CZ281114B6 - N-Heterocyklyl-4-piperidinaminy, způsob jejich přípravy a antialergický přípravek na jejich bázi - Google Patents

N-Heterocyklyl-4-piperidinaminy, způsob jejich přípravy a antialergický přípravek na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ281114B6
CZ281114B6 CS849128A CS912884A CZ281114B6 CZ 281114 B6 CZ281114 B6 CZ 281114B6 CS 849128 A CS849128 A CS 849128A CS 912884 A CS912884 A CS 912884A CZ 281114 B6 CZ281114 B6 CZ 281114B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
carbon atoms
alkyl
compound
parts
Prior art date
Application number
CS849128A
Other languages
English (en)
Inventor
Frans Eduard Janssens
Joseph Leo Ghislanus Torremans
Josef Francis Hens
Offenwert Theophilus Theresia Joannes Maria Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/660,608 external-priority patent/US4695569A/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of CZ912884A3 publication Critical patent/CZ912884A3/cs
Publication of CZ281114B6 publication Critical patent/CZ281114B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

N-Heterocykllyl-4-piperidinaminy obecného vzorce I, kde A.sup.1.n.=A.sup.2.n. - A.sup.3.n.=A.sup.4.n. je dvojvazný zbytek obecného vzorce -CH=CH - CH=CH-, -N=CH - CH=CH,- -CH=N - CH=CH, -CH=CH - N=CH- nebo -CH=CH - CH=N- kde jeden nebo dva atomy vodíku v těchto zbytcích mohou být na sobě nezávisle nahrazeny atomem halogenu, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylem nebo hydroxylem a ostatní symboly mají význam uvedený v popisu, jsou vhodné jako léčiva pro léčbu alergických onemocnění. Popsány jsou též způsoby výroby těchto sloučenin, meziprodukty pro jejich výrobu a léčiva na jejich bázi.ŕ

Description

(57) Anotace:
N-Heterocyklyl-4-plperldlnaniiny obecného vzorce I, kde AX=A2 - A3=A4 Je dvojvazný zbytek obecného vzorce -CH=CH-CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CHnebo -CH=CH-CH=N-, kde Jeden nebo dva atomy vodíku v těchto zbytcích mohou být na sobě nezávisle nahrazeny atomem halogenu, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až atomy uhlíku, triíluormethylem nebo hydroxylem a ostatní symboly mají význam uvedený v popisu, Jsou vhodné Jako léčiva pro léčbu alergických onemocnění. Popsány Jsou též způsoby výroby těchto sloučenin, meziprodukty pro jejich výrobu a léčiva na jejich bázi.
R R1
N-Heterocyklyl-4-piperidinaminy, způsob jejich přípravy a antialergický přípravek na jejich bázi
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových N-heterocyklyl-4-piperidinaminů, které jsou použitelné jako léčiva k léčení alergických onemocnění.
Dosavadní stav techniky
V USA patentu č. 4 219 559 je popsána řada N-heterocyklyl-4-piperidinaminů obecného vzorce,
které jsou použitelné jako antihistaminická činidla.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se odlišují od známých sloučenin hlavně typem 1-piperidinylového substituentu a faktem, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nejen účinnými antagonisty histaminu, ale také antagonisty serotoninu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou N-heterocyklyl-4-piperidinaminy obecného vzorce I
-1CZ 281114 B6 (I) ,
kde
A1 = A2 - A3 = A4 je dvojvazný zbytek obecného vzorce (a), (b) , (c), (d) nebo (e)
-CH=CH-CH=CH- (a) -N=CH-CH=CH- (b) -CH=N-CH=CH- (c) -CH=CH-N=CH- (d) -CH=CH-CH=N- (e) kde jeden nebo dva atomy vodíku v uvedených zbytcích (a) až (e) mohou být na sobě nezávisle nahrazeny atomem halogenu, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylem nebo hydroxylem,
R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
R1 je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, Ar1 nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaný jedním nebo dvěma zbytky Ar1,
R2 je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu nebo Ar2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu,
L je zbytek obecného vzorce (f)
-2CZ 281114 B6 zbytek obecného vzorce (g)
Het-CsH2s-Y-Alk- (g) a zbytek obecného vzorce (h) (h) , kde
Alk
Het je je je je je je je nebo celé nebo celé alkandiyl s NR3 číslo 1 nebo 2, číslo od 1 do 6 až 6 atomy uhlíku, nebo přímá vazba,
CHNO2 nebo NR4, NR5 nebo přímá vazba a včetně,
0, S,
0, S,
0, S, bicyklický kruhový systém, vybraný ze skupiny, zahrnující
-3CZ 281114 B6
kde každý ze substituentů X1 je nezávisle na sobě O nebo S, R7, R8, 10 17 1 Q
R, R a R jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R jsou na sobe nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyl, merkaptoskupina, alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu a (alkoxykarbonyl)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů,
B1 je -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH- nebo -N=CH-NH,
B2 je -CH=CH-CH=CH, -S-(CH2)2, -S-(CH2)3 nebo -(CH2)4,
B3 je -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-,
-CH2-NH-(CH2)2- nebo -S-CH=CH-,
B4 je -CH2-NH-(CH2)2-, -N=CH-CH=CH- nebo N=CH-N=CH-,
B5 je -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH- nebo -CH=N-CH=N-, *
B6 je -CH=CH-CH=CH- nebo -CH=N-CH=N-,
-4CZ 281114 B6 kde jeden nebo dva atomy vodíku ve zbytcích B1, B2, B3, B4, B5 nebo B6 nebo v benzenové části molekuly zbytků vzorců (i-2), (i—3) nebo (i—9) mohou být nahrazeny alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu v případě, že atom vodíku je vázán na atom uhlíku, nebo alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, nebo Ar2-alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu v případě, že atom vodíku je vázán na atom dusíku, přičemž substituenty R7, R8, R12, R13, R14, R15,
R16, R^·7 nebo R18 nejsou přítomné, jestliže zbytek vzorce (i-1), popřípadě (i-4), (i—5), (i-6) a (i—7) je připojen na cSh2S na atomu, nesoucím substituent R7, R8, R12, R13, R14, R15, R16, R17 nebo R18, přičemž uvedený substituent R3 je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, 2-alkoxy-l,2-dioxoethylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu nebo zbytek vzorce -C(=X)-R6, kde R6 je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar2-alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, mono- nebo dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, Ar2-amino, Ar2-alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo Ar2-alkyl(alkyl)amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů;
R4 je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kyano, nitro, Ar2-sulfonyl, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo Ar2-karbonyl; a
R5 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
Ar1 je substituent vybraný ze skupiny, zahrnující fenyl, popřípadě substituovaný až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, hydroxyl, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, monoa dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alky
-5CZ 281114 B6 lů, karboxyl, alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylkarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, dále thienyl, halogenthienyl, furyl, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný furyl, pyridyl, pyrazinyl, thiazolyl a imidazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde
Ar je substituent vybraný ze skupiny, zahrnující fenyl, popřípadě substituovaný až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, hydroxyl, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereoisomerní formy.
Ve výše uvedených definicích výraz halogen znamená atom fluoru, chloru, bromu a jodu, výraz alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku znamená například methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, 2-methylpropyl, butyl, pentyl, hexyl apod. a výraz cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Je jasné, že ve sloučeninách obecného vzorce I může být kondenzovaný bicyklický kruhový systém nenasycený, částečně nebo úplně nasycený.
Sloučeniny vzorce I, kde Het je heterocyklický kruh substituovaný hydroxylem, merkaptoskupinou nebo aminoskupinou, mohou ve své struktuře obsahovat keto-enol tautomerní systém nebo vinylový systém a proto tyto sloučeniny mohou být přítomné jak v ketoformé, tak enolformě.
Výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou ty, kde Het je substituent vybraný ze skupiny, zahrnující
-6CZ 281114 B6
kde
X1 je na sobě nezávisle O nebo S,
R7, R8, R^O, R17 a R19 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkyl, Ar2-nižší alkyl, hydroxy-nižší alkyl nebo nižší alkyloxykarbonyl,
R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R18 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkyl, hydroxyl, merkaptoskupina, nižší alkyloxyskupina, nižší alkylthioskupina, atom halogenu a (nižší alkyloxykarbony)-nižší alkyl,
B1 je -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH- nebo -N=CH-NH-,
-7CZ 281114 B6
B2 je -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)2, -S-(CH2)3 nebo -(CH2)4,
B3 je -CH=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH2~NH-(CH2)2, -S-CH=CHnebo -N=CH-CH=CH-,
B4 je -CH2-NH-(CH2)2, -N=CH-CH=CH- nebo -N=CH-N=CH-,
B5 je -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- nebo -CH=N-CH=N-,
B6 je -CH=CH-CH=CH- nebo -CH=N-CH=N-, přičemž jeden nebo dva atomy vodíku v substituentech B1, B2, B3, B4, B5 nebo B6 nebo v benzenové části zbytků vzorce (i-2), (i-3), nebo (i—9) mohou být nahrazeny nižším alkylem, nižší alkylthioskupinou, nižší alkyloxyskupinou nebo atomem halogenu, jestliže uvedený atom vodíku je vázán na atom uhlíku, nebo nižším alkylem, nižším alkyloxykarbonylem, Ar2-nižším alkylem, jestliže uvedený atom vodíku je vázán na atom dusíku.
Je jasné, že R7, R8, R12, R13, R14, R15, R16, R17 nebo R18 není přítomné, jestliže zbytek vzorce (i-1), popřípadě (i-4), (i-5), (i-6) a (i-7), je připojen přes CSH2S na atom nesoucí R7, R8, R12, R13, R14, R15, R16, R17 nebo R18.
Zejména výhodnými sloučeninami jsou ty, kde L je zbytek (h) nebo (g), kde Het má význam popsaný výše pro výhodné sloučeniny.
Nejvýhodnější sloučeniny jsou vybrané ze skupiny, zahrnující 3—[2—[4—[[3-(2-furanyl-methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino-l-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Pro zjednodušení strukturních vzorců sloučenin vzorce I a některých jeho prekurzorů a meziproduktů bude dále zbytek vzorce
-8CZ 281114 B6
reprezento.ván symbolem D.
Sloučeniny vzorce I se obecně mohou připravovat reakcí meziproduktu vzorce II s piperidinem vzorce III následujícími běžně známými alkylačními postupy.
alkylační
Het-Q1 + Q2-D ------------------> (I) reakce (II) (III)
Ve vzorcích II a III se substituenty Q1 a Q2 vybírají tak, že při kombinaci s Het vzniká během alkylační reakce dvojvazný zbytek vzorce (f), (g) nebo (h), kde (f), (g) a (h) mají výše uvedený význam.
Například sloučeniny vzorce I se obecně připravují N-alkylací piperidinu vzorce III, kde Q2 je atom vodíku, přičemž piperidin je reprezentován obecným vzorcem IlI-a, s reakčním činidlem obecného vzorce L-W (Il-a)
N-alkylačni
L-W + HD -------------------------> (I) reakce (Ha) (IlI-a)
Ve sloučenině vzorce (Ha) symbol W reprezentuje příslušnou reaktivní odstupující skupinu, jako je například atom halogenu, například chloru, bromu nebo jodu, nebo sulfonyloxyskupinu, na
-9CZ 281114 B6 příklad methylsulfonyloxyskupinu nebo 4-methylfenylsulfonyloxyskupinu.
Dále sloučeniny vzorce I, kde L je zbytek vzorce (f), zbytek vzorce (g) , kde Y má jiný význam než je přímá vazba, Y1 nebo zbytek vzorce (h), kde Z má jiný význam než je přímá vazba, Z1, kde tyto sloučeniny jsou reprezentovány vzorci (I-a-1), popřípadě (I-a-2), a (I-a-3), se mohou připravit alkylací meziproduktu vzorce (ΙΙΙ-b) s reakčním činidlem vzorce (Il-b).
+ Q2a-D alkylačni
reakce
Het-C » s 2s
(I-a-1) n
(II-b)
Het-CsH2s-Y1-Alk-D (IlI-b)
(I-a-3) (I-a-2)
Ve vzorci ΙΙΙ-b je symbol Q2a zbytek vzorce
popřípadě zbytek
X ! 11 vzorce HY^-Alk- nebo HZ-C-Y-Alk. Ve vzorci II-b má symbol W význam uvedený výše pro W, kde s je 0 a může také reprezentovat nižší alkyloxyskupinu, nižší alkylthioskpinu nebo nižší alkylsulfonylskupinu.
-10CZ 281114 B6
Sloučeniny vzorce (i-a-2) se mohou také připravovat alkylaci piperidinu vzorce III, kde Q2 je zbytek vzorce -Alk-W. Piperidin reprezentovaný vzorcem (III-c) se nechá reagovat se sloučeninou vzorce II, kde Q1 je zbytek obecného vzorce -CsH2s-Y1H, reprezentovaný vzorcem (II-c)
Het-CsH2s-Y1H + W-Alk-D (II-c) (III-c) •
Sloučeniny vzorce I, Het-CsH2s-Z-C(=X)-Y1-Alk, tyto vzorcem (I-a-4), se mohou také vzorce (III-c) s reakčním činidlem vzorce -CsH2s-Z-C(=X)-Y1H, kde alkylační
--------------> (I-a-2) reakce kde L je zbytek vzorce sloučeniny jsou reprezentované připravit N-alkylací piperidinu vzorce II, kde Q je zbytek reakčni činidlo je reprezentováno vzorcem (Il-d).
X
II
Het-CsH2s-Z-C-Y1H + (III-c) alkylační
-------------->
reakce (Il-d)
Het-CsH2s
X
(I-a-4)
Alkylační reakce se běžně provádějí v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou například aromatický uhlovodík, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen a pod., nižší alkanol, například methanol, ethanol, 1-butanol a pod., keton, například 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon a pod.,. ether, například 1,4-dioxan, 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran a pod., N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, nitrobenzen, l-methyl-2-pyrrolidinon a pod. Přidáním příslušné báze, jako jsou například uhličitan alkalického kovu, nebo hydrogenuhličitan
-11CZ 281114 B6 alkalického kovu, hydrid sodný, nebo organické báze, jako je například Ν,Ν-diethylethan- amin nebo N-(1-methylethyl)-2-propanamin, se může odstraňovat kyselina, která se uvolňuje během reakce. V některých případech přídavek jodidu, s výhodou jodidu alkalického kovu, je výhodný. Rychlost reakce může zvýšit poněkud zvýšená teplota.
Sloučeniny vzorce I se mohou také připravit cyklodesulfurační reakcí příslušného derivátu thiomočoviny obecného vzorce IV
R
(IV)
Uvedená cyklodesulfurační reakce se může provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s příslušným alkylhalogenidem, s výhodou jodmethanem ve vhodném organickém rozpouštědle, inertním při reakci, jako jsou například nižší alkanoly, jako je methanol, ethanol, 2-propanol a pod.
Jinak se cyklodesulfurační reakce může provádět reakcí sloučenin obecného vzorce IV s vhodným kysličníkem kovu nebo solí kovu běžně známým způsobem ve vhodném rozpouštědle. Například se sloučeniny vzorce I mohou snadno připravovat reakcí sloučeniny vzorce IV s příslušnými oxidy nebo solemi dvojmocné rtuti nebo dvojmocného olova, jako jsou například oxid rtuůnatý, chlorid rtuúnatý, octan rtuťnatý, oxid olovnatý nebo octan olovnatý. V některých případech je výhodné přidávat k reakční směsi malá množství síry. Jako cyklodesulfurační činidlo se používají methandiiminy, zejména N,N'-methan-tetraylbis(cyklohexanamin).
-12CZ 281114 B6
Sloučeniny vzorce I, kde L je zbytek vzorce (h), kde Z je Z1, Y je NH a X je O nebo S, substituent X je reprezentován substituentem X^ a uvedené sloučeniny obecným vzorcem (I-b-1), se obecně připravují reakcí isokyanátu nebo isothiokyanátu obecného vzorce V s reakčním činidlem obecného vzorce VI.
