H), 7.15-7.90(m, 1H), 8.69(d, 1H)

[실시예 10]

3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 실시예 9에서 얻은 화합물 130㎎(0.186mmol)을 5㎖의 메틸렌클로라이드에 녹이고 117㎎(0.37mmol)의 메탄클로로퍼벤조산을 가한 다음 상온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 하에 농축시켜 남는 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피(용리제, 10% 메탄올-메릴렌클로라이드)로 정제하여 미색 고체인 목적화합물 73㎎(수율 55%)를 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃) δ0.86(t, 3H), 0.35(m, 2H), 0.72(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.79(t, 2H), 5.60(s, 2H), 7.24-7.85(m, 11H), 8.38(d, 1H)

[실시예 11]

3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

2-부틸-5-히드록시메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 160㎎(0.567mmol)과 5-브로모메틸-3-브로모-2-[2-[[트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]벤조퓨란을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물 162㎎(수율 40%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCℓ₃) δ0.86(t, 3H), 0.35(m, 2H), 0.70(m, 2H), 2.77(t, 2H), 4.75(s, 2H), 5.60(s, 2H), 7.15-7.92(m, 10H), 8.07(s, 1H), 8.69(m, 1H)

[실시예 12]

3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 실시예 11에서 얻은 화합물 100㎎(0.140mmol)을 실시예 10의 합성법과 동일하게 반응시켜 흰색 고체 상태인 목적 화합물 50㎎(수율 49%)을 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃) δ0.88(t, 3H), 1.37(m, 2H), 1.75(m, 2H), 2.85(t, 2H), 3.45(brs, 1H), 4.59(s, 2H), 5.63(s, 2H), 7.20-7.78(m, 10H), 7.89(s, 1H), 8.43(m, 1H)

[실시예 13]

3-[[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

(단계 1) 3-[[2-[2-[1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 0.63g(2.36mmol)을 10㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 녹이고, 1.31g(3.07mmol)의 5-[2-(5-브로모메틸-2-벤조푸라닐)페닐]-1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸과 0.98g(7.08mmol)의 탄산칼륨을 첨가한 다음 상온에서 3시간동안 교반한다. 반응액을 150㎖의 에틸 아세테이트에 희석하고 물로 세척(30㎖×3)한후, 세척한 물층을 에틸 아세테이트 50㎖로 추출하고 이것을 다시 물 20㎖로 한 번 세척한 다음 앞의 추출한 유기층과 합친다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축하여 남는 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피(용리제, 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 화합물 0.84g(수율 58%)을 얻었다.

(단계 2) 3-[[2-[2-[1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 1에서 얻은 화합물 0.50g(0.81mmol)을 아세톤 15㎖에 녹이고 물 5㎖를 가한 다음, 이어서 1.0g(1.62mmol)의 옥손과 0.27g(3.24mmol)의 탄산수소나트륨을 첨가한 후 상온에서 4시간 동안 교반한다. 반응액을 40㎖의 물에 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출(50㎖×3)한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압농축하여 얻어지는 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피(용리제, 10% 메탄올-에틸 아세테이트)로 정제하여 목적화합물 0.36g(수율 72%)를 얻었다.

(단계 3) 3-[[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 2에서 얻은 화합물 0.30g(0.48mmol)을 메탄올 10㎖에 녹이고 3N염산 용액 3㎖를 가한 다음 상온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 조금씩 가해서 pH 4-5 정도로 유지시키고 물 20㎖을 가해 묽힌 다음, 메릴렌클로라이드로 추출(30㎖×3)한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매는 감압 하에 증발 제거하여 남는 고체를 메탄올-에틸 아세테이트 혼합용매로 재ruf정하여 흰색 고체 상태인 목적 화합물 0.23g(수율 85%)을 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃) δ0.70(t, 3H), 0.20(m, 2H), 0.50(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.55(t, 2H), 5.40(s, 2H), 6.17(s, 1H), 6.95-7.80(m, 11H), 8.23(d, 1H)

[실시예 14]

3-[[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

실시예 13의 단계 1에서 얻은 화합물 0.23g(0.45mmol)을 실시예 13의 단계 3의 합성법과 동일하게 반응시켜 흰색 고체 상태인 목적 화합물 0.22g(수율 92%)을 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃) δ1.85(t, 3H), 1.20(m, 2H), 1.50(m, 2H), 2.45(t, 2H), 2.55(s, 3H), 5.35(s, 2H), 6.10(s, 1H), 6.77-7.80(m, 11H), 8.60(s, 1H)

[실시예 15]

3-[[3-브로모-2-[(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

(단계 1) 3-[[3-브로모-2-[2-[1-(에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 0.85g(3.19mmol)과 5-[2-(3-브로모-5-브로모메틸-2-벤조푸라닐)페닐)-1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸 2.10g(4.15mmol)을 사용하여 실시예 13에 단계 1의 합성법과 동일하게 반응시켜 목적 화합물 1.28g(수율 58%)을 얻었다.

