JP3239506B2 - 複素環式誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は新規な複素環式誘導体
およびその医薬的に許容可能な塩に関するものである。
更に詳細には、この発明は、アンジオテンシンＩＩ拮抗
作用等のような医薬的活性を有する新規なイミダゾール
誘導体およびその医薬的に許容可能な塩、その製造方
法、該誘導体またはその塩からなる医薬組成物、並びに
該誘導体およびその塩の医薬としての使用に関するもの
である。

【０００２】従って、この発明の１つの目的は、アンジ
オテンシンＩＩレセプターの強力で選択的な拮抗剤とし
て有用な新規なイミダゾール誘導体およびその医薬的に
許容可能な塩を提供することである。

【０００３】この発明のもう１つの目的は上記イミダゾ
ール誘導体またはその塩の製造方法を提供することであ
る。

【０００４】この発明の更なる目的は、活性成分とし
て、上記イミダゾール誘導体またはその医薬的に許容可
能な塩からなる医薬組成物を提供することである。

【０００５】この発明の更にもう１つの目的は、ヒトま
たは動物のアンジオテンシンＩＩ介在疾病、例えば高血
圧症（例えば、本態性高血圧症、腎性高血圧症等）、心
不全等の治療または予防に有用なアンジオテンシンＩＩ
拮抗剤のような治療薬として上記イミダゾール誘導体ま
たはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供することで
ある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】この発明のイミダゾール
誘導体は新規であり、式（Ｉ）で表わすことができる：

【化２１】 （式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノまたはアシルアミノ、
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ水素、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キルチオ、モノ−、ジ−若しくはトリハロ（低級）アル
キル、オキソ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）ア
ルキルまたは任意にエステル化したカルボキシであるか
或いはＲ²とＲ³は一緒に結合して１,３−ブタジエニレ
ンを形成し、Ｒ⁵は水素またはイミノ保護基、Ｒ⁶および
Ｒ⁷はそれぞれ水素または低級アルキル、Ｒ⁸は水素また
はハロゲン若しくは低級アルコキシを有していてもよい
低級アルキル、Ａは低級アルキレン、ＱはＣＨまたは
Ｎ、ＸはＮまたはＣＨ、ＹはＮＨ、ＯまたはＳ、ＺはＮ
Ｈ、Ｓ、ＳＯ₂またはＯを意味する）。

【０００７】この発明に従って、目的化合物（Ｉ）は次
の方法によって製造することができる。

【０００８】製造法１

【化２２】

【化２３】

【０００９】製造法２

【化２４】

【００１０】製造法３

【化２５】

【化２６】

【００１１】製造法４

【化２７】

【化２８】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、
Ａ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ前と同じ意味であ
り、Ｒ⁴ _aはオキソ（低級）アルキルまたはハロゲン、Ｒ
⁴ _bはヒドロキシ（低級）アルキルまたは水素、Ｒ⁵ _aはイ
ミノ保護基、Ｒ⁹は酸残基を意味する）。

【００１２】化合物（Ｉ）の適当な塩は慣用の非毒性で
医薬的に許容可能な塩であり、そしてそれらには塩基と
の塩または酸付加塩、例えば無機塩基との塩、例えばア
ルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セ
シウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩； 有機塩
基との塩、例えば、有機アミン塩（例えば、トリエチル
アミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等）； 無
機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩等）； 有機カルボン酸またはスルフォン酸付
加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルフォン酸塩、ベン
ゼンスルフォン酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩
等）； 塩基性または酸性アミノ酸（例えば、アルギニ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩等があ
り、そしてその好ましい例は酸付加塩である。

【００１３】この明細書の上記および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に含まれる種々の定義の適当な例
および説明を以下に詳細に説明する。

【００１４】「低級」とは、他に指示しない限り、１か
ら６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を
意味する。

【００１５】適当な「低級アルキル」および「低級アル
キルチオ」中の低級アルキル部分としては１から６個の
炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられ、それらの中
で好ましいものとしては１から５個の炭素原子を有する
アルキル等が挙げられる。

【００１６】適当な「低級アルケニル」としては、ビニ
ル、１−プロペニル、アリル、１−ブテニル、２−ペン
テニル等が挙げられ、それらの中で好ましいものとして
は、２から４個の炭素原子を有するものが挙げられ、最
も好ましいものとしてはビニルが挙げられる。

【００１７】適当な「低級アルキレン」としては、メチ
レン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメ
チレン、メチルトリメチレン、ジメチルエチレン、ヘキ
サメチレン等の１から６個の炭素原子が挙げられ、それ
らの中で最も好ましいものとしてはメチレンが挙げられ
る。

【００１８】適当な「ハロゲン」としては、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素が挙げられる。

【００１９】適当な「低級アルコキシ」としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等のような直鎖または分枝鎖アルコ
キシが挙げられ、それらの中で好ましいものとしてはＣ
₁−Ｃ₄アルコキシが挙げられる。

【００２０】「アシルアミノ」中のの適当なアシル部分
としては、カルバモイル、チオカルバモイル、スルファ
モイル、脂肪族アシル、芳香族アシル、複素環式アシル
が挙げられ、それらの中で好ましいものとしては、低級
アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ヘキサノイル等）のような脂肪族アシルが挙げら
れる。

【００２１】適当な「モノ−、ジ−またはトリハロ（低
級）アルキル」としては、クロロメチル、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメチルプロピル等が挙げられる。

【００２２】適当な「ヒドロキシ（低級）アルキル」と
しては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等が挙げ
られる。

【００２３】適当な「オキソ（低級）アルキル」として
は、ホルミル、ホルミルメチル、ホルミルエチル等が挙
げられる。

【００２４】適当な「エステル化したカルボキシ」とし
ては、低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル等）等が挙げられる。

【００２５】適当な「イミノ保護基」としては、慣用の
ものが挙げられ、そしてその好ましい例としては、モノ
−（またはジ−またはトリ−）フェニル−（低級）アル
キルのようなアル（低級）アルキル（例えば、ベンジ
ル、ベンズヒドリル、トリチル等）、低級アルコキシカ
ルボニルのようなアシル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル等）、低級アルカンスルフォニル（例えば、
メシル等）、アレンスルフォニル（例えば、トシル等）
等が挙げられ、それらの中で最も好ましいものとしては
トリチルが挙げられる。

【００２６】適当な「酸残基」としては、ハロゲン（例
えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アシルオキシ
（例えば、アセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシ
等）等が挙げられる。

【００２７】この発明の複素環式誘導体（Ｉ）の好まし
い実施態様は次の化学式で表わすことができる：

【化２９】 （式中、Ａは低級アルキレン、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそ
れぞれ水素、ハロゲンまたはニトロ或いはＲ²とＲ³は一
緒に結合して１，３−ブタジエニレンを形成し、Ｒ⁶は
低級アルキル、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ水素または低級
アルキル、ＺはＮＨ、Ｓ、ＳＯ₂またはＯを意味し、そ
の際低級アルキル、低級アルキレンおよびハロゲンはそ
れぞれ前と同じ意味である）。

【００２８】更に、化合物（Ｉ）の好ましい実施態様は
次式で表わすことができる。

【化３０】 （式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキ
シ、アミノまたはアシルアミノ、Ａは低級アルキレン、
ＱはＣＨまたはＮ、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ水
素、ハロゲンまたはニトロであるか或いはＲ²とＲ³は一
緒に結合して１，３−ブタジエニレンを形成し、Ｒ⁶は
低級アルキル、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ水素または低級
アルキル、ＺはＮＨ、Ｓ、ＳＯ₂またはＯを意味し、そ
の際低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、アシル
アミノおよび低級アルキレンはそれぞれ前と同じ意味で
ある）。

【００２９】更に、化合物（Ｉ）の好ましい実施態様は
次式で表わすことができる。

【化３１】 （式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノまたはアシルアミノ、
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ水素、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、低級アルキルまたは低級アルケニルである
か或いはＲ²とＲ³は一緒に結合して１，３−ブタジエニ
レンを形成し、Ｒ⁶は低級アルキル、Ｒ⁷およびＲ⁸はそ
れぞれ水素または低級アルキル、Ａは低級アルキレン、
ＱはＣＨまたはＮ、ＺはＮＨ、Ｓ、ＳＯ₂またはＯを意
味する）。

【００３０】更に、化合物（Ｉ）の好ましい実施態様は
次式で表わすことができる。

【化３２】 （式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノまたはアシルアミノ、
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ水素、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キルチオ、モノ−、ジ−若しくはトリハロ（低級）アル
キル、オキソ（低級）アルキル若しくはヒドロキシ（低
級）アルキルまたは任意にエステル化したカルボキシで
あるか或いはＲ²とＲ³は一緒に結合して１，３−ブタジ
エニレンを形成し、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ水素または
低級アルキル、Ｒ⁸は水素またはハロゲン若しくは低級
アルコキシを有していてもよい低級アルキル、Ａは低級
アルキレン、ＱはＣＨまたはＮ、そしてＺはＮＨ、Ｓ、
ＳＯ₂またはＯを意味する）。