Het-CsH2s-Z1H + X1=C=N-Alk-D ---------------->
(V) (VI) X1
II
Het-CsH2s-Z1-C-NH-Alk-D (I-b-1)
Sloučeniny vzorce I, kde L je zbytek vzorce (h), kde Z je NH, Y je Y1 a X je X1 a uvedené sloučeniny jsou reprezentovány obecným vzorcem (I-b-2), se mohou připravit reakcí isokyanátu nebo isothiokyanátu obecného vzorce VII s piperidinem obecného vzorce Vlil.
Het-CsH2s-N=C=X1 + HY1-Alk-D ---------------->
(VII) (VIII)
X1
II .
Het-CsH2s-NH-C-Y1-Alk-D (I-b-2)
Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI a sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII se obecně provádějí ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, jako jsou ethery, například v tetrahydrofuranu a pod. Pro zvýšení reakční rychlosti se reakce může provádět při zvýšené teplotě.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L je zbytek obecného vzorce (h), kde Z je přímá vazba a X je X1 a sloučeniny jsou reprezentovány obecným vzorcem (I-c), se mohou připravit reakcí
-13CZ 281114 B6 piperidinu obecného vzorce VIII s reakčním činidlem obecného vzorce IX
X1 X1
Het-CsH2s-C-OH + (VIII) -------> Het-CgH^-C-Y-L-Alk-D (IX) (I-C)
Reakce sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce IX se obecné provádí běžně známou esterifikací nebo amidací. Například karboxylová kyselina se může převést na reaktivní derivát, například anhydrid nebo halogenid karboxylové kyseliny, který se pak nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII, nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce IX s vhodným reakčním činidlem, schopným tvorby amidů nebo esterů, jako jsou například dicyklohexylkarbodiimid, 2-chlor-l-methylpyridiniumjodid, a pod.. Tyto reakce se nejvýhodněji provádějí ve vhodném rozpouštědle, jako jsou ethery, například v tetrahydrofuranu, halogenované uhlovodíky, například v dichlormethanu, trichlormethanu, nebo jako jsou polární aprotická rozpouštědla, například v Ν,Ν-dimethylformamidu. Vhodným může být přídavek báze, například N,N-diethylethanaminu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L je zbytek obecného vzorce (g), kde Y je přímá vazba a s je O a sloučeniny jsou reprezentované obecným vzorcem (i-d), se mohou také připravit reakcí vhodného alkenylenu obecného vzorce X s piperidinem obecného vzorce (IlI-a) za míchání a případné zahřívání reakčních složek.
Het-nižší alkendiyl-H + (IlI-a) ----> Het-Alk-D (X) (I-d)
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L je zbytek obecného vzorce (g), kde Het je zbytek obecného vzorce (i-5), kde R15 je atom vodíku, s je 0, Y je přímá vazba a -Alk- je -CH2-, kde sloučeniny
-14CZ 281114 B6 jsou reprezentované obecným vzorcem (I-e), se mohou s výhodou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce H-D (IlI-a) s reakčním činidlem obecného vzorce XI v přítomnosti formaldehydu nebo jeho polymeru
(XI) + CH2O nebo jeho + (lila) polymerní forma ·>
Uvedená reakce se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle., například ve vodě, kyselině octové nebo kyselině propionové, nebo ve směsích těchto rozpouštědel. Pro zvýšení reakční rychlosti se reakce s výhodou provádí při zvýšených teplotách.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také připravit následujícími běžně známými postupy, používanými pro přípravu kondenzovaných bicyklických kruhových systémů. Řada těchto cyklizačních postupů bude popsána níže.
Dvojvazný zbytek K, používaný při popisu těchto cyklizačních reakcí, má následující význam:
(j-D;
-CsH2sY-Alk
X
II
-c s H2s“z_c Y Alk“ (j—2) nebo (j-3).
-15CZ 281114 B6
Například, jestliže Het je zbytek obecného vzorce (i-1), připojený na K přes atom dusíku, nesoucí R®, pak Het může být tvořen kondenzací meziproduktu (XII) s činidlem, uvolňujícím >C = X1, například močovinou, thiomcčovinou,
1,1'-karbonyl-bis[lH-imidazolem], nižší alkylkarbonohalidátem, fosgenem, thiofosgenem, trichlormethylkarbonohalidátem a pod.
n
(XII) + >C = X1 činidlo uvolňující
Sloučeniny obecného vzorce (I-f-1), kde R7 je atom vodíku, (I-f-l-a), se mohou dále připravit cyklizací meziproduktu obecného vzorce XIII
(XIII), který se může in šitu uvolnit reakcí reakčního činidla vzorce XIV s aminem vzorce XV
-16CZ 281114 B6
+ h2n-k-d-------------> (XIII).
(XV)
Symbol W2 používaný v popisu konečných produktů a meziproduktů je vhodná reaktivní odstupující skupina, jako jsou například atomy halogenu, například atom chloru, bromu, nebo jodu, sulfonyloxyskupina, například methylsulfonyloxyskupina nebo 4-methylfenylsulfonyloxyskupina, nižší alkyloxyskupina, nižší alkylthioskupina, Ar2-oxyskupina nebo Ar2-thioskupina.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XII s činidlem uvolňujícím skupinu >C = X1 a cyklizace sloučeniny obecného vzorce XIII se může s výhodou provádět ve vhodném rozpouštědle, například v etheru, jako je 1,1-oxybisethan, tetrahydrofuran, v halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, trichlormethan, v uhlovodíku, jako je benzen, methylbenzen, v alkoholu, jako je methanol, ethanol, v ketonu, jako je 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon, N,N-dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu nebo v jejich směsích, případně v přítomnosti vhodné báze, jako je například Ν,Ν-diethylethanamin, uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy. Pro zvýšení rychlosti reakce se reakční směs může zahřívat.
Jestliže Het je zbytek obecného vzorce (i-2), může Het vznikat cyklizací meziproduktu obecného vzorce XVI s kyselinou obecného vzorce XVII nebo jejím vhodným derivátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-f-2). Alternativně meziprodukt obecného vzorce XVIII se může kondenzovat s aromatickou aminokyselinou nebo -thiokyselinou obecného vzorce XIX za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-f-2).
-17CZ 281114 B6
R9COOH (XVII)
o
H R -C-NH-K-D (XIX) (XVIII)
Reakce sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou obecného vzorce XVII a sloučeniny obecného vzorce XVIII se sloučeninou obecného vzorce XIX se může provádět ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, například v uhlovodíku, jako je benzen, methylbenzen, v alkoholu a ve vodě. V některých případech je vhodné,
-18CZ 281114 B6 jestliže se použijí vyšší teploty, aby se zkrátila reakční doba.
Jestliže Het je zbytek obecného vzorce (i-3), pak Het může vznikat reakcí výše popsaného meziproduktu (XVI) s vhodným derivátem acetylenu (XX) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-f-3).
(XVI) + CKsC-R11*3
(XX)
kde R11-a-CH2- je vhodný substituent na uvedeném zbytku (i-3). Reakce sloučeniny obecného vzorce XX se sloučeninou obecného vzorce XVI se může provádět ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholu, jako je methanol nebo ethanol. Pro zkrácení reakční doby se mohou rovněž používat zvýšené teploty.
Jestliže Het je zbytek (i-5), pak Het může vznikat kondenzací reakčního činidla obecného vzorce XXI s meziproduktem obecného vzorce XXII za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-f-4).
(XXI)
(XXII)
(i-f-4)
Jestliže Het je zbytek obecného vzoce (i-6), kde Het je vázán na K přes thiazolový kruh, pak Het může vznikat během cyklizace reakčního činidla obecného vzorce XXIII s meziproduktem obecného vzorce XXIV za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-f-5).
-19CZ 281114 B6
S
II H2N-C-K-D (XXIV)
Jestliže Het je zbytek K přes kruh, obsahující B4 a Het může vznikat cyklizací obecného vzorce (i-6), vázaný na nesoucí 2-merkaptosubstituent, pak meziproduktu obecného vzorce XXV s CS2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-f-6).
K-D (XXV)
k-d (I-f-6)
Jestliže Het je zbytek obecného vzorce (i-7), vázaný na K buď přes kruh obsahující B5, nebo přes imidazolový kruh, pak Het vzniká při kondenzační reakci sloučeniny obecného vzorce XXVI s meziproduktem obecného vzorce XXVII, případné cyklodesulfurací meziproduktu obecného vzorce XXVIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-f-7 nebo I-f-8.
(XXVI) (XXVII)
-20CZ 281114 B6
(XXVIII) cyklodesulfurizační
------------------------->
reakce
(l-f-8)
Reakce sloučeniny obecného vzorce XXI se sloučeninou obecného vzorce XXII, sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninou obecného vzorce XXIV, sloučeniny obecného vzorce XXV s CS2 a sloučeniny obecného vzorce XXVI se sloučeninou obecného vzorce XXVII se s výhodou provádějí ve vhodném inertním rozpouštědle, jako jsou například rozpouštědla uvedená výše při přípravě sloučenin obecného vzorce (I-f-1), případně v přítomnosti vhodné báze, například báze popsané výše při přípravě sloučenin obecného vzorce (I-f-1). Pro zvýšení reakční rychlosti se mohou použít vyšší teploty.
Cyklodesulfurace sloučeniny obecného vzorce XXVIII se může provádět za stejných reakčních podmínek popsaných výše při přípravě sloučenin obecného vzorce I ze sloučeniny obecného vzorce IV.
Jestliže Het je zbytek obecného vzorce (i-8), pak Het může vznikat kondenzací meziproduktu obecného vzorce XXIX se sloučeninou uvolňující >C = X1, postupem popsaným výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I-f-1) ze sloučeniny obecného vzorce XII.
(XXIX)
(I-f-9)
-21CZ 281114 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L je zbytek obecného vzorce (g) a kde sloučeniny jsou reprezentovány obecným vzorcem (I-g), se mohou také připravovat redukcí meziproduktu obecného vzorce XXX vhodným komplexním hydridem kovu, například lithiumaluminiumhydridem ve vhodném rozpouštědle, jako jsou ethery, například v tetrahydrofuranu, 1,1'-oxybisethanu a pod.
U redukce
Het-CsH2s-Y-Alk'-C-D ------> Het-CsH2s-Y-Alk'-CH2-D, (XXX) (I-g)
Alk' má význam uvedený výše pro Alk, přičemž jedna z -CH2- skupin se ztrácí.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také navzájem převádět některým ze známých postupů pro transformaci funkčních skupin. Některé příklady budou uvedeny dále.
Sloučeniny obecného vzorce I s nitroskupinou se mohou převést na odpovídající aminy mícháním a případně zahříváním výchozích nitrosloučeniny v médiu, obsahujícím vodík, v přítomnosti vhodného množství katalyzátoru, jako je například platina na uhlí, palladium na uhlí, Raney nikl a podobné katalyzátory. Vhodnými rozpouštědly jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol a pod.
Atomy halogenu jakožto substituenty na arylových skupinách se mohou nahradit za atomy vodíku běžně známými hydrogenolytickými postupy, například mícháním a případně zahříváním výchozích sloučenin ve vhodném rozpouštědle v atmosféře vodíku v přítomnosti příslušného katalyzátoru, například palladia na uhlí a pod. Uvedené atomy halogenu se mohou také nahradit za nižší alkyloxyskupinu nebo nižší alkylthioskupinu reakcí výchozí halogensloučeniny s odpovídajícím alkoholem nebo thioalkoholem nebo s výhodou solí s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy odpovídajících alkoholů nebo thioalkoholů ve vhodném rozpouštědle.
-22CZ 281114 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L je zbytek obecného vzorce (g), kde Y je NH, se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde L je zbytek obecného vzorce (g), kde Y je N-CO(nižši-alkyl) nebo N-CO (Ar2), reakcí výchozího aminu s příslušnou karboxylovou kyselinou nebo jejím derivátem, jako je například halogenid kyseliny nebo anhydrid kyseliny a pod.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L je zbytek vzorce (g), kde Y je NH, se mohou převést na sloučeninu obecného vzorce I, kde L je zbytek vzorce (g), kde Y je N-CO(nižší alkylamino)skupina, N-CO-NH-Ar2, N-CS(nižší alkylamino)skupina nebo N-CS-NH-Ar2, reakcí výchozího aminu s vhodným isokyanátem nebo isothiokyanátem ve vhodném rozpouštědle.
Sloučeniny obecného vzorce I, mající substituent Het substituovaný thio (=S) skupinou, se mohou převést na odpovídající oxo (=0) analog reakcí výše uvedené sloučeniny s peroxidem, například peroxidem vodíku, ve vhodném rozpouštědle.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující substituent Het, který je nenasycený, se mohou převést na odpovídající sloučeniny, kde Het je nasycený nebo částečné nasycený zbytek, běžně známými redukčními postupy.
Ve všech předcházejících a následujících přípravách se reakční produkty mohou izolovat z reakční směsi a případně dále čistit běžně známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I mají bázické vlastnosti a proto se mohou převést na odpovídající therapeuticky aktivní netoxické adiční soli s kyselinami tak, že se nechají reagovat s příslušnými kyselinami, například anorganickými kyselinami, jako je kyselina halogenovodíková, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková a pod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., s organickými kyselinami, jako jsou například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropionová, kyselina šťavelová, kyselina pyrohroznová, kyselina propandiová, kyselina butandiová, kyselina (Z)-2-butendiová, kyselina (E)-2-butendiová, kyselina
-23CZ 281114 B6
2-hydroxybutandiová, kyselina 2,3-dihydroxybutandiová, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-methylbenzensulfonová, kyselina cyklohexansulfamová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová, a podobné kyseliny. Zpětné převedení soli se může provést reakcí s alkalií, přičemž se uvolni volná báze.
Některé meziprodukty a výchozí materiály použité při přípravě jsou známé sloučeniny, které se mohou připravit běžně známými postupy pro přípravu těchto nebo obdobných sloučenin a ostatní jsou sloučeniny nové. Řada těchto způsobů příprav bude popsána níže.
Meziprodukty obecného vzorce (IlI-a) se s výhodou mohou připravit z výchozího derivátu thiomočoviny obecného vzorce XXXÍ
R
NH-R1 (XXXI) kde P je odpovídající chránící skupina, jako je například nižší alkyloxykarbonyl, Ar2-CH2-O-CO-, Ar2-CH2- a pod., cyklodesulfurační reakcí postupem popsaným výše pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I z výchozí sloučeniny obecného vzorce IV a následující eliminací chránící skupiny P za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXXII
R
(XXXII)
-24CZ 281114 B6
Eliminace chránící skupiny P ve sloučenině obecného vzorce XXXII se obecně provádí běžně známými postupy, jako je například hydrolýza, v alkalickém nebo kyselém vodném prostředí.
Meziprodukty obecného vzorce (ΙΙΙ-b) a (III-c) se mohou odvodit z odpovídajících meziproduktů obecného vzorce (lila) reakcí s vhodným činidlem běžně známým N-alkylačním postupem.
Například meziprodukty obecného vzorce (ΙΙΙ-b), kde Q2a reprezentuje zbytek obecného vzorce ^N-d^-Alk' - (III-b-1), se může též připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce (IlI-a) s nitrilem obecného vzorce XXXIII a následujícími N-alkylačními postupy a převedením takto připraveného nitrilu obecného vzorce XXXIV na odpovídající amin (III-b-1) běžně známými redukčními postupy, používanými pro redukci nitrilu na amin, například katalytickou hydrogenaci a pod.
N-alkylace
NC-Alk'-W + HD ------------> NC-Alk'-D (XXXIII) (IlI-a) (XXXIV) redukce nitrilu na amin
--------------------------> H2N-CH2-Alk'-D (III-b-1).
Ve sloučeninách obecných vzorců XXXIII, XXXIV a (III-b-1) symbol Alk' má stejný význam jako Alk, přičemž jedna z methylenových skupin schází.
