KR0156948B1 - 이소인다졸 화합물 - Google Patents

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KR0156948B1
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요시히사 이노우에
하지메 에비스
노리후미 나까무리
요시또미 모리자와
다까시 오까조에
아라따 야스다
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가와노 다께히꼬
가부시끼가이샤 미도리쥬우지
세야 히로미찌
아사히가라스 가부시끼가이샤
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Abstract

하기 일반식 (1)의 이소인다졸 화합물 또는 그의 염 ; 그의 제조방법 ; 및 특히 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및 순환기계 질환(특히 고혈압증 및 심부전)의 예방 및 치료제로서의 상기 화합물 치 그의 염의 약학적 용도 ;
[식중, Q는 하기 일반식 (2) 또는 (3)의 헤테로고리 유도체이다.]
(식중, 상기 일반식의 그외의 기호는 명세서에 정의된 바와 같다)
상기 화합물 및 그의 염은 우수한 안지오텐신 Ⅱ 길항작용을 나타내며 독성이 낮다. 즉, 이들은 고혈압증(예 : 본태성 고혈압증, 신성고혈압증) 및 심부전과 같은 안지오텐신 Ⅱ 개재성 질환의 치료 또는 예방을 위한 안지오텐신 Ⅱ 길항제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
이소인다졸 화합물
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 우수한 약리작용을 갖는 신규 이소인다졸(즉 2H-인다졸) 화합물 및 그의 염에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 안지오텐신 Ⅱ 길항 작용을 가지며 고혈압증 및 심부전과 같은 순환기계 질환의 예방 및 치료제로서 유용한 신규 이소인다졸 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[배경기술]
생체의 혈압은 교감 신경계, 및 승압계 및 강압계 간의 밸런스에 의해 조절된다. 승압계와 매우 관련이 깊은 것은 레닌-안지오텐신계이다. 레닌은 안지오텐시노겐 상에서 작용하여 안지오텐신 Ⅰ을 생성한다. 안지오텐신 Ⅰ은 안지오텐신 변환 효소에 의해 안지오텐신 Ⅱ로 더 변환된다. 안지오텐신 Ⅱ는 강력한 혈관 수축 작용을 가질뿐만 아니라 부신피질에서 작용하여 알도스테론의 분비를 촉진시켜서, 혈압을 상승시킨다. 안지오텐신 Ⅱ는 세포막상의 안지오텐신 Ⅱ 수용체를 통해 작용하므로, 그의 길항제는 안지오텐신 변환 효소 저해제와 동일하게, 안지오텐신 Ⅱ에 의해 야기된 고혈압증의 치료제로서 사용될 수 있다.
지금까지는, 사라라신으로 대표되는 펩티드성 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 공지되었지만, 이들은 펩티드 제제이므로 경구 투여에 의해서는 유효하지 않다. 하지만, 최근의 비펩티드성 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 보고되었으며(예 : 일본국 특허 공개 제 71074/1981호, 제 501020/1991호, 제 95181/1991호, 제 236377/1991호, 제 271288/199호). 이들은 경구 투여에 의해서 유효함이 확인되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 안지오텐신 Ⅱ 길항 작용을 가지며 경구 투여에 의해 유효한 비펩티드성 화합물을 제공하는 것이다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과 지금은, 우수한 안지오텐신 Ⅱ 길항작용을 가지며 경구 투여에 의해 유효한 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 이소인다졸(2H-인다졸) 화합물 및 그의 염을 발견하였다.
즉, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 이소인다졸 화합물[이하 때로는 이소인다졸 화합물(Ⅰ)로 지칭함] 및 그의 염에 관한 것이다.
[식중, Q는 하기 일반식(2) 또는 (3)의 헤테로 고리 유도체이다. :
일반식 (1), (2) 및 (3)에서 R1∼R8, X 및 Y는 하기를 나타낸다.
R1: 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 시클로 저급 알킬기, 알케닐기, 알콕실기, 알콕실-저급 알킬, 또는 알킬티오기.
R2및 R3: 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알칼기, 시클로-저급 알킬기, 알케닐기, 알콕실기, -CmF2m+1, -(CH2)nR9, 또는 -(CH2)pCOR10이다.
R4및 R5: 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, 알콕실기 또는 -CmF2m+1이다.
R6: 카르복실기, -COOR11, -CONH2, 시아노기, -SO3H, -SO2NH2, -NHSO2CF3, 또는 C-결합 테트라졸릴기.
R7및 R8: 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, 알콕실기 또는 -CmF2m+1이다.
X 및 Y : 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 CH 또는 질소원자이다.
상기 정의에서, R9∼R11, m, n 및 p는 하기를 나타낸다.
R9: 히드록실기 또는 알콕실기
R10: 수소원자. 히드록실기, 저급 알킬기, 또는 알콕실기
R11: 저급 알킬기, 알케닐기, 시클로-저급 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기
m : 1∼6의 정수
n : 1∼4의 정수
p : 0∼4의 정수]
본 발명은 또한 하기 일반식 (4)의 화합물을 하기 일반식 (5) 또는 (6)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 이소인다졸 화합물 (1) 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다 :
[식중, L은 이탈기이고, R24, R25, R26, R27및 R28은 각각 일반식 (1)의 대응하는 R4, R5, R6, R7및 R8과 동일하거나, 각각 대응하는 R4, R5, R6, R7및 R8로 변환될 수 있는 기이다.]
[식중, R23, R22및 R23은 각각 일반식 (2)의 대응하는 R1, R2및 R3와 동일하거나, 각각 대응하는 R1, R2및 R3로 변환될 수 있는 기이다.]
[식중, R21, R22및 R23은 각각, 일반식 (3)의 대응하는 R1, R2및 R3와 동일하거나, 각각, 대응하는 R1, R2및 R3로 변환될 수 있는 기이다.]
본 발명은 또한 상기 이소 인다졸 화합물 (1) 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물 ; 유효 성분으로서 상기 이소인다졸 화합물 (1) 또는 그의 염을 함유하는 안지오텐신 Ⅱ 길항제 ; 및 유효 성분으로서 상기 이소인다졸 화합물 (1) 또는 그의 염을 함유하는 순환기계 질환(특히 고혈압증 및 심부전)의 예방 및 치료제에 관한 것이다.
이소인다졸 화합물 (1)의 염에는, 예를 들어 이소인다졸 화합물 (1) 및 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 산 부가염이 포함된다. 상기 염의 예에는 염산염, 브롬화 수소산염, 환산염, 인산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 옥살산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 락트산염, 글루타르산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염 및 아미노산의 각종염이 포함된다.
또한, 이소인다졸 화합물 (1) 및 염기로부터 생성된 염도 포함된다. 상기 염에는 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속, 및 암모늄, 또는 디메틸암모늄 및 트리에틸암모늄과 같은 치환 암모늄으로부터 생성된 염이 포함될 수 있다.
본 명세서에서, 저급 유기기는 탄소수 1∼6인 기를 의미한다.
R1∼R5, R7, R8, 및 R11에서의 저급 알킬기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜텔기 및 헥실기가 포함된다.
R1∼R3에서의 할로-저급 알킬기는 할로겐(예 : 불소, 염소, 블롬요오드)에 의해 치환된 저급 알킬기이며 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 그의 예에는 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 브로모메틸기, 2-브로모에틸기, 1,2-디클로로에틸기, 1,2-디브로모에틸기 및 3-트리플루오로메틸프로필기가 포함된다.
R1∼R3및 R11에서의 시클로-저급 알킬기는 고리를 구성하는 탄소수 3∼6의 시클로알킬기이며, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기를 들 수 있다.
R1∼R3및 R11에서의 알케닐기는 바람직하게는 저급 알케닐이며 더욱 바람직하게는 탄소수 2∼4의 저급 알케닐기이다. 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기 및 1-부테닐기를 들 수 있다.
R1∼R5및 R7∼R10에서의 알콕실기는 바람직하게는 저급 알콕실기이고, 더욱 바람직하게는 탄소수 1∼4의 저급 알콕실기이다. 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 및 부톡시기를 들 수 있다.
R1에서의 알콕실-저급 알킬기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 그의 알콕실 부분은 바람직하게는 저급 알콕실기이다. 그의 예에는 메톡시에틸, 2-메톡시프로필 및 2-에톡시에틸이 포함된다.
R1에서의 알킬티오기는 바람직하게는 저급 알킬티오기이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오기이다. 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 및 부틸티오기를 들 수 있다.
R2∼R5, R7및 R8에서의 할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
R11에서의 아릴기는 할로겐, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬아미노기와 같은 치환기를 가질 수 있는 1가 방향족 탄화 수소기이며, 바람직하게는 페닐기 또는 그의 유도체이다. 그의 예에는 페닐기, 톨릴기, p-클로로페닐기 및 p-브로모페닐기와 같은 p-할로페닐기, 메톡시페닐기 및 에톡시페닐기와 같은 알콕시페닐기, 디메틸아미노페닐기 및 디에틸아미노페닐기와 같은 디알킬아미노페닐기가 포함된다.