【００３１】更に、化合物（Ｉ）の好ましい実施態様は
次式で表わすことができる。

【化３３】 （式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノまたはアシルアミノ、
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ水素、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キルチオ、モノ−、ジ−若しくはトリハロ（低級）アル
キル、オキソ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）ア
ルキルまたは任意にエステル化したカルボキシであるか
或いはＲ²とＲ³は一緒に結合して１，３−ブタジエニレ
ンを形成し、Ｒ⁵は水素またはイミノ保護基、Ｒ⁶および
Ｒ⁷はそれぞれ水素または低級アルキル、Ｒ⁸は水素また
はハロゲン若しくは低級アルコキシを有していてもよい
低級アルキル、Ａは低級アルキレン、ＱはＣＨまたは
Ｎ、そしてＺはＮＨ、Ｓ、ＳＯ₂またはＯを意味す
る）。

【００３２】更になお、化合物（Ｉ）の好ましい実施態
様は次式で表わすことができる。

【化３４】 （式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノまたはアシルアミノ、Ｒ²
およびＲ³はそれぞれ水素、ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、低級アルキルまたは低級アルケニルであるか或いは
Ｒ²とＲ³は一緒に結合して１，３−ブタジエニレンを形
成し、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ水素または低級アルキ
ル、Ｒ⁸は水素またはハロゲン若しくは低級アルコキシ
を有していてもよい低級アルキル、Ａは低級アルキレ
ン、ＱはＣＨまたはＮ、そしてＺはＮＨ、Ｓ、ＳＯ₂ま
たはＯを意味する）。

【００３３】特に、この発明の好ましい化合物（Ｉ）は
次式で表わすことができる：

【化３５】 （式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ水素、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキルチオ、モノ−、ジ−若しくはトリハロ（低
級）アルキル、オキソ（低級）アルキル、ヒドロキシ
（低級）アルキルまたは任意にエステル化したカルボキ
シ（より好ましくはカルボキシまたは低級アルコキシカ
ルボニル）であるか或いはＲ²とＲ³は一緒に結合して
１，３−ブタジエニレンを形成し、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれ
ぞれ水素または低級アルキル、Ｒ⁸は水素またはハロゲ
ン若しくは低級アルコキシを有していてもよい低級アル
キル、ＹはＮＨ、ＯまたはＳ、そしてＺはＮＨ、Ｓ、Ｓ
Ｏ₂またはＯを意味する）。そして更に、式

【化３６】 の基のより好ましい態様は次式で表される：

【００３４】

【化３７】 （式中、Ｒ² _aは水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル
または低級アルキルチオ、Ｒ³ _aは水素、ハロゲン、ニト
ロ、低級アルキル、低級アルケニル、トリハロ（低級）
アルキル、オキソ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低
級）アルキルまたは低級アルコキシカルボニルを意味す
る）、

【００３５】

【化３８】 （式中、Ｒ² _bおよびＲ³ _bはそれぞれハロゲンを意味す
る）、

【化３９】 （式中、Ｒ² _cは水素、ハロゲンまたは低級アルキル、Ｒ
³ _cは低級アルキル、Ｒ⁴ _cは水素またはハロゲンを意味す
る）、

【００３６】

【化４０】 式中Ｒ² _dは水素、ハロゲンまたは低級アルキル、Ｒ³ _dは
低級アルキルを意味する）、

【化４１】 （式中、Ｒ²ｅは水素またはハロゲンを意味する）、ま
たは

【００３７】

【化４２】 そして最も好ましいものは次のものである：

【化４３】 （式中Ｒ² _fおよびＲ³ _fはそれぞれ水素、低級アルキルま
たはハロゲンを意味する）。

【００３８】この発明の目的化合物（Ｉ）を製造する方
法を以下詳細に説明する。製造法１ ：目的化合物（Ｉ）またはその塩は化合物（Ｉ
Ｉ）をテトラゾール基の形成反応に付すことによって製
造することができる。この反応は、、金属アジドのよう
なシアノ基をテトラゾリル基に変換することができる慣
用のもの、例えばアルカリ金属アジド（例えば、アジ化
カリウム、アジ化ナトリウム等）、アジ化トリ（低級）
アルキルスズ（例えば、アジ化トリメチルスズ等）、ア
ジ化トリアリールスズ（例えば、アジ化トリフェニルス
ズ等）等の試薬の存在下に行われる。この反応は通常、
トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリエチルアミ
ン等）等、または１，３−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン等のような塩基の存在下に行われる。この反応は通
常、キシレン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ピ
リジン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドのよう
な溶媒またはこの反応に悪い影響を与えない任意の他の
溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常加
温または加熱下、好ましくは加熱下で行われる。更に、
Ｒ¹がアミノである化合物（Ｉ）は対応するニトロ化合
物を慣用の方法で還元することによって製造することが
でき、そしてＲ¹がアシルアミノである化合物（Ｉ）は
上記で得られたアミノ化合物を慣用の方法でアシル化す
ることによって製造することができる。そして更に、こ
の反応の範囲内には反応中にかまたはこの方法の後処理
段階でＲ²、Ｒ³またはＲ⁴のジハロ（低級）アルキル基
をオキソ（低級）アルキル基に変換する場合も挙げられ
る。

【００３９】製造法２：目的化合物（Ｉ−ｂ）またはそ
の塩は化合物（Ｉ−ａ）またはその塩を還元することに
よって製造することができる。還元には、例えば、アル
カリ金属ホウ水素化物（例えば、ナトリウムホウ水素化
物等）による化学的還元、およびパラジウム触媒（例え
ば、パラジウム炭素等）による触媒還元等が挙げられ
る。この反応は通常、アルコール（例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール等）、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルスルホキサイド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドまたはそれらの混合物のような反応
に悪い影響を与えない慣用の溶媒中で行われる。

【００４０】反応温度は特に限定されず、そして反応は
通常冷却下乃至加熱下で行われる。

【００４１】製造法３：目的化合物（Ｉ）またはその塩
は化合物（ＩＩＩ）またはその塩を化合物（ＩＶ）また
はその塩と反応させることによって製造することができ
る。この反応は通常、アルキルリチウム（例えば、ｎ−
ブチルリチウム等）、アルカリ金属水素化物（例えば、
水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、ジ（低級）ア
ルキルアミン（例えば、ジイソプロピルアミン等）、ト
リ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等）、ピリジンまたはその誘導体
（例えば、ピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピ
リジン等）等のような塩基の存在下で行われる。この反
応は通常、ジオキサン、ジメチルスルフォキサイド、ジ
メチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ベンゼン、テトラヒドロフランのような
溶媒または反応に悪い影響を与えない任意の他の溶媒中
で行われる。使用される塩基が液体である場合には、こ
の塩基を溶媒として使用することもできる。反応温度は
特に限定されず、通常冷却下、室温または加熱下で行わ
れる。

【００４２】製造法４：目的化合物（Ｉ−ｄ）またはそ
の塩は化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩をイミノ保護基の
除去反応に付すことによって製造することができる。イ
ミノ保護基を除去する適当な方法には、テトラゾリル基
のイミノ保護基を除去することができる慣用の方法、例
えば加水分解、還元等が挙げられる。加水分解は好まし
くは塩基または酸の存在下で行われる。適当な塩基とし
ては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水
酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ム等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（例え
ば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）、アルカリ
金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等）、アルカリ金属酢酸塩（例えば、酢酸ナ
トリウム、酢酸カリウム等）、アルカリ土類金属リン酸
塩（例えば、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム
等）、アルカリ金属水素リン酸塩（例えば、リン酸水素
二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等）等のような無
機塩基、およびトリアルキルアミン（例えば、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン等）、ピコリン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−メチルモルフォリン、１，５−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナン−５−オン、１，４−
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−５等のような有
機塩基が挙げられる。塩基を使用する加水分解はしばし
ば水中か若しくは親水性有機溶媒かまたはそれらの混合
溶媒中で行われる。適当な酸としては、有機酸（例え
ば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）および無機酸（例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等）が挙げられる加水分解
は通常、有機溶媒、水またはそれらの混合溶媒中で行わ
れる。反応温度は特に限定されず、通常、室温または加
温若しくは加熱下で行われる。

【００４３】出発化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および
（ＩＶ）は新規であり、そして下記の製造例若しくはそ
れに類似する方法または慣用の方法で製造することがで
きる。

【００４４】この発明の目的化合物（Ｉ）は慣用の方
法、例えば抽出、沈殿、分別結晶化、再結晶、クロマト
グラフィー等のような慣用の方法で単離しそして精製す
ることができる。

【００４５】このようにして得られた目的化合物（Ｉ）
は慣用の方法でその塩に変換することができる。

【００４６】この発明の目的化合物（Ｉ）は血管拡張作
用のようなアンジオテンシン拮抗作用を示し、そしてア
ンジオテンシンＩＩ拮抗物質として有用であり且つ高血
圧症（例えば本態性高血圧症、腎性高血圧症等）、心不
全等のような種々のアンジオテンシンＩＩ介在疾病に有
効である。