Meziprodukty obecného vzorce (III-b-1) se alternativně mohou připravit reakcí činidla obecného vzorce XXXV se sloučeninou obecného vzorce (IlI-a) běžně známými N-alkylačními postupy a následujícím převedením takto vzniklého meziproduktu (XXXVI) na volný amin běžně známým postupem, používaným pro odstranění chránící skupiny.
N-alkylace
P-NH-Alk-W + H-D -----------> P-NH-Alk-D(XXXV) (IlI-a) (XXXVI)
-25CZ 281114 B6 odstranění chránící
------------> H2N-Alk-D skupiny (III-b-1)
Meziprodukty obecného vzorce (ΙΙΙ-b), kde Q2a představuje zbytek obecného vzorce HY1-CH2-CH2- (IlI-b-2), se mohou také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (IlI-a) s reakčním činidlem obecného vzorce XXXV za míchání, případně zahřívání reakčních složek ve vhodném rozpouštědle ch2 - ch2 + (m-a) ----> hy1-ch2ch2-d \ /
Y1 (XXXV) (III-b-2)
Meziprodukty obecného vzorce (ΙΙΙ-b), kde Q2a je zbytek obecného vzorce HY1-Alk- (ΙΙΙ-d), se mohou převést na meziprodukt obecného vzorce (III-c) převedením funkční skupiny Υ3-Η na vhodnou odstupující skupinu, kde Y3· je 0, převedením hydroxyskupiny na atom chloru reakcí s thionylchloridem, fosforylchloridem a pod.
«
Meziprodukty obecného vzorce (III-b-1) se mohou také připravit ze vhodné odpovídající karbonylové formy v oxidovaném stavu její reakcí s hydroxylaminem a redukcí takto vzniklého oximu běžné známými postupy, například katalytickou hydrogenací a podobnými redukčními postupy.
Během jedné z reakcí se meziprodukty, kde R1 a/nebo R2 a/nebo R3 a/nebo R4 je atom vodíku, mohou převést na odpovídající meziprodukty, kde R1 a/nebo R2 a/nebo R3 a/nebo R4 má jiný význam, následujícími běžně známými N-alkylačními, N-acylačními nebo reduktivními N-alkylačními postupy.
Meziprodukty obecného vzorce XXXI a meziprodukty obecného vzorce XXXI, kde R2 je atom vodíku, reprezentované obecným vzorcem (XXXI-a), se mohou připravit reakcí piperidinu obecného vzor-26CZ 281114 B6 ce (XXXVI-a) nebo (XXXVI-b) ného vzorce (XXXVII-a) nebo s aromatickým reakčnim činidlem obec(XXXVII-b).
(XXXVI-a)
(XXXVI-b) (XXXVII-b) (XXXVII-a)
Meziprodukty obecného vzorce XII se s výhodou mohou připra-
vit reakcí meziproduktu obecného vzorce obecného vzorce XXXVIII. XV s reakčnim činidlem
7
R
OrNyx * <«> . (XII).
—:>
1 (XXXVlíl) «
Meziprodukty obecného vzorce XV se mohou připravit N-alkylací meziproduktu (IlI-a) vhodným N-chránicím činidlem a následující vhodnou reakcí odštěpující chránící skupinu.
-27CZ 281114 B6
Meziprodukty obecného vzorce XIX se mohou připravit N-alkylací sloučeniny obecného vzorce (IlI-a) s činidlem obecného vzorce R9-CO-NH-K-W.
Meziprodukty obecného vzorce XXII, kde W je atom halogenu, reprezentované obecným vzorcem (XXII-a), se mohou připravit halogenací meziproduktu obecného vzorce XXXIX, který se může připravit N-alkylací sloučeniny obecného vzorce (IlI-a) s činidlem obecného vzorce R-CH2-CO-K-W.
halogen halogenace |
-----------> R15-CH-C-K-D
II o
(XXXIX) (XXII-a)
Meziprodukty obecného vzorce XXIV, kde K je -ΝΗ-Alk-, reprezentované obecným vzorcem (XXIV-a), se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce VI, kde X1 je S (Vl-a), s amoniakem nebo amoniovou solí, například chloridem amonným v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je mnosti methanolu.
S=N=C-Alk-D amoniak nebo amoniová sůl ----------------> (Vl-a) nižší alkohol, například v přítoH2N-CS-NH-Alk-D (XXIV-a)
Meziprodukty obecného vzorce XXV a XXVII se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce III s vhodným reakčním činidlem obecného vzorce XL, popřípadě XLI postupem popsaným výše pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I ze sloučeniny obecného vzorce II.
-28CZ 281114 B6
(XL) + (III) __________ (XXV) βΠΓ (xli) + (III)
Q ____________(XXVII)
Meziprodukty obecného vzorce XXVIII, kde K je -ΝΗ-Alk-, reprezentované obecným vzorcem (XXVIII-a), se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce (Vl-a) s reakčním činidlem obecného vzorce XLII, případně v přítomnosti vhodného rozpouštědla.
(XLII) (VI-a)
(XXVIII-a)
Meziprodukty obecného vzorce XXIX se mohou s výhodou připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce XLIII. Tento meziprodukt obecného vzorce XLIII se může připravit redukcí meziproduktu obecného vzorce XLIV běžné známými redukčními postupy, používanými pro redukci nitroskupiny na aminoskupinu.
(XLIV) redukce
------------>
(XLIII)
N-alkylace
------------>
(XXIX)
-29CZ 281114 B6
Meziprodukty obecného vzorce XLIV se mohou připravit alkylací meziproduktu obecného vzorce XV příslušným N-alkylačním činidlem.
Meziprodukty obecného vzorce XXX se mohou připravit N-acylací meziproduktu obecného vzorce (IlI-a) vhodným činidlem obecného vzorce Het-CsH2s-Y-Alk'-CO-W2.
Meziprodukty obecného vzorce II se mohou s výhodou připravit běžně známými postupy, popsanými v USA patentech č. 4 335 127 a 4 342 870 a v evropském publikovaném spisu č. 0 070 053.
*
Ze vzorce sloučenin obecného vzorce I je patrné, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají ve své struktuře několik asymetrických atomů uhlíku. Každé z chirálních center může být přítomné v R- a S-konfiguraci a toto R- a S-označení odpovídá pravidlům popsaným v publikaci R. S. Cahn, C. Ingold and V. Prelog in Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966).
Stereochemicky čisté isomerni formy sloučenin obecného vzorce I se mohou získat aplikací běžně známých postupů.
Diastereoisomery se mohou dělit fyzikálně chemickými metodami, jako jsou selektivní krystalizace a chromátografické techniky, například protiproudná extrakce, a enantiomery se mohou navzájem dělit selektivní krystalizací diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami.
Stereochemicky čisté isomerni soli se mohou také odvozovat z odpovídajících stereochemicky čistých isomerních forem příslušných výchozích materiálů za předpokladu, že další reakční stupně probíhají stereospecificky.
Je evidentní, že cis a trans diastereoisomerní racemáty, se mohou dále dělit na optické isomery cis(+), cis(-), trans(+) a trans(-) použitím běžně známých metod.
Stereochemicky čisté isomerni formy sloučenin obecného vzorce I přirozeně spadají do rozsahu předloženého vynálezu.
-30CZ 281114 B6
Následující příklady vynález blíže objasňují, aniž by jej jakýmkoli způsobem omezovaly. Pokud není uvedeno jinak, veškeré díly jsou díly hmotnostními.
Experimentální část
A. Příprava meziproduktů
Příklad 1
Směs 90 dílů 4-chlor-3-nitropyridinu, 71 dílu 4-fluorbenzenmethanaminu, 63 dílů uhličitanu sodného a 900 dílů Ν,Ν-dimethylacetamidu se míchá 1 hodinu při 50 °C. Přidá se voda a produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 106 dílů (75 %) N-[ (4-fluorfenyl)methyl]-3-nitro-4-pyridinaminu, t.t. 136,8 ’C (meziprodukt 1).
Podobným způsobem se také připraví:
č. R1_a A1=A2-A3=A4 R t.t. •c
2 2-furanyl CH=CH-CH=CH no2 85,6
3 4-F-C6 H4 CH=CH-CH=N nh2 -
4 4-f-C6 H4 CH=N(-0)-CH=CH no2 -
5 2-pyridinyl N=CH-CH=CH no2 113,6
6 2-thienyl CH=CH-CH=CH no2 -
7 4-f-C6 h4 CH=C(OCH3)-CH=CH no2 -
8 4-f-C6 h4 ch=ch-c(och3)=ch no2 -
9 4-f-C6H4 ch=ch-c(ch3)=ch no2 99,9
10 2-thienyl N=CH-CH=CH no2 -
11 3-furanyl N=CH-CH=CH no2 -
12 5-methyl-2-furanyl N=CH-CH=CH no2 -
-31CZ 281114 B6
Příklad 2
K míchanému a chlazenému (O °C) roztoku 8,7 dílů N-[(4-fluorfenyl)methyl]-4-nitro-3-pyridinamin-l-oxidu a 150 dílů trichlormethanu se přikape roztok 10,2 dílů chloridu fosforitého v 75 dílech trichlormethanu. Po skončení přikapávání se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se ještě pokračuje 1 hodinu při teplotě varu. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozmíchá v trichlormethanu. Produkt se odfiltruje, vysuší a zíeká se 9 dílů N-[(4-fluorfenyl)methyl]-4-nitro-3-pyridinamin monohydrochloridu (meziprodukt 13).
Příklad 3
Směs 56 dílů N-(3-nitro-2-pyridinyl)-2-pyridinmethanaminu, 2 dílů 4% roztoku thiofenu v ethanolu a 400 dílů methanolu nasyceného amoniakem se hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě místnosti se 4 díly 5% platiny na uhlí jako katalyzátoru. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu a získá se 43,5 dílů N2-(2-pyridinylmethyl)-2,3-pyridindiaminu, t.t. 134,9 °C (meziprodukt 14).
Podobným způsobem se také připraví:
R1_a-CH2-HN h2n
-32CZ 281114 B6
č. Ri-a ax=a2-a3=a4 báze nebo sůl t.t. ’C
15 2-furanyl CH=CH-CH=CH báze -
16 4-F-C6 H4 CH=CH-N=CH báze 163,7
17 4-F-C6H4 CH=N-CH=CH HC1 208,9
18 2-thienyl CH=CH-CH=CH báze -
19 2-furanyl N=CH-CH=CH báze -
20 4-F-C6H4 ch=c(och3)-ch=ch báze -
21 4-F-c6h4 CH=CH-C(OCH3)=CH báze -
22 4-F-C6H4 CH=CH-C(CH3)=CH báze -
23 2-thienyl N=CH-CH=CH báze -
24 3-furanyl N=CH-CH=CH báze -
25 5-methyl-2-furanyl N=CH-CH=CH báze -
Příklad 4
K chlazené a míchané směsi 4 dílů hydroxidu sodného v 60 dílech vody se postupně při teplotě pod 10 C přidá 7,9 dílů sirouhlíku a 17,2 dílů ethyl-4-amino-l-piperidinkarboxylátu. V míchání se při této teplotě pokračuje 30 minut. Potom se přikape 10,9 dílů ethylesteru kyseliny chloruhličité (exothermní reakce, teplota vystoupí asi na 35 ’C). Po skončení přidávání se pokračuje v míchání 2 hodiny při 60 “C. Reakční směs se ochladí a produkt se extrahuje methylbenzenem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří, přičemž se získá 22 dílů zbytku, tj. (100 %) ethyl-4-isothiokyanáto-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 26).
t
Příklad 5
Směs 54 dílů ethyl-4-isothiokyanáto-l-piperidinkarboxylátu, 48 dílů N2-(2-furanylmethyl)-2,3-pyridindiaminu a 450 dílů tetrahydrofuranu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se odpaří pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi 2-propanonu a 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší a získá se
-33CZ 281114 B6 dílů (75 %) ethyl-4-[[[2-[(2-furanylmethyl)amino]-3-pyridinyl]aminothioxomethyl]-amino]-1-piperidinkarboxylátu, t.t. 132,7 ’c (meziprodukt 27).
Podobným způsobem se také připraví:
báze
č. R1 A1=A2-A3=A4 t.t. •c
28 2-furanylmethyl CH=CH-CH=CH -
29 .4-F-C6 H4-CH2 CH=CH-CH=N -
30 4-f-C6H4-CH2 CH=CH-N=CH 166,0
31 4-f-C6 H4-CH2 CH=N-CH=CH -
32 2-pyridinylmethyl N=CH-CH=CH -
33 H CH=CF-CF=CH -
34 2-thienylmethyl CH=CH-CH=CH -
35 4-F-C6 H4-CH2 CH=CH-C(OCH3)=CH -
36 4-F-C6H4~CH2 CH=C(0CH3)-CH=CH -
37 4-f-C6 H4-CH2 ch=ch-c(ch3)=ch -
38 cyklohexyl CH=CH-CH=CH -
39 2-thienylmethyl N=CH-CH=CH -
40 3-furanylmethyl N=CH-CH=CH -
41 5-methyl-2-furanylmethyl N=CH-CH=CH —
-34CZ 281114 B6
Příklad 6
Směs 42,5 dílů ethyl-4-[(fenylmethyl)-amino]-l-piperidinkarboxylátu, 30 dílů l-isothiokyanáto-2-nitrobenzenu a 270 dílů tetrahydrofuranu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 2,2'-oxybispropan a v míchání se pokračuje přes noc. Vysrážený produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 48,5 dílů (68,5 %) ethyl-4-[[[(2-nitrofenyl)amino]-amino]thioxomethyl](fenylmethyl)amino]-1-piperidinkarboxylátu, t.t. 140 C (meziprodukt 42).
Směs 48,5 dílů ethyl-4-[[[(2-nitrofenyl)amino)-amino]thioxomethyl ] (fenylmethyl)aminoj-l-piperidinkarboxylátu a 600 dílů methanolu, nasycená amoniakem, se hydrogenuje při normálním tlaku a při 30 ’C na 15 dílech 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří, čímž se získá 47 dílů (100 %) zbytku, tj. ethyl-4-[[[(2-aminofenyl)amino)amino]thioxomethyl](fenylmethyl)amino]-1-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 43).
Příklad 7
Směs 74 dílů ethyl-4-[[[—2—C(2-furanylmethyl)amino]-3-pyridinyl]aminothioxomethyl]amino]-1-piperidinkarboxylátu, 96 dílů kysličníku rtuťnatého, 0,1 dílu síry a 800 dílu ethanolu se míchá a vaří pod zpětným chladičem 3 hodiny. Reakční směs se přefiltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu a získá se 52,5 dílů (79 %) ethyl-4-[[3-(2-furanylmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboxylátu, t.t. 149,2 ‘C (meziprodukt 44).
Podobným způsobem se také připraví:
báze
-35CZ 281114 B6
č. R1 R2 A1=A2-A3=A4 t.t. •c
45 2-furanymethyl H CH=CH-CH=CH 135,8
46 4-F-C6H4-CH2 H CH=CH-CH=N 212,5
47x 4-F-C6H4-CH2 H CH=CH-N=CH -
48x 4-F-C6H4CH2 H CH=N-CH=CH 168,6
49 2-thienylmethyl H CH=CH-CH=CH 142,7
50 2-pyridinylmethyl H N=CH-CH=CH 141,3
51 H H CH=CF-CF=CH 234,9
52 4-F-C6H4-CH2 H CH=CH-C(OCH3)=CH -
53 4-F-C6H4-CH2 H ch=c(och3)-ch=ch -
54 H C :6H5-CH2 CH=CH-CH=CH -
55 4-F-C6 H4-Ch 2 H ch=ch-c(ch3)=ch 202,0
56 cyklohexyl H CH=CH-CH=CH -
57 2-thienylmethyl H N=CH-CH=CH -
58 3-furanylmethyl H N=CH-CH=CH -
59 5-methyl-2-furanyl - H N=CH-CH=CH -
methyl x: dihydrochlorid monohydrát.