R11에서의 아르알킬기는 상기 예시한 아릴기로 치환된 알킬기이다. 알킬기는 바람직하게는 탄소수 1∼4이며, 벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기 및 페네틸기를 들 수 있다.
L로 표시되는 이탈기는, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기이다.
R1∼R3로 변환될 수 있는 R21∼R28의 기로는, 작용기가 보호기에 의해 보호되는 것을 제외하고는 R1∼R3과 동일한 기, 아미노기, 보호 아미노기, 메르캅토기, 및 보호 메르캅토기를 들 수 있다.
일반식 (1), (2) 및 (3)의 치환기 R2∼R4및 R6∼R8의 위치에는 특정한 제한이 없지만, R6는 결합부위에 대해 오르토 위치인 것이 바람직하다. 이는 일반식 (4), (5) 및 (6)의 치환기 R22∼R24및 R26∼R28의 위치에도 동일하게 적용된다.
바람직한 이소인다졸 화합물 (1)에는
(1) Q가 일반식 (2)의 헤테로고리 유도체이고, R1이 저급 알킬기 또는 알케닐기이고, R2가 염소원자이고, R3가 -(CH2)nR9또는 -(CH2)pCOR10(식중, R9는 히드록실기 또는 알콕실기이고, R10은 수소원자, 히드록실기 또는 알콕실기이고, n은 1∼4의 정수이고 p는 0∼4의 정수이다)인 일반식 (1)의 화합물 ; 및
(2) Q가 일반식 (3)의 헤테로고리 유도체이고, R1이 저급 알킬기 또는 알케닐기이고, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, -(CH2)nR9또는 -(CH2)pCOR10(식중, R9는 히드록실기 또는 알콕실기이고, R10은 수소원자, 히드록실기 또는 알콕실기이며, n은 1∼4의 정수이고, p는 0∼4의 정수이다) 이고, X가 질소원자이고, Y가 CH이고, R4가 수소원자이고, R5가 수소원자 또는 할로겐 원자이고, R6가 카르복실기 또는 C-결합 테트라졸릴기이며, R7및 R8이 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소원자, 불소원자, 염소원자, 저급 알킬기 또는 알콕실기인 일반식 (1)의 화합물이 포함된다.
좀 더 바람직한 이소인다졸 화합물 (1)에는
(3) Q가 일반식 (2)의 헤테로고리 유도체이고, R1이 저급 알킬기이고, R2가 염소원자이고, R3가 -(CH2)nR9또는 -(CH2)pCOR10(식중, R9는 히드록실기이고, R10은 수소원자, 히드록실기 또는 알콕실기이고, n은 1이고, p는 0 또는 1이다) 이고, R4가 수소원자이고, R5가 수소원자, 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자이고, R6가 카르복실기 또는 C-결합 테트라졸릴기이며, R7및 R8이 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소원자, 불소원자, 염소원자, 저급 알킬기인 일반식 (1)의 화합물; 및
(4) Q가 일반식 (3)의 헤테로고리 유도체이고, R1이 저급 알킬기이고, R2및 R3가 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소원자, 저급 알킬기, -(CH2)nR9또는 -(CH2)pCOR10(식중, R9는 히드록실기이고, R10은 수소원자, 히드록실기 또는 알콕시기이고, n은 1이며, p는 0 또는 1이다) 이고, R4가 수소원자이고, R5가 수소원자, 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자이고, R6가 카르복실기 또는 C-결합 테트라졸릴기이며, R7및 R8이 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소원자, 불소원자, 염소원자 또는 저급 알킬기이고, X가 질소원자이고 Y가 CH인 일반식 (1)의 화합물이 포함된다.
일반식 (1)의 Q를 일반식 (3)으로 나타낼 경우, 특히 바람직하게는 R1, R2및 R3에 대한 치환기의 총 탄소수는 4이어야 한다.
이소인다졸 화합물 (1)은 하기 예시한 방법에 의해 제조된다.
제1항법은 하기 일반식 (1)의 화합물의 변환으로 구성된다 : 방법 (A). 제2방법은 유사 화합물(일반식 (1)의 화합물과는 다른 치환체를 갖지만 골격은 동일함, 이하 동일한 의미로 사용됨)을 일반식 (1)의 화합물로 변환시키는 것으로 구성된다 : 방법 (B). 제3방법은 2이상의 중간 화합물의 반응을 거쳐 일반식 (1)의 화합물 또는 그의 유사 화합물을 합성하는 것으로 구성된다 : 방법 (C). (C)에서 수득된 유사 화합물은 방법 (B)에 의해 일반식 (1)의 화합물로 변환된다. 이 방법 (C)는 골격을 형성하기 위한 방법과 관련있다.
방법 (A)에는, 예를 들어 하기 방법들이 포함된다.
R6가 카르복실기인 일반식 (1)의 화합물은 R6가 -COOR11인 일반식 (1)의 화합물을 가수분해 함으로써 수득될 수 있다.
R6가 C-결합 테트라졸릴기인 일반식 (1)의 화합물을 수득하는 한 방법은, R6가 시아노기인 일반식 (1)의 화합물을 용매의 환류 온도 또는 그 근방 온도에서 톨루엔, 크실렌, 디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 무수 용매내에서 아지화 나트륨, 아지화 암모늄(바람직하게는 아지화 나트륨 및 염화 암모늄으로부터 그 자체가 제조됨), 또는 아지화 트리부틸주석(바람직하게는 아지화 나트륨 및 염화 트리부틸주석으로부터 그 자체가 제조됨)과 같은 적절한 아지드 화합물과 반응시키는 것으로 구성된다.
아지화 트리부틸주석을 사용할 경우, 트리부틸주석기는 생성된 화합물을 반응후에 염기성 수용액 또는 산성 수용액으로 처리함으로써 제거된다.
R6가 C-결합 테트라졸릴기인 일반식 (1)의 화합물을 수득하는 또다른 방법은 R6가 카르복실기인 일반식 (1)의 화합물의 카르복실기를 문헌[J. V. Duncia et al, J. Org. Chem., 56, 2395 (1991)]의 방법에 따라 산 클로라이드 또는 활성 에스테르로 변환시킨 다음, 생성된 화합물은 2-아미노프로피오니트릴과 반응시킨 후, 그 화합물을 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카르복실산염 및 아지화 트리메틸실릴과 반응시키는 것으로 구성된다.
방법 (B)는 대표적으로, 작용기 및 치환기를 변환시킴으로써 수행된다. 이 방법에서, 일반식 (1)의 화합물은, 일반식 (1)의 화합물과 골격은 동일하지만 일반식 (1)의 화합물의 범위를 벗어나는 작용기 및 치환기를 갖는 유사 화합물의 작용기 및 치환기를 변환시킴으로써 합성된다.
작용기 등의 변환의 대표적 예는 보호기에 의해 보호된 작용기를 탈보호시키는 것이 포함된다. 또한, 일반식 (1)의 화합물은 R6에 대응하는 위치에 아미노기 또는 메르캅토기를 갖는 유사 화합물로부터, 상기 아미노기 또는 메르캅토기를 R6로 정의된 기로 변환시킴으로써 합성될 수 있다. 상기 방법 (B)의 예에는 하기가 포함된다.
R6가 C-결합 테트라졸릴기인 일반식 (1)의 화합물은, R6에 대응하는 위치에 적절한 보호기로 보호된 C-결합 테트라졸릴기를 갖는 유사 화합물을 탈보호시킴으로써 수득될 수 있다. 상기의 경우, 보호기에는 예를 들어 트리페닐메틸기 및 시아노에틸기가 포함된다. 탈보호 조작은 예를 들어 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. (1981)]에 기재된 것과 같은 통상적인 조작일 수 있다.
R6가 -NHSO2CF3인 일반식 (1)의 화합물은 R6에 대응하는 위치에 아미노기를 갖는 유사 화합물은 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 적절한 용매내에서 트리플루오로메탄술폰산과 무수물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
R6에 대응하는 위치에 아미노기를 갖는 유사 화합물은, 필요에 따라 그외의 작용기를 보호기로 보호한 후, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 t-부틸 알콜과 같은 알콜 용매내에서 아지화 디페닐포스포릴을 이용하여 R6가 카르복실기인 일반식 (1)의 화합물로부터 쿠르티우스 전위(Curtius rearrangement)에 의해 카르밤산염을 수득하고, 상기 카르밤산염을 에탄올과 같은 용매내에서 염산과 반응시켜 산 가수분해시킴으로써 합성할 수 있다.
R6가 -SO3인 일반식 (1)의 화합물은 메르캅토기를 과산화수소, m-클로로퍼옥시벤조산 또는 과망간산 칼륨과 같은 적절한 산화제로 산화시킴으로써 R6에 대응하는 위치에 메르캅토기를 갖는 유사 화합물로부터 제조될 수 있다. R6에 대응하는 위치에 메르캅토기를 갖는 유사 화합물은 예를 들어 하기 방법(C)에 의해 합성할 수 있다.
