JPH0665235A - 新規イソインダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（１）で表される新規イソインダゾール
誘導体またはその塩、 〔式中、Ｒ^１は低級（ハロ）アルキル基、アルコキシル
基等；Ｒ^２，Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、低級（ハ
ロ）アルキル基、Ｃ_１〜６パーフルオロアルキル基等；
Ｒ^４，Ｒ^５は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシル基、Ｃ_１〜６パーフルオロアルキル
基；Ｒ^６は−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＲ^１１，−ＣＯＮ
Ｈ_２，−ＣＮ，−ＳＯ_２ＮＨ_２，Ｃ結合テトラゾリル基
等；Ｘ，ＹはＣＨまたはＮ；Ｒ^１１は低級アルキル基、
アリール基等；を示す〕 【効果】アンジテオンシンII介在性の諸疾患、たとえば
高血圧症（たとえば本態性高血圧症、腎性高血圧症
等）、心不全等の循環器系疾患の治療／予防に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する
新規なイソインダゾール（即ち、２Ｈ−インダゾール）
誘導体、およびその塩に関する。さらに詳しくは、アン
ジオテンシンII拮抗作用および血圧降下作用を有し、高
血圧症などの循環器系疾患の予防または治療剤として有
用な新規なイソインダゾール誘導体、およびその塩に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】生体
の血圧は、交感神経系や昇圧系と降圧系のバランスなど
で調節されている。昇圧系に関与するものとしてレニン
−アンジオテンシン系がある。レニンはアンジオテンシ
ノーゲンに作用してアンジオテンシンI を生成する。ア
ンジオテンシンI はさらにアンジオテンシン変換酵素に
より、アンジオテンシンIIに変換される。アンジオテン
シンIIは強い血管収縮作用を有するとともに、副腎皮質
に作用してアルドステロンの分泌を促し、血圧の上昇を
もたらす。アンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテ
ンシンII受容体を介して作用するので、その拮抗薬はア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤と同様アンジオテンシン
IIによって引き起こされる高血圧症の治療薬として使用
できる。

【０００３】これまで、サララシンに代表されるペプチ
ド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプ
チド性であるために経口投与では有効でないことが知ら
れている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗
剤が報告されており（たとえば、特開昭５６−７１０７
４号公報、特表平３−５０１０２０号公報、特開平３−
９５１８１号公報、特開平３−２３６３７７号公報、特
開平３−２７１２８８号公報など）、経口投与で有効で
あることが確認されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、アンジオ
テンシンII拮抗作用を有し、経口投与で有効である非ペ
プチド性化合物を鋭意探索した。その結果、下記一般式
（１）で表される新規なイソインダゾール（２Ｈ−イン
ダゾール）誘導体およびその塩が有効であることを見い
だした。本発明はこの新規なイソインダゾール誘導体お
よびその塩である。

【０００５】

【化２】

【０００６】［一般式（１）中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁸ は下記のも
のを示す。 Ｒ¹ ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低
級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコ
キシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。 Ｒ² 、Ｒ³ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アル
ケニル基、アルコキシル基、Ｃ_m Ｆ_2m+1−、−（ＣＨ
₂ ）_n Ｒ⁹ 、または−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ¹⁰。

【０００７】Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ：両者は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、アルコキシル基、またはＣ_m Ｆ
_2m+1−。 Ｒ⁶ ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ¹¹、−ＣＯＮＨ₂ 、−Ｃ
Ｎ、−ＳＯ₃ Ｈ、−ＳＯ₂ ＮＨ₂ 、−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ
₃ 、またはＣ結合テトラゾリル基。 Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシル基、またはＣ_m Ｆ_2m+1−。 Ｘ、Ｙ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ
独立して、ＣＨまたは窒素原子。

【０００８】ただし、Ｒ⁹ 〜Ｒ¹¹、およびｍ、ｎ、ｐは
下記のものを示す。 Ｒ⁹ ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。 Ｒ¹⁰：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ま
たはアルコキシル基。

【０００９】Ｒ¹¹：低級アルキル基、アルケニル基、シ
クロ低級アルキル基、アリール基、またはアルアルキル
基。 ｍは１〜６の整数。 ｎは１〜４の整数。 ｐは０〜４の整数。］

【００１０】さらに本発明は、一般式（１）で表される
イソインダゾール誘導体またはその塩を有効成分とする
アンジオテンシンII拮抗剤および循環器系疾患（特に高
血圧症、心不全）の予防または治療剤であり、さらに本
発明は、一般式（１）で表されるイソインダゾール誘導
体またはその塩と、医薬として許容しうる担体とを含有
する医薬組成物である。

【００１１】上記一般式（１）で表されるイソインダゾ
ール誘導体の塩としては、このイソインダゾール誘導体
と無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩がある。
このような塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、
グルタル酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、種々のア
ミノ酸の塩などがある。

【００１２】また、上記一般式（１）で表されるイソイ
ンダゾール誘導体の塩としては、このイソインダゾール
誘導体と塩基とから形成される塩がある。このような塩
としては、たとえば、アルカリ金属（たとえばナトリウ
ム、カリウム）塩、アルカリ土類金属（たとえばカルシ
ウム、マグネシウム）塩、アンモニウム塩および置換ア
ンモニウム（たとえばジメチルアンモニウム、トリエチ
ルアンモニウム）塩などがある。

【００１３】本明細書の以上の説明および以下の説明に
おいて、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味
する。「低級アルキル基」は直鎖状または分岐状のいず
れでもよく、その適当な例としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などがあ
げられる。「ハロ低級アルキル基」はハロゲンで置換さ
れた低級アルキル基であり、その適当な例としては、ク
ロロメチル基、２−クロロエチル基、ブロモメチル基、
２−ブロモエチル基、１，２−ジクロロエチル基、１，
２−ジブロモエチル基、３−トリフルオロメチルプロピ
ル基などがあげられる。

【００１４】「シクロ低級アルキル基」は環を構成する
炭素原子の数が３〜６のシクロアルキル基であり、その
適当な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげら
れる。「アルケニル基」としては、低級アルケニル基が
好ましく、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖状ある
いは分岐状のアルケニル基であり、たとえば、ビニル
基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、
１−ブテニル基などがあげられる。

【００１５】「アルコキシ基」としては低級アルコキシ
基が好ましく、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖状
あるいは分岐状のアルコキシ基であり、たとえば、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが
あげられる。「アルコキシ低級アルキル基」としては直
鎖状あるいは分岐状のいずれででもよく、そのアルコキ
シ部分が低級アルコキシ基であることが好ましく、その
適当な例としては、メトキシエチル基、３−メトキシプ
ロピル基、２−エトキシエチル基などがあげられる。
「アルキルチオ基」としては低級アルキルチオ基が好ま
しく、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖状あるいは
分岐状のアルキルチオ基であり、たとえば、メチルチオ
基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基など
があげられる。

【００１６】また、本明細書の以上の説明および以下の
説明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。また、「ア
リール基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基
（たとえば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アル
コキシ基、低級アルキルアミノ基など）を有していても
よく、好ましくはフェニル基やその誘導体基であり、た
とえば、フェニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基
（たとえばｐ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル
基など）、アルコキシフェニル基（たとえば、メトキシ
フェニル基、エトキシフェニル基など）、ジアルキルア
ミノフェニル基（たとえば、ジメチルアミノフェニル
基、ジエチルアミノフェニル基など）などがあげられ
る。「アルアルキル基」とは、アリール基で置換された
アルキル基をいい、置換基としてのアリール基は上記の
ものがあげられ、またアルキル基としては炭素数１〜４
が好ましく、たとえば、ベンジル基、ベンズヒドリル
基、トリチル基、フェネチル基などがあげられる。

【００１７】一般式（１）で表されるイソインダゾール
誘導体の中で好ましいものは、Ｒ¹が低級アルキル基ま
たはアルケニル基、Ｒ² とＲ³ は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、−（ＣＨ₂ ）_n Ｒ⁹ 、または−（ＣＨ
₂ ）_p ＣＯＲ¹⁰（ここにおいて、Ｒ⁹ はヒドロキシル基
またはアルコキシル基、Ｒ¹⁰は水素原子、ヒドロキシル
基、またはアルコキシル基、ｎは１〜４の整数、ｐは０
〜４の整数である）、Ｒ⁴ が水素原子、Ｒ⁵ が水素原子
またはハロゲン原子、Ｒ⁶ がオルト位に存在し、かつ−
ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は同
一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原
子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、または低
級アルキル基、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨである化合物で
ある。