Příklad 8
Směs 57,5 dílů ethyl-4-(lH-benzimidazol-2-ylamino-l-piperidinkarboxylátu, 33 dílů 2-(chlormethyl)pyridinhydrochloridu, 43 dílů uhličitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 630 dílů N,N-dimethylformamidu se míchá a zahřívá při 70 ’C přes noc. Reakční směs se ochladí a naleje do vody. Produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatografíčky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (96 : 4 objemově) jako elučního činidla. Čistá frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z 4-methyl-2-pentanonu a získá se 30 dílů (40 %) ethyl-4-[[l-[(2-pyridinylJmethyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylátu, t.t. 161,5 eC (meziprodukt 60).
-36CZ 281114 B6
Podobným způsobem se také připraví:
báze
č. Ri-a R2 a1=a2-a3=a4 t.t. °C
61 3-pyridinyl H CH=CH-CH=CH 191,4
62 2-pyrazinyl H CH=CH-CH=CH 179,5 179,3
63 4-f-C6 h4 H CH=CF-CF=CH 182,3
64 4-thiazolyl H CH=CH-CH=CH 156,2
65 4-F-C6H4 ch3 CH=CH-CH=CH -
66 3-CH3-C6H4 H CH=CH-CH=CH -
67 4-F-C6 H4 C6H5 -ch2 CH=CH-CH=CH
Příklad 9
Směs 50 dílů ethyl-4-[[3-(2-furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylátu, 50 dílů hydroxidu draselného, 400 dílů 2-propanolu a 20 kapek vody se míchá a zahřívá k varu asi 5 hodin. Reakční směs se odpaří a ke zbytku se přidá voda. Produkt se extrahuje dvakrát 4-methyl-2-pentanonem. Spojené extrakty se vysuší, přefiltrují a odpaří. Pevný zbytek se míchá v 1,1'-oxybisethanu. Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 34 dílů (85 %) 3-(2-furanylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-aminu, t.t. 159,0 ’C (meziprodukt 68).
Podobným způsobem se také připraví:
-37CZ 281114 B6
báze
č. R1 R2 A1=A2-A3=A4 t.t. •c
69 2-furanylmethyl H CH=CH-CH=CH 211,0
70 2-thienylmethyl H CH=CH-CH=CH -
71 4-F-C6H4-CH2 H ch=ch-c(och3)=ch -
72x 4-F-C6 h 4-CH2 ch3 CH=CH-CH=CH 222,2
73 4-F-C6 H4-CH2 H ch=c(och3)-ch=ch -
74 4-F-C6H4-CH2 H CH=CH-C(CH3)=CH -
75 4-F-C6H4-CH2 C6H5-CH2 CH=CH-CH=CH -
76 cyklohexyl H CH=CH-CH=CH 180,0
77 2-thienylmethyl H N=CH-CH=CH -
78 3-furanylmethyl H N=CH-CH=CH -
79 5-methyl-2-furanyl- H N=CH-CH=CH -
methyl
x: dihydrochlorid monohydrát
Příklad 10
Směs 30 dílů ethyl-4-[[l-[(2-pyridinyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylátu a 300 dílů 48 % roztoku kyseliny bromovodíkové ve vodě se míchá a zahřívá 3 hodiny při 80 “C. Reakční směs se odpaří a zbytek se překrystaluje z methanolu, přčiemž se získá 41 dílů (93,2 %) N-(4-piperidinyl)-1-[(2-pyridinyl)methyl]-lH-benz imidazol-2-amin-trihydrobromidu, t.t. 295,9 °C (meziprodukt 80).
Podobným způsobem se také připraví:
-38CZ 281114 B6
č. Ri-a a1=a2-a3=a4 báze t.t. ’C
81 3-pyridiny1 CH=CH-CH=CH 3HBr >260
82 2-pyrazinyl CH=CH-CH=CH 3HBr -
83 4-F-C6h4 CH=CH-CH=N 2HBr +300,6
84 4-F-C6H4 CH=CH-N=CH 2HBr 279,4
85 2-pyridinyl N=CH-CH=CH 3HBr 265,5
86 4-F-C6 H4 CH=N-CH=CH 2HBr.H2O 291,6
87 4-F-C6H4 CH=CF-CF=CH 2HBr 210,6
88 4-thiazolyl CH=CH-CH=CH 2HBr.H2O 223,5
89 3-CH3C6H4 CH=CH-CH=CH 2HBr -
Přiklad 11 dílů l-[(4-fluorfenyl)methyl)-N-(4-piperidinyl-lH-benzimidazol-2-amin-dihydrobromidu se dá do vody. Volná báze se uvolní 50% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se vaří ve 2-propanonu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 17 dílů (87,5 %) l-[(4-fluorfenyl)methyl] —N—(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-aminu, t.t. 215,5 ’C (meziprodukt 90).
Příklad 12
Směs 2,1 dílu 3-buten-2-onu, 9,7 dílů l-[(4-fluorfenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu a 120 dílů ethanolu se míchá 3 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladi-39CZ 281114 B6 čem. Reakční směs se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi 2-propanu a 2,2'-oxybispropanu, čímž se získá 5 dílů (42 %) 4-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino] -1-piperidinyl)-2-butanonu, t.t. 131,3 ’C (meziprodukt 91).
Míchaný roztok 47,5 dílů 4-(4-([l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]-2-butanonu a 500 dílů kyseliny octové se okyselí roztokem kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové. Potom se přidá po kapkách 11,8 dílů bromu, rozpuštěného v kyselině octové. Po skončení přidávání se v míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Vysrážený produkt se odfiltruje a suspenduje v 2-propanonu. Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 23 dílů (48,3 %) l-brom-4-(4-[(l-[(4-fluorfenyl)methyl]-ΙΗ-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-butanon-dihydrobromidu (meziprodukt 92).
Příklad 13
Směs 9 dílů oxiranu, 3,24 dílů l-(4-fluorfenylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu a 400 dílů methanolu se míchá nejdříve přes noc při teplotě místnosti a potom 4 hodiny při 50 ’C. Reakční směs se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu, nasyceného amoniakem, (95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi 4-methyl-2-pentanonu a 2,2’-oxybispropanu, přičemž se získá 15 dílů 4-[l-(4-fluorfenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinethanolu, t.t. 138,7 °C (meziprodukt 93).
Příklad 14
Směs 11,5 dílů 4-chlorbutannitrilu, 48,5 dílů 1-(4-fluorfenylmethyl)-N-[4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin-40CZ 281114 B6
-dihydrobromidu, 30 dílů uhličitanu sodného a 270 dílů
Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá a zahřívá přes noc při 70 ’C. Reakční směs se pak naleje do vody a produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje dvakrát ze směsi 4-methyl-2-pentanonu a 2,2'-oxybispropanu, přičemž se získá 2,2 dílů (80 %) 4-[[1-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinbutannitrilu, t.t. 130,5 °C (meziprodukt 94).
Podobným způsobem se také připraví:
č. R1 —A1=A2—A3=A4— t.t. °C
95 4-F-C6H4-CH2 -N=CH-CH=CH- 183,7
96 (2-pyridinyl)methyl -CH=CH-CH=CH- 152,6
97x 4-F-C6H4-CH2 -CH=CH-CH=N- 173,9
98 (2-furanylmethyl -CH=CH-CH=CH- 194,4
99 (2-pyridinyl)methyl -N=CH-CH=CH- 170,0
100 (2-furanyl)methyl -N=CH-CH=CH- 157,0
101 (2-thienyl)methyl -CH=CH-CH=CH- 191,7
102 c6h5-ch2 -CH=CH-CH=CH- 180,4
103 4-F-C6H4-CH2 -CH=CH-C(OCH3)=CH 174,8
104 4-F-C6H4-CH2 -CH=C(OCH3)-CH=CH 222,0
105 fenyl -CH=CH-CH=CH- -
106 3-CH3C6H4-CH2 -CH=CH-CH=CH- -
x: 1 hemihydrát
Podobným způsobem se také připraví:
4-[ [1-(2-furanylmethyl) -lH-benzimidazol-2- yl]amino]-l-
-piperidinbutannitril (meziprodukt 107).
-41CZ 281114 B6
Příklad 15
K míchané směsi 2,5 dílů lithiumaluminiumhydridu a 225 dílů tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku přidá po kapkách roztok 13 dílů 4-[[1-(2-thienylmethyl)-l-H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinacetonitrilu v tetrahydrofuranu. Po skončení přidávání se pokračuje v míchání 3 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí v lázni s ledem a rozloží se postupným přidáváním 2,5 dílů vody, 7,5 dílů 15% roztoku hydroxidu sodného a 7,5 dílu vody. Celá reakční směs se přefiltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu a získá se 9,5 dílů (72 %) N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-(2-thienylmethyl)-lH-benzimidazol-2-aminu, t.t. 137,1 ’C (meziprodukt 108).
Příklad 16
Směs 12 dílů 4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-l-piperidinacetonitrilu a 200 dílů methanolu nasyceného amoniakem se hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě místnosti s 2 díly Raney niklu jako katalyzátoru. Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu a získá se 10 dílů (78 %) N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin monohydrátu, t.t. 116,9 °C (meziprodukt 109).
Použitím stejného postupu za použití ekvivalentních množství výchozích látek se také připraví:
báze
-42CZ 281114 B6
č. n R1 -a1=a2-a3=a4- t.t. •c
110 4 4-f-C6 H4-CH2 -CH=CH-CH=CH- —
111 2 4-f-C6H4-CH2 -N=CH-CH=CH- 174,5
112 2 (2-pyridinyl)methyl -CH=CH-CH=CH- 145,1
113 2 (2-furanyl)methyl -CH=CH-CH=CH- 163,0
114 2 (2-pyridinyl)methyl -N=CH-CH=CH- 151,1
115x2 (2-furanyl)methyl -N=CH-CH=CH- 182,0
116 2 c6h5ch2 -CH=CH-CH=CH- 131,6
117 2 4-F-C6H4-CH2 -CH=CH-C(0CH3)=CH- -
118 2 4-f-C6H4-CH2 -CH=C(0CH3)-CH=CH- -
119 2 C6H5 -CH=CH-CH=CH- -
120 2 3-CH3C6H4-CH2 -CH=CH-CH=CH- -
121 4 (2-furanyl)methyl -CH=CH-CH=CH- -
x: (E) -2-butendioát (1:3) monohydrát
Příklad 17
Směs 12 dílů N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-[(4-fluorfenyl)methyl]-5-methoxy-lH-benzimidazol-2-aminu a 150 dílů 48% roztoku kyseliny bromovodíkové ve vodě se míchá a zahřívá 48 hodin při 80 °C. Reakční směs se odpaří a odparek se suspenduje v 2-propanolu. Produkt se odfiltruje a vysuší a získá se 18,5 dílů (95,7 %) 2-[[l-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]amino]-l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-ol-trihydrobromidu monohydrátu, t.t. +250 °C (meziprodukt 122).
Příklad 18
K míchané a chlazené (-10 ’C) směsi 12,6 dílů sirouhlíku, 5,2 dílů N,N'-methantetraylbis[cyklohexanaminu] a 45 dílů tetrahydrofuranu se přikape roztok 8,5 dílů N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-aminu v 45 dílech tetrahydrofuranu. Po skončení přikapávání se v míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří
-43CZ 281114 B6 a zbytek se čistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití trichlormethanu jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu a získá se 6,7 dílů l-(2-furanylmethyl)-N-[1-(2-isothiokyanátoethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-aminu (meziprodukt 123).
Podobným způsobem se také připraví:
báze
č. m R1 -A1=A2-A3=A4-
124 2 4-F-C6H4-CH2 -CH=CH-CH=N-
125 2 (2-pyridinyl)methyl -N=CH-CH=CH-
126 2 4-F-C6H4-CH2 -N=CH-CH=CH-
127 2 (2-pyridinyl)methyl -CH=CH-CH=CH-
128 2 C6H5 -CH=CH-CH=CH-
129 2 (2-thienylJmethyl -CH=CH-CH=CH-
130 2 4-F-C6H4-CH2 -CH=CH-CH=CH-
131 3 4-F-C6H4-CH2 -CH=CH-CH=CH-
132 2 (2-furanyl)methyl -N=CH-CH=CH-
Přiklad 19
Směs 5,4 dílů 3,4-pyridindiaminu, 16 dílů l-(2-furanylmethyl)-N-[1-(2-isothiokyanátoethyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-aminu a 135 dílů tetrahydrofuranv. se míchá a zahřívá přes noc pod zpětným chladičem k varu. Reakční směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromátografíčky na koloně silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije směs trichlormethanu a methanolu nasycená amoniakem (95 : 5 objemové). Čisté
-44CZ 281114 B6 frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Získá se 18 dílů (87 %) N-(4-amino-3-pyridinyl-N'-[2—[4—[[l-(2-furanyImethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]thiomočoviny (meziprodukt 133).
Použitím stejného postupu a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích sloučenin se také připraví:
134 4-amino-3-pyridinyl 2 H 4-f-c6h4-ch2 -ch=ch-ch=ch- -
135 3-amino-2-pyridinyl 2 H 4-f-c6h4-ch2 -ch=ch-ch=ch- -
136 4-amino-3-pyridiny1 2 H 4-f-c6h4-ch2 -ch=ch-ch=n- -
137 4-amino-3-pyridiny1 2 H 2-pyridiny1- -N=CH-CH=CHmethyl
138 4-amino-3-pyridinyl 2 H 4-f-c6h4-ch2 -n=ch-ch=ch- -
139 4-amino-3-pyridinyl 2 H 2-pyridinyl- -CH=CH-CH=CHmethyl
140 4-amino-3-pyridinyl 2 H c6h5 -ch=ch-ch=ch- -
141 4-amino-3-pyridiny1 2 H 2-thienyl- -CH=CH-CH=CH- methyl
142 5-amino-4-pyrimidinyl2H 4-F-C6H4-CH2 -ch=ch-ch=ch- -
143 4-amino-3-pyridinyl 4 H 4-F-C6H4-CH2 -ch=ch-ch=ch- -
144 4-amino-3-pyridinyl 3 H 4-f-c6h4-ch2 -ch=ch-ch=ch- -
145 4-amino-3-pyridinyl 2 H 2-furanyl- -N=CH-CH=CH- methyl
146 4-(methylamino)-3- 2 H 4-F-C6H4-CH2 -ch=ch-ch=ch- -
-pyridinyl
147 (4-F-c6H4-CH2) -amino-3-pyridinyl 2 H 4-f-c6h4-ch2 -ch=ch-ch=ch-
1483* :4-amino-3-pyridiny1 2 CH 34-f-c6h4-ch2 -ch=ch-ch=ch- 128,1
-45CZ 281114 B6 x: monohydrát.
Příklad 20
Směs 120 dílů methanolu nasyceného amoniakem a 4,1 dílu
1-(4-fluorfenylmethyl)-N-[1-(2-isothiokyanátoethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-aminu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije směs trichlormethanu a methanolu (95:5 objemově) nasycená amoniakem. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v 1,11-oxybisethanu. Produkt se odfiltruje a překrystaluje z acetonitrilu, přičemž se získá 1,1 dílu (26 %) N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-3-yl]amino] -1-pyridinyl]ethyl]thiomočoviny, t.t. 186,1 °C (meziprodukt 149).
Příklad 21
Směs 3,4 dílu 6-chlor-3-nitro-2-pyridinaminu, 7,4 dílů N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-aminu a 10 dílů l-methyl-2-pyrrolidinonu se míchá a zahřívá 2 hodiny na 150 ’C. Reakční směs se ochladí a zpracuje methanolem, nasyceným amoniakem. Celá reakční směs se odpaří a ke zbytku se přidá voda. Produkt se třikrát extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Spojené extrakty se vysuší, přefiltrují a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z 4-methyl-2-pentanonu, přičemž se získá 5 dílů (50 %) N6-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]ethyl]-3-nitro-2,6-pyridindiaminu, t.t. 205,7 C (meziprodukt 150).
Stejným postupem za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek lze také připravit:
l-[(4-fluorfenyl)methyl]—N— C1—[2-[(2-nitrofenyl)amino]ethyl]-4-piperidinyl]-lH- -benzimidazol-2-amin, t.t. 190,2 C (mezipro
-46CZ 281114 B6 dukt 151) a 6-chlor-N4-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-4,5-pyrimidindiamin, t.t. 216,7 ’C (meziprodukt 152).