(단계 2) 3-[[3-브로모-2-[2-[1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 1에서 얻은 화합물 0.60g(0.87mmol)을 사용하여 실시예 13의 단계의 합성법과 동일하게 반응시켜 목적 화합물 0.344g(수율 56%)를 얻었다.

(단계 3) 3-[[3-브로모-2-[(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 2에서 얻은 화합물 0.32g(0.45mmol)을 실시예 13의 단계 3의 합성법과 동일하게 반응시켜, 흰색 고체 상태인 목적 화합물 0.244g(수율 78%)를 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃) δ0.73(t, 3H), 1.25(m, 2H), 1.57(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.70(t, 2H), 5.45(s, 2H), 7.00-8.05(m, 11H), 8.5(d, 1H)

[실시예 16]

3-[[3-브로모-2-[(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

실시예 15의 단계 1에서 얻은 화합물 0.35g(0.51mmol)을 실시예 13의 단계 3의 합성법과 동일하게 반응시켜, 흰색 고체 상태인 목적 화합물 0.26g(수율 83%)를 얻었다.

¹H NMR(CDCℓ₃) δ0.77(t, 3H), 1.24(m, 2H), 1.55(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.55(t, 2H), 5.45(s, 2H), 6.98-7.83(m, 11H), 8.50(d, 1H)

[실시예 17]

3-[[3-브로모-2-[(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

(단계 1) 3-[[3-브로모-2-[2-[1-(에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

2-부틸-5-히드록시메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 0.7g(2.48mmol)과 5-[2-(3-브로모-5-브로모메틸-2-벤조푸라닐)페닐)-1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸 1.63g(3.22mmol)을 사용하여 실시예 13의 단계 1의 합성법과 동일하게 반응시켜 목적 화합물 0.964g(수율 55%)를 얻었다.

(단계 2) 3-[[3-브로모-2-[2-[1-(에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 1에서 얻은 화합물 0.5g(0.71mmol)을 실시예 13의 단계 2의 합성법과 동일하게 반응시켜 목적 화합물 0.32g(수율 63%)를 얻었다.

(단계 3) 3-[[3-브로모-2-[(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 2에서 얻은 화합물 0.25g(0.34mmol)을 실시예 13의 단계 3의 합성법과 동일하게 반응시켜, 흰색 고체 상태인 목적 화합물 0.148g(수율 66%)를 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃) δ0.70(t, 3H), 1.20(m, 2H), 1.55(m, 2H), 2.65(t, 2H), 4.58(s, 2H), 5.50(s, 2H), 7.05-7.85(m, 10H), 8.0(m, 1H), 8.40(d, 1H)

[실시예 18]

3-[[3-브로모-2-[(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

실시예 17의 단계 1에서 얻은 화합물 0.25g(0.34mmol)을 실시예 13의 단계 3의 합성법과 동일하게 반응시켜, 흰색 고체 상태인 목적 화합물 0.18g(수율 80%)를 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃) δ0.75(t, 3H), 1.25(m, 2H), 1.58(m, 2H), 2.63(t, 2H), 4.65(s, 2H), 5.47(s, 2H), 6.95-8.03(m, 11H), 8.64(d, 1H)

본 발명의 화합물들의 효과를 알아보기 위해 하기 실험예와 같은 방법으로 엔지오텐신 Ⅱ 수용체에 대한 결합력 및 혈압강하 효과를 측정하였다.

[실험예 1]

엔지오텐신 II 수용체에 대한 결합력 분석(binding assay)

문헌(Chiu, A.T. et al, Eur. J. Pharm. 157, 13(1981))의 방법을 참조하여, 엔지오텐신 Ⅱ 수용체에 대한 각 화합물의 효과를 측정하기 위한 방사성 동위원소가 부착된 리간드를 사용하여 수용체와 반응시킨 후 유리섬유 여과막으로 여과하는 과정을 거쳐 결합하지 않은 여분의 리간드를 제거한 뒤 세척된 여과막에 잔존하는 동위원소의 양을 측정하여 수용체에 대한 리간드의 결합 반응을 정량하였으며, 그 방법은 구체적으로 다음과 같다.