【００１８】一般式（１）で表されるイソインダゾール
誘導体の中でさらに好ましいものは、Ｒ¹ が低級アルキ
ル基、Ｒ² とＲ³ は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、−（ＣＨ
₂ ）_n Ｒ⁹ 、または−（ＣＨ₂）_p ＣＯＲ¹⁰（ここにお
いて、Ｒ⁹ はヒドロキシル基、Ｒ¹⁰は水素原子、ヒドロ
キシル基、またはアルコキシル基、ｎは１、ｐは０ある
いは１である）、Ｒ⁴ が水素原子、Ｒ⁵ が水素原子、フ
ッ素原子、塩素原子、または臭素原子、Ｒ⁶ がオルト位
に存在し、かつ−ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル
基、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は同一でも異なっていてもよく、それぞ
れ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、または
低級アルキル基、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨである化合物
である。

【００１９】抗高血圧活性について最も好ましいのは次
のイソインダゾール誘導体およびその塩である。

【００２０】２−｛３−ブロモ−５−［（２−ブチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２
−｛３−ブロモ−５−［（２−エチル−５，７−ジメチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香
酸、２−｛３−ブロモ−５−［（７−メチル−２−プロ
ピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香
酸、

【００２１】３−｛［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾ
ール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメ
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３−
｛［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］
メチル｝−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン、３−｛［３−ブロモ−２−
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−ブチル
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３−｛［３
−クロロ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチ
ル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン、３−｛［３−ブロモ−２−
［３−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝
−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン、

【００２２】一般式（１）で表されるイソインダゾール
誘導体の製造方法を以下に説明する。上記一般式（１）
で表されるイソインダゾール誘導体は、たとえば以下に
示すような方法で製造することができる。

【００２３】第１の方法は、一般式（１）で表される化
合物相互を変換する方法（Ａ）である。第２の方法は、
置換基等が異なる一般式（１）で表される化合物と類似
の化合物を一般式（１）で表される化合物に変換する方
法（Ｂ）である。この類似の化合物とは、骨格が一般式
（１）で表される化合物と同一の化合物をいう。第３の
方法は、２以上の中間化合物の反応により一般式（１）
で表される化合物あるいはそれと類似の化合物を合成す
る方法（Ｃ）であり、後者の類似化合物は次いで方法
（Ｂ）で一般式（１）で表される化合物に変換する。こ
の方法（Ｃ）は、骨格を形成する反応にかかわる方法を
いう。

【００２４】方法（Ａ）の例としては、たとえば次の方
法がある。

【００２５】一般式（１）においてＲ⁶ が−ＣＯＯＨの
ものは、Ｒ⁶ が−ＣＯＯＲ¹¹であるものを加水分解する
ことにより得られる。

【００２６】一般式（１）においてＲ⁶ がＣ結合テトラ
ゾリル基のものを得る一つの方法は、Ｒ⁶ が−ＣＮのも
のをアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（好ましく
は、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で
調製する）またはアジ化トリブチルすず（好ましくはア
ジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずからその場で調製
する）のような適当なアジド化合物と、トルエン、キシ
レン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの無
水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応
させる方法である。アジ化トリブチルすずを用いる場合
は、反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理してト
リブチルすず基を除去する。

【００２７】一般式（１）においてＲ⁶ がＣ結合テトラ
ゾリル基のものを得る別の方法は、J. V. Dunciaらの方
法［J. Org. Chem., 56, 2395 (1991)] にしたがって、
Ｒ⁶が−ＣＯＯＨである化合物の−ＣＯＯＨを酸クロリ
ドまたは活性エステルに変換した後、２−アミノプロピ
オニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィ
ン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリ
ルアジドと反応させる方法である。

【００２８】方法（Ｂ）の代表例としては、官能基や置
換基を変換する方法がある。たとえば一般式（１）で表
される化合物と骨格が同一でかつ官能基や置換基が一般
式（１）で表される化合物の範疇にない類似の化合物よ
り官能基や置換基を変換して一般式（１）で表される化
合物を合成する方法がある。官能基変換の代表例の一つ
としては、保護基で保護された官能基を脱保護する例が
ある。また、Ｒ⁶ に対応する位置にアミノ基やメルカプ
ト基を有する類似化合物からアミノ基やメルカプト基を
Ｒ⁶ に変換して一般式（１）で表される化合物を合成す
ることができる。このような方法（Ｂ）の例としては、
たとえば次の方法がある。

【００２９】一般式（１）においてＲ⁶ がＣ結合テトラ
ゾリル基であるものは、Ｒ⁶ に対応する位置に適当な保
護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基を有する一般式
（１）で表される化合物に類似する化合物に脱保護操作
を施すことによって得られる。この場合の保護基として
は、たとえばトリフェニルメチル基やシアノエチル基な
どがある。脱保護操作は、たとえばT. W. Greene, “Pr
otective Groups in Organic Synthesis”(John Wiley
and Sons. Inc., 1981) に記載されているような汎用操
作であってよい。

【００３０】一般式（１）においてＲ⁶ が−ＮＨＳＯ₂
ＣＦ₃ であるものは、Ｒ⁶ に対応する位置にアミノ基を
有する一般式（１）で表される化合物に類似する化合物
から、適当な溶媒、たとえばジクロロメタン中で、適当
な塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に無水トリ
フルオロメタンスルホン酸と反応させて得ることができ
る。

【００３１】Ｒ⁶ に対応する位置にアミノ基を有する一
般式（１）で表される化合物に類似する化合物は、一般
式（１）でＲ⁶ が−ＣＯＯＨである化合物に、必要であ
れば他の官能基を適当な保護基で保護した後、たとえば
ｔ−ブチルアルコールのようなアルコールを溶媒とし
て、トリエチルアミンのような塩基存在下に、ジフェニ
ルホスホリルアジドを用いてクルチウス転位を行うこと
によりカーバメートを得、その後エタノールなどの溶媒
中で塩酸を作用させて酸加水分解を施すことにより合成
することができる。

【００３２】一般式（１）においてＲ⁶ が−ＳＯ₃ Ｈで
ある化合物は、Ｒ⁶ に対応する位置にメルカプト基を有
する一般式（１）で表される化合物に類似する化合物か
ら、そのメルカプト基を、適当な酸化剤、たとえば、過
酸化水素、メタクロロペルオキシ安息香酸、過マンガン
酸カリウムなどによって酸化することにより製造され
る。Ｒ⁶ に対応する位置にメルカプト基を有する一般式
（１）で表される化合物に類似する化合物は、たとえば
下記方法（Ｃ）で合成することができる。

【００３３】方法（Ｃ）は、骨格形成の反応を伴う方法
であり、これにより一般式（１）で表される化合物やそ
れに類似の化合物が得られる。代表的な骨格形成反応は
一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表され
る化合物を反応させる方法である。

【００３４】一般式（１）で表されるイソインダゾール
誘導体の骨格は、下記一般式（２）で表される化合物と
下記一般式（３）で表されるイミダゾピリジン類とを、
塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非
プロトン性溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度
で反応させることにより形成される。

【００３５】

【化３】

【００３６】［一般式（２）中Ｌは脱離基を表し、たと
えば塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ基、
またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基
である。Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸はそれぞれ、一
般式（１）の対応するＲ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ と
同義であるか、または対応するＲ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、
Ｒ⁷、Ｒ⁸ に変換しうる基である。］

【００３７】たとえば、Ｒ²⁶としては、Ｒ⁶ は勿論、官
能基が保護基で保護された点のみＲ⁶ と異なる基などの
Ｒ⁶ に変換しうる基がある。他のＲ⁶ に変換しうるＲ²⁶
としては、たとえば前記のようなアミノ基、保護された
アミノ基、メルカプト基、保護されたメルカプト基など
がある。