Příklad 22
K míchané směsi 9,16 dílů 2-amino-5-(methylthio)benzoové kyseliny a 100 dílů 1,4-dioxanu se pomalu přikape 9,8 dílů trichlormethylesteru kyseliny chloruhličité. Po skončení přikapávání se v míchání pokračuje ještě 2 hodiny. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší a získá se 8 dílů (76 %) 6-(methylthio)-2H-3,l-benzoxazin-2,4-(lH)-dionu, t.t. 219,4 ’C (meziprodukt 153).
Příklad 23
Směs 10 dílů N6-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl]ethyl]-3-nitro-2,6-pyridindiaminu, 3 dílů 4% roztoku thiofenu v methanolu a 400 dílů methanolu nasyceného amoniakem se hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě místnosti se 4 díly 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se jako zbytek získá 9 dílů (94 %) N6-[2-[4-[[l-[(4-fIuorfenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-2,3,6-pyridintriaminu (meziprodukt 154).
Podobné se také připraví:
N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-l,2-benzendiamin (meziprodukt 155).
Příklad 24
Směs 4,4 dílů N-(5-brom-l,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamidu, 7,3 dílů N-[(1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl) -methylJ-lH-benzimidazol-2-aminu, 3,18 dílů uhličitanu sodného a 135 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá přes noc při 80 až 90 *C. Reakční směs se odpaří. Zbytek se čistí na koloně silika
-47CZ 281114 B6 gelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (90 : 10 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi acetonitrilu a 2,2'-oxybispropanu, přičemž se získá 1,7 dílů N—[2—[4—[[1—[(4— -fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethylJformamidu, t.t. 153,2 ’C (meziprodukt 156).
Příklad 25
K míchané a teplé (50 ’C)směsi 4,1 dílů 2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dionu a 31,5 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se při 50 ’C přikape roztok 9,4 dílů N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-aminu v 31,5 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu. Po skončení přikapávání se v míchání ještě pokračuje 3 hodiny při 50 °C. Potom se přidá voda a produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu a získá se 9,8 dílů (80 %) 2-amino-N-[2-(4-([1—[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-benzamidu, t.t.
171.7 “C (meziprodukt 157).
Podobně se také připraví:
2-(ethylamino)-N-(2-(4-((1-((4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]benzenamid, t.t. 139,8 °C (meziprodukt 158),
N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenylJmethyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]ethyl]-2-(methylamino)benzamid monohydrát, t.t.
147.8 °C (meziprodukt 159),
2-amino-N-[2-(4-((1-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]benzamid, t.t. 167,3 C, (meziprodukt 160) ,
N-[2-(4-([ 1—(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]ethyl]-2-(methylamino)benzamid monohydrát, t.t. 133,0 ’C, (meziprodukt 161),
-48CZ 281114 B6
2-amino-N-[4-[4-[[1-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino ] -1-piperidinyl]butyl]benzamid, t.t. 151,0 ’C (meziprodukt 162),
2-amino-N-[4-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl ] amino]-1-piperidinyl]butyl]benzamid, t.t. 186,7 “C (meziprodukt 163), a
2-amino-N-[2-(4-((1-((4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-5-methylthio)benzamid, t.t. 184,6 ’C (meziprodukt 164).
Příklad 26
Směs 1,5 dílů 6-chlor-N4-[2-[4-[[l-((4-fluorfenyl)methyl]-ΪΗ-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]-ethyl]-4,5-pyrimidindiaminu, 3 dílů 4% roztoku thiofenu v ethanolu, 1 dílu octanu draselného a 120 dílů methanolu se hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě místnosti s 1 dílem 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Pevný zbytek se vyjme do vody. Roztok se zpracuje amoniakem. Produkt se extrahuje trichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi 4-methyl-2-pentanonu a získá se 1 díl (72,4 %) N4-[2-(4-([l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl-4,5-pyrimidindiaminu, t.t. 207,7 °C (meziprodukt 165).
Příklad 27
Směs 30 dílů 4-hydroxy-2-merkapto-6-methyl-5-pyrimidinethanolu, 25 dílů uhličitanu draselného, 270 dílů Ν,Ν-dimethylacetamidu a 75 dílů vody se míchá při teplotě místnosti a potom se najednou přidá 36 dílů 1,3-dibrompropanu, přičemž teplota vystoupí na 50 “C. Celá reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a ke zbytku se přidá voda. Pevný produkt se promyje vodou, vysuší ve vakuu při 100 *C a získá se 21 dílů (58 %) 3,4-dihydro-7-(2-hydroxyethyl)-49CZ 281114 B6
-8-methyl-2H,6H,pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-onu, t.t. 155 ’C (meziprodukt 166).
Podobně se také připraví:
2,3-dihydro-6-(2-hydroxyethyl)-7-mehtyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, t.t. 148,7 ’C (meziprodukt 166).
Příklad 28
Směs 20 dílů 3,4-dihydro-7-(2-hydroxyethyl)-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazin-6-onu, 50 dílů kyseliny octové a 180 dílů 67% roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem. V míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a pevný zbytek se rozmělní v 2-propanonu. Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 24 dílů (100 %) 7-(2-bromethyl)-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-on-monohydrobromidu, t.t. 215 C (meziprodukt 168).
Podobně se také připraví:
6-(2-bromethyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromid, t.t. 237,2 ’C (meziprodukt 169).
Příklad 29
Směs 27 dílů ethyl-2-[(ethoxykarbonyl)methylamino]benzoátu, 16 dílů 2-aminoethanolu a 90 dílů dimethylbenzenu se míchá a zahřívá k varu přes noc pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vysrážený produkt se odfiltruje a z 2-propanolu, přičemž se získá 4,5 dílů -hydroxyethyl)-l-methyl-2,4-(lH,3H)chinazolindionu 170).
překrystaluj e (20 %) 3 —(2— (meziprodukt
Směs 4,5 d£lů 3-(2-hydroxyethyl)-l-methyl-2,4-(1H,3H)~ -chinazolindionu, 8 dílů thionylchloridu a 75 dílů trichlormethanu se míchá a zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a jako zbytek se získá 4,5 dílů (95 %)
-50CZ 281114 B6
3-(2-chlorethyl)-l-methyl-2,4-(1H,3H)chinazolindionu (meziprodukt 171) .
Příklad 30
Směs 50 dílů 2-thiazolaminu, 76 dílů 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanonu, 1,2 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 270 dílů methylbenzenu se míchá a zahřívá 2 hodiny k varu za použití odlučovače vody. Reakční směs se potom ochladí a přidá se 340 dílů fosforylchloridu při teplotě mezi 20 a 30 ’C. Celá směs se potom pomalu zahřívá na 100 až 110 ’C a v míchání se při této teplotě pokračuje 2 hodiny. Reakční směs se odpaří a zbytek se naleje na směs drceného ledu a hydroxidu extrahuje trichlormethanem. Extrakt se a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky amonného. Produkt se vysuší, přefiltruje na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi 2-propanolu a 1,1'-oxybisethanu, přičemž se získá 36 dílů 6-(2-chlorethyl)-7
-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu (meziprodukt 172).
Příklad 31
Směs 4,76 dílů 6-chlor-N4-methyl-4,5-pyridindiaminu, 26,6 dílů 1,1,1-triethoxyethanu a 30 dílů acetanhydridu se míchá a zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi hexanu a methylbenzenu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 5,3 dílů (96,3 %) 6-chlor-8,9-dimethyl-9H-purinu (meziprodukt 173).
Příklad 32
Směs 4,76 dílů 6-chlor-N4-methyl-4,5-pyrimidindiaminu a 7,2 dílů močoviny se míchá a zahřívá 1 hodinu při 180 °C. Po ochlazení se zbytek suspenduje ve vodě. Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 3,3 dílů (60 %) 6-chlor-9-methyl-9H-purin-8-olu (me
-51CZ 281114 B6 ziprodukt 174).
Příklad 33
Směs 9,5 dílů 3-(2-chlorethyl)-2,6-dimethyl-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-onu, 160 dílů methanolu a 40 dílů 2-propanolu nasycená chlorovodíkem se hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě místnosti se 2 díly 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří, čímž se získá 9,5 dílů (86 %)
3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2,6-dimethyl-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-4-on-monohydrochloridu (meziprodukt 175).
Podobně se také připraví:
3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2,6,8-trimethyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-monohydrochlorid (meziprodukt 176), 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2,7-dimethyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-monohydrochlorid (meziprodukt 177).
B. Příprava konečných sloučenin.
Příklad 34
Směs 5,52 dílů 6-(2-bromethyl)-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromidu, 7,3 dílů 1-((4-fluorfenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amindihydrobromidu, 6,4 dílů uhličitanu sodného a 135 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá a zahřívá přes noc při 70 C. Reakční směs se naleje do vody. Produkt se extrahuje ^richlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (94 : 6 objemově), nasycené amoniakem, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu a získá se 5 dílů (62,8 %) 6-(2-(4-([1—[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu, t.t. 141,0 °C (sloučenina 1).
-52CZ 281114 B6
Stejným způsobem se za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích sloučenin připraví také:
sloučenina č. Het
A1=A2-A3=A4 báze t.t.
nebo sůl ’C
4-F-C6H4-CH2-CH=CH-CH=CHbáze 190,7
4-F-C6H4-CH2CH=CH-CH=CH3HC1.
2H2O 237,3
2-furanyl methyl
-CH=CH-CH=CHbáze 108,1
-53CZ 281114 B6 sloučenina č.
Het
A1=a2-A3=A4 báze t.t. nebo súl “C
2-furanyl methyl
-N=CH-CH=CHbáze 202,4 4“F~C6H4“CH2” ~N=CH-CH=CHbáze 99,7
4-f-c6h4-ch2- -CH=CH-CH=CHbáze 222,7
9 «/Π 2-furanyl- -CH=CH-CH=CH- h2° 129,1
r methyl
-54i sůl ’C sloučenina č.
Het
A1=a2-A3=A4 báze t.t.
nebo
2-furanylmethyl
-N=CH—CH=CHbáze 127,4
2-furanyl- -CH=CH-CH=CH- báze 258,0
methyl
4-F-C6H4-cH2-N=CH-CH=CH2HC1 196,1 h2o
2-furanylmethyl
-CH=CH-CH=CHbáze 107,4
-55CZ 281114 B6 slouče-
2-furanylmethyl
A1=A2-A3=A4 báze nebo sůl
t.t.
°C
-N=CH-CH=CHbáze
229,1
3HC1
161,2
239,3
O
4-F-C6H4-CH2-CH=CH-CH=CHbáze
241,1
-56CZ 281114 B6 sloučenina č.
Het
A1=A2-A3=A4 báze
1.1.
’C nebo sůl
2-furanyl-CH=CH-CH=CHbáze
224,5
methyl
4-thiazolyl-CH=CH-CH=CHbáze
167,1 methyl
2-furanylmethyl
2-furanylmethyl
-N=CH-CH=CH-N=CH-CH=CHbáze báze
221,0
219,7
-57CZ 281114 B6
Příklad 35
Směs 3,34 dílů 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onu, 6 dílů 3-(4-fluorfenylmethyl)-N-(4-piperidinyl)
-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-dihydrochloridu, 4,8 čitanu sodného, 0,1 dílů jodidu draselného a
Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá a zahřívá přes noc dílů uhli135 dílů při 70 ’C.
Reakční směs se naleje do vody. Produkt se extrahuje trichlor methanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se čistí chromátograficky na koloně silikagelu za použití trichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem (96 : 4 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu, přičemž se získají 4 díly (60 %) 3-[2-(4-([3—£(4-fluorfenylJmethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-l-piperidinylJethyl]-2-methyl-4H
-pyridof1,2-a]pyrimidin-4-on-dihydrochloridu, t.t.
195,7 ’C (sloučenina 22).
Podobným způsobem se také připraví:
slouče- L R1 A1=A2-A3=A4 báze t.t
nina č. nebo ’ C
sůl
4-F-C6H4-CH2- -CH=CH-CH=CH- 2HC1 226,9 h2o
-58CZ 281114 B6 sloučenina č.
báze t.t nebo · C sůl
2-furanylmethyl
-CH=CH-CH=CH- báze
238,4
4-F-C6H4-CH2-N=CH-CH=CH- H2O
251,6
2-furanylmethyl
-N=CH-CH=CH- báze
231,7
O
4-f-C6H4-ch2-CH=CH-CH=CH- báze
115,1
-59CZ 281114 B6 báze t.t nebo ’C sůl sloučenina č.
2-furanyl4-F-C6H4-CH2methyl
-N=CH-CH=CH- báze
-CH=CH-CH=CH- báze
186,4
245,3
2-furanylmethyl
-CH=CH-CH=CH- báze
250,7
2-furanylmethyl
-CH=CH-CH=CH- báze
103,6
-60CZ 281114 B6 slouče- L R1 nina č.
A1=A2-A3=A4 báze nebo sůl
t.t.
°C
2-furanylmethyl
-N=CH-CH=CH- báze
234,0
4-F-C6H4-CH2-CH=CH-CH=CH- 2HC1 h2o
207,1
2-furanylmethyl
-CH=CH-CH=CH- báze
217,4
2-furanylmethyl
-N=CH-CH=CH- báze
195,0
-61CZ 281114 B6 slouče- L R1 nina č.
A1=A2-A3=A4 báze nebo sůl
t.t.
“C ,
2HC1
291,2
236,1
2HC1
259,6
2-furanylmethyl
-CH=CH-CH=CH- báze
192,0
-62CZ 281114 B6 slouče- L r!
nina č.
A3=A2-A3=A4 báze nebo sůl
t.t.
’C
4-f-c6h4-ch2-CH=CH-CH=CH- báze
234,8
4-F-C6h4-CH2-CH=CH-CH=CH- báze
196,6
2-furanylmethyl
-N=CH-CH=CH- báze
195,3
246,6
-63CZ 281114 B6 slouče- L R1 nina č.
AX=A2-A3=A4 báze nebo sůl
t.t.
“C
2-furanylmethyl
-CH=CH-CH=CH3HC1
3H2O
211,2
O
-CH=CH-CH=CH- 3HC1
2H2O
223,2
4-F-C6H4-CH22-furanylmethyl
-N=CH-CH=CH- báze
-N=CH-CH=CH- báze
204,8
177,8
-64CZ 281114 B6 slouče- L R1 nina č.
A1=A2-A3=A4 báze nebo sůl
t.t.
•c
2-furanyl4-F-C6H4-CH2—N=CH-CH=CHbáze
153,8
methyl 4-F-C6H4-CH2”
3-pyridinylmethyl
-CH=CH-CH=CH- báze
-CH=CH-C=CH- báze ch3
-CH=CH-CH=CH- báze
187,1
168,7
205,1
-65CZ 281114 B6 báze t.t nebo °C sůl sloučenina č.
2-thienylmethyl
4-F-C6H4-CH2-CH=CH-CH=CH- báze
-CH=CH-N=CHbáze
2-furanylmethyl
-N=CH-CH=CHbáze
2-pyridinylmethyl
-N=CH-CH=CHbáze
219,4
222,3
175,6
207,3
-66CZ 281114 B6 slouče- L R1 nina č.
A1=A2-A3=A4 báze nebo sůl
1.1.
°C
2-pyridinylmethyl
-CH=CH-CH=CH- báze
193,3
2-pyridinylmethyl
-CH=CH-CH=CH- báze
193,8
2-furanylmethyl
-N=CH-CH=CH- báze
208,4
2-thienylmethyl
-CH=CH-CH=CH- báze
214,0
-67CZ 281114 B6 slouče- L R3· nina č.
A^=A2-A3=A4 báze nebo sůl
t.t.
°C
-CH=CH-CH=CH- báze
230,5
4-F-C6 H 4-CH24-N=CH-CH=CH- báze
158,8
166,0 methyl
2-furanylmethyl
-N=CH-CH=CH- báze
86,2
-68CZ 281114 B6 sloučenina č.