【００４７】更に、この発明の目的化合物は心臓疾患
（例えば、狭心症、不整脈、心筋梗塞等）、高アルドス
テロン症、脳血管障害、老人性痴呆、眼疾患（例えば、
緑内障等）等の治療剤および／または予防剤として有用
であり、そしてレニンアンジオテンシン系を試験する診
断物質として有用である。

【００４８】治療的または予防的投与では、この発明の
目的化合物（Ｉ）は、経口、非経口、外用および吸入投
与に適する有機または無機固体または液体賦形剤のよう
な医薬的に許容可能な担体との混合物中で活性成分とし
て上記化合物を含有する慣用の医薬製剤の形態で使用さ
れる。この医薬製剤は錠剤、顆粒、粉末、カプセルのよ
うな固体形態で、または溶液、懸濁液、シロップ、エマ
ルジョン、レモネード等のような液体形態とすることが
できる。

【００４９】必要な場合には、助剤、安定化剤、湿潤剤
および他の通常使用される添加物、例えば、ラクトー
ス、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、白陶土、スクロース、コーンスターチ、タ
ルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ピーナツオイル、オ
リーブオイル、カカオ脂、エチレングリコール等を上記
製剤中に含めることができる。

【００５０】化合物（Ｉ）の投与量は年令、患者の状
態、疾病または状態の種類、適用すべき化合物（Ｉ）の
種類等によって変化しそしてまたそれらに依存する。一
般に、１日当たり０．０１ｍｇから約５００ｍｇの間ま
たはそれ以上の量を患者に投与することができる。この
発明の目的化合物（Ｉ）は疾病の治療に平均１回投与量
約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍ
ｇ、１ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇを使用す
ればよい。

【００５１】

【実施例】以下製造例および実施例に従ってこの発明を
さらに詳細に説明する。製造例１ ２−エチルチオ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５
−ｂ］ピリジン（1.50ｇ）のジメチルホルムアミド（15
ml）溶液に水素化ナトリウム（341mg）を窒素雰囲気下
室温で加えた。この混合物を窒素雰囲気下同じ室温で30
分間撹拌した。混合物に１−（４−ブロモメチルフェニ
ル）−４−クロロピロル−２−カルボニトリル（2.19
ｇ）のジメチルホルムアミド（15ml）溶液を加えた。混
合物を室温で３時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で処理し、酢酸エチルで２度抽出した。抽出
液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１
で溶出）、２−エチルチオ−３−［４−（４−クロロ−
２−シアノ−１−ピロリル）ベンジル］−７−メチル−
３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（850mg）が黄色
油として得られた。 NMR (CDCl₃, δ) : 1.46(3H,t,J=7.5Hz), 2.64(3H,s),
3.41(2H,q,J=7.5Hz),5.44(2H,s), 6.89(1H,d,J=2Hz),
6.96-7.04(2H,m), 7.35(2H,d,J=9Hz),7.46(2H,d,J=9H
z), 8.14(1H,d,J=5Hz)

【００５２】製造例２ ２−エチルチオ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５
−ｂ］−ピリジン（3.00ｇ）のジメチルホルムアミド
（30ml）溶液に水素化ナトリウム（60％: 627mg）を窒
素雰囲気下氷冷し乍ら10℃以下で少しずつ加えた。反応
混合物に３−（４−ブロモメチルフェニル）−２−ブロ
モピロール−４−カルボニトリル（5.50ｇ）のジメチル
ホルムアミド（50ml）溶液を窒素雰囲気下同じ温度で加
えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混
合物を酢酸エチルで２度抽出した。抽出液を水で洗浄
し、乾燥し、そして減圧下で溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し
て（酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（１：１）で溶
出）、３−［４−（２−ブロモ−４−シアノ−１−メチ
ル−２−ピロリル）ベンジル］−２−エチルチオ−７−
メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（1.32
ｇ）が白色粉末として得られた。 mp : 161-163℃ NMR (CDCl₃, δ) : 1.45(3H,t,J=7.5Hz), 2.65(3H,s),
3.39(2H,q,J=7.5Hz),3.68(3H,s), 5.43(2H,s), 6.99(1
H,d,J=5Hz), 7.30(1H,s), 7.37(2H,d,J=9Hz),7.48(2H,
d,J=9Hz), 8.15(1H,d,J=5Hz)

【００５３】製造例３ ２−エチルチオ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５
−ｂ］−ピリジン（3.00ｇ）のジメチルホルムアミド
（30ml）溶液に水素化ナトリウム（627mg）を窒素雰囲
気下室温で少しずつ加えた。この混合物を室温で１時間
撹拌した。混合物に１−エチル−２−（４−メタンスル
フォニルオキシメチルフェニル）−５−メチルピロル−
２−カルボニトリル（4.94ｇ）のジメチルホルムアミド
（50ml）溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌
した。これに水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。抽
出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そし
て濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
（１／１）で溶出）、３−［４−（３−シアノ−１−エ
チル−５−メチル−２−ピロリル）ベンジル］−２−エ
チルチオ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］
ピリジン（1.52ｇ）を無色の油として得た。 NMR (CDCl₃, δ) : 1.26(3H,t,J=7.5Hz), 1.45(3H,t,J=
7.5Hz), 2.29(3H,s),2.65(3H,s), 3.40(2H,q,J=7.5Hz),
3.81(2H,q,J=7.5Hz), 5.46(2H,s), 6.20(1H,s), 7.00
(1H,d,J=5Hz), 7.33(2H,d,J=9Hz), 7.40(2H,d,J=9Hz),
8.16(1H,d,J=5Hz)

【００５４】製造例４ ２−アミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン（25.0
ｇ）とＮ,Ｎ−ジメチルアニリン（50ml）の混合物を70
℃に加熱し、この溶液に塩化アセチル（12.2ml）を滴下
して加え、そしてこの混合物を同じ温度で１時間撹拌し
た。反応混合物は酢酸エチルで抽出した。抽出液は水
（３回）および食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で留去した。
残渣をメタノール（200ml）に溶解させ、そしてこれに
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（50ml）を加えた。この
混合物を70℃で30分間撹拌した。室温に冷却した後、溶
媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液は
水で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸で中和し、そして酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機層を食塩飽和水溶液で洗
浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた
粗製結晶をジイソプロピルエーテル（200ml）に懸濁
し、そしてこの混合物を90℃に加熱した。混合物を室温
まで冷却させた後、固形物をろ過して集めそして室温で
空気乾燥して２−アセチルアミノ−４−メチル−２−ニ
トロピリジン（２５．９９ｇ）が淡黄色針状物として得
られた。ろ液を減圧下で濃縮して第２の収量（１．３１
ｇ）が得られた。 mp : 146-149℃ NMR (CDCl₃, δ) : 2.30(3H,s), 2.51(3H,s), 7.12(1H,
d,J=5Hz), 8.39(1H,d,J=5Hz), 8.45(1H,br,s)

【００５５】製造例５ 水素化ナトリウム（３．２ｇ）のジメチルホルムアミド
（１００ｍｌ）溶液に２−アセチルアミノ−４−メチル
−２−ニトロピリジン（１５．２１ｇ）を４０℃以下で
少しずつ加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌し、
そしてこれに１−（４−メタンスルフォニルオキシメチ
ルフェニル）−５−メチル−２−カルボニトリル（２
２．６５ｇ）のジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）溶
液を滴下して加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹
拌した。この混合物を氷で冷却し、そして炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液を加えた。この混合物を酢酸エチルで
抽出し、有機層を分離し、そして食塩水で洗浄した。水
層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して
（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／２で溶
出）、２−［Ｎ−アセチル−４−［１−（２−シアノ−
５−メチル）ピロリル］ベンジル］アミノ−４−メチル
−３−ニトロピリジン（２２．６５ｇ）を褐色の粘性油
として得た。 NMR (CDCl₃, δ) : 1.99(3H,s), 2.15(3H,s), 2.44(3H,
s), 4.75-5.33(2H,m),6.08(1H,d,J=5Hz), 6.86(1H,d,J=
5Hz), 7.06-7.76(5H,m), 8.50(1H,d,J=5Hz)

【００５６】製造例６ ２−［Ｎ−アセチル−４−［１−（２−シアノ−５−メ
チルピロリル）ベンジル）］−４−メチル−３−ニトロ
ピリジン（２０．３４ｇ）のメタノール（５００ｍｌ）
撹拌溶液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２
８％ｗ／ｖ；５０ｍｌ）を室温で加えた。この混合物を
同じ温度で１時間撹拌し、そしてその後ジエチルエーテ
ルで希釈した。水層をジエチルエーテルで抽出し、そし
て合わせたエーテル層を食塩飽和水で洗浄し、そして硫
酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、有機層を減圧下
で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにか
けて（ジクロロメタン−ｎ−ヘキサン（３：１、次いで
４：１）で溶出）、２−［４−［１−（２−シアノ−５
−メチル）ピロリル］ベンジル］アミノ−４−メチル−
３−ニトロピリジンが黄色固形物として得られた。再結
晶して黄色プリズム（１７．１８ｇ）が得られた。 mp : 102-103℃ NMR (CDCl₃, δ) : 2.14(3H,s), 2.57(3H,s), 4.86(2H,
d,J=8Hz), 6.05(1H,d,J=4Hz), 6.58(1H,d,J=5Hz), 6.84
(1H,d,J=4Hz), 7.28(2H,d,J=9Hz), 7.47(2H,d,J=9Hz),
7.88(1H,br,s), 8.16(1H,d,J=5Hz)