방법 (C)는 골격 형성의 반응을 수반하며 이로 부터 일반식 (1)의 화합물 및 그의 유사 화합물이 수득될 수 있다. 대표적인 골격 형성 반응은 하기 일반식 (4)의 화합물과 하기 일반식 (5) 또는 (6)의 화합물과의 반응이다.
[식중, L 및 R24∼R28은 상기 정의한 바와 같다]
[식중, R21∼R23은 상기 정의한 바와 같다]
[식중, R21∼R23은 상기 정의한 바와 같다]
이소인다졸 화합물 (1)의 골격은 일반식 (4)의 화합물을, 0℃ 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 수소화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 메톡시화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 비양성자성 용매내에서 일반식 (5)의 이미다졸 또는 일반식 (6)의 이미다조피리딘과 반응시킴으로써 형성된다.
이소인다졸 화합물 (1)을 합성할 경우, R1∼R8이 출발물질에서 부터 최종 생성물 까지의 합성 전반에 걸쳐 반드시 동일한 필요는 없다. 최종 생성물을 도입하기 위해 하기 예시한 변환이 필요한 경우가 있다.
방법 (C)는, R26를 제외한 R21∼R28이 일반식 (1)의 대응하는 R1∼R8(R6제외)와 동일한 중간 화합물을 예를 들어 설명할 것이다.
R6가 C-결합 테트라졸릴기인 일반식 (1)의 이소인다졸 화합물은 R26이 보호 C-결합 테트라졸릴기인 일반식 (4)의 화합물은 0℃ 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 수소화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 메톡시화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 비양자성 용매내에서 일반식 (5)의 이미다졸 또는 일반식 (6)의 이미다조피리딘과 반응시큼으로써 수득될 수 있다.
그렇지 않을 경우, 상기 화합물은 R26이 보호 C-결합 테트라졸릴기인 일반식 (4)의 화합물은 0℃ 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 테트라 알킬 암모늄과 같이 상전이 촉매(예 : Aliquat 336)의 존재하에 수산화 나트륨 수용액 또는 수산화 칼륨 수용액과 같은 염기성 수용액 및 염화 메틸렌과 같은 적절한 유기 용매의 혼합 용매내에서 일반식 (5)의 이미다졸 또는 일반식 (6)의 이미다조피리딘과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
일반식 (4)의 중간 화합물은, 예를 들어 하기 일반식 (7) 화합물의 5-위치 메틸기를 -CH2L(L은 상기 정의한 바와 같은 이탈기이다)로 변환시킴으로써 제조될 수 있다.
[식중, R24∼R28은 상기 정의한 바와 같다]
일반식 (7)에서의 치환기 일반식 (4)에서와 동일하게 저의되기는 하지만(즉, R24∼R28은 두 일반식에 공통이다), 이는 일반식 (1)의 대응하는 R4∼R8로 변환될 수 있기만 하면 이에 한정되지는 않는다. 후술한 일반식 (8)∼(10)에서와 유사하게, 치환기는 일반식 (4)의 치환기와 동일한 것으로 가정한다.
예를 들어, L이 염소, 브롬 또는 요오드일 경우, 일반식 (7)의 화합물을 아조비스이소부티로니트릴 또는 과산화 디벤조일과 같은 라디칼 개시제의 존재하에 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 N-요오드숙신이미드와 반응시켜 일반식 (4)의 화합물로 변환시킨다. 상술한 라디칼 개시제를 사용하는 것 대신에 광조사에 의해 유사한 반응을 수행할 수 있다.
일반식 (4)의 화합물에서 R25가 염소, 브롬 또는 요오드일 경우, L 및 R25는 동일할 수 있으며, 이들은 상술한 것과 동일한 반응 조건하에서 R25가 수소원자인 일반식 (7)의 화합물을 반응시킴으로써 동시에 염소, 브롬 또는 요오드가 될 수 있다.
일반식 (7)의 화합물은 하기 일반식 (8)의 화합물을 트리에틸포스파이트와 같은 탈산소제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
[식중, R24∼R28은 상기 정의한 바와 같다]
R26이 트리페닐메틸기 또는 시아노에틸기와 같은 적절한 보호기에 의해 보호된 C-결합 테트라졸릴기인 일반식 (7)의 화합물은 R26이 시아노기인 일반식 (7)의 화합물로부터 그의 치환기를 변환시킴으로써 합성될 수 있다.
예를 들어, 이는 R26이 시아노기인 일반식 (7)의 화합물을 용매의 환류온도 또는 그 근방 온도에서 톨루엔, 크실렌, 디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 무수용매중에서 아지화 나트륨, 아지화 암모늄(바람직하게는 아지화 나트륨 및 염화 암모늄으로부터 그 자체가 제조됨) 또는 아지화 트리부틸주석(바람직하게는 아지화 나트륨 및 염화 트리부틸주석으로부터 그 자체가 제조됨)과 같은 적절한 아지드 화합물과 반응시키고(아지화 트리부틸주석을 사용할 경우, 반응후에, 생성된 화합물을 염기성 또는 산성 수용액으로 처리하여 트리부틸주석기를 제거한다), 거기에 보호기를 부착함으로써 수득될 수 있다.
그렇지 않을 경우, R26이 트리페닐메틸기 또는 시아노에틸기와 같은 적절한 보호기에 의해 보호된 C-결합 테트라졸릴기인 일반식 (7)의 화합물은 R26이 카르복실기인 일반식 (7)의 화합물로부터 합성함으로써 문헌 [J. V. Duncia et al, J. Org. Chem., 56, 2395 (1991)]에 따라 수득될 수 있다. 즉 R26위치의 카르복실기를 산클로라이드 또는 활성 에스테르로 변환시키고, 생성된 화합물을 2-아미노프로피오니트릴과 반응시키고, 이를 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카르복실산염 및 아지화 트리메틸실릴과 추가로 반응시킨 다음 보호기를 부착함으로써 수득될 수 있다.
일반식 (8)의 화합물은, 하기 일반식 (9)의 화합물은 분자체와 같은 탈수제의 존재하에 또는 공비 탈수에 의해 수분을 제거하면서 벤젠 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매내에서 하기 일반식 (10)의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
[식중, R24및 R25는 상기 정의한 바와 같다]
[식중, R26∼R28은 상기 정의한 바와 같다]
일반식 (9)의 화합물은 예를 들어 문헌[T. G. Miller et al, J. Org. Chem. 45, 1334 (1980)]의 방법에 따라 합성될 수 있다.
일반식 (10)의 화합물 가운데, R26이 트리페닐메틸기 또는 시아노에틸기와 같은 적절한 보호기로 보호된 C-결합 테트라졸릴기인 화합물은, R26이 시아노기인 일반식 (10)의 화합물의 아미노기를 적절한 보호기로 보호시키고, 그 화합물을 용매의 환류 온도 또는 그 근방 온도에서 톨루엔, 크실렌, 디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 무수 용매내에서 아지화 나트륨, 아지화 암모늄(바람직하게는 아지화 나트륨 및 염화 암모늄으로부터 그 자체가 제조됨) 또는 아지화 트리부틸주석 (바람직하게는 아지화 나트륨 및 염화 트리부틸주석으로부터 그 자체가 제조됨)과 같은 적절한 아지드 화합물과 반응시키고(아지화 트리부틸주석을 사용할 경우, 반응후에, 생성된 화합물을 염기성 또는 산성 수용액으로 처리함으로써 트리부틸주석기를 제거한다), 생성된 테트라졸기에 적절한 보호기를 부착하고, 아미노기를 탈보호시킴으로써 수득될 수 있다.
일반식 (10)의 화합물 가운데, R26이 트리페닐메틸기 또는 시아노에틸기와 같은 적절한 보호기로 보호된 C-결합 테트라졸릴기인 화합물은 문헌[J. V. Duncia et al., J. Org. Chem., 56, 2395 (1991(]에 따라, R26이 카르복실기인 일반식 (10)의 화합물의 아미노기를 적절한 보호기로 보호하고, 카르복실기를 산클로라이드 또는 활성 에스테르로 변환시키고, 생성된 화합물을 2-아미노프로피오니트릴과 반응시키고, 이를 트리페닐 포스핀, 디에틸아조디 카르복실산염 및 아지화 트리메틸실릴과 추가로 반응시키고, 생성된 테트라졸기에 적절한 보호기를 부착시킨 다음, 아미노기를 탈보호시킴으로써 수득될 수 있다.
일반식 (5)의 이미다졸은, 예를 들어 일본국 특허 공개 제 501020/1991호의 방법 또는 그에 준하는 방법에 따라 합성될 수 있다.
일반식 (6)의 이미다조피리딘은, 예를 들어 일본국 특허 공개 제 95181/1991호의 또는 그에 준하는 방법에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 이소인다졸 화합물 (1)은 추출, 결정, 분별 결정화, 재결정 및 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
상기와 같이 수득된 이소인다졸 화합물 (1)은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 변환될 수 있다.