1 엔지오텐신 Ⅱ 수용체의 분리

한국화학연구소 실험동물실로부터 250-350g의 스프라그-돌리 쥐(Sprague-Dawley rat) 및 위스타 쥐(Wistar rat)를 분양받아서 사용하였으며 모든 실험과정은 특별한 언급이 없는 한 4℃에서 시행되었다. 실험동물로부터 부신(위스타 쥐의 경우는 간)을 적출하여 피질과 수질을 분리한 후 이를 슈크로즈 완충액(0.2 M 슈크로즈, 1mM EDTA, 10mM 트리스, pH 7.2)으로 세척한 후, 동일한 완충액으로 테플론 막자와 브린크만 호모게나이저(Brinkmann homogenizer)를 이용하여 조직을 분쇄하였다. 그 뒤 3,000Xg로 10분간 원심분리하여 침전물을 제거하고 상등액을 합쳐서 다시 12,000Xg로 13분간 원심분리하였다. 최종 상등액을 102,000Xg로 1시간 동안 원심분리하고 상등액을 제거한 후 침전물을 트리스 완충액(50mM 트리스, 5mM MgCℓ₂, pH 7.2)으로 세척한 후 다시 102,000Xg로 1시간 원심분리하여 상등액을 제거한 후 침전물을 즉시 사용하거나 -70℃에 보관하였다. 상기 침전물을 적당량의 상기 트리스 완충액에 현탁시키고 단백질 함량을 바이오래드(Bio-Rad) DC 단백질 분석키트로 측정한 후 각각의 조직의 종류에 따라 적정량의 단백질 농도로 조정하였다_;0.2-0.3㎎/㎖(스프라그-돌리 쥐;부신 피질), 1.5-2.0㎎/㎖(스프라그-돌리 쥐;부신 수질), 1.5-2.0㎎/㎖(위스타 쥐:간), 소 혈청 알부민(BSA)을 0.25%가 되도록 가한 다음 즉시 사용하거나 알맞은 부피로 취하여 -70℃에 냉동보관한 후 사용하였다.

2 본 발명의 화합물들의 엔지오텐신 Ⅱ 결합효과 측정

분석용 완충액((50mM 트리스 (pH7.2), 5mM MgCℓ₂, 0.25% BSA)에 리간드로 50㎕의 [³H] 엔지오텐신 Ⅱ(NEN, NET-446)와 효과를 분석하고자 하는 화합물을 여러 농도로 10㎕씩 넣어 최종 부피가 0.5㎖가 되게 하였다. 대조 화합물로는 로사탄(Losartan: Dup 753)을 사용하였다. 상기 수용체 현탁액 100㎕를 첨가한 후 60분간 25℃의 교반수조에서 반응시킨 후 3㎖의 차가운 분석용 완충액을 넣어 반응을 종료시키고 와트만(Watman) 유리사 여과막 GF/C를 이용하여 브랜델 세포 수확시 시스템(Brandel cell harvester systerm)으로 수용체에 결합된 동위원소를 분리한 후 세척하고 여과막에 잡힌 방사능을 액체 신틸레이션 계수기(Liquid scintillation counter)로 측정하여 다음과 같은 방법으로 분석한 화합물이 엔지오텐신 Ⅱ 수용체에 결합하지 못하도록 하는 정도, 즉 결합 저해도(%)를 결정하였다.

결합저해도(%)=[{(T-B)-(S-B)}/(T-B)]×100

T:화합물 미처리 반응 생성물의 DPM

S:화합물 처리 반응 생성물의 DPM

D:공 시험의 DPM

결과는 하기 표 1에 나타내었다.