【００３８】

【化４】

【００３９】［一般式（３）中Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³はそれ
ぞれ、一般式（１）の対応するＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ と同義
であるか、または対応するＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ に変換しう
る基である。］

【００４０】一般式（１）で表されるイソインダゾール
誘導体を合成するにあたって、Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ
⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ が出発物質から最終生成物
までかならずしも同じままであるとは限らない。しばし
ば、以下に例示するような変換を行なって最終生成物に
導くことが必要となる。以下の方法（Ｃ）の例として、
Ｒ²⁶以外のＲ²¹〜Ｒ²⁸は一般式（１）の対応するＲ¹ 〜
Ｒ⁸ と同一の中間化合物を用いた例をあげてこの方法を
説明する。

【００４１】Ｒ⁶ がＣ結合テトラゾリル基である一般式
（１）で表されるイソインダゾール誘導体は、Ｒ²⁶が保
護されたＣ結合テトラゾリル基である一般式（２）で表
される化合物を一般式（３）で表されるイミダゾピリジ
ン類と塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシドなどの存在下
に、非プロトン性溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還
流温度で反応させることによって得られる。

【００４２】あるいは、Ｒ²⁶が保護されたＣ結合テトラ
ゾリル基である一般式（２）で表される化合物と一般式
（３）で表されるイミダゾピリジン類を、テトラアルキ
ルアンモニウム塩などの相間移動触媒、たとえば、「Al
iquat 336 」などの存在下、塩基性水溶液、たとえば、
水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液と適当
な有機溶媒、たとえばジクロロメタンの混合溶媒中で、
０℃〜溶媒の還流温度で反応させることによっても得ら
れる。

【００４３】一般式（２）で表される中間化合物は、た
とえば下記一般式（４）で表される化合物の５位メチル
基を−ＣＨ₂ Ｌ（Ｌは脱離基）に変換することにより製
造することができる。なお、一般式（４）における置換
基は一般式（２）の置換基と同一（即ち、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、
Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸は両者共通）としたが、変換できる置
換基であればこれに限定されるものではない。また、後
述の一般式（５）〜（７）においても同様に置換基は一
般式（２）の置換基と同一と仮定して説明する。

【００４４】

【化５】

【００４５】たとえば、Ｌが塩素、臭素またはヨウ素で
ある場合、一般式（４）で表される化合物をアゾビスイ
ソブチロニトリルまたは過酸化ジベンゾイルのようなラ
ジカル開始剤の存在下でＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ
−ブロモコハク酸イミド、あるいはＮ−ヨードコハク酸
イミドと反応させることによって一般式（２）で表され
る化合物に変換することができる。上記ラジカル開始剤
を用いる代わりに光照射によっても同様の反応を行うこ
とができる。

【００４６】一般式（２）で表される化合物においてＲ
²⁵が塩素、臭素、あるいはヨウ素である場合、ＬとＲ²⁵
は同一であってよく、一般式（４）でＲ²⁵が水素原子で
ある化合物からＬとＲ²⁵を上記反応条件下で同時に塩
素、臭素、あるいはヨウ素とすることが可能である。

【００４７】一般式（４）で表される化合物は、また下
記一般式（５）で表される化合物を亜リン酸トリエチル
などの脱酸素剤と反応させることによって製造すること
ができる。

【００４８】

【化６】

【００４９】また、Ｒ²⁶がトリフェニルメチル基やシア
ノエチル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テト
ラゾリル基である一般式（４）で表される化合物は、Ｒ
²⁶がシアノ基である一般式（４）で表される化合物より
その置換基を変換する方法で合成することができる。

【００５０】たとえば、Ｒ²⁶がシアノ基である一般式
（４）で表される化合物を、アジ化ナトリウム、アジ化
アンモニウム（好ましくは、アジ化ナトリウムと塩化ア
ンモニウムからその場で調製する）あるいはアジ化トリ
ブチルすず（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化トリブ
チルすずからその場で調製する）のような適当なアジド
化合物と、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフランなどの無水溶媒中で、溶媒の還流温度
またはその近傍温度で反応させた後（アジ化トリブチル
すずを用いる場合は、反応後塩基性または酸性水溶液で
処理してトリブチルすず基を除去する）、保護基を付け
ることによって得られる。

【００５１】Ｒ²⁶がトリフェニルメチル基やシアノエチ
ル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリ
ル基である一般式（４）で表される化合物を得るさらに
別の方法としては、J. V. Dunciaらの方法［J. Org. Ch
em., 56, 2395 (1991)] にしたがって、Ｒ²⁶が−ＣＯＯ
Ｈである一般式（４）で表される化合物より合成する方
法がある。即ち、Ｒ²⁶の−ＣＯＯＨを酸クロリドまたは
活性エステルに変換した後、２−アミノプロピオニトリ
ルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィン、アゾジ
カルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリルアジドと
反応させた後、保護基を付ける方法である。

【００５２】一般式（５）で表される化合物は、下記一
般式（６）で表される化合物と下記一般式（７）で表さ
れる化合物とを、適当な溶媒、たとえばベンゼンまたは
トルエン中、モレキュラーシーブなどの脱水剤の存在下
に反応させるか共沸脱水で水を取り除きつつ反応させる
ことによって得られる。

【００５３】

【化７】

【化８】

【００５４】一般式（６）で表される化合物は、たとえ
ば T. G. Miller らの方法［J. Org. Chem., 45, 1334
(1980)］にしたがって合成することができる。

【００５５】一般式（７）で表される化合物のうち、Ｒ
²⁶がトリフェニルメチル基やシアノエチル基などの適当
な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基である化合
物は、Ｒ²⁶がシアノ基である一般式（７）で表される化
合物のアミノ基を適当な保護基で保護した後、アジ化ナ
トリウム、アジ化アンモニウム（好ましくは、アジ化ナ
トリウムと塩化アンモニウムからその場で調製する）ま
たはアジ化トリブチルすず（好ましくはアジ化ナトリウ
ムと塩化トリブチルすずからその場で調製する）のよう
な適当なアジド化合物と、トルエン、キシレン、ジメト
キシエタン、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中で、
溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応させ（アジ化
トリブチルすずを用いる場合は、反応後塩基性水溶液ま
たは酸性水溶液で処理してトリブチルすず基を除去す
る）、生じたテトラゾールに適当な保護基を付け、つい
でアミノ基の脱保護を行うことによって得られる。

【００５６】一般式（７）で表される化合物のうち、Ｒ
²⁶がトリフェニルメチル基やシアノエチル基などの適当
な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基である化合
物を得る別の方法としては、J. V. Dunciaらの方法［J.
Org. Chem., 56, 2395 (1991)] にしたがって、Ｒ²⁶が
−ＣＯＯＨである一般式（７）で表される化合物のアミ
ノ基を適当な保護基で保護した後、−ＣＯＯＨを酸クロ
リドまたは活性エステルに変換し、２−アミノプロピオ
ニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィン、
アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリルア
ジドと反応させ、生じたテトラゾリル基に適当な保護基
を付けた後、アミノ基の脱保護を行う方法がある。

【００５７】なお、一般式（３）で表されるイミダゾピ
リジン類は、たとえば特開平３−９５１８１号公報に記
載されている方法またはそれに準じた方法で合成するこ
とができる。

【００５８】本発明の目的の化合物（１）は、常法によ
り、たとえば抽出、晶出、分別結晶化、再結晶、クロマ
トグラフィー等により、単離、精製できる。また、こう
して得られた目的の化合物（１）は常法によってそれの
塩に転換できる。

【００５９】本発明の目的化合物［（１）およびその
塩］は新規であり、アンジオテンシンII拮抗作用等の優
れた薬理作用を示し、かつ低毒性である。それゆえ、ア
ンジテオンシンII介在性の諸疾患、たとえば高血圧症
（たとえば本態性高血圧症、腎性高血圧症等）、心不全
等の循環器系疾患に対する治療または予防のためのアン
ジオテンシンII拮抗剤として有用である。

【００６０】また、本発明の目的化合物は、心臓障害
（たとえば狭心症、不整脈、心筋梗塞等）、アルドステ
ロン血症、脳循環疾患、老人性痴呆、眼疾患（たとえば
緑内障等）等に対する治療剤または予防剤として、また
レニン−アンジオテンシン系試験用の診断薬として有用
であると期待される。