본 발명의 이소인다졸 화합물 (1) 및 그의 염은 우수한 안지오텐신 Ⅱ 길항 작용을 나타내며 독성이 낮다. 따라서, 이들은 안지오텐신 Ⅱ-개재성 질환, 예를 들어 고혈압증(예 : 본태성 고혈압증, 신성 고혈압증) 및 심부전과 같은 순환기계 질환에 대한 치료 또는 예방에 사용되는 안지오텐신 Ⅱ 길항제로서 유용하다.
본 발명의 이소인다졸 화합물 (1) 및 그의 염은 협심증, 부정맥 및 심근경색과 같은 심장 장해, 알도스테론 혈증, 뇌순환 질환, 노인성 치매, 녹내장과 같은 안질환 등에 대한 예방 및/또는 치료제로서 뿐만 아니라 레닌-안지오텐신계의 시험용의 진단약으로서 유용할 것으로 기대된다.
치료 또는 예방을 위해서는, 본 발명의 이소인다졸 화합물 (1) 또는 그의 염은 이소인다졸 화합물 (1) 또는 그의 염(활성 성분)을 약학적으로 허용되는 담체(경구, 비경구 투여 또는 의용에 적합한 유기 또는 무기, 고형 또는 액체 부형제 등)와의 혼합물로서 함유하는 통상적인 약학제제의 형태로 사용된다. 약학제제는 정제, 입제, 분제 또는 캡슐과 같은 고형상, 또는 액제, 현탁액, 시럽, 유제, 레모네이드제 등의 액상일 수 있다.
필요할 경우, 상기 약학제제에 보조제, 안정화제, 습윤제, 및 유당, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 백토, 수크로스, 옥수수 전분, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 낙화생유, 올리브유, 카카오유 및 에틸렌 글리콜과 같은 그외의 통상적인 첨가제 등을 첨가할 수 있다.
이소인다졸 화합물 (1) 또는 그의 염의 투여량은 환자의 연령, 증상, 질환의 종류 및 환자의 상태, 사용되는 이소인다졸 화합물 (1) 또는 그의 염의 종류 등에 따라 변화하기는 하지만, 일반적으로 매일 0.01㎎∼약 500㎎ 투여된다. 각종 질환을 치료할 경우, 본 발명의 이소인다졸 화합물 (1) 또는 그의 염은 평균 1회량 약 0.05㎎, 0.1㎎, 0.25㎎, 0.5㎎, 1㎎, 20㎎, 50㎎ 또는 100㎎이 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명되며, 이에 제한되지 않는다.
[참고예 1]
5-메틸-2-니트로벤즈알데히드의 합성
클로로크롬산 피리디늄(25.0g, 116mmol)을 교반하면서 염화 메틸렌(65㎖)에 첨가한 다음, 여기에 5-메틸-2-니트로벤질 알콜(12.9g, 77.3mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 디에틸에테르(155㎖)를 첨가한다. 경사법으로 에테르층을 제거한다. 잔류물에 디에틸에테르(30㎖)를 첨가하고, 경사법으로 에테르층을 제거한다 (3회). 에테르층을 합하고 15.5g의 실리카겔에 통과시킨다. 수득된 용액을 농축하고, 헥산/에틸 아세테이트 (8 : 1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여, 5-메틸-2-니트로벤즈알데히드 10.6g을 수득한다.
[참고예 2]
N-(5-메틸-2-니트로벤질리덴) 안트라닐산 에틸의 합성
참고예 1에서 수득된 5-메틸-2-니트로벤즈알데히드(4.26g, 25.8mmol)에 톨루엔(30㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 거기에 안트라닐산 에틸(4.26g, 25.8mmol)을 첨가한다. 혼합물을 10시간 동안 가열 환류시킨 후, 냉각시킨다. 다음, 분자체 5A(20.6g)를 첨가하고 혼합물을 하룻밤 방치한다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 20㎖의 톨루엔으로 5회 세척한다. 여액을 농축하고, 25㎖의 톨루엔을 첨가하여 용해시키고, 교반하면서 헥산(25㎖)을 첨가한다. 침전된 고체를 여과하고 톨루엔/헥산 (2 : 1)의 혼합용매 30㎖로 2회 세척한다. 케이크를 진공건조하여 N-(5-메틸-2-니트로벤질리덴) 안트라닐산 에틸 3.11g을 수득한다.
[참고예 3]
2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일) 벤조산 에틸의 합성
트리에틸 포스파이트(5.8㎖, 34mmol)을 참고예 2에서 수득한 N-(5-메틸-2-니트로벨질리덴) 안트라닐산 에틸(3.10g, 9.93mmol)에 첨가한다. 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하고 트리에틸 포스파이트를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (5 : 1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일) 벤조산 에틸 1.79g을 수득한다.
[참고예 4]
2-(3-브로모-5-메틸-2H-인다졸-2-일) 벤조산 에틸의 합성
사염화 탄소(26㎖)를 참고예 3에서 수득한 2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일) 벤조산 에틸(1.43g, 510mmol)에 첨가하고 혼합물을 교반한다. 거기에 N-브로모숙신이미드(0.908g, 5.10mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(78㎎, 0.48mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 가열환류한다. 냉각후, 혼합물을 여과하고, 케이크를 사염화 탄소(5㎖)로 2회 세척한다. 여액을 농축하고, 헥산/에틸 아세테이트(8 : 1 ∼ 3 : 1)의 혼합 용매를 이용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여, 2-(3-브로모-5-메틸-2H-인다졸-2-일) 벤조산 에틸 1.47g을 수득한다.
[참고예 5]
2-[3-브로모-5-(브로모메틸)-2H-인다졸-2-일] 벤조산 에틸의 합성
사염화 탄소(130㎖)를 참고예 3에서 수득한 2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일) 벤조산 에틸(7.14g, 25.5mmol)에 첨가한 다음, 거기에 N-브로모숙신이미드(4.62g, 26.0mmol)을 첨가한다. 혼합물을 6시간 동안 교반하고, N-브로모숙신이미드(0.36g, 2.04mmol)를 첨가한다. 1시간 동안 반응시킨 후, 거기에 N-브로모숙신이미드(4.54g, 25.5mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(0.21g, 1.275mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 환류한 다음, 냉각한다. 거기에 디클로로메탄(260㎖) 및 물(130㎖)을 첨가하여 분액하고, 수층을 디클로로메탄(65㎖)으로 추출한다. 유기층을 물(130㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한다. 여액을 증발기로 농축시킨다. 잔류물에 헥산/에틸 아세테이트 (8 : 1)의 혼합 용매를 이용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여, 2-[3-브로모-5-(브로모메틸)-2H-인다졸-2-일] 벤조산 에틸 1.95g을 수득한다.
[참고예 6]
2-[N-(5-메틸-2-니트로벤질리덴) 아미노] 벤조니트릴의 합성
톨루엔(167㎖) 및 2-아미노벤조니트릴(19.7g, 167mmol)을 참고예 1에서 수득한 5-메틸-2-니트로벤즈알데히드(27.5g. 167mmol)에 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 교반 및 환류한 다음, 냉각한다. 생성된 결정을 여거하고, 헥산/톨루엔의 혼합용매(2 : 1, 150㎖) 및 헥산(150㎖)로 2회 세척하여 2-[N-(5-메틸-2-니트로벤질리덴) 아미노] 벤조니트릴 27.5g을 수득한다. 또한, 여액으로부터 석출한 고체를 여거하고 헥산(100㎖ 및 50㎖)으로 세척하여 표제 화합물 10.0g을 수득한다.
[참고예 7]
2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일) 벤조니트릴의 합성
참고예 6에서 수득한 2-[N-(5-메틸-2-니트로벤질리덴) 아미노] 벤조니트릴(37.5g, 141mmol)에 트리에틸 포스파이트(82.8㎖, 483mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류하여 냉각시킨다. 생성된 고체를 여거하고, 에틸 아세테이트(80㎖)로 2회 및 메탄올(20㎖)로 2회 세척하고 진공 건조시켜 2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일) 벤조니트릴 10.2g을 수득한다.
[참고예 8]
5-[2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일) 페닐]-2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸의 합성
참고예 7에서 수득한 2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일) 벤조니트릴(3.53g, 15.1mmol)에 톨루엔(11.3㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 거기에 아지화나트륨(0.982g, 15.1mmol) 및 염화 트리부틸주석(4.46㎖, 16.4mmol)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 45시간 동안 가열 환류한다. 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔(4㎖)으로 희석한다. 거기에 10N 수산화 나트륨 수용액(1.8㎖) 및 염화 트리틸(4.36g, 15.6mmol)을 교반하에 첨가한다. 물(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 헥산(20㎖)을 첨가한다. 고체를 여거하고, 물(15㎖)로 2회, 헥산/톨루엔의 혼합 용매(2 : 1, 15㎖) 및 헥산(15㎖)으로 순차적으로 세척한다. 케이크를 진공건조시켜 5-[2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일) 페닐]-2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸 8.0g을 수득한다.