【００５７】製造例７ ２−［４−［１−（２−シアノ−５−メチル）ピロリ
ル］ベンジル］アミノ−４−メチル−３−ニトロピリジ
ン（５００ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）
およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気
（１気圧）下室温で５時間撹拌した。この混合物に１，
４−ジオキサンを水素雰囲気（１気圧）下同じ温度で撹
拌し乍ら加えた。３時間後、この混合物に１０％パラジ
ウム炭素（１００ｍｇ）を追加して加え、そして水素雰
囲気（１気圧）下同じ温度で１０５分間撹拌した。エタ
ノールを混合物に加え、そしてこの混合物をセライトで
ろ過し、そしてろ液の溶媒を減圧下で留去して３−アミ
ノ−２−［４−［１−（２−シアノ−５−メチルピロリ
ル）ベンジル］アミノ］−４−メチルピリジンの粗生成
物（５３７ｍｇ）が得られ、これは更に精製しないで次
の反応に使用した。

【００５８】製造例８ ３−アミノ−２−［４−［１−（２−シアノ−５−メチ
ルピロリル）ベンジル］アミノ］−４−メチルピリジン
（５３０ｍｇ）とテトラエチルオルトカーボネート（３
３１μｌ）の酢酸（５ｍｌ）中混合物を室温で４時間半
撹拌した。テトラエチルオルトカーボネート（３３１μ
ｌ）を更に加えた後、この混合物を室温で１時間、次い
で７０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そ
して残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素
ナトリウム、水（２回）および飽和食塩で洗浄し、そし
て硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧
下で除去し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：
３、次いで１：４）を用いて溶出）、３−［４−１−
（２−シアノ−５−メチル）ピロリル］ベンジル］−２
−エトキシ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−
ｂ］ピリジン（429mg）が桃色の無定形固形物として得
られた。 NMR (CDCl₃, δ) : 1.47(3H,t,J=7.5Hz), 2.10(3H,s),
2.56(3H,s), 4.65(2H,q,J=7.5Hz), 5.32(2H,s), 6.04(1
H,d,J=4Hz), 6.85(1H,d,J=4Hz), 6.95(1H,d,J=5Hz), 7.
22(2H,d,J=9Hz), 7.45(2H,d,J=9Hz), 8.06(1H,d,J=5Hz)

【００５９】製造例９ ２−アミノ−４,６−ジメチル−３−ニトロピリジン（1
4.91ｇ）とＮ,Ｎ−ジメチルアニリン（80ml）の混合物
を70℃に加熱した。この溶液に塩化アセチルを70℃で滴
下して加え、そしてこの混合物を70℃で2.5時間撹拌し
た。反応混合物に酢酸エチル（500ml）を加えた。有機
層を分離し、そして水（３回）および食塩水で洗浄し
た。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を
減圧下で留去した。残渣は熱ジイソプロピルエーテル
（200ml）に溶解させ、そして室温に冷却した。混合物
を氷浴中で１時間冷却した後、ろ過して集めて得られた
固形物を冷ジイソプロピルエーテルで洗浄し、シリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（酢
酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（１：９、次いで２：
１）で溶出）、褐色の油を得、そしてこの油をメタノー
ル（40ml）に溶解させた。この溶液に飽和炭酸水素ナト
リウム（10ml）を加え、そして室温で70分間撹拌した。
この混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、そ
して水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル
層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして
減圧下で濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル（50
ml）を加えた。冷却後、固形物をろ過して集め、そして
ジイソプロピルエーテルで洗浄して２−アセチルアミノ
−４,６−ジメチル−３−ニトロピリジン（5.56ｇ）が
無色粉末として得られた。 NMR (CDCl₃, δ) : 2.28(3H,s), 2.44(3H,s), 2.50(3H,
s), 6.94(1H,s), 8.30(1H,br,s)

【００６０】製造例１０ ２−アセチルアミノ−４,６−ジメチル−２−ニトロピ
リジン（330ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ml）溶
液に水素化ナトリウム（64mg）を室温で加えた。この混
合物を室温で30分間撹拌し、そしてこれに１−（４−メ
タンスルフォニルオキシメチルフェニル）−１−エチル
−５−メチル−２−カルボニトリル（500mg）のジメチ
ルホルムアミド（６ml）溶液を滴下して加えた。反応混
合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を飽和塩化ア
ンモニウムで冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水および食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣はフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン＝１/１→２/１で溶出）、２−［Ｎ−ア
セチル−４−［２−（３−シアノ−１−エチル−５−メ
チル）ピロリル］ベンジル］アミノ−４,６−ジメチル
−３−ニトロピリジン（514mg）が褐色の粘性油として
得られた。 NMR (CDCl₃, δ) : 1.17(3H,t,J=7.5Hz), 1.97(3H,br,
s), 2.25(3H,s),2.33(br,s,3H), 2.53(3H,s), 3.84(2H,
q,J=7.5Hz), 4.73-5.36(2H,m), 6.19(1H,s), 7.04-7.86
(5H,m)

【００６１】製造例１１ 製造例６と同様にして下記化合物を得た。２−［４−
［２−（３−シアノ−１−エチル−５−メチル）ピロリ
ル］ベンジル］アミノ−４,６−ジメチル−３−ニトロ
ピリジン。 mp : 122-126 ℃ NMR (CDCl₃, δ) : 1.20(3H,t,J=7.5Hz), 2.30(3H,s),
2.40(3H,s), 2.55(3H,s), 3.86(2H,q,J=7.5Hz), 4.87(2
H,d,J=5Hz), 6.21(1H,s), 6.40(1H,s), 7.37(2H,d,J=9H
z), 7.46(2H,d,J=9Hz), 8.21(1H,br,t,J=5Hz)

【００６２】製造例１２ 製造例７と同様にして下記化合物を得、そしてこの化合
物は更に精製しないで次の反応に使用した。３−アミノ
−２−［４−［２−（３−シアノ−１−エチル−５−メ
チル）ピロリル］ベンジル］アミノ−４,６−ジメチル
ピリジン。

【００６３】製造例１３ 製造例８と同様にして下記化合物を得た。３−［４−
［２−（３−シアノ−１−エチル−５−メチル）ピロリ
ル］ベンジル］−５,７−ジメチル−２−エトキシ−３
Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン。 NMR (CDCl₃, δ) : 1.15(3H,t,J=7.5Hz), 1.42(3H,t,J=
7.5Hz), 2.29(3H,s), 2.50(3H,s), 2.56(3H,s), 3.83(2
H,q,J=7.5Hz), 4.61(2H,q,J=7.5Hz), 5.28(2H,s), 6.20
(1H,s), 6.82(1H,s), 7.31(2H,d,J=9Hz), 7.41(2H,d,J=
9Hz)

【００６４】製造例１４ ３−アミノ−２−［４−［２−（３−シアノ−１−エチ
ル−５−メチル）ピロリル］ベンジル］アミノ−４,６
−ジメチルピリジン（0.50ミリモル）と１,１'−カルボ
ニルジイミダゾール（97mg）の混合物を室温で１/２時
間撹拌し、次いで還流下で12時間加熱し、この間に１,
１'−カルボニルジイミダゾール（65mg）を更に加え
た。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、そして１Ｎ
塩酸、水および飽和食塩で洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥させた後、溶媒を減圧下で留去し、そして残渣は
エタノールで再結晶して３−［４−［２−（３−シアノ
−１−エチル−５−メチル）ピロリル］ベンジル］−
５,７−ジメチル−２−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ
［４,５−ｂ］ピリジン（120mg）が淡いオレンジ色の粉
末として得られた。 mp : 281-286℃ NMR (CDCl₃, δ) : 1.15(3H,t,J=7.5Hz), 2.27(3H,s),
2.34(3H,s), 2.50(3H,s),3.32(2H,q,J=7.5Hz), 5.20(2
H,s), 6.19(1H,s), 6.70(1H,s),7.31(2H,d,J=9Hz), 7.5
6(2H,d,J=9Hz), 9.85(1H,s)