(실험예 2) 혈압강하 작용 평가실험

1 신성 고혈압의 유발

신성 고혈압을 유발시키기 위하여 한국화학연구소 안정성 센타에서 분양받은 4주령 수컷 스프라그-돌리 쥐(Sprague-Dawley rat)의 좌측 신동맥 결찰을 행하였다. 우선 에테르로 쥐를 마취시키고 복부의 털을 제거한 후 좌복부의 수술부위를 소독하였다. 세로로 약 1㎝ 가량 절개한 다음 복부 대동맥 가까이의 신동맥을 주위조직 및 정맥으로부터 조심스럽게 분리하여 봉합사 (4/0 sterile surgical silk)로 신동맥을 완전히 결찰하였다. 그리고, 바늘이 달린 봉합사(4/0 sterile surgical silk with needle)로 근육층을 봉합하고 같은 방법으로 피부를 봉합하였다. 감염방지를 위하여 수술부위를 소독약으로 소독한 후 세파졸린 소디움 주사액을 200-250㎎/㎏/일로 2일간 근육주사하였다. 결찰 6-8일 후 수축기 혈압이 180mmHg 이상인 동물을 신성 고혈압 모델동물로 실험에 사용하였다. 이때, 혈압측정은 동물의 꼬리로부터 비마취 상태의 혈압을 측정하는 테일-커프(tail-cuff)법 (Gerold, M. et al., Arzneimittrel-Forsch, 18, 1285(1968))을 이용하였다.

2 약물의 혈압강하작용 평가

평가하고자 하는 화합물을 상기에서 만든 신성 고혈압 쥐에 정맥 또는 경구투여하였다. 쥐의 혈압은 도뇨관(catheter)을 통해 직접법(Chiu, A.T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 867(1989))으로 측정하였다. 쥐를 케타민 하이드로클로라이드(ketamine hydrochloride) (125㎎/㎏, i.p.)로 마취시킨 다음, 폴리에틸렌 튜브 50 (PE50)을 PE10에 연결한 도뇨관에 헤파린 함유 염수 용액을 채워서 경동맥과 경정맥에 각각 꽂아 넣었다. 도뇨관의 다른쪽 끝은 피하를 따라 목뒤로 뽑아낸 후 고정하였다. 목부분의 수술부위는 금속 클립으로 봉합하였다. 동물을 적어도 3시간 이상 안정시킨 후 경동맥에 꽂아 넣은 한 도뇨관을 이소텍 압력변환기(isotec pressure transducer)에 연결하여 생리반응 측정기(physisograph; Linearcorder WR3310)로 혈압 및 심박동수를 측정하였다. 혈압이 안정된 것을 확인한 후 시험물질을 정맥 또는 경구투여하였다. 정맥 투여시 투여부피는 1.0㎎/㎏, 세척부피는 0.2㎖로 하였다. 약물 투여 후 24시간까지 일정한 시간 간격으로 혈압 및 심박동수의 변화를 측정하여 표준물질의 약효와 비교하였다.

평가 대상 화합물은 정맥 주사시 0.05N KOH에 녹여 사용하였고, 경구 투여시에는 트윈 80에 현탁시켜 투여하였다.

상기 효과분석 결과 나타난 최대 혈압강하(%)는 하기 표 1과 같다.

[발명의 효과]

상기 표 1에서 나타난 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 화합동물들은 1-3㎎의 적은 투여량으로, 대조 화합물보다 우수하거나 적어도 동등한 혈압 강하 작용을 나타내었다.

또한, 작용기전이 유사한 Dup753이 생체에 대한 안전성이 높은 것으로 보아 의약품으로서의 안전성에는 문제가 없을 것으로 판단된다.

Claims

하기 일반식(Ⅰ)로 표시하는 것을 특징으로 하는 피리딜 이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.

상기식에서, A는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알킬 또는 OR₁(여기에서 R₁은 H 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알칼임)이고, B는 ⅰ)H, ⅱ) 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알킬 또는 ⅲ) CH₂OR₁(R₁은 상기 정의한 바와 같다)이며, C는 H, 할로겐 또는 C₁-C₆알킬이고, D는, -CO₂H 또는 -NHSO₂CF₃이며, Z는 N 또는 N-옥사이드이다.
제1항에 있어서, A가 C₁-C₆알킬이고, B는 C₁-C₆알킬 또는 히드록시메틸이며, C는 수소 또는 할로겐이며, D는 트리플루오로메틸술포닐아미노, 테트라졸일 또는 카르복실기이고, Z는 N 또는 N-옥사이드인 것을 특징으로 하는 피리딜 이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
제1항에 있어서, 3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘인 것을 특징으로 하는 피리딜 이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
제1항에 있어서, 3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘인 것을 특징으로 하는 피리딜 이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
제1항에 있어서, 3-[[2-[(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-(1-옥소피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘인 것을 특징으로 하는 피리딜 이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 염기 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 피리딜 이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르를 유효성분으로 함유하는 혈압강하제.