[참고예 9]
5-{2-[3-브로모-5-(브로모메틸)-2H-인다졸-2-일]페닐}-2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸의 합성
참고예 8에서 수득한 5-[2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일)페닐]-2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸(14.5g, 30.0mmol)을 참고예 5에서와 동일한 방법으로 처리하여 5-{2-[3-브로모-5-(브로모메틸)-2H-인다졸-2-일]페닐}-2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸 3.67g을 수득한다.
[실시예 1]
2-부틸-4-클로로-1-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 및 2-부틸-4-클로로-1-[2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드의 합성
참고예 3에서 수득한 2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일) 벤조산 에틸(0.95g. 3.4mmol)에 사염화 탄소(17㎖)를 첨가한 다음, 거기에 N-브로모숙신이미드(0.60g, 3.4mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(56㎎, 0.34mmol)을 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류하에 반응시킨 후, 냉각시키고, N-브로모숙신이미드(0.12g, 0.68mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(11㎎, 0.068mmol)을 첨가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고 냉각시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발기로 농축시킨다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(8㎖)에 용해시키고, 2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르발데히드(0.45g, 2.4mmol) 및 탄산 칼륨(0.37g, 2.6mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2일간 교반한다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 클로로포름(5㎖)으로 2회 세척한다. N,N-디메틸포름아미드를 여액으로부터 유거한 후, 잔류액에 헥산/에틸 아세테이트(3 : 1∼ 2 : 1)의 혼합용매를 이용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여 2-부틸-4-클로로-1-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르바러데히드 0.22g 및 2-부틸-4-클로로-1-[2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 0.2g을 수득한다.
NMR(270㎒, CDCl3)
2-부틸-4-클로로-1-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드:δ 9.8(s, 1H) : 7.1∼8.2(m, 7H) : 5.6(s, 2H) : 4.0(q, J=7㎐, 2H) : 2.7(t, J=8㎐, 2H) : 1.7(m, 2H) : 1.3(m, 2H) : 0.9(t, J=7㎐, 3H) : 0.8(t, J=7㎐, 3H)
2-부틸-4-클로로-1-[2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드:δ 9.8(s, 1H) : 8.2(s, 1H) : 7.1∼7.9(m, 7H) : 5.6(s, 2H) : 4.0(q, J=7㎐, 2H) : 2.7(t, J=8㎐, 2H) : 1.7(m, 2H) : 1.3(m, 2H) : 0.9(m, 6H).
[실시예 2]
1-[3-브로보-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-2-부틸-4-클로로-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸의 합성
실시예1에서 수득한 2부틸-4-클로로-1-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드(0.122g, 0.224mmol)을 테트라히드로푸란(1.2㎖) 및 메탄올(1.2㎖)의 혼합 용매에서 용해시키고, 혼합물을 교반한다. 거기에 수소화 붕소 나트륨(8.5㎎, 0.224mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분간 반응시킨다. 혼합물을 증발기로 농축시키고 탄산수소나트륨 포화 수용액(2.5㎖)에 분배한다. 유기층을 분리하고, 추가로 수층을 에틸 아세테이트(2.5㎖)로 추출한다. 유기층을 합하여 황산 마그네슘을 건조시킨 다음 여과한다. 용매를 진공증발시켜 1-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-2-부틸-4-클로로-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸 0.110g을 수득한다.
[실시예 3]
2-부틸-4-클로로-1-[2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸의 합성
실시예 1에서 수득한 2-부틸-4-클로로-1-[2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드(0.133g, 0.286mmol)을 테트라히드로푸란(1.5㎖) 및 메탄올(1.5㎖)의 혼합용매에 용해시키고, 혼합물을 교반한다. 거기에 수소화 붕소 나트륨(11㎎, 0.286mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분간 반응시킨다. 혼합물을 증발기내에서 농축시키고, 단탄 수소나트륨 포화 수용액(3㎖) 및 에틸 아세테이트(3㎖)에 분배한다. 유기층을 분리하고, 추가로 수층을 에틸 아세테이트(3㎖)로 추출한다. 유기층을 합하여 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 여과한다. 용매를 진공 증발시켜 2-부틸-4-클로로-1-[2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-5-일]메틸-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸 0.116g을 수득한다.
[실시예 4]
1-[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-2-부틸-4-클로로-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸의 합성
실시예 2에서 수득한 1-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-2-부틸-4-클로로-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸(106㎎, 0.205mmol)에 에탄올(1.2㎖), 이온 교환수(0.3㎖) 및 수산화 칼륨(45㎎)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일간 교반한다. 혼합물을 증발기내에서 농축시키고, 이온 교환수(2.5㎖) 및 디에틸에테르(5㎖)에 분배한다. 수층을 분리하고 농축 염산을 거기에 적가하여 pH를 5∼6으로 조절한다. 생성된 고체를 여거하고, 이온 교환수(1㎖)로 2회 세척한다. 여액에 농축 염산 1방울을 첨가하여 고체를 석출하고, 이를 여거하여 물로 세척한 다음 미리 수득된 고체와 합한다. 이를 37℃에서 2일간 진공건조시켜 1-[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-2-부틸-4-클로로-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸 56㎎을 수득한다.
[실시예 5]
2-부틸-4-클로로-1-[2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸의 합성
실시예 3에서 수득한 2-부틸-4-클로로-1-[2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸(116㎎, 0.248mmol)에 에탄올(1.5㎖), 이온 교환수(0.3㎖) 및 수산화 칼륨(42㎎)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발기내에서 농축시키고, 이온 교환수(2.5㎖) 및 디에틸에테르(5㎖)에 분배한다. 수층을 분리하고 거기에 농축 염산을 적가하여 pH를 2로 조절한다. 생성된 고체를 여거하고 이온 교환수(1㎖)로 3회 세척한다. 고체를 37℃에서 하룻밤 진공 건조시켜 2-부틸-4-클로로-1-[2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸 58㎎을 수득한다.
[실시예 6]
2-부틸-4-클로로-1-[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드의 합성
실시예 1에서 수득한 2-부틸-4-클로로-1-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드(101㎎, 0.186mmol)에 에탄올(1.2㎖), 이온 교환수(0.3㎖) 및 수산화 칼륨(28㎎)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일간 교반한다. 혼합물을 증발기내에서 농축시키고, 이온 교환수(2.5㎖) 및 디에틸 에테르(5㎖)에 분배한다. 수층을 분리하고 거기에 농축 염산을 적가하여 pH를 5로 조절한다. 생성된 고체를 여거하고 이온 교환수(1㎖)로 3회 세척한다. 고체를 37℃에서 하룻밤 진공 건조시켜 2-부틸-4-클로로-1-[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드72㎎을 수득한다.
[실시예 7]
2-부틸-4-클로로-1-[2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1-H- 이미다졸-5-카르발데히드의 합성
실시예 1에서 수득한 2-부틸-4-클로로-1-[2-(2-에톡시카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1-H- 이미다졸-5-카르발데히드(61㎎, 0.13mmol)에 에탄올(0.8㎖), 이온 교환수(0.2㎖) 및 수산화 칼륨(28㎎)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발기내에서 농축시키고, 이온 교환수(2.5㎖) 및 디에틸 에테르(5㎖)에 분배한다. 수층을 분리하고 거기에 농축 염산을 적가하여 pH를 1로 조절한다. 생성된 고체를 여거하고 이온 교환수(1㎖)로 3회 세척한다. 고체를 37℃에서 하룻밤 진공 건조시켜 2-부틸-4-클로로-1-[2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1-H- 이미다졸-5-카르발데히드 36㎎을 수득한다.
[실시예 8]
2-부틸-4-클로로-1-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 메틸 및 2-부틸-5-클로로-1-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸의 합성
참고예 5에서 수득한 2-[3-브로모-5-(브로모메틸)-2H-인다졸-2-일] 벤조산염(0.356g, 0.813mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(4㎖)에 용해시킨다. 혼합물에 2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 메틸(0.159g, 0.732mmol) 및 탄산 칼륨(0.112g, 0.813mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일간 교반한다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 클로로포름(5㎖)으로 2회 세척한다. 여액으로부터 N,N-디메틸포름아미드를 유거하고, 생성된 혼합물에 헥산/에틸 아세테이트(3 : 1∼1 : 1)의 혼합용매를 이용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여, 2-부틸-4-클로로-1-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 메틸 0.148g 및 2-부틸-5-클로로-1-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 26㎎을 수득한다.
NMR(270㎒, CDCl3)
2-부틸-4-클로로-1-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 메틸: δ 8.1(d, J=8㎐, 1H) : 7.0∼7.7(m, 6H) : 5.6(s, 1H) : 4.0(q, J=7㎐, 2H) : 3.8(s, 3H) : 2.7(m, 2H) : 1.7(m, 2H) : 1.4(m, 2H) : 0.9(t, J=7㎐, 3H) : 0.8(t, J=7㎐, 3H).