【００６５】製造例１５ ３−［４−［２−（３−シアノ−１−エチル−５−メチ
ル）ピロリル］ベンジル］−５,７−ジメチル−２−ヒ
ドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（120
mg）とＮ,Ｎ−ジメチルアニリン（80μl）のオキシ塩化
リン（0.9ml）懸濁液をで２時間半還流した。溶媒を減
圧下で除去し、そして残っている溶媒はトルエンと共に
共沸させて留去させた。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過しそして減圧下
で濃縮して２−クロロ−３−［４−［２−（３−シアノ
−１−エチル−５−メチル）ピロリル］ベンジル］−
５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジ
ンが黄色の無定形固形物として得られた。 NMR (CDCl₃, δ) : 1.17(3H,t,J=7.5Hz), 2.28(3H,s),
2.60(3H,s), 2.64(3H,s),3.82(2H,q,J=7.5Hz), 5.51(2
H,s), 6.20(1H,s), 6.97(1H,s), 7.36(2H,d,J=9Hz),7.4
3(2H,d,J=9Hz)

【００６６】製造例１６ ２−クロロ−３−［４−［２−（３−シアノ−１−エチ
ル−５−メチル）ピロリル］ベンジル］−５,７−ジメ
チル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（120mg）
のメタノール（１ml）懸濁液にナトリウムメトキシド
（メタノール中28ｗ/ｖ％; 0.57ml）およびテトラヒド
ロフラン（１ml）を室温で加えた。混合物が澄明な溶液
になった後、50℃で７時間加熱した。この混合物を酢酸
エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウムおよび
飽和食塩で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、ろ過し、そして減圧下で溶媒を留去して、３−
［４−［２−（３−シアノ−１−エチル−５−メチル）
ピロリル］ベンジル］−５,７−ジメチル−２−メトキ
シ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジンが淡褐色の
粘性油（101mg）として得られた。 NMR (CDCl₃, δ): 1.16(3H,t,J=7.5Hz), 2.27(3H,s),
2.53(3H,s),2.59(3H,s), 3.33(2H,q,J=7.5Hz), 4.20(3
H,s), 5.29(2H,s), 6.20(1H,s), 6.83(1H,s), 7.33(2H,
d,J=9Hz), 7.40(2H,d,J=9Hz)

【００６７】製造例１７ 製造例１６と同様にして下記化合物を得た。３−［４−
［２−（３−シアノ−１−エチル−２−メチル）ピロリ
ル］ベンジル−５，７−ジメチル−２−プロポキシ−３
Ｈ−イミダソ［４，５−ｂ］ピリジン。 mp : 133-137℃ NMR (CDCl₃, δ) : 0.97(3H,t,J=7.5Hz), 1.15(3H,t,J=
7.5Hz), 1.81(2H,m), 2.26(3H,s), 2.50(3H,s), 2.57(3
H,s), 3.82(2H,q,J=7.5Hz), 4.50(2H,t,J=8Hz),5.39(2
H,s), 6.20(1H,s), 6.80(1H,s), 7.32(2H,d,J=9Hz), 7.
41(2H,d,J=9Hz)

【００６８】製造例１８ 製造例１６と同様にして下記化合物を得た。３−［４−
［２−（３−シアノ−１−エチル−５−メチル）ピロリ
ル］ベンジル−５，７−ジメチル−２−（２，２，２−
トリフルオロ）エトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン mp : 144-147℃ NMR (CDCl₃, δ) : 1.14(3H,t,J=7.5Hz), 2.26(3H,s),
2.50(3H,s), 2.59(3H,s), 3.81(2H,q,J=7.5Hz), 4.95(2
H,q,J=8Hz), 5.31(2H,s), 6.19(1H,s), 6.86(1H,s), 7.
35(2H,d,J=9Hz), 7.46(2H,d,J=9Hz)

【００６９】製造例１９ 製造例１６と同様にして下記化合物を得た。３−［４−
［２−（３−シアノ−１−エチル−５−メチル）ピロリ
ル］ベンジル−５，７−ジメチル−２−（２−メトキシ
エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。 mp : 129-138℃ NMR (CDCl₃, δ) : 1.16(3H,t,J=7.5Hz), 2.27(3H,s),
2.51(3H,s), 2.57(3H,s), 3.39(3H,s), 3,72-3.80(2H,
m), 3.82(2H,q,J=7.5Hz), 4.67-4.76(2H,m), 5.31(2H,
s), 6.20(1H,s), 6.81(1H,s), 7.32(2H,d,J=8.5Hz), 7.
46(2H,d,J=8.5Hz)

【００７０】製造例２０ 製造例１６と同様にして下記化合物を得た。３−［４−
［２−（３−シアノ−１−エチル−５−メチル）ピロリ
ル］ベンジル］−５，７−ジメチル−２−イソプロポキ
シ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。 mp : 158-159.5℃ NMR (CDCl₃, δ) : 1.14(3H,t,J=7.5Hz), 1.37(3H,s),
1.40(3H,s), 2.27(3H,s), 2.50(3H,s), 2.56(3H,s), 3.
82(2H,q,J=7.5Hz), 5.26(2H,s), 5.42(1H,quint,J=6.0H
z), 6.20(1H,s), 6.80(1H,s), 7.32(2H,d,J=8.5Hz), 7.
43(2H,d,J=8.5Hz)

【００７１】製造例２１ ３−アミノ−２−［４−［２−（３−シアノ−１−エチ
ル−５−メチル）ピロリル］ベンジル］アミノ−４，６
−ジメチルピリジン（４８１ｍｇ）のテトラヒドロフラ
ン（５ｍｌ）溶液に、攪拌しながらイソチオシアン酸エ
チル（１２３μｌ）とトリエチルアミン（１９７μｌ）
を室温で加え、得られた溶液を５０℃で２４時間加熱し
た。冷却後、溶媒を減圧下に除去し、揮発性物質をトル
エンと共に共沸させて（２回）留去して、２−［４−
［２−（３−シアノ−１−エチル−５−メチル）ピロリ
ル］ベンジル］アミノ−４，６−ジメチル−３−（３−
エチルチオウレイド）ピリジンを淡黄色の粘性油として
得られた。 NMR (CDCl₃, δ) : 1.12(3H,t,J=7.5Hz), 1.21(3H,t,J=
7.5Hz), 2.15(3H,s), 2.30(3H,s), 2.40(3H,s), 3.62(2
H,dq,J=7.5 and 8Hz), 3.87(2H,q,J=7.5Hz), 4.70(2H,
d,J=6Hz), 5.16(1H,br,t,J=6Hz), 5.65(1H,m), 6.20(1
H,s), 6.42(1H,s),6.83(1H,br,s), 7.33(2H,d,J=9Hz),
7.41(2H,d,J=9Hz)

【００７２】製造例２２ ２−［４−［２−（３−シアノ−１−エチル−５−メチ
ル）ピロリル］ベンジル］アミノ−４，６−ジメチル−
３−（３−エチルチオウレイド）ピリジンとヨードメタ
ン（２５０μｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中混合物
を室温で３．５時間攪拌し、それから５０℃で４時間加
温した。混合物を酢酸エチルで稀釈し、水および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ
過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテ
ルで洗浄し、メタノールとクロロホルムの混合溶媒（３
〜５％、Ｖ／Ｖ）を溶出液とするフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して、３−［４−［２−（３−シアノ−
１−エチル−５−メチル）ピロリル］ベンジル］−５，
７−ジメチル−２−エチルアミノ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン（４５８ｍｇ）が褐色の無定形固形物とし
て得られた。 NMR (CDCl₃, δ) : 1.15(3H,t,J=7.5Hz), 1.20(3H,t,J=
7.5Hz), 2.28(3H,s), 2.53(3H,s), 2.55(3H,s), 3.56(2
H,dq,J=7.5 and 6Hz), 3.83(2H,q,J=7.5Hz), 3.90(1H,
t,J=6Hz), 5.30(2H,s), 6.20(1H,s), 6.77(1H,s), 7.27
(2H,d,J=9Hz), 7.37(2H,d,J=9Hz)

【００７３】実施例１ ３−［４−（４−クロロ−２−シアノ−１−ピロリ
ル）］ベンジル］−２−エチルチオ−７−メチル−３Ｈ
−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（846mg）の１,３−
ジメチル−２−イミダゾリジノン（10ml）中混合物にア
ジ化ナトリウム（539mg）および塩酸トリエチルアミン
（1.425ｇ）を加え、そして135℃で24時間撹拌した。反
応混合物を氷水に注ぎ、そして７％の塩酸でｐＨ値を４
に調整し、酢酸エチルで抽出（２回）し、分取した有機
層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして
溶媒を留去した。残渣はシアン化メチルで結晶化させ、
そして熱シアン化メチルで洗浄して、３−［４−（４−
クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−
ピロリル］ベンジル］−２−エチルチオ−７−メチル−
３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（766mg）が褐色
固形物として得られた。 mp : 88-90℃ NMR (DMSO-d₆, δ):1.40(3H,t,J=7.5Hz), 2.56(3H,s),
5.43(2H,s), 6.90(1H,d,J=2Hz), 7.10(1H,d,J=5Hz), 7.
26(4H,br,s), 7.48(1H,d,J=2Hz),8.12(1H,d, J=5Hz)