【００６１】治療または予防のための投与には、本発明
の目的化合物を活性成分とし、経口投与、非経口投与あ
るいは外用に適した有機あるいは無機固体または液体賦
形剤等の医薬として許容しうる担体との混合物として該
化合物を含有する慣用的医薬製剤の形で用いる。医薬製
剤は、錠剤、顆粒、散剤、カプセル等の固形状であって
もよく、液剤、懸濁液、シロップ、乳剤、レモナーデ剤
の液状であってもよい。必要ならば、上記製剤に補助
剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、たとえば
乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、白土、庶糖、トウモロコシ澱粉、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ
油、カカオ油、エチレングルコール等を配合してもよ
い。

【００６２】本発明の目的化合物の用量は、患者の年
齢、病状、疾患または病状の種類、適用せんとする本発
明の目的化合物種類等によっても変動するが、一般には
１日当り０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の量を、ある
いはさらに多量を患者に投与すればよい。諸疾患の処置
に当って、本発明の目的化合物の平均１回量を０．０５
ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍ
ｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、等として用いれ
ばよい。

【００６３】以下、実施例等により本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。

【００６４】

【実施例】

［参考例１］ ５−メチル−２−ニトロベンズアルデヒドの合成

【００６５】ジクロロメタン65mlに撹拌下ピリジニウム
クロロクロメート25.0g(116mmol)を加え、ついで５−メ
チル−２−ニトロベンジルアルコール12.9g(77.3mmol)
を加える。室温で15時間撹拌した後、ジエチルエーテル
155ml を加えた。傾斜法でエーテル層を取り、さらに残
渣にジエチルエーテル30mlを加えて傾斜法でエーテル層
を取る操作を３回行った。エーテル層を合わせ、15.5g
のシリカゲルを通す。得られた液を濃縮し、８：１のヘ
キサン／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、５
−メチル−２−ニトロベンズアルデヒド10.6g を得た。

【００６６】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ10.44(s,1H); 8.0
4(d,J=8.4Hz,1H); 7.73(s,1H); 7.55(d,J=8.4Hz,1H);
2.52(s,3H)

【００６７】［参考例２］ Ｎ−（５−メチル−２−ニトロベンジリデン）アントラ
ニル酸エチルの合成

【００６８】参考例１で得た５−メチル−２−ニトロベ
ンズアルデヒド4.26g(25.8mmol) にトルエン30mlを加え
て撹拌し、これにアントラニル酸エチル4.26g(25.8mmo
l) を加えた。10時間加熱還流した後放冷し、モレキュ
ラーシーブス５Ａ20.6g を加えて一晩放置した。濾過
し、濾滓をトルエン20mlで５回洗浄した。濾液を濃縮
し、トルエン25mlを加えて溶解し、撹拌下、ヘキサン25
mlを加えた。析出した固体を濾取し、１：２のトルエン
／ヘキサン混合溶媒30mlで２回洗浄した。濾滓を真空乾
燥して、Ｎ−（５−メチル−２−ニトロベンジリデン）
アントラニル酸エチル3.11g を得た。

【００６９】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ8.79(s,1H); 7.03
-8.14(m,7H); 4.35(q,J=7.0Hz,2H);2.53(s,3H); 1.35
(t,J=7.0Hz,3H)

【００７０】［参考例３］ ２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）安
息香酸エチルの合成

【００７１】参考例２で得たＮ−（５−メチル−２−ニ
トロベンジリデン）アントラニル酸エチル3.10g(9.93mm
ol) に亜リン酸トリエチル5.8ml(34mmol) を加え、４時
間加熱還流させた後、亜リン酸トリエチルを減圧下に留
去した。残渣を５：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒
を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製することにより、２−（５−メチル−２Ｈ−
インダゾール−２−イル）安息香酸エチル1.79g を得
た。

【００７２】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ8.08(s,1H); 7.14
-7.92(m,7H); 4.06(q,J=7.0Hz,2H);2.44(s,3H); 0.88
(t,J=7.0Hz,3H)

【００７３】［参考例４］ ２−（３−ブロモ−５−メチル−２Ｈ−インダゾール−
２−イル）安息香酸エチルの合成

【００７４】参考例３で得た２−（５−メチル−２Ｈ−
インダゾール−２−イル）安息香酸エチル1.43g(5.10mm
ol) に四塩化炭素26mlを加えて撹拌し、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド0.908g(5.10mmol)、アゾビスイソブチロニト
リル78mg(0.48mmol)を加えて３時間加熱還流した。放冷
した後濾過し、濾滓を四塩化炭素5ml で２回洗浄した。
濾液を濃縮し、８：１〜３：１のヘキサン／酢酸エチル
混合溶媒を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィーを行うことにより、２−（３−ブロモ−５
−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）安息香酸エ
チル1.47g を得た。

【００７５】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ7.2-8.2(m,7H);
4.0(q,J=7Hz,2H); 2.4(s,3H); 0.8(t,J=7Hz,3H)

【００７６】［参考例５］ ２−［Ｎ−（５−メチル−２−ニトロベンジリデン）ア
ミノ］ベンゾニトリルの合成

【００７７】参考例１の方法で得た５−メチル−２−ニ
トロベンズアルデヒド27.5g(167mmol) にトルエン 167
ml、２−アミノベンゾニトリル19.7g(167mmol)を加えて
撹拌し、１４時間還流させたあと放冷した。析出した結
晶を濾取し、２：１のヘキサン／トルエン混合溶媒 150
ml、およびヘキサン 150mlで２回洗浄して、２−［Ｎ−
（５−メチル−２−ニトロベンジリデン）アミノ］ベン
ゾニトリル 27.5gを得た。一方、濾液から析出した固体
を濾取し、ヘキサン 100ml、ついでヘキサン50mlで洗浄
して、さらに 10.0gを得た。

【００７８】NMR(270MHz, CDCl3 ) δ9.0(s,1H); 8.2
(s,1H); 7.2-8.1(m,6H); 2.5(s,3H)

【００７９】［参考例６］ ２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベ
ンゾニトリルの合成 参考例５で得た２−［Ｎ−（５−メチル−２−ニトロベ
ンジリデン）アミノ］ベンゾニトリル37.5g(141mmol)に
亜リン酸トリエチル 82.8ml(483mmol)を加えた。３時間
還流させた後放冷した。析出した固体を濾取し、酢酸エ
チル80mlで２回、メタノール80mlで２回洗浄して真空乾
燥することにより、２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾ
ール−２−イル）ベンゾニトリル 10.2gを得た。

【００８０】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ8.5(s,1H); 7.2-
8.0(m,7H); 2.4(s,3H)

【００８１】［参考例７］ ５−［２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イ
ル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−
テトラゾールの合成

【００８２】参考例６で得た２−（５−メチル−２Ｈ−
インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル 3.53g(15.1m
mol)にトルエン11.3mlを加えて撹拌し、さらにアジ化ナ
トリウム0.982g(15.1mmol)、塩化トリブチルすず4.46ml
(16.4mmol)を加え、45時間加熱還流した。放冷しトルエ
ン 4mlで希釈したのち、撹拌下10Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液 1.8ml、トリチルクロリド 4.36g(15.6mmol)を加え
た。水10mlを加えて室温で 1.5時間撹拌した後、ヘキサ
ン20mlを加えた。固体を濾取し、水15mlで２回、２：１
のヘキサン／トルエン混合溶媒15ml、ヘキサン15mlで順
に洗浄した。濾滓を真空乾燥して、５−［２−（５−メ
チル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２
−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール8.0gを
得た。

【００８３】NMR (270MHz, CDCl₃ ) δ8.1(m,1H); 7.8
(s,1H); 6.8-7.6(m,21H); 2.4(s,3H)

【００８４】［参考例８］ ５−｛２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２Ｈ
−インダゾール−２−イル］フェニル｝−２−（トリフ
ェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾールの合成 参考例７の方法で得た５−［２−（５−メチル−２Ｈ−
インダゾール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェ
ニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール2.45g(4.05mmol) に
四塩化炭素20mlを加えて撹拌し、Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミドo.721g(4.05mmol)、アゾビスイソブチロニトリル33
mg(0.203mmol) を加えて３時間加熱還流した。