2-부틸-5-클로로-1-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸: δ 8.1(d, J=8㎐, 1H) : 7.0∼7.7(m, 6H) : 5.3(s, 1H) : 4.0(q, J=7㎐, 2H) : 3.9(s, 3H) : 2.7(m, 2H) : 1.7(m, 2H) : 1.4(m, 2H) : 0.9(t, J=7㎐, 3H) : 0.8(t, J=7㎐, 3H).
[실시예 9]
1-[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 2 나트륨의 합성
실시예 8에서 수득한 2-부틸-4-클로로-1-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 메틸(0.132g, 0.230mmol)에 에탄올(5.5㎖) 및 1N 수산화 나트륨 수용액(1.38㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일간 교반한다. 혼합물을 증발기내에서 농축시키고, 거기에 이온 교환수(5㎖)를 첨가한 다음 교반한다. 거기에 농축 염산을 적가하여 pH를 5∼6으로 조절한다. 생성된 고체를 여거하고 이온 교환수(2.5㎖)로 3회 세척한다. 37℃에서 2일간 진공 건조시켜 수득한 고체에 2당량의 N/10 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 용해시킨다. 용액을 동결건조시켜 1-[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 2 나트륨 0.104g을 수득한다.
[실시예 10]
2-부틸-5-클로로-1-[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 2 나트륨의 합성
실시예 8에서 수득한 2-부틸-5-클로로-1-[3-브로모-2-(2-에틸카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸(26㎎)을 실시예 9에서와 동일한 방법으로 처리하여 2-부틸-5-클로로-1-[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 2 나트륨 21㎎을 수득한다.
[실시예 11]
1-{[3-브로모-2-[2-(2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르발데히드의 합성
참고예 9에서 수득한 5-{2-[3-브로모-5-(브로모메틸)-2H-인다졸-2-일]페닐}-2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸 (1.00g, 1.48mmol)을 실시예 8에서와 동일한 방법으로 2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (0.248g, 1.33mmol)와 반응시켜, 1-{[3-브로모-2-[2-(2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르발데히드 0.74g을 수득한다.
[실시예 12]
1-{[3-브로모-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르발데히드의 합성
메탄올(2㎖)을 실시예 11에서 수득한 1-{[3-브로모-2-[2-2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르발데히드0.200g, 0.256mmol)에 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 교반한다. 거기에 2N 염산(0.23㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 다음, 거기에 2N 염산(0.23㎖) 및 메탄올(2.5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 거기에 농축 염산(2㎖)을 첨가하고 혼합물을 15.5시간 동안 교반한다. 10N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 13으로 조절하고, 메탄올을 증발기내에서 유거한다. 생성된 고체를 여과하고, 케이크를 1N 수산화 나트륨(2.5㎖)으로 2회 세척한다. 여액을 에테르(5㎖)로 세척하고, 교반하면서 농축 염산을 적가하여 pH를 4∼5로 조절한다. 생성된 고체를 여거하고 이온 교환수(5㎖)로 2회 세척한다. 37℃에서 진공건조시켜, 1-{[3-브로모-2-[2-1H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르발데히드 45㎎을 수득한다.
[실시예 13]
1-{[3-브로모-2-[2-(2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸의 합성
실시예 11에서 수득한 1-{[3-브로모-2-[2-(2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]2H-인다졸-5-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르바러데히드(0.54g, 0.690mmol)를 테트라히드로푸란(7㎖)에 용해시키고, 혼합물을 교반한다. 거기에 수소화 붕소 나트륨(26㎎, 0.690mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분간 반응시킨다. 혼합물을 증발기내에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(5㎖) 및 디클로로메탄(5㎖)에 분배한다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄(5㎖)으로 추출한다. 유기층을 합하여 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 여과한다. 용매를 진공 증발시키고, 혼합물에 디클로로메탄/메탄올의 혼합 용매를 이용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여, 1-{[3-브로모-2-[2-(2-(트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸 0.44g을 수득한다.
[실시예 14]
1-{[3-브로모-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸의 합성
디클로로메탄(8.4㎖) 중 1-{[3-브로보-2-[2-(2-트리페닐메틸)-2H-테트라졸5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸 (실시예 13에서 수득됨) 용액에 에탄올중 14.7% 염화 수소 용액(5.6㎖)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반한다. 혼합물을 증발기내에서 농축하고, 거기에 물(5㎖), 10N 수산화 나트륨 수용액(1.25㎖) 및 1N 수산화 나트륨 수용액(5㎖)를 첨가한 다음, 여과한다. 케이크를 물(5㎖)로 2회 세척하고 여액에 농축 염산을 교반하면서 적가하여 pH를 4∼5로 조절한다. 생성된 고체를 여거하고, 이온 교환수(2㎖)로 2회 세척한 다음 37℃에서 진공건조시켜, 1-{[3-브로모-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸 11㎎을 수득한다.
[실시예 15]
2-부틸-3-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-3H-이미다조[4,5,-b]피리딘의 합성
사염화 탄소(4㎖)를 참고예 4에서 수득한 2-(3-브로모-5-메틸-2H-인다졸-2-일) 벤조산 에틸 (0.300g, 0.835mmol)에 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 거기에 N-브로모숙신이미드(0.149g, 0.835mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(14㎎, 0.0835mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 가열환류한다. 냉각후, 혼합물을 여과하고, 케이크를 사염화 탄소(1㎖)로 세척하고 여액을 농축한다. 다음, 잔류물을 DMF(디메틸포름아미드, 1㎖)에 용해시키고, 이를, DMF(2㎖) 중 2-부틸-1H-이미다조[4,5-b] 피리딘 (0.117g, 0.668mmol) 용액에 수소화 나트륨(27㎎, 0.668mmol)을 첨가하여 30분 동안 교반함으로써 수득된 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 농축하고, 에틸 아세테이트(5㎖) 및 물(5㎖)에 분배한다. 유기층을 물(5㎖)로 2회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 여과한다. 여액을 농축하고 헥산/에틸 아세테이트 (1 : 2)의 혼합 용매를 이용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여, 2-부틸-3-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-3H-이미다조 [4,5,-b] 피리딘 0.144g을 수득한다.
[실시예 16]
2-부틸-3-[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 나트륨염의 합성
에탄올(1.3㎖) 및 1N 수산화 나트륨 수용액(0.275㎖)을 실시예 15에서 수득한 2-부틸-3-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 (0.144g, 0.270mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16.5시간 동안 교반한 다음, 3.5시간 동안 가열환류한다. 냉각후, 거기에 수산화 나트륨(24㎎)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 농축후, 혼합물을 물(2.5㎖) 및 에테르(5㎖)에 분배한다. 수층에 농축 염산을 교반하면서 적가하여 pH를 5로 조절한다. 생성된 고체를 여거하고, 물(1㎖)로 2회 세척하여 건조시킨다. 거기에 물 및 동몰량의 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, 원심 증발기에 의해 하룻밤 동안 물을 유거한다. 수득된 고체를 37℃에서 하룻밤 동안 진공 건조하여 2-부틸-3-[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 나트륨염 89㎎을 수득한다.
[실시예 17]
3-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘의 합성
사염화 탄소(2㎖)를 참고예 4에서 수득한 2-(3-브로모-5-메틸-2H-인다졸-2-일) 벤조산 에틸 (0.450g, 1.25mmol)에 첨가하고 혼합물을 교반한다. 거기에 N-브로모숙신이미드 (0.223g, 1.25mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(21㎎, 0.125mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 가열환류한다. 냉각후, 이를 여과하고, 케이크를 디클로로메탄(2㎖)으로 세척하고 여액을 농축한다. 다음, 잔류물을 DMF(2㎖)에 용해시키고, 수소화 나트륨(40㎎, 1.00mmol)을 DMF(4㎖)중 2-에틸-5,7-디메틸-1H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 (0.176㎎, 1.00mmol) 용액에 첨가한 다음 30분간 교반함으로써 수득된 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 농축하고, 에틸 아세테이트(10㎖) 및 물(10㎖)에 분배한다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 여과한다. 여액을 농축하고 헥산/에틸 아세테이트 (2 : 3)의 혼합 용매를 이용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여, 3-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 0.176g을 수득한다.
[실시예 18]
3-[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 나트륨의 합성
에탄올(1.3㎖), 물(0.33㎖) 및 수산화 나트륨(39㎎, 0.986mmol)을 실시예 17에서 수득한 3-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 (0.175㎎, 0.329mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한다. 농축후, 물(2.5㎖) 및 에테르(5㎖)에 분배한다. 교반하에 농축 염산을 수층에 적가하여 pH를 5로 조절한다. 생성된 고체를 여거하고, 물(1㎖)로 2회 세척하고 건조시킨다. 거기에 물 및 동몰량의 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가한다. 혼합물을 동결 건조하여 3-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 나트륨 106㎎을 수득한다.