【００７４】実施例２ ３−［４−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−１−ピロリル］ベンジル］−２−エチルチ
オ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジ
ン（50mg）を水酸化ナトリウム水溶液（0.11ml）中に溶
解させ、そして音波処理で清澄にした。この溶液をミリ
ポアフィルターでろ過した。ろ液を凍結乾燥して、３−
［４−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−１−ピロリル］ベンジル］−２−エチルチオ−
７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジンの
ナトリウム塩（51.6mg）が固形物として得られた。 NMR (D₂O, δ) : 1.11(3H,t,J=7.5Hz), 2.42(3H,s), 3.
04(2H,q,J=7.5Hz), 5.18(2H,s), 6.31(1H,d,J=2Hz), 6.
52-6.65(3H,m), 6.81-6.69(3H,m), 7.90(1H,d,J=5Hz)

【００７５】実施例３ ３−［４−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−１−ピロリル］ベンジル］−２−エチルチ
オ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジ
ン（700mg）のジクロロメタン（15ml）撹拌溶液に、ｍ
−クロロ過安息香酸（670mg; 純度80％）のジクロロメ
タン（15ml）溶液を５℃以下で滴下して加え、そして得
られた混合物を１時間半撹拌した。別のｍ−クロロ過安
息香酸（67mg）のジクロロメタン（５ml）溶液を上記混
合物に加え、そして撹拌を１時間継続した。この混合物
を１Ｎ塩酸および水で洗浄した。水層をジクロロメタン
で抽出した。有機層を合わせ、そして水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒は減圧下で除去
し、そして残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して（ジクロロメタン−メタノール（10：１、次
いで８：１ ｖ/ｖ）で溶出）、３−［４−［４−クロロ
−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ピロリ
ル］ベンジル］−２−エチルスルホニル−７−メチル−
３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（210mg）が無定
形の固形物として得られ、これをアセトニトリルで処理
して粉末化した。 NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.25(3H,t,J=7.5Hz), 2.67(3H,
s), 3.55(2H,q,J=7.5Hz),5.86(2H,s), 6.70(1H,d,J=2H
z), 7.20(2H,d,J=9Hz), 7.28(2H,d,J=9Hz), 7.33(1H,d,
J=2Hz), 7.38(1H,d,J=5Hz), 8.51(1H,d,J=5Hz)

【００７６】実施例４ ３−［４−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−１−ピロリル］ベンジル］−２−エチルス
ルホニル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］
ピリジン（209mg）のエタノール（２ml）撹拌溶液に、
１Ｎのナトリウムエトキシドのエタノール溶液（1.02m
l）およびジクロロメタン（30ml）を室温で加え、そし
て得られた混合物を還流下で２時間加熱した。冷却後、
混合物は７％の塩酸水溶液で処理し、分取した有機層は
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過
後、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣は分離用薄層ク
ロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタンーメタノ
ール（８：１ｖ/ｖ）で溶出）、３−［４−［４−クロ
ロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ピロ
リル］ベンジル］−２−エトキシ−７−メチル−３Ｈ−
イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（97mg）が無定形の固
形物として得られ、これはジエチルエーテルで処理して
粉末化した。 NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.40(3H,t,J=7.5Hz), 2.46(3H,
s), 4.60(2H,q,J=7.5Hz),5.21(2H,s), 6.49(1H,d,J=2H
z), 7.00(1H,d,J=5Hz), 7.10-7.26(5H,m), 7.99(1H,d,
J=5Hz)

【００７７】実施例５ 実施例２と同様にして下記化合物を得た。３−［４−
［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−１−ピロリル］ベンジル］−２−エトキシ−７−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジンのナトリウ
ム塩。 NMR (D₂O, δ) : 1.31(3H,t,J=7.5Hz), 2.33(3H,s), 4.
40(2H,q,J=7.5Hz), 5.04(2H,s), 6.47(1H,d,J=2Hz), 6.
59(1H,d,J=2Hz), 6.67(2H,d,J=8Hz), 6.81(1H,d,J=5H
z), 7.00(2H,d,J=8Hz), 7.79(1H,d,J=5Hz)

【００７８】実施例６ ３−［４−（２−ブロモ−４−シアノ−１−メチル）］
−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（1.30ｇ）の
キシレン（15ml）撹拌溶液にアジ化トリメチルスズ（1.
72ｇ）を125℃で加え、窒素雰囲気下同じ温度で36時間
撹拌し、そして混合物の溶媒を減圧下で留去した。残渣
はメタノールで希釈し、そしてこれに濃塩酸（１ml）を
加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合
物を減圧下で濃縮した。残渣はメタノールで希釈し、そ
して１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを４に調整した。有機
層を分離し、そして減圧下で溶媒を留去した。残渣はシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン／メタノール＝15/１で溶出）および分離用薄
層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝
８/１で溶出）で精製して、３−［４−［２−ブロモ−
１−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
２−ピロリル］ベンジル−２−エチルチオ−７−メチル
−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（691mg）が無
色の無定形固形物として得られた。 NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.41(3H,t,J=7.5Hz), 2.56(3H,
s), 3.70(3H,s), 5.38(2H,s), 7.08(1H,d,J=5Hz), 7.20
(4H,br,s), 7.62(1H,s),8.13(1H,d,J=5Hz)

【００７９】実施例７ ３−［４−［２−ブロモ−１−メチル−４−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−２−ピロリル］ベンジル−２
−エチルチオ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−
ｂ］ピリジン（50mg）に１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液
（0.10ml）および水（１ml）を加え、そしてこの混合物
を水浴中で加熱した。溶液を室温に放置し、得られた固
形物をろ過で集め、そしてエタノールで希釈した。この
溶液をミリポアフィルターでろ過した。ろ液の溶媒を減
圧下で留去した。残渣をエタノール（0.2ml）および水
（2.5ml）に溶解させ、そして凍結乾燥して、３−［４
−［２−ブロモ−１−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−２−ピロリル］ベンジル−２−エチル
チオ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリ
ジンのナトリウム塩（42.6mg）が固形物として得られ
た。 NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.40(3H,t,J=7.5Hz), 2.56(3H,
s), 3.62(3H,s), 5.34(2H,s), 7.04-7.17(3H,m), 7.19
(1H,s), 7.31(2H,d,J=9Hz),8.12(1H,d,J=5Hz)

【００８０】実施例８ ３−［４−（３−シアノ−１−エチル−５−メチル−２
−ピロリル）ベンジル］−２−エチルチオ−７−メチル
−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（1.52mg）の
キシレン（15ml）中混合物にアジ化トリメチルスズ（2.
26ｇ）を窒素雰囲気下で加え、そして125℃で24時間撹
拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣にメタノ
ールおよび濃塩酸（１ml）を加えた。この混合物を室温
で１時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣をメタ
ノールで希釈した。この混合物を１Ｎの水酸化ナトリウ
ムでｐＨを４に調整した。有機層を分離し、減圧下で溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィーで精製し（ジクロロメタン／メタノール
＝15/１で溶出）、続いてシアン化メチルで結晶化させ
て、３−［４−［１−エチル−５−メチル−３−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−２−ピロリル］ベンジ
ル］−２−エチルチオ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
［４,５−ｂ］ピリジンの無定形粉末（1.47ｇ）が得ら
れた。 NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.01(3H,t,J=7.5Hz), 1.39(3H,t,
J=7.5Hz), 2.30(3H,s),2.57(3H,s), 3.72(2H,q,J=7.5H
z), 5.44(2H,s), 6.33(1H,s), 7.11(1H,d,J=5Hz), 7.29
(4H,br,s), 8.14(1H,d,J=5Hz)

【００８１】実施例９ 実施例２と同様にして下記化合物を得た。３−［４−
［１−エチル−５−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−２−ピロリル］ベンジル］−２−エチル
チオ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリ
ジンのナトリウム塩。 NMR (D₂O, δ) : 0.71(3H,t,J=7.5Hz), 1.15(3H,t,J=7.
5Hz), 2.16(3H,s),2.43(3H,s), 3.09(2H,q,J=7.5Hz),
3.38(2H,q,J=7.5Hz), 5.34(2H,s), 6.33(1H,s), 6.89-
7.02(3H,m), 7.08(2H,d,J=9Hz), 7.97(1H,d,J=5Hz)

【００８２】実施例１０ ３−［４−［１−エチル−５−メチル−３−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−２−ピロリル］ベンジル］−
２−エチルチオ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５
−ｂ］ピリジン（661mg）のジクロロメタン（15ml）撹
拌溶液にｍ−クロロ過安息香酸（778mg; 純度80％）を
氷浴中で滴下して加え、得られた混合物を同じ温度で２
時間撹拌した。次いで、氷浴を除き、そして混合物を室
温で３時間撹拌した。混合物はジクロロメタンで希釈
し、そして有機層を10％の亜硫酸水素ナトリウム水溶
液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけて（７％（ｖ/ｖ）のメタノー
ル−クロロホルムで溶出）、淡黄色の固形物を得た。こ
の物質をジクロロメタンに溶解させ、そして炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄して、粗製の３−［４−［１
−エチル−５−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−２−ピロリル］ベンジル］−２−エチル−ス
ルホニル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］
ピリジン（305mg）が得られ、これは更に精製しないで
次の反応に使用した。