【００８５】放冷した後ジクロロメタン60mlで希釈し、
水20mlに注いだ。ジクロロメタン20mlで２回抽出し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮した
後、エタノール50mlを加えて撹拌し、不溶の固体を濾取
した。濾滓をエタノール10mlで洗浄した後真空乾燥し
て、５−｛２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−
２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−２−（ト
リフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール1.90g を得
た。

【００８６】NMR (270MHz,CDCl₃ ) δ8.45(d,J=8Hz,1
H); 6.70-7.72(m,21H); 4.55(s,2H)

【００８７】［実施例１］ ２−｛３−ブロモ−５−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ
−インダゾール−２−イル｝安息香酸エチルの合成

【００８８】参考例４で得た２−（３−ブロモ−５−メ
チル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）安息香酸エチル
0.300g(0.835mmol)に四塩化炭素 4mlを加えて撹拌し、
Ｎ−ブロモコハク酸イミド 0.149g(0.835mmol)、アゾビ
スイソブチロニトリル14mg(0.0835mmol)を加えて 3.5時
間加熱還流した。放冷した後濾過し、濾滓を四塩化炭素
1mlで洗浄して濾液を濃縮した。これをＤＭＦ（ジメチ
ルホルムアミド） 1mlに溶かし、２−ブチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 0.117g(0.668mmol)のＤ
ＭＦ 2ml溶液に水素化ナトリウム 27mg(0.668mmol)を加
えて30分間撹拌して得られた溶液に加えた。室温で30分
間撹拌し、濃縮した後酢酸エチル 5mlと水 5mlに分配し
た。

【００８９】有機層を水 5mlで２回洗浄した後硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、１：２の
ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、
２−｛３−ブロモ−５−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ
−インダゾール−２−イル｝安息香酸エチル0.144gを得
た。

【００９０】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ7.21-8.38(m,10
H); 5.60(s,2H); 3.98(q,J=7.0Hz,2H); 2.87(t,J=7.8H
z,2H); 1.84(m,2H); 1.44(m,2H); 0.90(t,J=7.6Hz,3H);
0.76(t,J=7.0Hz,3H)

【００９１】［実施例２］ ２−｛３−ブロモ−５−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ
−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウムの合成

【００９２】実施例１で得た２−｛３−ブロモ−５−
［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イ
ル｝安息香酸エチル 0.144g(0.270mmol)にエタノール
1.3mlと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 0.275mlを加えて
室温で16.5時間撹拌した後、 3.5時間加熱還流した。放
冷して水酸化ナトリウム24mgを加え、室温で１時間撹拌
した。濃縮後、水 2.5ml、エーテル 5mlに分配した。水
層に撹拌下、濃塩酸を滴下していき、ｐＨを５とした。

【００９３】析出した固体を濾取し、水１mlで２回洗浄
した後、乾燥した。これに、水と１Ｎ水酸化ナトリウム
を１当量になるように加え、遠心エバポレーターで一晩
かけて水を留去した。得られた固体を37℃で一晩真空乾
燥して、２−｛３−ブロモ−５−［（２−ブチル−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチ
ル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリ
ウム89mgを得た。

【００９４】NMR(270MHz, D₂O ) δ7.14-8.24(m,10H);
5.47(s,2H); 2.82(t,J=8Hz,2H); 1.56(m,2H); 1.24(m,2
H); 0.73(t,J=7.3Hz,3H)

【００９５】［実施例３］ ２−｛３−ブロモ−５−［（２−エチル−５，７−ジメ
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香
酸エチルの合成

【００９６】参考例４で得た２−（３−ブロモ−５−メ
チル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）安息香酸エチル
0.450g(1.25mmol)に四塩化炭素 2mlを加えて撹拌し、Ｎ
−ブロモコハク酸イミド0.223g(1.25mmol)、アゾビスイ
ソブチロニトリル 21mg(0.125mmol)を加えて 3.5時間加
熱還流した。放冷した後濾過し、濾滓をジクロロメタン
2mlで洗浄して濾液を濃縮した。これをＤＭＦ 2mlに溶
かし、２−エチル−５、７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン 0.176mg(1.00mmol)のＤＭＦ 4
ml溶液に水素化ナトリウム40mg(1.00mmol)を加えて30分
間撹拌して得られた溶液に加えた。

【００９７】室温で30分間撹拌し、濃縮した後酢酸エチ
ル10mlと水10mlに分配した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、２：３のヘキサン
／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフィーを行うことにより、２−｛３
−ブロモ−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチ
ル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸エチル
0.176gを得た。

【００９８】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ7.18-8.15(m,7H);
6.92(s,1H); 5.55(s,2H); 3.98(q,J=7.3Hz,2H); 2.84
(q,J=7.6Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.62(s,3H); 1.35(t,J=
7.8Hz,3H); 0.74(t,J=7.3Hz,3H)

【００９９】［実施例４］ ２−｛３−ブロモ−５−［（２−エチル−５，７−ジメ
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香
酸ナトリウムの合成

【０１００】実施例３で得た２−｛３−ブロモ−５−
［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−
インダゾール−２−イル｝安息香酸エチル0.175mg(0.32
9mmol)にエタノール 1.3ml、水0.33ml、水酸化ナトリウ
ム 39mg(0.986mmol)を加えて室温で19時間撹拌した。濃
縮し、水 2.5ml、エーテル 5mlに分配した。水層に撹拌
下、濃塩酸を滴下していき、ｐＨを５とした。析出した
固体を濾取し、水 1mlで２回洗浄した後、乾燥した。こ
れに、水と、１Ｎ水酸化ナトリウムを１当量になるよう
に加え、凍結乾燥して、２−｛３−ブロモ−５−［（２
−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾ
ール−２−イル｝安息香酸ナトリウム 106mgを得た。

【０１０１】NMR(270MHz, D₂O ) δ7.18-7.81(m,7H);
6.96(s,1H); 5.54(s,2H); 2.89(q,J=7.6Hz,2H); 2.53
(s,3H); 2.49(s,3H); 1.26(t,J=7.6Hz,3H)

【０１０２】［実施例５］ ２−｛３−ブロモ−５−［（７−メチル−２−プロピル
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）
メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸エ
チルの合成

【０１０３】参考例４で得た２−（３−ブロモ−５−メ
チル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）安息香酸エチル
0.300g(0.835mmol)に四塩化炭素 4mlを加えて撹拌し、
Ｎ−ブロモコハク酸イミド 0.149g(0.835mmol)、アゾビ
スイソブチロニトリル14mg(0.0835mmol)を加えて 3.5時
間加熱還流した。放冷した後濾過し、濾滓をジクロロメ
タン 2.5mlで２回洗浄して濾液を濃縮した。これをＤＭ
Ｆ 1mlに溶かし、７−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 0.117g(0.668mmol)のＤ
ＭＦ 2ml溶液に水素化ナトリウム 27mg(0.668mmol)を加
えて30分間撹拌して得られた溶液に加えた。

【０１０４】室温で30分間撹拌し、濃縮した後酢酸エチ
ル 5mlと水 5mlに分配した。有機層を水 5mlで２回洗浄
した後硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濾液を濃
縮し、２：３のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用し
て、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行
うことにより、２−｛３−ブロモ−５−［（７−メチル
−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イ
ル｝安息香酸エチル70mgを得た。

【０１０５】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ7.04-8.25(m,9H);
5.59(s,2H); 3.98(q,J=7.0Hz,2H);2.85(t,J=7.8Hz,2
H); 2.71(s,3H); 1.81(m,2H); 1.01(t,J=7.8Hz,3H); 0.
74(t,J=7.0Hz,3H)

【０１０６】［実施例６］ ２−｛３−ブロモ−５−［（７−メチル−２−プロピル
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）
メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸の
合成