A1=A2-A3=A4 báze nebo sůl
t.t.
’C
4-thiazolylmethyl
-CH=CH-CH=CH- báze
239,5
3-pyridinylmethyl
-CH=CH-CH=CH- báze
235,1
2-pyridinylmethyl
-CH=CH-CH=CH- báze
238,8
2-pyridinylmethyl
-N=CH-CH=CH- báze
240,2
-69CZ 281114 B6
Příklad 36
Směs 3,15 dílů 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidin-4-onu, 8,26 dílů N-(4-piperidinyl)-l-(2-pyrazinylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin-trihydrobromidu, 6,4 dílů uhličitanu sodného, 0,1 dílů jodidu draselného, a 90 dílů Ν,Ν-dimethylacetamidu se míchá a zahřívá přes noc při 80 °C. Reakční směs se naleje do vody. Produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem (96 : 4 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje, vysuší, přičemž se získá 5 dílů (67,4 %) 2-methyl-3-[2-[4-[[1-(2-pyrazinylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-onu, t.t.
204,4 ’C (sloučenina 68).
Podobným způsobem se také připraví:
slouče- L nina č.
báze
t.t.
nebo ·C sůl
báze 208,0
-70CZ 281114 B6 slouče- L nina č.
A1=A2-A3=A4 báze nebo sůl
t.t.
•C
4-F-C6H4-CH2-CH=CF-CF=CHbáze
132,3
-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH=CH2HC1
1/2H2
225,9 báze
238,5
-CH=CH-CH=CHbáze
156,2
-71CZ 281114 B6 sloučenina č.
A1=A2-A3=A4 báze t.t nebo ’C sůl
2-furanylmethyl
2-furanylmethyl
2-furanylmethyl
-N=CH-CH=CH-N=CH-CH=CHh2° báze
-N=CH-CH=CH- H2O
153,3
175,8
218,3
2-furanylmethyl
-N=CH-CH=CH- H2O
140,6
-72CZ 281114 B6 sloučenina č.
báze t.t nebo ·C súl
-CH=CH-C=CH- 1 ch3 báze 192,8
-CH=N-CH=CH- 3 HC1 2 H2O 251,6
2-thienylmethyl
2-thienylmethyl
-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CHbáze 243,4 báze
-73CZ 281114 B6
slouče- L R1 A1=A2-A3=A4 báze t.t
nina č. nebo ·C
sůl
3-furanylmethyl
-N=CH-CH=CHbáze
5-methyl2-furanyl-N=CH-CH=CHbáze methyl
2-thíenylmethyl
3-furanylmethyl
-N=CH-CH=CH-N=CH-CH=CHbáze báze
-74CZ 281114 B6 sloučenina č.
báze t.t.
nebo ·C sůl
5-methyl2-furanylmethyl
2-thienylmethyl
-N=CH-CH=CH-N=CH-CH=CHbáze báze
3-furanylmethyl
-N=CH-CH=CHbáze
5-methyl2-furanylmethyl
-N=CH-CH=CHbáze
Stejným způsobem se také připraví:
3-[2—[4—[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-75CZ 281114 B6 (fenylmethyl) amino ] -1-piperidinyl ] ethyl ] -6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, (E)-2-butendioát (1 :
1), t.t. 186,4 'C (sloučenina 90),
3- (2-(4-((1-((4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methylamino]-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido(1,2-a]pyrimidin-4-on trihydrochlorid, t.t. 244,7 ’C (sloučenina 91) a cis-3-(2-(4-((1-((4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-3-methyl-l-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido(1,2-a]pyrimidin-4-on, t.t. 160,6 ’C (sloučenina 92).
Příklad 37
Směs 2 dílů 6-chlor-9H-purin-9-ethanolu, 3,7 dílů N-(l-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-((4-fluorfenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-aminu, 1,06 dílů uhličitanu sodného a 45 dílů Ν,Ν-dimethylacetamidu se míchá a zahřívá 3 hodiny při 130 °C. Reakční směs se naleje do vody a produkt se extrahuje
4- methyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 2,8 dílů (53 %) 6-((2-[4-((l-((4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-y]amino]-1-piperidinyl]ethyl]amino]-9H-purin-9-ethanolu, t.t. 168,7 °C (sloučenina 93).
Podobným způsobem se také připraví:
báze
-76CZ 281114 B6
sloučenina č. R' R” R' ' ' A1=A2-A3=A4 t.t. •c
94 ch3 H 4-fluor -CH=CH-CH=CH- 188,0
95 c6h5ch2 H 4-fluor -CH=CH-CH=CH- 145,5
96 ch3 ch3 4-fluor -CH=CH-CH=CH- 211,7
97 H H 4-fluor -CH=CH-CH=CH- 151,4
98 ch3 OH 4-fluor -CH=CH-CH=CH- 257,1
99 ch3 H 3-CH3 -CH=CH-CH=CH- 188,9
100 ch3 H H -CH=CH-CH=CH- 207,5
101 ch3 H 4-fluor -CH=C-CH=CH- I 194,5
1 och3
102 ch3 H 4-fluor -CH=CH-C=CH- 186,1
OH
Příklad 38
Směs 2,8 dílů 2-(methylthio)thiazolo[5,4-b]pyridinu a 5,5 dílů N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidiňyl]-1-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-aminu se míchá 24 hodin při 140 ’C. Reakční směs se čistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem (97 : 3 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 1,9 dílů (25 %) N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-aminu, t.t. 203,5 ’C (sloučenina 103).
Podobným způsobem se také připraví:
N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenylJmethyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]thiazolo[4,5-c]pyridin-2-amin, t.t. 192,6 “C (sloučenina 104).
-77CZ 281114 B6
Příklad 39
Směs 2,5 dílů thiazolo[5,4-b]pyridin-2-thiolu, 1 dílu 50% disperze hydridu sodného a 45 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá 1 hodinu. Potom se přidá roztok 6,9 dílů N-[l-(2-chlorethyl)-4-piperidinyl]-1-(4-fluorfenylmethyl]-lH-benzimidazol-2-aminu v 45 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu. Vše se míchá přes noc. Potom se přidá po kapkách voda. Produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem (95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 0,5 dílu (6,4 %) 1-[(-4-fluorfenyl)methyl]-N-[1-[2-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylthio)ethyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-aminu, t.t.
159,9 ’C (sloučenina 105).
Příklad 40
K míchané a chlazené (0 °C) směsi 3,8 dílů polyoxymethylenu (37 %), 15,5 dílů 1—[(4-fluorfenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu a 7 dílů ledové kyseliny octové se v atmosféře dusíku přidá 6,5 dílů 2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu. Celá reakční směs se pomalu zahřívá na 50 ’C a při 50 ’C se v míchání pokračuje 2 hodiny. Potom se reakční směs ještě míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se naleje do vody a zalkalizuje se hydroxidem sodným. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem (96 : 4 objemově) jako elučního činidla.
Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 6,7 dílů (30 %) l-[(4-fluorfenyl)methyl]-N-[1-[(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-aminu, t.t. 198,1 C (sloučenina 106).
-78CZ 281114 B6
Příklad 41
K míchané směsi 5,3 dílů 4-[l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinethanoldihydrochloridu, 2,8 dílů 50% disperze hydridu sodného a 90 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 2,55 dílů 2-(methylsulfonyl)thiazolo[5,4-b]pyridinu. Reakční směs se míchá 2 hodiny a potom se naleje do vody. Produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu, hexanu a methanolu (45 : 45 : 10 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 0,9 dílů (15 %) l-[(4-fluorfenyl)methyl]-N-[1-(2-((thiazolo[ 5,4-b]pyridin-2-yl)oxy]ethyl]-4-pyperidinyl]-lH-benzimidazol-2-aminu, t.t. 151,0’C (sloučenina 107).
Příklad 42
Směs 8 dílů N-[2-(4-((l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-N'-[4-(methylamino)-3-pyridinyl]-thiomočoviny, 15 dílů oxidu rtuťnatého, 0,1 dílu síry a 120 dílů ethanolu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem 3 hodiny. Po přidání dalších 15 dílů oxidu rtuťnatého se v míchání a varu pod zpětným chladičem pokračuje 2 hodiny. Reakční směs se potom přefiltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem (95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 4,4 dílů (59 %) N-[2-[4-[[1-((4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-1-methyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-monohydrátu, t.t. 144,6 ’C (sloučenina 108).
-79CZ 281114 B6
Podobným způsobem se také připraví:
slouče- Het R1 ax=a2-a3=a4 báze t.t
nina č. nebo ·C
sůl
110
109
4-F-C6H4-CH2-CH=CH-CH=CH- báze
250,5
H
4-F-C6H4-CH2-CH=CH-CH=CH- báze
259,3
H
2-furanylmethyl
-CH=CH-CH=CH- báze
229,8
-80CZ 281114 B6 slouče- Het R1 nina č.
A3=A2-A3=A4 báze t.t.
nebo ·C sůl
112
H
4-F-C6H4-CH2-
-CH=CH-CH=N- báze
276,7
2-pyridinyl-N=CH-CH=CH- báze 243,0 methyl
4-f-C6H4-CH2-N=CH-CH=CH- 4(COOH)2 238,8
115
H
2-pyridinylmethyl
-CH=CH-CH=CH- báze 233,0
-81CZ 281114 B6 báze t.t nebo ·C súl sloučenina č.
Het
R1 A1=A2-A3=A4
116
H
fenyl
-CH=CH-CH=CH- báze
212,6
117
H
2-thienylmethyl
-CH=CH-CH=CH- báze
232,6
H
4-f-c6h4-ch2-CH=CH-CH=CH- báze
265,6
119
H
2-furanyl-N=CH-CH=CH- (E) 169,0 (CH-COOH)2 (1:3).H2O
-82CZ 281114 B6 báze t.t.
nebo ’C sůl sloučenina č.
Het
R1 A1=A2-A3=A4
120
-CH=CH-CH=CH- báze
219,9
Příklad 43
Směs 18 dílů N-(4-amino-3-pyridinyl)-N'-[4-[4-[ [l-[ (4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-butyl]thiomočoviny, 7 dílů oxidu rtuťnatého, 1 dílu síry a 180 dílů tetrahydrofuranu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem 5 hodin. Reakční směs se za tepla přefiltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem (90 : 10 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu a trichlormethanu, přičemž se získá 5 dílů (29 %) N-[4-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinylJbutyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-aminu t.t. 228,2 °C (sloučenina 121).
Podobným způsobem se také připraví:
N-[3-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]propyl]-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-ethandioát (2 : 7), t.t. 220,4 ’C (sloučenina 122) a
N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]3-methyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-ethandioát (1 : 3) monohydrát, t.t. 242,3 ’C (sloučenina 123).
-83CZ 281114 B6
Příklad 44
K míchané směsi 7,7 dílů 2-(ethylamino)-N-[2-[4-[ [ l-[ (4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-benzamidu, 2 dílů Ν,Ν-diethylethanaminu a 90 dílů tetrahydrofuranu se přidá po kapkách 1,6 dílů ethylesteru kyseliny chloruhličité. Po skončení přikapávání se ještě 1 hodinu pokračuje v míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a ke zbytku se přidá 4-methyl-2-pentanon. Organická fáze se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (90 : 10 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se čistí dále vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití směsi methylbenzenu a ethanolu (90 : 10 objemově) jako elučního činidla.
Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetónitrilu, přičemž se získá 2,2 dílů (25 %) ethyl [1-[2-[1-ethyl-l,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-chinazolinyl]ethylJ-4-piperidinyl]-[1-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]karbamátu, t.t. 160,3 ’C (sloučenina 124).
Příklad 45
K míchané směsi 4 dílů 2-(ethylamino)-N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]benzamidu, 1,06 dílů uhličitanu sodného a 65 dílů dichlormethanu se přidá po kapkách roztok 2 dílů methylesteru kyseliny chloruhličité v dichlormethanu. Po skončení přikapávání se v míchání pokračuje přes noc při teplotě varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá voda a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatograf icky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (90 : 10 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se převede na hydrochlorid v acetónitrilu a 2-propanolu. Sůl se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 1,8 dílů l-ethyl-3-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(1H,3H)-chinazolindion-dihydrochloridu, t.t. +260 ’C (sloučenina 125).
-84CZ 281114 B6
Příklad 46
Směs 6 dílů 2-amino-N-[2-(4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-5-(methylthio)benzamidu, 1,78 dílů l,l'-karbonylbis[lH-imidazolu] a 90 dílů tetrahydrofuranu se míchá a zahřívá k varu přes noc pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 5,2 dílu (85 %) 3-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-6-(methylthio)-2,4(1H,3H)-chinazolindionu, t.t. 238 ’C (sloučenina 126).
Podobným způsobem se také připraví:
3-(4-(4-((1-((4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-2,4(lH,3H)-chinazolindion, t.t. 212,6 °C (sloučenina 127), a
3-(4-(4-(£ 1—[(2-furanylmethyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]-butyl]-2,4(lH,3H)-chinazolindion, t.t. 194,3 ’C (sloučenina 128).
Příklad 47
K míchané směsi 4,7 dílů N-[2-(4-([l-(2-furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-2-(methylamino)benzamidu, 2,02 dílů Ν,Ν-diethylethanaminu a 195 dílů dichlormethanu se přidá po kapkách roztok 1,14 dílů dichloridu karbonothioové kyseliny v dichlormethanu. Po skončení přikapávání se pokračuje v míchání přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se potom naleje do vody a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem (96 : 4 objemově) jako elučního činidla.
Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu, přičemž se získá 1,4 dílů (27,5 %) 3-(2-(4-((1-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-l-methyl-2-thioxo-4(1H)-chinazolinonu, t.t. 188,4 °C (sloučenina 129).
-85CZ 281114 B6
Podobným způsobem se také připraví:
3—[2—[4—[[1—[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino] -1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-l-methyl-2-thioxo-4(1H) -chinazolinon, t.t. 215,8 ’C, (sloučenina 130).
Příklad 48
K míchanému roztoku 10,9 dílů N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[4-fluorfenyl-methyl)-lH-benzimidazol-2-aminu ve 150 dílech tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přikape roztok 6 dílů methyl-2-isothiokyanátobenzoátu v 30 dílech tetrahydrof uranu. Reakce je mírně exotermická, teplota vystoupí na 30 °C. Po skončení přikapávání se v míchání při teplotě místnosti pokračuje ještě jednu hodinu. Reakční směs se odpaří. Zbytek se rozmíchá v trichlormethanu. Vytvořená sraženina se odfiltruje a překrystaluje z 2-propanonu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 5,2 dílů 3-[2-[4-[1-(4-fluorfenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino ] τ-1-piperidinyl ] ethyl ] -1,2-dihydro-2-thioxo-4(3H)-chinazolinonu, t.t. 198,5 °C (sloučenina 131).
Podobným způsobem se také připraví:
3-[2-[4-[[1-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-2-thioxo-4(1H)-chinazolinon, t.t. 146,0 ’C (sloučenina 132),
3-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino] -1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-6-methyl-2-thioxothieno[2,3-d]pyrimidin-4(lH)-on, t.t. 236,4 ’C, (sloučenina 133), a
3-[2-[4-[[1-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-6-methyl-2-thioxothieno[2,3-d]pyrimidin-4(lH)-on-monohydrát, t.t. 214,5 ’C (sloučenina 134).
Příklad 49
K míchané směsi 4,1 dílů 3-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-6
-86CZ 281114 B6
-methyl-2-thioxothieno[2,3-d]pyrimidin-4(lH)-onu, 5,6 dílů hydroxidu draselného, 81 dílů ethanolu a 8 dílů vody se přikape 60 dílů' 3% roztoku peroxidu vodíku. Celá reakční směs se míchá přes noc a potom se odpaří. Zbytek se čistí chromátografíčky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (90 : 10 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z 2-propanonu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 2,2 dílů (5 %) 3-[2-[4- [ [ 1-[(4-fluorfeny1)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dionu, t.t. 187,6 °C (sloučenina 135).
Podobným způsobem se také připraví:
3—[2—[4—C[l—(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, t.t. 151,7 ’C (sloučenina 136).