[실시예 19]
3-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-7-메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘의 합성
사염화 탄소(4㎖)를 참고예 4에서 수득한 2-(3-브로모-5-메틸-2H-인다졸-2-일) 벤조산 에틸 (0.300g, 0.835mmol)에 첨가하고 혼합물을 교반한다. 거기에 N-브로모숙신이미드(0.149g, 0.835mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(14㎎, 0.0835mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 가열 환류한다. 냉각후, 이를 여과하고, 케이크를 디클로로메탄(2.5㎖)으로 2회 세척하여 여액을 농축한다. 다음, 잔류물을 DMF(1㎖)에 용해시키고, 수산화 나트륨(27㎎, 0.668mmol)을 DMF(2㎖) 중 7-메틸-2-프로필-1H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 (0.117g, 0.668mmol) 용액에 첨가한 다음 30분간 용액을 교반함으로써 수득된 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 농축하고, 에틸 아세테이트(5㎖) 및 물(5㎖)에 분배한다. 유기층을 물(5㎖)로 2회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 여과한다. 여액을 농축하고 헥산/에틸 아세테이트 (2 : 3)의 혼합 용매를 이용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여, 3-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-7-디메틸-2-메틸-2-프로필-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 70㎎을 수득한다.
[실시예 20]
3-[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-7-메틸-2-프로필-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘의 합성
에탄올(1.2㎖), 물(0.3㎖) 및 수산화 나트륨(34㎎, 0.840mmol)을 실시예 19를 2회 수행하여 수득한 3-[3-브로모-2-(2-에톡시카르보닐페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-7-메틸-2-프로필-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 (0.149㎎, 0.280mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15.5시간 동안 교반한다. 농축후, 물(2.5㎖) 및 에테르(5㎖)에 분배한다. 수층에 농축염산을 교반하면서 적가하여 pH를 5로 조절한다. 생성된 고체를 여거하고, 물(1㎖)로 2회 세척하고 37℃에서 하룻밤 건조시켜 3-[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-7-메틸-2-프로필-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 84㎎을 수득한다.
[참고예 10]
3-{[3-브로모-2-[2-(2-트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘의 합성
수소화 나트륨(15㎎, 0.366mml)을 DMF(2㎖)중 2-에틸-5,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-b] 피리딘(58㎎, 0.333mmol) 용액에 첨가하고 30분간 교반하여 수득된 용액에, 참고예 9에서 수득한 5-{2-[3-브로모-5-(브로모메틸)-2H-인다졸-2-일]페닐}-2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸 (0.250g, 0.370mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 농축후, 이를 에틸 아세테이트(10㎖) 및 물(5㎖)에 분배한다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한다. 여액을 농축하고, 디클로롬틴/메탄올 (100 : 1)의 혼합 용매를 이용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여, 3-{[3-브로모-2-[2-(2-트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 0.134g을 수득한다.
[실시예 21]
3-{[3-브로모-2-[2-(2-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘의 합성
참고예 10에서 수득한 3-{[3-브로모-2-[2-(2-트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 (0.134g)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시키고, 거기의 포름산(2㎖)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 농축한다. 거기에 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 12로 조절한다. 액체 부분을 취하여 에테르(10㎖) 및 디클로로메탄(20㎖)로 세척한다. 농축 염산을 교반하면서 수층에 첨가하여 pH를 7로 조절하고, 수층을 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출한다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축한다. 잔류물에 아세톤(1㎖)을 첨가하여 용해시키고, 헥산(15㎖)을 첨가한다. 생성된 고체를 여거하고, 헥산(2.5㎖)으로 2회 세척하고 진공건조시켜 3-{[3-브로모-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 7.0㎎을 수득한다.
[참고예 11]
3-{[3-브로모-2-[2-(2-트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-7-메틸-2-프로필-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘의 합성
2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 대신에 7-메틸-2-프로필-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 (0.22g, 0.325mmol)을 사용하여 참고예 10에서와 유사한 방법을 수행하여, 3-{[3-브로모-2-[2-(2-트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-7-메틸-2-프로필-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 82㎎을 수득한다.
[실시예 22]
3-{[3-브로모-2-[2-(2-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-7-에틸-2-프로필-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘의 합성
참고예 11에서 수득한 3-{[3-브로모-2-[2-(2-트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-7-메틸-2-프로필-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 (82㎎)을 실시예 21에서와 동일한 방법으로 처리하여, 3-{[3-브로모-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-7-메틸-2-프로필-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 10㎎을 수득한다.
[참고예 12]
3-{[3-브로모-2-[2-(2-트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘의 합성
2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 대신에 2-부틸-1H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 (0.22g, 0.325mmol)을 사용하여 참고예 10에서와 유사한 방법을 수행하여, 3-{[3-브로모-2-[2-(2-트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 75㎎을 수득한다.
[실시예 23]
3-{[3-브로모-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-프로필-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘의 합성
참고예 12에서 수득한 3-{[3-브로모-2-[2-(2-트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-부틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘(75㎎)을 실시예 21에서와 동일한 방법으로 처리하여, 3-{[3-브로모-2-[2-(1 H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-부틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 9㎎을 수득한다.
[참고예 13]
5-[2-(3-클로로-5-메틸-2H-인다졸-2-일)페닐]-2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸의 합성
참고예 8에서 수득한 5-[2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일) 페닐]-2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸을, N-브로모숙신이미드 대신에 N-클로로숙신이미드(1당량)를 사용하여, 참고예 4에서와 동일한 방법으로 처리하여 5-[2-(3-클로로-5-메틸-2H-인다졸-2-일)페닐]-2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸을 수득한다.
[참고예 14]
3-{[3-클로로-2-[2-(2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘의 합성
5-(2-(3-브로모-5-메틸-2H-인다졸-2-일)페닐]-2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸 대신에 참고에 13에서 수득한 5-[2-(3-클로로-5-메틸-2H-인다졸-2-일)페닐]-2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸을 사용하여 실시예 17에서와 유사한 방법으로 3-{[3-클로로-2-[2-(2-트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 0.492g을 수득한다.
[실시예 24]
3-{[3-클로로-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘의 합성
참고예 14에서 수득된 3-{[3-클로로-2-[2-(2-(트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)페틸]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘(0.492g)에 메탄올(5.5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 거기에 농축 염산(5.5㎖)을 빙냉하에 적가한다. 다음, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한다. 10N 수산화나트륨 수용액을 빙냉하에 첨가하여 pH를 13으로 조절한 다음, 이온 교환수(10㎖)를 첨가한다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 1N 수산화나트륨 수용액(10㎖)으로 세척한다. 교반하면서 농축 염산을 여액에 첨가하여 pH를 5로 조절하고, 여액을 에틸 아세테이트(55㎖)로 추출한다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(1㎖)에 용해시키고, 교반하면서 헥산(15㎖)을 첨가한다. 생성된 고체를 여거하고, 헥산(5㎖)으로 2회 세척하고 진공건조시켜
3-{[3-클로로-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 43㎎을 수득한다.
[참고예 15]
3-클로로-2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일) 벤조니트릴의 합성.
참고예 1에서 수득한 5-메틸-2-니트로벤즈알데히드(10.9g, 66.0mmol)에 톨루엔(66㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 거기에 2-아미노-6-클로로벤조니트릴(10.1g, 66.0mmol)을 첨가한다. 교반하에 1일간 환류한 후, 거기에 분자체 5A(66g)를 첨가하고 혼합물을 하룻밤 방치한다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 클로로포름(70㎖)으로 6회 세척한다. 세척액을 농축하고 헥산(70㎖)에 현탁한다. 생성된 고체를 여거하고, 헥산(70㎖) 및 헥산(35㎖)으로 세척하고 진공 건조시킨다. 잔류물에 트리에틸 포스파이트(36.5㎖, 212.7mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류한 다음, 냉각한다. 생성된 고체를 여거하고, 메탄올(30㎖)로 4회 세척하고 진공건조시켜 3-클로로-2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일) 벤조니트릴 4.87g을 수득한다. 세척액으로부터 2차 결정(0.19g)을 추가로 수득한다.
[참고예 16]
5-[3-클로로-2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일)페닐]-2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸의 합성
2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일) 벤조니트릴 대신에 참고예 15에서 수득된 3-클로로-2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일) 벤조니트릴(5.06g)을 사용하여 참고예 8에서와 유사한 방법을 수행하여 5-[3-클로로-2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일)페닐]-2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸 8.71g을 수득한다.
[참고예 17]
3-{[3-브로모-2-[3-클로로-2-(2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘의 합성
사염화탄소(40㎖)를 참고예 16에서 수득한 5-[3-클로로-2-(5-메틸-2H-인다졸-2-일)페닐]-2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸 (4.0g, 7.23mmol)에 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 거기에 N-브로모숙신이미드(1.42g, 7.96mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류한다. 거기에 N-브로모숙신이미드(1.22g, 6.89mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(57㎎, 0.345mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 가열 환류한다. 냉각후, 혼합물을 디클로로메탄(40㎖)으로 희석하고 물(40㎖)에 붓는다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축한다. 잔류물을 진공 건조시킨다. 상기와 같이 수득된 잔류물을, 서로 다른 반응 용기내에서 수소화나트륨(0.257g, 5.88mmol)을 DMF(39㎖) 중 2-에틸-5,7-디메틸-1H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 (1.03g, 5.88mmol) 용액에 첨가하고 30분간 그 용액을 교반하여 수득한 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 농축하여 에틸 아세테이트(100㎖) 및 물(100㎖)에 분배한다. 수층을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출한 다음 디클로로메탄(100㎖)으로 추출한다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 여과한다. 여액을 농축하고 헥산/에틸 아세테이트 (2 : 3)의 혼합 용매를 이용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여, 3-{[3-브로모-2-[3-클로로-2-(2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 0.992g을 수득한다.