【０１０７】実施例５を２バッチ行って得た２−｛３−
ブロモ−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−
２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸エチル0.149m
g(0.280mmol)にエタノール 1.2ml、水 0.3ml、水酸化ナ
トリウム 34mg(0.840mmol)を加えて室温で15.5時間撹拌
した。濃縮し、水 2.5ml、エーテル 5mlに分配した。水
層に撹拌下、濃塩酸を滴下していき、ｐＨを５とした。
析出した固体を濾取し、水 1mlで２回洗浄した後、３７
℃で一晩乾燥して、２−｛３−ブロモ−５−［（７−メ
チル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２
−イル｝安息香酸84mgを得た。

【０１０８】NMR(270MHz, DMSO-d₆ ) δ12.9(bs,1H);
7.11-8.22(m,9H); 5.62(s,2H); 2.90(t,J=7.3Hz,2H);
2.57(s,3H); 1.73(m,2H); 0.93(t,J=7.3Hz,3H)

【０１０９】［参考例９］ ３−｛［３−ブロモ−２−［２−（２−（トリフェニル
メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチ
ル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジンの合成

【０１１０】２−エチル−５，７−ジメチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 58mg(0.333mmol)のＤＭ
Ｆ 2ml溶液に水素化ナトリウム 15mg(0.366mmol)を加え
て30分間撹拌して得られた溶液に参考例８で得た５−
［２−（３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２Ｈ−イ
ンダゾール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニ
ルメチル）−２Ｈ−テトラゾール 0.250g(0.370mmol)を
加えた。

【０１１１】室温で16時間撹拌し、濃縮した後、酢酸エ
チル10mlと水 5mlに分配した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、１００：１のジ
クロロメタン／メタノール混合溶媒を使用して、シリカ
ゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことによ
り、３−｛［３−ブロモ−２−［２−（２−（トリフェ
ニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−
エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン0.134gを得た。

【０１１２】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ8.43(d,J=7.3Hz,1
H); 6.74-7.70(m,22H); 5.46(s,2H); 2.72(q,J=7.8Hz,3
H); 2.67(s,3H); 2.60(s,3H); 1.29(t,J=7.6Hz,3H)

【０１１３】［実施例７］ ３−｛［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イ
ル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成

【０１１４】参考例９で得られた３−｛［３−ブロモ−
２−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール
−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.134gをジク
ロロメタン 2mlに溶解し、ギ酸 2mlを加えた。室温で48
時間撹拌した後濃縮した。

【０１１５】次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加
えて、ｐＨを12にした。液体部分を取り、エーテル10ml
およびジクロロメタン20mlで洗浄した。水層に撹拌下濃
塩酸を加えてｐＨが７となるように調整し、酢酸エチル
20mlで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濾過、濃縮した。アセトン 1mlを加えて溶かし、ヘ
キサン15mlを加えた。析出した固体を濾取し、ヘキサン
2.5mlで２回洗浄した後、真空乾燥して、３−｛［３−
ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝
−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン 7.0mgを得た。

【０１１６】NMR(270MHz, Acetone-d₆ ) δ7.37-8.34
(m,7H); 7.02(s,1H); 5.69(s,2H); 2.97(q,J=7.3Hz,2
H); 2.63(s,3H); 2.61(s,3H); 1.39(t,J=7.8Hz,3H)

【０１１７】［参考例１０］ ３−｛［３−ブロモ−２−［２−（２−（トリフェニル
メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−７−メチ
ル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンの合成

【０１１８】２−エチル−５，７−ジメチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの代わりに７−メチル−
２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
0.22g(0.325mmol)を用いて参考例９と同様の操作を行
い、３−｛［３−ブロモ−２−［２−（２−（トリフェ
ニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−７−
メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン82mgを得た。

【０１１９】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ8.4(d,J=7Hz,1H);
8.2(d,J=5Hz,1H); 6.7-7.7(m,22H); 5.5(s,2H); 2.8
(m,2H); 2.7(s,3H); 1.8(m,2H); 1.0(t,J=7Hz,3H)

【０１２０】［実施例８］ ３−｛［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イ
ル］メチル｝−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成

【０１２１】参考例１０で得られた３−｛［３−ブロモ
−２−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾー
ル−５−イル］メチル｝−７−メチル−２−プロピル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン82mgに実施例７
と同様の操作を施すことにより、３−｛［３−ブロモ−
２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−７−
メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン10mgを得た。

【０１２２】NMR(270MHz, CD₃COCD₃ )δ6.9-8.1(m,9H);
5.5(s,2H); 2.8(m,2H); 2.5(s,3H); 1.7(m,2H); 0.9
(t,J=7Hz,3H)

【０１２３】［参考例１１］ ３−｛［３−ブロモ−２−［２−（２−（トリフェニル
メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−ブチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成

【０１２４】２−エチル−５，７−ジメチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの代わりに２−ブチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.22g(0.325mmo
l)を用いて参考例９と同様の操作を行い、３−｛［３−
ブロモ−２−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−イン
ダゾール−５−イル］メチル｝−２−ブチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン75mgを得た。

【０１２５】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ8.4(m,2H); 8.1
(d,J=6Hz,1H); 6.7-7.7(m,22H); 5.5(s,2H); 2.8(m,2
H); 1.8(m,2H); 1.4(m,2H); 0.9(t,J=7Hz,3H)

【０１２６】［実施例９］ ３−｛［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イ
ル］メチル｝−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジンの合成

【０１２７】参考例１１で得た３−｛［３−ブロモ−２
−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−
５−イル］メチル｝−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン75mgに実施例７と同様の操作を
施すことにより、３−｛［３−ブロモ−２−［２−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−イン
ダゾール−５−イル］メチル｝−２−ブチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 9mgを得た。

【０１２８】［参考例１２］ ５−［２−（３−クロロ−５−メチル−２Ｈ−インダゾ
ール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチ
ル）−２Ｈ−テトラゾールの合成

【０１２９】Ｎ−ブロモコハク酸イミドの代わりにＮ−
クロロコハク酸イミド１当量を用い、参考例７の方法で
得た５−［２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２
−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２
Ｈ−テトラゾールに参考例４と同様の方法を施し、５−
［２−（３−クロロ−５−メチル−２Ｈ−イソインダゾ
ール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチ
ル）−２Ｈ−テトラゾールを得た。

【０１３０】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ8.4(d,J=7Hz,1H);
6.7-7.7(m,21H); 2.4(s,3H)

【０１３１】［参考例１３］ ３−｛［３−クロロ−２−［２−（２−（トリフェニル
メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチ
ル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジンの合成

【０１３２】５−［２−（３−ブロモ−５−メチル−２
Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−（トリ
フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾールの代わりに参考
例１２で得た５−［２−（３−クロロ−５−メチル−２
Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−（トリ
フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾールを用いて実施例
３と同様の方法を行い、３−｛［３−クロロ−２−［２
−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イ
ル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.492gを得た。

【０１３３】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ8.4(d,J=7Hz,1H);
6.7-7.8(m,22H); 5.4(s,2H); 2.7(q,J=8Hz,2H); 2.67
(s,3H); 2.60(s,3H); 1.3(t,J=8Hz,3H)

【０１３４】［実施例１０］ ３−｛［３−クロロ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イ
ル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成

【０１３５】参考例１３で得た３−｛［３−クロロ−２
−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−
５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.492gにメタノ
ール 5.5mlを加えて撹拌し、氷冷下濃塩酸 5.5mlを滴下
した。室温にして19時間撹拌した後、氷冷下10Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を加えてｐＨを13に調整し、イオン交
換水10mlを加えた。濾過し、濾滓を１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液10mlで洗浄した。濾液に撹拌下濃塩酸を加えて
ｐＨを５に調整し、酢酸エチル55mlで抽出した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を
酢酸エチル 1mlに溶解し、撹拌下ヘキサン 5mlを加え
た。

【０１３６】析出した固体を濾取し、ヘキサン 5mlで２
回洗浄した後真空乾燥して、３−｛［３−クロロ−２−
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチル
−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン43mgを得た。

【０１３７】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ8.5(m,1H); 7.2-
7.8(m,6H); 6.9(s,1H); 5.5(s,2H);2.8(q,J=7Hz,2H);
2.61(s,3H); 2.58(s,3H); 1.3(t,J=7Hz,3H)

【０１３８】［参考例１４］ ３−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−
２−イル）ベンゾニトリルの合成