Příklad 50
Směs 4,86 dílů 2-amino-N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]benzamidu, 1,4 dílů kyseliny mravenčí a 45 dílů methylbenzenu se míchá a zahřívá k varu přes noc pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se vyjme do trichlormethanu, vody a hydroxidu amonného. Organická fáze se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu, přičemž se získá 3,6 dílů (73 %) 3-[2-[4-[[1—[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-ylJamino]-1-piperidinyl]ethyl]-4(3H)-chinazolinonu, t.t. 190,6 C (sloučenina 137).
Příklad 51
Směs 3,7 dílů 2-amino-5-(methylthio)benzoové kyseliny a 8,9 dílů N—[2-[4— C[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]ethyl]formamidu se míchá při 150 až 160 ’C 5 hodin. Reakční směs se čistí chromátografíčky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu nasyceného amo-87CZ 281114 B6 niakem (95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi 1,1'-oxybisethanu a acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 4,5 dílů (41,5 %) 3-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl] -6-(methylthio)-4(3H)-chinazolinonu, t.t. 101,4 ’C (sloučenina 138) .
Příklad 52
Směs 3 dílů 2-amino-N-[2-[4-[[1—[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethylJbenzamidu, 20 dílů anhydridu kyseliny octové a 40 dílů vody se míchá při 120 ’C přes noc. Reakční směs se ochladí a přidá se hydroxid amonný. Produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se čistí chromátografíčky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (90 : 10 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu, přičemž se získají 2 díly (67 %) 3-[2-[4-[[1—C(4-fluorfenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4(3H)-chinazolinonu, t.t. 185,5 ’C (sloučenina 139).
Podobným způsobem se také připraví:
3-[2-[4-[[1-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino] -1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4[3H]-chinazolinon, t.t. 155,7 °C (sloučenina 140).
Příklad 53
Směs 8,85 dílů 2-amino-N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]benzamidu, 1,9 dílů ethyl-2-propionátu a 40 dílů ethanolu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem 24 hodin. Reakční směs se potom odpaří. Zbytek se čistí chromátograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem (95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí
-88CZ 281114 B6 a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se převede na (E)-2-butendioátovou sůl v ethanolu. Sůl se odfiltruje, vysuší a získá se 5,1 dílů ethyl 3-(2-(4-([l-[(4-fluorfenyl)methylJ-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-2-chinazolinacetát-(E)-2-butendioátu (1 : 2), t.t.
195,6 °C (sloučenina 141).
Příklad 54
Směs 3,2 dílů N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-1,2-benzendiaminu, 1,25 dílů l,l'-bis-[lH-imidazol-l-yl]methanthionu a 45 dílů tetrahydrofuranu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do 4-methyl-2-pentanonu. Organická fáze se dvakrát promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky na koloně silikagelu, za použití směsi trichlormethanu a methanolu (90 : 10 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu, přičemž se získá 1,9 dílů 1-(2-(4-([ 1— [(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-thionu, t.t. 235,3 *C (sloučenina 142).
Příklad 55
K míchané směsi 4,6 dílů N4-[2-[4-([l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-4,5-pyridindiaminu, 2,25 dílů Ν,Ν-diethylethanaminu a 195 dílů dichlormethanu se přikape 1,75 dílů dichloridu thiouhličité kyseliny. Po skončení přikapávání se v míchání pokračuje 3 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu, nasyceného amoniakem (95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se převede na hydrochloridovou sůl v ethanolu a 2-propanolu. Sůl se odfiltruje, vysuší a získá se 1 díl (15,4 %) 9-[2-[4-[(1-((4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol
-89CZ 281114 B6
-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-thion-trihydrochlorid-dihydrátu, t.t. 244,7 ’C (sloučenina 143).
Příklad 56
7,5 dílů 6-chlor-N4-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-4,5-pyridindiaminu a 3,6 dílů močoviny se zahřívá až na 220 ’C během 10 minut. Vzniklá tavenina se ochladí a suspenduje ve vodě. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a ethanolem a překrystaluje ze směsi Ν,Ν-dimethylacetamidu, ethanolu a vody, přičemž se získá 3,9 dílů (49,9 %) 6-chlor-9-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]ethyl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-onu, t.t. 266,2 ’C (sloučenina 144).
Podobným způsobem se také připraví:
9—[2—[4—[C1—[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-l-piperidinyl]ethyl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-on, t.t. 260,5 °C (sloučenina 145).
Příklad 57
Směs 5 dílů hydrochloridu ethylethanimidátu, 9 dílů N6-[2-[4—[[!—£(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-2,3,6-pyridintriaminu a 100 dílů kyseliny octové se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v trichlormethanu. Přidá se voda a hydrogenuhličitan sodný až ustane pěnění. Vrstvy se oddělí. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se čistí chromátograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem (95 : 5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z 2-propanonu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 4,8 dílů (48,5 %) N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-5-aminu, t.t. 202,0 ’C (sloučenina 146).
-90CZ 281114 B6
Příklad 58
Směs 6,5 dílů ethyl-3-brom-4-oxo-l-piperidinkarboxylátu,. 8,6 dílů N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]thiomočoviny a 80 dílů absolutního ethanolu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se odpaří a ke zbytku se přidá voda. Volná báze se uvolní roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Olejovitý zbytek se převede na (E)-2-butendioátovou sůl v 2-propanonu a ethanolu. Sůl se odfiltruje a vysuší. Získá se 6,66 dílů ethyl 2—[[2—[4—[[1—C(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino ] -1-piperidinyl]ethyl]amino]-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-d]pyridin-6(7H)-karboxylátu (E)-2-butendioátu (1 : 2) monohydrátu t.t.
183,4 ’C (sloučenina 147).
Příklad 59
Směs 7 dílů 6-chlor-N4-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-4,5-pyrimidindiaminu, 2,1 dílů sirouhlíku a 90 dílů N,N-dimethylformamidu se míchá přes noc při 70 “C. Reakční směs se naleje do vody. Produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje z ethanolu. Produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu přes noc při 120 °C. Získá se 2,3 dílů (29 %) 7-[[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]amino]-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-2-thiol-monohydrochloridu, t.t. 226,5 ’C, (sloučenina 148).
Příklad 60
Směs 2 dílů 2-thiazolaminu, 12,7 dílů l-brom-4-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-butanonu, 6,4 dílů uhličitanu sodného a 135 dílů methylbenzenu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem 3 hodiny za použití odlučovací vody. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se
-91CZ 281114 B6 odpaří. Zbytek se čistí dvakrát chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem (96 : 4 objemově) jako elučního činidla, čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu, přičemž se získá 0,5 dílů (5,3 %) 1-((4-fluorfenyl)methyl]-N-[l-[2-(imidazo[2,1-b]thiazolo-6-yl)ethyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-aminu, t.t. 222,7 ’C (sloučenina 149).
Podobným způsobem se také připraví:
1-((4-fluorfenyl)methyl]-N-[1-(2-(imidazol[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, t.t. 208,0 °C, (sloučenina 150) a l-[(4-fluorfenyl)methyl]-N-(l-[2-(imidazo[3,2-a]pyrimidin-2-yl)ethyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, t.t. 263,8 C, (sloučenina 151).
Příklad 61
Směs 4 dílů l-[(4-fluorfenyl)methyl]-N-[l-[(imidazo(l,2-a]pyrazin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-aminu, 50 dílů kyseliny octové a 80 dílů methanolu se hydrogenuje při normálním tlaku a při 20 ’C se dvěma díly 5% platiny na uhlí jako katalyzátoru. Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí chromatograf icky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem (96 : 4 objemově) jako elučního činidla, čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se převede na hydrochlorid v ethanolu. Sůl se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,5 dílů (32 %) l-[(4-fluorfenyl)methyl]-N-[l-[(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amintrihydrochloridu, t.t. 279,7 ’C (sloučenina 152).
Použitelné antihistaminové vlastnosti sloučenin obecného vzorce I jsou prokazatelné následujícími testy.
-92CZ 281114 B6
Ochrana krys před usmrcením, vyvolaným sloučeninou 48/80
Sloučenina 48/80, směs oligomerů získaných kondenzací 4-methoxy-N-methylbenzenthanaminu a formaldehydu je popsána jako účinné činidlo, uvolňující histamin (Int. Arch. Allergy 13., 336, (1958). Ochrana před smrtelným oběhovým kolapsem, vyvolaným sloučeninou 48/80, je jednoduchým testem pro kvantitativní hodnocení antihistaminové aktivity testovaných sloučenin. Samci krys kmene Wistar, hmotnosti 240 - 260 g byli použiti pro pokus, při kterém byly krysy po hladovění přes noc přeneseny do laboratoře s teplotou 21 ± 1 “Ca relativní vlhkostí 65 ± 5 %.
Krysám se podkožně nebo orálně aplikuje testovaná sloučenina popřípadě v rozpouštědle (NaCl roztok 0,9 %). Jednu hodinu po ošetření se intravenózně injikuje čerstvý roztok sloučeniny 48/80 ve vodě v množství 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g tělesné hmotnosti). Při kontrolních pokusech z 250 zvířat, ošetřených standardní dávkou sloučeniny 48/80, nepřežilo 2,8 % zvířat dobu 4 hodin. Přežití 4 hodin je proto možno považovat za bezpečné kritérium ochranného účinku aplikovaných testovaných sloučenin.
ED50 hodnoty sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v prvém sloupci tabulky 1. Tyto Εϋ^θ hodnoty jsou hodnoty v mg/kg tělesné hmotnosti, které chrání 50 % testovaných zvířat před uhynutím následkem aplikace sloučeniny 48/80.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami jsou účinnými antagonisty serotoninu. Účinnost sloučenin jakožto antagonistů serotoninu je jasně patrné z následujících testů.
Antagonistická aktivita na účinek serotoninu při testech poškození žaludku
A. Poškození vyvolané sloučeninou 48/80
Sloučenina 48/80 (směs oligomerů získaných kondenzací 4-methoxy-N-methylbenzenethanaminu a formaldehydu) je účinným uvolňovačem aminů z endogenních zásob, jako jsou například hista-93CZ 281114 B6 min a serotonin. Krysy, kterým se injikuje sloučenina 48/80, vykazují značné změny v oběhu krevním v různých svalech; dochází ke cyanóze očí a poruchy jsou patrné během pěti minut po injekci sloučeniny, a krysy umírají od šoku během 30 minut. Šoku, následovanému úmrtím, je možno zabránit před ošetřením klasickým Η 1 antagonistem.
Přitom však stimulační nejsou sníženy, takže krysy, účinky na sekreci žaludečních stav ošetřené sloučeninou 48/80 a ochrá něné před šokem Η 1 antagonistem mohou vykazovat veškeré známky intenzivní žaludeční aktivity. Celková autopsie vykazuje zduřelý žaludek s abnormálním obsahem s hrubými jasně červenými skvrnami po celé sliznici, odpovídající oblastem s poškozenými žlázami. Řada známých antagonistů serotoninu, jako jsou například methysergid, cyproheptadin, cinanserin, mianserin, pipamperon, spipe ron, pizotifen a metergolin, preventivně úplně chrání před cyanózou očí a poškozením oblastí vývodu žláz do žaludku s abnormálním žaludečním zvětšením.
B. Metoda
Samci krys kmene chovu Wistar hmotnosti 220 - 250 g se nechají vyhladovět přes noc, přičemž se jim voda ponechá. Testované sloučeniny se aplikují orálně ve formě roztoku nebo suspenze ve vodném médiu. Testovaná sloučenina se aplikuje jak kontrolním, tak blank krysám. Po jedné hodině se všem krysám podkožně aplikuj e 5-[4-difenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-2-methanol v dávce 2,5 mg/kg. Dvě hodiny po orální nebo podkožní aplikaci testované sloučeniny se všem krysám kromě blank krys podkožně aplikuje dávka 1 mg/kg sloučeniny 48/80 (čerstvě rozpuštěná ve vodě v koncentraci 0,25 mg/ml).
Čtyři hodiny po intravenózní injekci sloučeniny 48/80 se krysám odstřihnou hlavy a vyjme se žaludek. Žaludek se ihned hodnotí z hlediska zvětšeni a obsahu (krev, kapalina, potrava) a dokonale se vypláchne. Makroskopická poškození se hodnotí od 0 do +++, přičemž 0 odpovídá nepřítomnosti žádného vizuálního poškození a nejvyšší hodnocení odpovídá hrubým červeným skvrnám, pokrývajícím více než polovinu oblasti žlázové oblasti.
-94CZ 281114 B6
Druhý sloupec v tabulce 1 udává řadu sloučenin vzorce I, dávky (v mg/kg tělesné hmotnosti), při kterých žaludeční zvětšený objem a poškození žlázové oblasti není vůbec patrné u 50 % testovaných krys (ED5Q-hodnoty).
Sloučeniny v tabulce 1 jsou uvedeny pouze jako příklady farmakologické aktivity všech sloučenin, spadajících do rozsahu obecného vzorce I a vynález žádným způsobem neomezují.
Tabulka 1 sloučenina
č.
sloučenina 48/80
ED50 v mg/kg test úhynu
ED50 v mg/kg test poškození žaludku
142 0,16 0,63
4 0,16 0,31
109 0,04 0,04
147 0,31 0,63
110 0,16 0,31
111 0,02 0,08
112 0,02 0,16
113 0,04 -
114 0,02 0,63
24 0,08 0,63
25 0,16 -
5 0,16 0,04
22 0,16 -
26 0,08 -
6 0,08 0,63
7 0,04 0,31
1 0,31 0,63
8 0,16 0,63
9 0,08 0,16
10 0,08 0,16
115 0,02 0,16
27 0,08 -
-95CZ 281114 B6
Tabulka 1 - pokračování
sloučenina č. 1 sloučenina 48/80 ED50 v mg/kg test úhynu 2
ED50 test žaluc v mg/kg poškození iku
11 0,08 0,04
12 0,16 0,31
28 0,04 0,16
30 0,16 -
31 0,04 0,02
32 0,04 -
117 0,02 0,31
146 0,04 0,08
121 0,02 0,02
122 0,02 0,63
119 0,04 0,63
108 0,04 0,16
34 0,08 0,16
35 0,02 -
13 0,02 0,08
14 0,02 -
36 0,16 -
15 0,16 0,31
37 0,16 -
16 0,16 -
38 0,04 -
39 0,16 0,63
40 0,16 0,16
41 0,16 0,63
42 0,16 -
43 0,16 -
44 0,16 -
45 0,08 -
132 0,16 -
150 0,08 0,63
17 0,31 0,63
18 0,08 0,16
-96CZ 281114 B6
Tabulka 1 - pokračování
sloučenina 1 2
č. sloučenina 48/80 ED50 v mg/kg
ED50 v mg/kg test poškození
test úhynu žaludku
129 0,08 0,31
48 0,08 -
149 0,08 0,08
128 0,08 -
151 0,08 -
49 0,16 0,63
152 0,08 0,63
94 0,31 0,63
95 0,16 0,63
96 0,16 -
93 0,08 0,16
144 0,08 -
97 0,08 0,04
143 0,31 0,63
107 0,16 -
19 0,08 0,01
69 0,16 -
100 0,16 -
103 0,16 0,63
70 0,31 0,63
102 0,08 -
68 0,08 -
104 0,16 0,31
74 0,04 0,16
20 0,04 0,63
75 0,01 -
76 0,08 -
77 0,16 0,31
21 0,04 0,63
79 0,16 -
52 0,31 1,25
54 0,31 -
-97CZ 281114 B6
Tabulka 1 - pokračování
sloučenina 1 2
č. sloučenina 48/80 ED50 v mg/kg
ED50 v mg/kg test poškození
test úhynu žaludku
55 0,08 0,16
57 0,16 -
58 0,04 0,63
59 0,08 0,31
61 0,04 0,31
62 0,04 0,63
63 0,08 0,63
80 0,16 0,63
64 0,08 0,31
66 0,16 0,63
Vzhledem k antihistaminovému a serotonin-antagonistickému účinku sloučenin obecného vzorce I a jejich solí s kyselinami jsou tyto sloučeniny použitelné pro léčení alergických onemocnění, jako jsou například alergická rýma, alergické oční záněty, chronická urticarie, alergické astma a pod.