[실시예 25]
3-{[3-브로모-2-[3-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘의 합성
참고예 17에서 수득한 3-{[3-브로모-2-[3-클로로-2-(2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 (0.800g, 0.994mmol)을 실시예 24에서와 동일한 방법으로 처리하여 3-{[3-브로모-2-[3-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘 0.324g을 수득한다.
유사한 방법으로, 하기 화합물들을 수득할 수 있다.
[실험예 1]
쥐 평활근세포에 대한 안지오텐신 Ⅱ의 결합저해실험.
본 발명의 화합물125I-Tyr4-안지오텐신 Ⅱ(0.25μCi, 150㎕, NEX-105, NEX 사제, 이하125I-AII로 약칭함)을 쥐 대동맥 유래의 평활근 세포에 첨가하여 혼합물을 실온에서 1시간 동안 배양한다. 미결합125I-AII를 PBS(인산 완충액)으로 세척하고, 결합125I-AII의 방사활성을 측정하여, 이로부터, 각 실시예에서 제조한 본 발명의 각 화합물의, 수용체에 대한 안지오텐신 Ⅱ의 결합저해 활성(IC50)을 측정한다. 결과는 하기와 같다.
실시예 4의 화합물의 IC50: 4.3×10-9M
실시예 5의 화합물의 IC50: 4.0×10-8M
실시예 6의 화합물의 IC50: 1.9×10-8M
실시예 7의 화합물의 IC50: 1.3×10-7M
실시예 9의 화합물의 IC50: 2.5×10-9M
실시예 10의 화합물의 IC50: 7.2×10-7M
실시예 12의 화합물의 IC50: 6.0×10-8M
실시예 14의 화합물의 IC50: 2.5×10-9M
실시예 16의 화합물의 IC50: 6.7×10-9M
실시예 18의 화합물의 IC50: 2.0×10-9M
실시예 20의 화합물의 IC50: 1.4×10-9M
실시예 21의 화합물의 IC50: 1.1×10-9M
실시예 22의 화합물의 IC50: 1.8×10-9M
실시예 23의 화합물의 IC50: 3.1×10-9M
실시예 24의 화합물의 IC50: 8.0×10-10M
실시예 25의 화합물의 IC50: 7.2×10-10M
[제제예 1]
정제
(1), (3) 및 (4)를 미리 100-메쉬 체에 통과시킨다. (1), (3), (4) 및 (2)를 각각 일정 함수율에 이를때까지 건조시키고, 상술한 중량비율로 혼합기를 이용하여 혼합한다. 다음, (5)를 균질 혼합 분체에 첨가하고, 짧은 시간 (30초) 동안 혼합하여, 혼합 분체를 1정당 85㎎인 정제(파운더 : 6.3㎜φ, 6.0㎜R)로 타정한다.
수득된 정제는 필요에 따라 통상적으로 사용되는, 폴리(비닐 아세탈) 디에틸아미노아세테이트와 같은 위용성 필름 코팅제 또는 식용성 착색제로 코팅될 수 있다.
[제제예 2]
캡슐제
상기 성분을 평량한 후 균질하게 혼합한다. 혼합 분체를 경질 젤라틴 캡슐에 200㎎씩 충전한다.
[제제예 3]
주사제
상기 성분의 혼합액을 막 여과지로 여과한 후, 추가로 제균여과를 수행한다. 다음, 여액을 무균적으로 약병에 분주하고 질소 가스를 충전시킨 후, 약병을 밀봉하여 정맥내 주사제제를 수득한다.
독성 시험 결과 : 급성 독성 시험
생후 7 주령의 수컷 마우스(1군 : 5마리)에 실시예 18의 화합물을 경구 투여하여, LD50치를 구하였다. 그 결과, LD50치는 500㎖/㎏이었다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식 (1)의 이소인다졸 화합물 또는 그의 염 :
    [식중, Q는 하기 일반식 (2) 또는 (3)의 헤테로 고리 유도체이고 ;
    [상기 일반식 (1), (2) 및 (3)에서, R1은 저급 알킬기 또는 알콕시이고 ; R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, -(CH2)nR9, 또는 -(CH2)pCOR10이고 ; R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자이고 ;
    R6는 카르복실기, -COOR11또는 C-결합 테트라졸릴기이고 ;
    R7및 R8는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자이며 ;
    X 및 Y는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 CH 또는 질소원자이고 ;
    상기 정의에서, R9은 히드록실기이고 ; R10은 수소원자, 히드록실기 또는 알콕시이고, R11은 저급 알킬기이고 ; m : 1∼6의 정수이고 ; n : 1∼4의 정수이며 ; p : 0∼4의 정수이다]
  2. 제1항에 있어서, 일반식 (1)에서 Q가 일반식 (2) 또는 (3)의 헤테로고리 유도체이며, 식중 R1이 저급 알킬기이고 ; R2및 R3가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, -(CH2)nR9, 또는 -(CH2)pCOR10(식중, R9은 히드록실기이고, R10은 수소원자, 히드록실기 또는 알콕실기이고, n은 1∼4의 정수이며 P는 0∼4의 정수이다)인 이소인다졸 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, 일반식 (1)에서 R4가 수소원자이고 R5가 수소원자 또는 할로겐 원자인 이소인다졸 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1 또는 2항에 있어서, 일반식 (1)에서 R6가 카르복실기 또는 C-결합 테트라졸릴기인 이소인다졸 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1 또는 2항에 있어서, 일반식 (1)에서 R7및 R8이 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소원자 또는 염소원자인 이소인다졸 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, 일반식 (1)에서 Q가 일반식 (2)의 헤테로고리 유도체이며, 식중 R1이 저급 알킬기이고, R2가 염소원자이고, R3가 -(CH2)nR9, 또는 -(CH2)pCOR10(식중, R9는 히드록실기이고, R10은 수소원자, 히드록실기 또는 알콕실기이고, n은 1∼4의 정수이고 P는 0∼4의 정수이다)인 이소인다졸 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, 일반식 (1)에서 Q가 일반식 (2)의 헤테로고리 유도체이며, 식중 R1이 저급 알킬기이고, R2가 염소원자이고, R3가 -(CH2)nR9, 또는 -(CH2)pCOR 10 (식중, R9는 히드록실기이고, R10은 수소원자, 히드록실기 또는 알콕실기이고, n은 1이고 P는 0 또는 1이다)이고, R4가 수소원자이고, R5가 수소원자, 염소원자 또는 브롬원자이고, R6가 카르복실기 또는 C-결합 테트라졸릴기이고, R7및 R8이 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소원자인 이소인다졸 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1 또는 2항에 있어서, 일반식 (1)에서 Q가 일반식 (3)의 헤테로고리 유도체이고, 식중 X가 질소원자이고 Y가 CH인 이소인다졸 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, 일반식 (1)에서 Q가 일반식 (3)의 헤테로고리 유도체이고, 식중 R1이 저급 알킬기이고, R2및 R3가 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기이고, X가 질소원자이고, Y가 CH이고, R4가 수소원자이고, R5가 수소원자, 염소원자 또는 브롬원자이고, R6가 카르복실기 또는 C-결합 테트라졸릴기이고, R7및 R8이 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로, 수소원자 또는 염소원자인 이소인다졸 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항에 있어서, 1-[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-2-부틸-4-클로로-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸, 1-{[3-브로모-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸, 2-부틸-3-[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘 나트륨 염, 3-[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-2H-인다졸-5-일]메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 나트륨, 3-{[3-브로모-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3-{[3-브로모-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-2H-인다졸-5-일]메틸}-2-부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 이소인다졸 화합물 또는 그의 염.
  11. 하기 일반식 (4)의 화합물을 하기 일반식 (5) 또는 (6)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 제1항의 이소인다졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법 ;
    [식중, L은 이탈기이고, R24, R25, R26, R27및 R28은 각각 일반식 (1)의 대응하는 R4, R5, R6, R7및 R8과 동일하거나, 각각 대응하는 R4, R5, R6, R7및 R8로 변환될 수 있는 기이다]
    [식중, R23, R22및 R23은 각각 일반식 (2)의 대응하는 R1, R2및 R3와 동일하거나, 각각 대응하는 R1, R2및 R3로 변환될 수 있는 기이다]
    [식중, R21, R22및 R23은 각각, 일반식 (3)의 대응하는 R1, R2및 R3와 동일하거나, 각각, 대응하는 R1, R2및 R3로 변환될 수 있는 기이다]
  12. 제1항에 이소인다졸 화합물 또는 그의 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 안지오텐신 Ⅱ 길항제.
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