【００８３】実施例１１ ３−［４−［１−エチル−５−メチル−３−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−２−ピロリル］ベンジル］−
２−エチルスルホニル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
［４,５−ｂ］ピリジン（305mg）と1.0Ｍのナトリウム
エトキシド（エタノール1.9ml中）のエタノール（３ml)
およびジクロロメタン（40ml)混合物中を１時間半還流
した。反応混合物に溶液のｐＨが僅かに酸性になるまで
塩化水素水溶液を加えた。この混合物をジクロロメタン
で抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて（５％のメ
タノール−クロロホルムで溶出）、幾らか不純物を含有
している所望の化合物（205ｇ）が得られた。これをシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけて（メタノール−酢
酸−酢酸エチル（１：１：18 ｖ/ｖ）で溶出）、これも
また不純物を有する化合物(145ｇ）が得られた。分離用
薄層クロマトグラフィー（２回）に付し、（クロロホル
ム−メタノール−28％アンモニア水（130：25：5 ｖ/
ｖ）、次いで酢酸エチル−メタノール−酢酸（１：１：
38 ｖ/ｖ）で溶出）、２−エトキシ−３−［４−［１−
エチル−５−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−２−ピロリル］ベンジル］−７−メチル−３Ｈ
−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（72mg）が得られ
た。。ジエチルエーテルで結晶化し、そしてアセトニト
リルで再結晶して純粋な化合物（32mg）が白色粉末とし
て得られた。 mp : 192-196℃. NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.02(3H,t,J=7.5Hz), 1.39(3H,t,
J=7.5Hz), 2.29(3H,s)2.46(3H,s), 3.73(2H,q,J=7.5H
z), 4.60(2H,q,J=7.5Hz), 5.28(2H,s), 6.33(1H,s), 7.
01(1H,d,J=5Hz), 7.30(4H,s), 8.01(1H,d,J=5Hz)

【００８４】実施例１２ ２−エトキシ−３−［４−［１−エチル−５−メチル−
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ピロリ
ル］ベンジル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５
−ｂ］ピリジン（32.0mg）の水（１ｍｌ）中懸濁液に１
Ｎ水酸化ナトリウム（72μl）を加えた。この混合物を
水浴中90℃で加熱し、音波処理して清澄にし、そして凍
結乾燥して２−エトキシ−３−［４−［１−エチル−５
−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２
−ピロリル］ベンジル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
［４,５−ｂ］ピリジンのナトリウム塩（30mg）が白色
粉末として得られた。 NMR (DMSO-d₆, δ) : 0.98(3H,t,J=7.5Hz), 1.40(3H,t,
J=7.5Hz), 2.24(3H,s),2.44(3H,s), 3.68(2H,q,J=7.5H
z), 4.60(2H,t,J=7.5Hz), 5.73(2H,s), 6.10(1H,s), 7.
00(1H,d,J=5Hz), 7.18(2H,d,J=9Hz), 7.30(2H,d,J=9H
z),8.00(1H,d,J=5Hz)

【００８５】実施例１３ アジ化トリメチルスズ（716mg）と３−［４−［１−
（２−シアノ−５−メチル）ピロリル］ベンジル］−２
−エトキシ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−
ｂ］ピリジン（430mg）のキシレン(５ml）中混合物を12
0℃で21時間撹拌した。冷却後、混合物をエタノール
（５ml）で希釈し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（3.5ml）で処理し、そして室温で0.5時間撹拌し、次い
で減圧下で溶媒を留去した。残渣はエタノール（５ml）
に溶解させ、溶液は１Ｎ塩酸でｐＨを５に調整し、有機
層を分離し、そして減圧下で濃縮した。残渣を10％メタ
ノール−クロロホルム（50ml）で溶解させ、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、そして減圧下で溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（３
％クロロホルム、10％メタノール／クロロホルムで溶
出）、そして続いて合わせた画分をジエチルエーテルで
結晶化させて最初の収量２−エトキシ−７−メチル−３
−［４−［１−（５−メチル−２−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−１−ピロリル］ベンジル］−３Ｈ−イミ
ダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（152mg）が淡い桃色の固形
物として得られた。ろ液はエーテル−水（１：４）で凍
結乾燥して第２の収量（265mg）が得られた。 mp : 98-103 ℃ NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.48(3H,t,J=7.5Hz), 1.99(3H,
s), 2.48(3H,s), 4.60(2H,q,J=7.5Hz), 5.29(2H,s), 6.
18(1H,d,J=4Hz), 6.80(1H,d,J=4Hz), 7.01(1H,d,J=5H
z), 7.21(2H,d,J=9Hz), 7.31(2H,d,J=9Hz), 8.01(1H,d,
J=5Hz)

【００８６】実施例１４ 実施例２と同様にして下記化合物を得た。２−エトキシ
−７−メチル−３−［４−［１−［５−メチル−２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリル］ベンジ
ル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジンのナトリ
ウム塩。 NMR (D₂O, δ) : 1.30(3H,t,J=7.5Hz), 1.73(3H,s), 2.
31(3H,s), 4.44(2H,q,J=7.5Hz), 5.10(2H,s), 6.06(1H,
d,J=3Hz), 6.59(1H,d,J=3Hz), 6.80(1H,d,J=5Hz), 6.85
(2H,d,J=9Hz), 7.11(2H,d,J=9Hz), 7.80(1H,d,J=5Hz)

【００８７】実施例１５ ２−エトキシ−７−メチル−３−［４−［５−メチル−
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ピロリ
ル］ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジ
ン（108mg）の３Ｎ塩酸（0.4ml）および１,４−ジオキ
サン（1.6ml）の溶液を50℃で45分間撹拌した。冷却
後、溶媒を減圧下で除去し、そして残っている水を１,
４−ジオキサンで共沸して除去した。残渣をアセトニト
リル中で粉砕し、生成する沈殿をろ取して、２−ヒドロ
キシ−３−［４−［５−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−ピロリル］ベンジル］−７−メチル
−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン・塩酸塩（87m
g）が淡褐色固形物として得られた。 mp : 168-174℃ NMR (DMSO-d₆, δ) : 2.00(3H,s), 2.34(3H,s), 5.10(2
H,s), 6.16(1H,d,J=4Hz), 6.83(1H,d,J=4Hz), 6.91(1H,
d,J=5Hz), 7.20(2H,d,J=9Hz), 7.49(2H,d,J=9Hz), 7.86
(1H,d,J=5Hz)

【００８８】実施例１６ アジ化トリメチルスズ（284mg）と３−［４−［２−
（３−シアノ−１−エチル−５−メチル）ピロリル］ベ
ンジル］−５,７−ジメチル−２−エトキシ−３Ｈ−イ
ミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（114mg）のキシレン(3m
l）中混合物を125℃で16時間撹拌した。反応混合物をメ
タノール（５ml）で希釈し、そしてこの混合物に１Ｎ水
酸化ナトリウム（約２mg）を加えた。混合物は室温で30
分間撹拌し、次いで減圧下で溶媒を留去した。残渣をメ
タノール（５ml）に溶解させた。溶液は濃塩酸でｐＨを
４に調整し、減圧下で溶媒を留去し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、残渣はシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで精製した（クロロホルム、次いで３％メ
タノール／クロロホルムで溶出）。合わせた画分の溶媒
を減圧下で留去し、そしてジエチルエーテルを加えて結
晶化させた。得られた沈殿物をろ過して集め、そしてシ
アン化メチルで洗浄して、５,７−ジメチル−２−エト
キシ−３−［４−［１−エチル−５−メチル−３−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ピロリル］ベンジ
ル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（45mg）
が淡い桃色の固形物として得られた。 mp : 184-187℃ NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.03(3H,t,J=7.5Hz), 1.36(3H,t,
J=7.5Hz), 2.29(3H,s),2.43(3H,s), 2.46(3H,s), 3.72
(2H,br,q,J=7.5Hz),4.56(2H,q,J=7.5Hz), 5.76(2H,s),
6.33(1H,s), 6.89(1H,s), 7.25(2H,d,J=9Hz), 7.30(2H,
d,J=9Hz)

【００８９】実施例１７ 実施例１２と同様にして下記化合物を得た。５,７−ジ
メチル−２−エトキシ−３−［４−［１−エチル−５−
メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−
ピロリル］ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］
ピリジンのナトリウム塩。 NMR (D₂O, δ) : 0.63(3H,br,t, J=7.5Hz), 1.25(3H,t,
J=7.5Hz), 2.11(3H,s),2.20(3H,s), 2.30(3H,s), 3.32
(2H,m), 4.38(2H,q,J=7.5Hz), 5.11(2H,s),6.31(1H,s),
6.51(1H, s), 6.98(2H,d,9Hz), 7.15(2H,d,J=9Hz)