【０１３９】参考例１で得た５−メチル−２−ニトロベ
ンズアルデヒド 10.9g(66.0mmol)にトルエン66mlを加え
て撹拌し、２−アミノ−６−クロロベンゾニトリル 10.
1g(66.0mmol)を加えた。撹拌下１日還流した後、モレキ
ュラーシーブス５Ａ 66gを加えて一晩放置した。濾過し
た後、濾滓をクロロホルム70mlで６回洗浄した。洗浄液
を濃縮し、ヘキサン70mlに懸濁した。析出した固体を濾
取し、ヘキサン70ml、ついで35mlで洗浄したあと、真空
乾燥した。残渣に亜リン酸トリエチル 36.5ml(212.7mmo
l)を加えて１時間還流させた後放冷した。析出した固体
を濾取し、メタノール30mlで４回洗浄した後真空乾燥さ
せて、３−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾ
ール−２−イル）ベンゾニトリル 4.87gを得た。更に洗
浄液より２次晶 0.19gを得た。

【０１４０】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ8.5(s,1H); 7.2-
7.9(m,6H); 2.4(s,3H)

【０１４１】［参考例１５］ ５−［３−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾ
ール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチ
ル）−２Ｈ−テトラゾールの合成

【０１４２】２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−
２−イル）ベンゾニトリルの代わりに参考例１４で得た
３−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−
２−イル）ベンゾニトリル5.06g を用いて参考例７と同
様の操作を行うことにより、５−［３−クロロ−２−
（５−メチル−２Ｈ−イソインダゾール−２−イル）フ
ェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラ
ゾール8.71g を得た。

【０１４３】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ6.8-7.9(m,22H);
2.4(s,3H)

【０１４４】［参考例１６］ ３−｛［３−ブロモ−２−［３−クロロ−２−（２−
（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチ
ル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンの合成

【０１４５】参考例１５で得た５−［３−クロロ−２−
（５−メチル−２Ｈ−イソインダゾール−２−イル）フ
ェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラ
ゾール4.0g(7.23mmol)に四塩化炭素40mlを加えて撹拌
し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド1.42g(7.96mmol)を加え
て１時間加熱還流した。つぎにＮ−ブロモコハク酸イミ
ド 1.22g(6.89mmol)、アゾビスイソブチロニトリル 57m
g(0.345mmol)を加えて 2.5時間加熱還流した。放冷した
後ジクロロメタン40mlで希釈し、水40mlにあけた。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残
渣を真空乾燥した。別の反応容器で ２−エチル−５，
７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
1.03g(5.88mmol)のＤＭＦ39ml 溶液に水素化ナトリウ
ム 0.257g(5.88mmol) を加えて30分間撹拌して得られた
溶液に、上で得た残渣を加えた。

【０１４６】室温で15時間撹拌し、濃縮した後、酢酸エ
チル 100mlと水 100mlに分配した。酢酸エチル 100mlで
抽出し、さらにジクロロメタン 100mlで抽出した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濾液を濃縮
し、２：３のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用し
て、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行
うことにより、３−｛［３−ブロモ−２−［３−クロロ
−２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５
−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.992gを得た。

【０１４７】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ6.8-7.7(m,22H);
5.5(s,2H); 2.7(q,J=8Hz,3H); 2.67(s,3H); 2.59(s,3
H); 1.3(t,J=8Hz,3H)

【０１４８】［実施例１１］ ３−｛［３−ブロモ−２−［３−クロロ−２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾ
ール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメ
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成

【０１４９】参考例１６で得た３−｛［３−ブロモ−２
−［３−クロロ−２−（２−（トリフェニルメチル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−イ
ンダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７
−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
0.800g(0.994mmol)に実施例１０と同様の操作を施し、
３−｛［３−ブロモ−２−［３−クロロ−２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾ
ール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメ
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.324gを
得た。

【０１５０】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ6.9-7.6(m,6H);
6.8(s,1H); 5.4(s,2H); 2.7(q,J=7Hz,2H); 2.51(s,3H);
2.48(s,3H); 1.1(t,J=7Hz,3H)

【０１５１】［実施例１２］以上の参考例、実施例と同
様の方法により、出発化合物を変えて下記表１〜表５に
示される種々の本発明化合物が合成される。表には下記
一般式（８）で表される化合物の置換基であるＲ³¹、Ｒ
³²、Ｒ³³、Ｒ³⁵、およびＲ³⁶を示す。なお、表中、「テ
トラゾリル」とは「１Ｈ−テトラゾール−５−イル基」
を、「Ｐｈ」はフェニル基を示す。また、備考に示す
［Ａ］〜［Ｊ］の化合物あるいはその塩のＮＭＲデータ
を下記に示す。

【０１５２】

【化９】

【０１５３】

【表１】

【０１５４】

【表２】

【０１５５】

【表３】

【０１５６】

【表４】

【０１５７】

【表５】

【０１５８】化合物［Ａ］：NMR(270MHz,CDCl₃) δ 7.2
-8.4(m,10H); 5.60(s,2H); 3.98(q,J=7.3Hz,2H); 2.86
(m,2H); 1.83(m,2H); 1.44(m,2H); 0.90(t,J=7.8Hz,3
H); 0.76(t,J=7.3Hz,3H) 化合物［Ｂ］：NMR(270MHz,CDCl₃) δ 7.2-8.4(m,10H);
5.55(s,2H); 3.98(q,J=7.0Hz,2H); 2.89(m,2H); 1.81
(m,2H); 1.00(t,J=7.8Hz,3H); 0.74(t,J=7.0Hz,3H) 化合物［Ｃ］のＮａ塩：NMR(270MHz, CD₃SOCD₃) δ 7.1
4-8.00(m,10H); 5.60(s,2H); 4.48(t,J=7.0Hz,2H); 1.7
7(m,2H); 0.93(t,J=7.0Hz,3H)

【０１５９】化合物［Ｄ］：NMR(270MHz,CDCl₃) δ 7.1
8-8.15(m,10H); 5.55(s,2H); 3.98(q,J=7.3Hz,2H); 2.9
4(q,J=7.7Hz,2H); 1.35(t,J=7.7Hz,3H); 0.74(t,J=7.3H
z,3H) 化合物［Ｅ］：NMR(270MHz,CDCl₃) δ 7.1-8.2(m,10H);
5.50(s,2H); 4.60(q,J=7.0Hz,2H); 3.98(q,J=7.1Hz,2
H); 1.44(t,J=7.0Hz,3H); 0.74(t,J=7.1Hz,3H) 化合物［Ｆ］：NMR(270MHz,CDCl₃) δ 7.0-8.3(m,9H);
5.58(s,2H); 3.98(q,J=7.0Hz,2H); 2.85(m,2H); 2.71
(s,3H); 1.81(m,2H); 1.01(t,J=7.8Hz,3H); 0.74(t,J=
7.0Hz,3H)

【０１６０】化合物［Ｇ］のＮａ塩：NMR(270MHz, CD₃S
OCD₃) δ 7.1-7.9(m,9H);5.54(s,2H); 4.56(q, J=7.0H
z,2H): 2.46(s,3H); 1.38(t, J=7.0Hz,3H) 化合物［Ｈ］：NMR(270MHz,CDCl₃) δ 7.1-8.2(m,7H);
6.9(s,1H); 5.5(s,2H); 4.0(q, J=7.3Hz,2H): 2.8(q, J
=7.7Hz,2H); 2.6(s,3H); 2.5(s,3H); 1.3(t, J=7.7Hz,3
H);0.7(t, J=7.3Hz,3H) 化合物［Ｉ］のＮａ塩：NMR(270MHz, CD₃SOCD₃) δ 7.1
-7.9(m,8H); 5.50(s,2H); 3.39(s,2H); 2.40(s,3H); 2.
23(s,3H) 化合物［Ｊ］のＮａ塩：NMR(270MHz, CD₃SOCD₃) δ 7.1
-7.9(m,8H); 5.52(s,2H); 2.55(s,3H); 2.54(s,3H); 2.
40(s,3H)

【０１６１】［活性試験例１］ ラット平滑筋細胞へのアンジオテンシンIIの結合阻害実
験

【０１６２】ラット大動脈由来平滑筋細胞に本発明化合
物および ¹²⁵Ｉ-Tyr⁴ - アンジオテンシンII（0.25μＣ
i, 150μｌ:"NEX-105", ＮＥＸ社製、以下 ¹²⁵Ｉ−ＡII
と略す）を加えて室温にて１時間インキュベートした。
未結合 ¹²⁵Ｉ−ＡIIをＰＢＳ（リン酸緩衝液）にて洗浄
した後、結合 ¹²⁵Ｉ−ＡIIの放射活性を測定し、各実施
例で合成した本発明化合物のアンジオテンシンIIの受容
体への結合阻害活性値（ＩＣ₅₀）を求めた。その結果は
以下の通りであった。

【０１６３】 実施例２の化合物のＩＣ₅₀：6.7 ×10^-9Ｍ 実施例４の化合物のＩＣ₅₀：2.0 ×10^-9Ｍ 実施例６の化合物のＩＣ₅₀：1.4 ×10^-9Ｍ 実施例７の化合物のＩＣ₅₀：1.1 ×10^-9Ｍ 実施例８の化合物のＩＣ₅₀：1.8 ×10^-9Ｍ 実施例９の化合物のＩＣ₅₀：3.1 ×10^-9Ｍ 実施例１０の化合物のＩＣ₅₀：8.0 ×10^-10 Ｍ 実施例１１の化合物のＩＣ₅₀：7.2 ×10^-10 Ｍ

【０１６４】 製剤例１：錠剤 １）本発明の目的化合物 １０．０ｍｇ ２）直打用微粒Ｎｏ．２０９（富士化学社製） ４６．６ｍｇ メタケイ酸アルミン酸ナトリウム ２０ｗｔ％ トウモロコシ澱粉 ３０ｗｔ％ 乳糖 ５０ｗｔ％ ３）結晶セルロース ２４．０ｍｇ ４）カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０ｍｇ ５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ

【０１６５】１）、３）、および４）はいずれも予め１
００メッシュの篩いに通す。この１）、３）、４）、お
よび２）をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた
後、上記の重量割合で混合機を用いて混合する。全質均
等にした混合末に５）を添加して短時間（３０秒間）混
合し、混合末を打錠（杵：６．３ｍｍφ，６．０ｍｍ
Ｒ）して、１錠８．５ｍｇの錠剤とした。

【０１６６】この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃
溶性フィルムコーティング剤（たとえばポリビニルアセ
タールジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤でコ
ーティングしてもよい。

【０１６７】製剤例２：カプセル剤 １）本発明の目的化合物 ５０ｇ ２）乳糖 ９３５ｇ ３）ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填した。

【０１６８】製剤例３：注射剤 １）本発明の目的化合物 ５ｍｇ ２）庶糖 １００ｍｇ ３）生理食塩水 １０ｍｌ 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再度除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。

【０１６９】

【発明の効果】活性試験例で示されるとおり、本発明の
イソインダゾール誘導体は高いアンジオテンシンII拮抗
作用を有し、その血圧降下作用により高血圧症や心不全
などの循環器系疾患治療剤として有用であると考えられ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/14 ２３１ 8829−4Ｃ 471/04 １０７ Ｚ 8829−4Ｃ Ａ 8829−4Ｃ Ｅ 8829−4Ｃ 473/00 473/02 473/28 473/40 (72)発明者 安田 新 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者 中村 憲史 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 井上 佳久 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 戎 一 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）で表される新規イソインダゾ
   ール誘導体、またはその塩。 【化１】 ［一般式（１）中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁸ は下記のものを示す。 Ｒ¹ ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低
   級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコ
   キシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。 Ｒ² 、Ｒ³ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
   ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アル
   ケニル基、アルコキシル基、Ｃ_m Ｆ_2m+1−、−（ＣＨ
   ₂ ）_n Ｒ⁹ 、または−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ¹⁰。 Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
   ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、アルコキシル基、またはＣ_m Ｆ_2m+1−。 Ｒ⁶ ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ¹¹、−ＣＯＮＨ₂ 、−Ｃ
   Ｎ、−ＳＯ₃ Ｈ、−ＳＯ₂ ＮＨ₂ 、−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ
   ₃ 、またはＣ結合テトラゾリル基。 Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
   ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、アルコキシル基、またはＣ_m Ｆ_2m+1−。 Ｘ、Ｙ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ
   独立して、ＣＨまたは窒素原子。 ただし、Ｒ⁹ 〜Ｒ¹¹、およびｍ、ｎ、ｐは下記のものを
   示す。 Ｒ⁹ ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。 Ｒ¹⁰：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ま
   たはアルコキシル基。 Ｒ¹¹：低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アル
   キル基、アリール基、またはアルアルキル基。 ｍは１〜６の整数。 ｎは１〜４の整数。 ｐは０〜４の整数。］
2. 【請求項２】イソインダゾール誘導体が、一般式（１）
   において、Ｒ¹ が低級アルキル基またはアルケニル基で
   あり、Ｒ² とＲ³ が両者同一でも異なっていてもよく、
   それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
   キル基、−（ＣＨ₂ ）_n Ｒ⁹、または−（ＣＨ₂ ）_p Ｃ
   ＯＲ¹⁰（ここにおいて、Ｒ⁹ はヒドロキシル基またはア
   ルコキシル基、Ｒ¹⁰は水素原子、ヒドロキシル基、また
   はアルコキシル基、ｎは１〜４の整数、ｐは０〜４の整
   数である）であるイソインダゾール誘導体である、請求
   項１の化合物。
3. 【請求項３】イソインダゾール誘導体が、一般式（１）
   において、Ｒ⁴ が水素原子であり、Ｒ⁵ が水素原子また
   はハロゲン原子であるイソインダゾール誘導体である、
   請求項１または２の化合物。
4. 【請求項４】イソインダゾール誘導体が、一般式（１）
   において、Ｒ⁶ がオルト位に存在し、かつ−ＣＯＯＨま
   たはＣ結合テトラゾリル基であるイソインダゾール誘導
   体である、請求項１〜３のいずれか一項の化合物。
5. 【請求項５】イソインダゾール誘導体が、一般式（１）
   において、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は同一でも異なっていてもよく、
   それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、
   低級アルキル基、またはアルコキシル基であるイソイン
   ダゾール誘導体である、請求項１〜４のいずれか一項の
   化合物。
6. 【請求項６】イソインダゾール誘導体が、一般式（１）
   において、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨであるイソインダゾ
   ール誘導体である、請求項１〜５のいずれか一項の化合
   物。
7. 【請求項７】イソインダゾール誘導体が、一般式（１）
   において、Ｒ¹ が低級アルキル基、Ｒ² とＲ³ は同一で
   も異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、
   低級アルキル基、−（ＣＨ₂ ）_n Ｒ⁹ 、または−（ＣＨ
   ₂ ）_p ＣＯＲ¹⁰（ここにおいて、Ｒ⁹ はヒドロキシル
   基、Ｒ¹⁰は水素原子、ヒドロキシル基、またはアルコキ
   シル基、ｎは１、ｐは０あるいは１である）、Ｒ⁴ が水
   素原子、Ｒ⁵ が水素原子、フッ素原子、塩素原子、また
   は臭素原子、Ｒ⁶ がオルト位に存在し、かつ−ＣＯＯＨ
   またはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は同一でも異
   なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ
   素原子、塩素原子、または低級アルキル基、Ｘが窒素原
   子、ＹがＣＨであるイソインダゾール誘導体である、請
   求項１の化合物。
8. 【請求項８】請求項１記載のイソインダゾール誘導体ま
   たはその塩を有効成分とするアンジオテンシンII拮抗
   剤。
9. 【請求項９】請求項１記載のイソインダゾール誘導体ま
   たはその塩を有効成分とする循環器系疾患の予防剤また
   は治療剤。
10. 【請求項１０】請求項１記載のイソインダゾール誘導体
    またはその塩を有効成分とする高血圧症または心不全の
    予防剤または治療剤。
11. 【請求項１１】請求項１記載のイソインダゾール誘導体
    またはその塩と、医薬として許容されうる担体を含有し
    てなる医薬組成物。