【００９０】実施例１８ 実施例１６と同様にして下記化合物を得た。５,７−ジ
メチル−３−［４−［１−エチル−５−メチル−３−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ピロリル］ベ
ンジル］−２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−
ｂ］ピリジン。 mp : 215-220℃ NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.04(3H,t,J=7.5Hz), 2.29(3H,
s), 2.44(3H,s), 2.48(3H,s), 3.71(2H,q,J=7.5Hz), 4.
14(3H,s), 5.29(2H,s), 6.35(1H,s), 6.90(1H,s),7.26
(2H,d,J=9Hz), 7.30(2H,d,J=9Hz)

【００９１】実施例１９ 実施例１６と同様にして下記化合物を得た。５，７−ジ
メチル−３−［４−［２−［１−エチル−５−メチル−
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）］ピロリル］ベ
ンジル］−２−プロポキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン。 NMR (CDCl₃-3drops CD₃OD) : 0.99(3H,t,J=7.5Hz), 1.1
1(3H,t,J=7.5Hz), 1.35(2H,m), 2.33(3H,s), 2.54(3H,
s), 2.55(3H,s), 3.76(2H,q,J=7.5Hz), 4.53(2H,t,J=7.
5Hz), 5.35(2H,s), 6.50(1H,s), 6.87(1H,s), 7.26(2H,
d,J=9Hz), 7.32(2H,d,J=9Hz)

【００９２】実施例２０ 実施例１２と同様にして下記化合物を得た。５，７−ジ
メチル−３−［４−［２−［１−エチル−５−メチル−
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）］ピロリル］ベ
ンジル］−２−プロポキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジンのナトリウム塩。 mp : 162-166℃ NMR (DMSO-d₆, δ) : 0.89(3H,t,J=7.5Hz), 0.99(3H,t,
J=7.5Hz), 1.75(2H,m),2.24(3H,s), 2.42(3H,s), 2.48
(3H,s), 3.68(2H,m), 4.46(2H,t,J=7.5Hz), 5.21(2H,
s), 6.10(1H,s), 6.86(1H,s), 7.15(2H,d,J=9Hz), 7.30
(1H,d,J=9Hz)

【００９３】実施例２１ 実施例１６と同様にして下記化合物を得た。５，７−ジ
メチル−３−［４−［２−［１−エチル−５−メチル−
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）］ピロリル］ベ
ンジル］−２−（２，２，２−トリフルオロ）エトキシ
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。 NMR (CD₃CD, δ) : 1.11(3H,t,J=7.5Hz), 2.33(3H,s),
2.52(3H,s), 2.57(3H,s), 3.70(2H,q,J=7.5Hz), 4.98(2
H,q,J=8Hz), 5.86(2H,s), 6.63(1H,s), 6.89(1H,s), 7.
30(2H,d,J=9Hz), 7.48(2H,d,J=9Hz)

【００９４】実施例２２ 実施例１２と同様にして下記化合物を得た。５，７−ジ
メチル−３−［４−［２−［１−エチル−５−メチル−
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）］ピロリル］ベ
ンジル］−２−（２，２，２−トリフルオロ）エトキシ
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンのナトリウム
塩。 mp : 162-172℃ NMR (DMSO-d₆, δ) : 0.99(3H,t,J=7.5Hz), 2.24(3H,
s), 2.44(3H,s), 2.52(3H,s), 3.70(2H,q,J=7.5Hz), 5.
26(2H,s), 5.28(2H,q,J=9Hz), 6.10(1H,s), 6.96(1H,
s), 7.19(2H,d,J=9Hz), 7.33(2H,d,J=9Hz)

【００９５】実施例２３ 実施例１６と同様にして下記化合物を得た。５，７−ジ
メチル−３−［４−［２−［１−エチル−５−メチル−
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）］ピロリル］ベ
ンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。 NMR (CDCl₃, δ) : 1.12(3H,t,J=7.5Hz), 2.32(3H,s),
2.53(3H,s), 2.57(3H,s), 3.31(3H,s), 3,67-3.81(4H,
m), 4.67-4.75(2H,m), 5.32(2H,s), 6.62(1H,s),6.83(1
H,s), 7.26(2H,d,J=8.5Hz), 7.41(2H,d,J=8.5Hz)

【００９６】実施例２４ 実施例１２と同様にして下記化合物を得た。５，７−ジ
メチル−３−［４−［２−［１−エチル−５−メチル−
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）］ピロリル］ベ
ンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジンのナトリウム塩。 mp : 121-124℃ NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.00(3H,t,J=7.5Hz), 2.24(3H,
s), 2.42(3H,s), 2.47(3H,s), 3.28(3H,s), 3.62-3.77
(4H,m), 4.61-4.69(2H,m), 5.21(2H,s), 6.11(1H,s),
6.87(1H,s), 7.20(2H,d,J=8.0Hz), 7.31(2H,d,J=8.0Hz)

【００９７】実施例２５ 実施例１６と同様にして下記化合物を得た。５，７−ジ
メチル−３−［４−［２−［１−エチル−５−メチル−
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）］ピロリル］ベ
ンジル］−２−イソプロポキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン NMR (CDCl₃, δ) : 1.10(3H,t,J=7.5Hz), 1.42(6H,d,J=
6.5Hz), 2.31(3H,s), 2.52(3H,s), 2.56(3H,s), 3.71(2
H,q,J=7.5Hz), 5.27(2H,s), 5.44(1H,quint,J=6.5Hz),
6.60(1H,s), 6.81(1H,s), 7.26(2H,d,J=8.5Hz), 7.41(2
H,d,J=8.5Hz)

【００９８】実施例２６ 実施例１２と同様にして下記化合物を得た。５，７−ジ
メチル−３−［４−［２−［１−エチル−５−メチル−
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）］ピロリル］ベ
ンジル］２−イソプロポキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジンのナトリウム塩 mp : 116-141℃ NMR (DMSO-d₆, δ) : 0.99(3H,t,J=7.5Hz), 1.36(6H,d,
J=6.0Hz), 2.25(3H,s),2.41(3H,s), 2.49(3H,s), 3.69
(2H,q,J=7.5Hz), 5.19(2H,s), 5.31(1H,quint,J=6.0H
z), 6.10(1H,s), 6.86(1H,s), 7.16(2H,d,J=8.0Hz), 7.
31(2H,d,J=8.0Hz)

【００９９】実施例２７ 実施例１６と同様にして下記化合物を得た。５−７−ジ
メチル−３−［４−［２−［１−エチル−５−メチル−
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）］ピロリル］ベ
ンジル］−２−エチルアミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン。 mp : 237-243℃ NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.03(3H,t,J=7.5Hz), 1.17(3H,t,
J=7.5Hz), 2.29(3H,s),2.36(3H,s), 2.40(3H,s), 3.24-
3.51(2H,m), 3.72(2H,q,J=7.5Hz), 5.32(2H,s),6.34(1
H,s), 6.70(1H,s), 6.90(1H,br,t,J=5Hz), 7.19(2H,d,J
=9Hz), 7.29(2H,d,J=9Hz)

【０１００】実施例２８ 実施例１２と同様にして下記化合物を得た。５，７−ジ
メチル−３−［４−［２−［１−エチル−５−メチル−
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）］ピロリル］ベ
ンジル］−２−エチルアミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン。 NMR (DMSO-d₆, δ) : 0.98(3H,t,J=7.5Hz), 1.17(3H,t,
J=7.5Hz), 2.24(3H,s),2.36(3H,s), 2.49(3H,s), 3.26-
3.50(2H,m), 3.70(2H,q,J=7.5Hz), 5.26(2H,s),6.09(1
H,s), 6.68(1H,s), 6.89(1H,t,J=6Hz), 7.08(2H,d,J=9H
z), 7.29(2H,d,J=9Hz)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１６ Ａ６１Ｐ 43/00 １１６ (72)発明者 井上 隆幸 茨城県つくば市竹園２−11−18−202 (72)発明者 澤田 由紀 茨城県つくば市吾妻１−602−208 (72)発明者 黒田 昭雄 京都府宇治市五ケ庄広岡谷２−221 (72)発明者 田中 洋和 茨城県土浦市乙戸南１−４−８ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04 107 A61K 31/435 A61K 31/44 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、アミノまたはアシルアミノ、 Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ水素、ハロゲン、ニト
   ロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
   キルチオ、モノ−、ジ−、若しくはトリハロ（低級）ア
   ルキル、オキソ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）
   アルキルまたは任意にエステル化したカルボキシである
   か或いはＲ²とＲ³は一緒に結合して１，３−ブタジエニ
   レンを形成し、 Ｒ⁵は水素またはイミノ保護基、 Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ水素または低級アルキル、 Ｒ⁸は水素またはハロゲン若しくは低級アルコキシを有
   していてもよい低級アルキル、 Ａは低級アルキレン、 ＱはＣＨまたはＮ、 ＸはＮまたはＣＨ、 ＹはＮＨ、ＯまたはＳ、 ＺはＮＨ、Ｓ、ＳＯ₂またはＯを意味する）で示される
   化合物および医薬として許容されるその塩。