Vzhledem k použitelným farmakologickým vlastnostem se sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou aplikovat do různých farmaceutických forem pro aplikační účely. Příprava farmaceutických směsí podle předloženého vynálezu se provádí tak, že farmaceutická množství jednotlivých účinných látek ve formě bází nebo ve formě solí s kyselinami se smísí s farmaceuticky vhodným nosičem, který se vybere z řady známých látek v závislosti na požadované formě aplikace. Tyto farmaceuticky vhodné směsi se vhodně upraví na jednotlivé dávkové formy, vhodné pro orální nebo rektální aplikace, nebo pro parenterální injekce. Například při přípravě směsí v orální dávkové formě se může použít běžné farmaceutické médium, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., jestliže se připravují orální kapalné přípravky jako jsou suspenze, sirupy, nálevy a roztoky, nebo se mohou použít
-98CZ 281114 B6 pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla a pod. v případě, že se připravují pevné farmaceutické preparáty.
Pro parenterální prostředky se jako nosič běžně používá sterilní voda, alespoň jako hlavní část, přičemž se mohou ještě použít další složky, například usnadňující rozpouštění. Injikovatelné roztoky se například mohou připravit v roztoku chloridu sodného nebo v roztoku glukózy, nebo ve směsi solného a glukózového roztoku. Injikovatelné suspenze se mohou také připravit tak, že se použijí odpovídající kapalné nosiče a suspendační činidla. Soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se vzhledem k jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě oproti rozpustnosti odpovídající bázické formy používají s výhodou při přípravě vodných roztoků.
Zejména výhodná je úprava výše uvedených farmaceutických prostředků na takové dávkové jednotkové formy, které se snadno aplikují a stejnoměrně dávkují. Jako jednotková dávková forma se v popisu rozumí fyzikálně oddělené jednotky, vhodné pro stejnoměrné dávkování, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní složky, vypočtené pro vyvolání požadovaného terapeutického účinku a požadovaný farmaceutický nosič. Příklady takovýchto jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených tablet nebo potažených tablet) kapsle, pilulky, práškové balíčky, oplatky, injikovatelné roztoky nebo suspenze, nálevy pro dávkování lžičkou nebo lžící apod., a jejich oddělené násobky.
Následující preparáty slouží jako příklady typických farmaceutických prostředků v jednotkové dávkové formě, vhodné pro aplikaci zvířatům a lidem. Tyto příklady vynález pouze objasňují a žádným způsobem rozsah vynálezu neomezují.
Pod výrazem aktivní složka se v příkladech uvedených dále rozumí sloučenina obecného vzorce I, možné stereoisomerní formy nebo její farmaceuticky vhodné soli.
-99CZ 281114 B6
Příklad 62
Orální kapky
500 g aktivní složky se rozpustí v 0,5 litru 2-hydroxypropanové kyseliny a 1,5 litru polyethylenglykolu při teplotě 60 - 80 °C. Po ochlazení na 30 - 40 °C se přidá 35 litrů polyethylenglykolu a směs se dokonale promísí. Pak se přidá roztok 1750 g sodné soli sacharinu v 2,5 1 čisté vody a za míchání se přidá 2,5 1 kakaové příchuti a polyethylenglykolu až do objemu 50 litrů. Připraví se tak roztok orálních kapek, obsahující 10 mg aktivní složky na mililitr. Vzniklý roztok se naplní do vhodných nádobek.
Příklad 63
Orální roztok g methyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxybenzoátu se rozpustí v 4 litrech vroucí čištěné vody. Ve 3 litrech tohoto roztoku se nejprve rozpustí 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a pak 20 g aktivní složky.
Tento roztok se smísí se zbylou částí prvého roztoku a 12 litry 1,2,3-propantriolu a 3 litry 70% roztoku sorbitolu. Připraví se roztok 40 g sodné soli sacharinu v 0,5 1 vody a přidají se 2 ml malinové a angreštové příchuti. Oba roztoky se smísí a přidá se voda do celkového objemu 20 litrů. Získá se tak orální roztok, obsahující 20 mg aktivní složky na čajovou lžičku (5 ml). Vzniklý roztok se plní do vhodných lahviček.
Příklad 64
Kapsle g aktivní složky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu
-100CZ 281114 B6 horečnatého se dokonale smísí. Vzniklá směs se postupně naplní do 1 000 vhodných tvrdých želatinových kapslí, obsahujících po 20 mg aktivní složky.
Příklad 65
Tablety potažené filmem
Příprava jádra tablet
Směs 100 g aktivní složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dokonale promísí a pak zvlhčí roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu v asi 200 ml vody. Mokrá prášková směs se přeseje, vysuší a znovu sítuje. Pak se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného jedlého oleje. Směs se dokonale smísí a lisuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg aktivní složky.
Povlečení
K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy v 150 ml dichlormethanu. Pak se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se zvlhčí a rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Získaný roztok se přidá k prvému, načež se přidá 2,5 g oktandekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze (Opaspray K-l-2109), načež se celá směs homogenizuje.
V běžném zařízení pro povlékání se pak jádra tablet obalí výše připravenou směsí.
-101CZ 281114 B6
Příklad 66
Iniikovatelný roztok
1,8 g methyl 4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl 4-hydroxybenzoátu se rozpustí v asi 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Po ochlazení na asi 50 ’C se přidají za míchání 4 g kyseliny mléčné, 0,5 g propylenglykolu a 4 g aktivní složky. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní voda pro injekce až do celkového objemu 1 litru. Získá se tak roztok, obsahující 4 mg aktivní složky na milimetr. Roztok se sterilizuje filtrací (U.S.P. XVII, str. 811) a plní do sterilních zásobníků.
Příklad 67
Čípky g aktivní složky se rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny v 25 ml polyethylenglykolu 400. Pak se přidá směs 12 g povrchově aktivního činidla a triglyceridů až do celkové hmotnosti 300 g. Směs se dokonale smísí s předcházejícím roztokem. Získaná směs se naleje do forem při teplotě 37 - 38 ’C a získá se 100 čípků, obsahujících po 30 mg aktivní složky.
Předložený vynález se také týká metody léčení alergických onemocnění u teplokrevných zvířat tím, že se jim aplikuje antialergické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
Vhodné denní dávky se pohybují od 0,1 mg do 100 mg, s výhodou od 1 do 50 mg.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-Heterocyklyl-4-piperidinaminy obecného vzorce I (I), kde
    A1 = A2 - A3 = A4 je dvojvazný zbytek obecného vzorce (a), (b), (c), (d) nebo (e)
    -CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N-CH=CH—CH=CH-N=CH~ -CH=CH-CH=N- (a) (b) (c) (d) (e) , kde jeden nebo dva atomy vodíku v uvedených zbytcích (a) až (e) mohou být na sobě nezávisle nahrazeny atomem halogenu, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylem nebo hydroxylem,
    R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R1 je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, Ar1 nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaný jedním nebo dvěma zbytky Ar1,
    R2 je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku
    -103CZ 281114 B6
    v alkylu, alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu o nebo Ar -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, L je zbytek obecného vzorce (f) (f), zbytek obecného vzorce (g) JIet-CsH2s-Y-Alk- (g) a zbytek obecného vzorce (h) • X || 1) Het-CsH2s-Z-C-Y-Alk- (h), kde n je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2, s je 0 nebo celé číslo od 1 do 6 včetně,
    Alk je alkandiyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Y je O, S, NR3 nebo přímá vazba,
    X je O, S, CHNO2 nebo NR4,
    Z je O, S, NR5 nebo přímá vazba a
    Het je bicyklický kruhový systém, vybraný ze skupiny, zahrnující
    -104CZ 281114 B6 (i-4), (i-7), (i-1), kde každý ze substituentů X1 je nezávisle na sobě O nebo S, R7, R8, R10, R17 a R19 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R18 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyl, merkaptoskupina, alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu a (alkoxykarbonyl)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů,
    -105CZ 281114 B6
    B1 je -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH- nebo -N=CH-NH,
    B2 je -CH=CH-CH=CH, -S-(CH2)2, -S-(CH2)3 nebo -(CH2)4,
    B3 je -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-,
    -CH2-NH-(CH2)2- nebo -S-CH=CH-,
    B4 je -CH2-NH-(CH2)2-, -N=CH-CH=CH- nebo N=CH-N=CH-,
    B5 je -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH- nebo -CH=N-CH=N-,
    B6 je -CH=CH-CH=CH- nebo -CH=N-CH=N-, kde jeden nebo dva atomy vodíku ve zbytcích B1, B2, B3, B4, B^ nebo B6 nebo v benzenové části molekuly zbytků vzorců (i-2), (i—3) nebo (i—9) mohou být nahrazeny alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu v případě, že atom vodíku je vázán na atom uhlíku, nebo alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, nebo Ar2-alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu v případě, že atom vodíku je vázán na atom dusíku, přičemž substituenty R7, R8, R12, R13, R14,
    R15, R16, R17 nebo R18 nejsou přítomné, jestliže zbytek vzorce (i—1), popřípadě (i-4), (i—5), (i—6) a (i—7) je připojen na c sH2s na atomu nesoucím substituent R7, R8, R12, R13, R14, R15, R16, R17 nebo R18, přičemž uvedený substituent R3 je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, 2-alkoxy-l,2-dioxoethylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu nebo zbytek vzorce -C(=X)-R6, kde R6 je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar2-alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, mono- nebo dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, Ar2-amino, Ar2-alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo Ar2-alkyl(alkyl)amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů;
    -106CZ 281114 B6
    R4 je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kyano, nitro, Ar2-sulfonyl, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo Ar2-karbonyl; a
    R5 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
    Ar1 je substituent, vybraný ze skupiny, zahrnující fenyl, popřípadě substituovaný až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, hydroxyl, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyl, alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylkarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, dále thienyl, halogenthienyl, furyl, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný furyl, pyridyl, pyrazinyl, thiazolyl a imidazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku a kde
    Ar2 je substituent vybraný ze skupiny, zahrnující fenyl, popřípadě substituovaný až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, hydroxyl, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereoisomerní formy.
  2. 2. Způsob přípravy N-heterocyklyl-4-piperidinaminů podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se
    a) alkyluje piperidin obecného vzorce III
    -107- (III) meziproduktem obecného vzorce II
    Het-Q1 (II) v inertním rozpouštědle, kde
    i) Q2 je atom vodíku a Q1 spolu s Het tvoří zbytek obecného vzorce L-W (ΙΙ-a), kde W reprezentuje reaktivní odstupující skupinu, kterou je atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu, nebo sulfonyloxyskupina, jako methylsulfonyloxyskupina nebo 4-methylfenylsulfonyloxyskupina nebo ii) je zbytek obecného vzorce -CsH2s”w1» kde W1 má význam uvedený výše pro substituent W, přičemž jestliže s je 0, W1 může také reprezentovat alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Q2a je zbytek vzorce
    HN za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-a-1)
    Het-C h s 2s (I-a-1) fCH ) 2 n (I-a-1), nebo iii) Q1 je zbytek vzorce -CsH2s~W1 a Q2a je zbytek vzorce HY3-Alk-, kde Y1 má význam uvedený výše pro Y, přičemž Y má jiný význam než je přímá vazba, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-a-2)
    -108CZ 281114 B6
    Het-CsH2s-Y1-Alk-D (I-a-2), nebo iv) Q1 je zbytek vzorce c s H2s”wl a Q2a
  3. 3e z^Yte^ vzorce HZ^-C(X)-Y-Alk-, kde Z1 má význam uvedený výše pro Z, přičemž Z má jiný význam než je přímá vazba, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-a-3)
    X
    JI
    Het-CsH2s-Z1-C-Y-Alk-D (I-a-3), nebo
    v) Q1 je zbytek vzorce -CsH2s-Y1H a Q2 je zbytek vzorce W-Alk-, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-a-2)
    Het-CsH2s-Y1-Alk-D (I-a-2 ) , nebo vi) Q1 je zbytek vzorce -CsH2s-Z-C(X)-Y1H a Q2 je zbytek vzorce W-Alk-, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-a-4)
    X
    II ,
    Het-CsH2s-C-YJ--Alk-D (I-a-4 ) , nebo se
    b) cyklodesulfuruje meziprodukt obecného vzorce IV (IV)
    -109CZ 281114 B6 reakcí s příslušným alkylhalogenidem, oxidem kovu nebo solí kovu v inertním rozpouštědle nebo
    c) se nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce V
    Het-CsH2s-Z1-H (V) s piperidinem obecného vzorce VI
    X1=C=N-Alk-D (VI) ve vhodném inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-b-1)
    Het-CsH2s-Z1-C(X1)-NH-Alk-D (I-b-1)
    d) nebo se nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce VII
    Het-CsH2s-N=C=X1 (VII) kde X1 je 0 nebo S, s piperidinem obecného vzorce VIII
    HY1-Alk-D (VIII) ve vhodném inertním rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-b-2)
    Het-CsH2s-NH-C(X1)-Y1-Alk-D (I-b-2) nebo
    e) se nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce IX
    Het-CsH2s-C(X1)-OH (IX) s piperidinem obecného vzorce VIII
    HY1-Alk-D (VIII)
    -110CZ 281114 B6 ve vhodném inertním rozpouštědle, případně po převedení hydroxylové funkční skupiny ve sloučenině vzorce VIII na vhodnou odstupující skupinu, nebo případně se nechá reagovat sloučenina vzorce IX se sloučeninou vzorce VIII ve vhodném reakčním činidle, schopném tvorby amidů nebo esterů, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ic
    Het-CsH2s-C(X1)-Y1-Alk-D (I-C) nebo
    f) se nechá reagovat piperidin obecného vzorce H-D (IlI-a) s reakčním činidlem obecného vzorce X
    Het-alkendiyl-H (X) s až 6 atomy uhlíku ve vhodném inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-d)
    Het-Alk-D (I-d) nebo
    g) se nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce H-D (IlI-a) s reakčním činidlem obecného vzorce XI (XI) v přítomnosti formaldehydu nebo jeho polymerní formy ve vhodném rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-e) (I-e),
    -111CZ 281114 B6 kde B3 je -CH=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2~, -S-CH=CH- nebo -N=CH-CH=CH-, a R14 je nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyl, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu a (alkoxykarbonyl)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v jak v alkylu, tak v alkoxylu, nebo
    h) se nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce XII (XII) s činidlem uvolňujícím C=X1 v inertním organickém rozpouštědle ·» za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-f-1) kde B1 je -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH- nebo -N=CH-NH a R7 je vybrané ze skupiny, zahrnující atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, nebo
    i) se cyklizuje meziprodukt obecného vzorce XIII (XIII),
    -112CZ 281114 B6 π
    kde W' je reaktivní odstupující skupina s významem W, v inertním rozpouštědle a popřípadě v přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-f-l-a) (I-f-l-a), nebo
    j) se cyklizuje meziprodukt obecného vzorce XVI (XVI) reakcí s kyselinou obecného vzorce XVII
    R9-COOH (XVII) nebo jejím funkčním derivátem, nebo se cyklizuje meziprodukt obecného vzorce XVIII
    V^c-X1» (XVIII) reakcí s aromatickou aminokyselinou nebo thioaminokyselinou obecného vzorce XIX
    R9-C(O)-NH-K-D (XIX) v inertním rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-f-2)
    -113CZ 281114 B6 kde R9 je vybrané ze skupiny, zahrnující atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyl, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu a (alkoxykarbonyl)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkylu, tak v alkoxylu, nebo
    k) se nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce XVI (XVI) s derivátem acetylenu obecného vzorce XX
    CHsc-R11’3 (XX) ve vhodném rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    11-a (I-f-3), kde R10 je vybrané ze skupiny, zahrnující atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a R11-a je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo (alkoxykarbonyl)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 5 atomy uhlíku v alkylu, nebo
    -114CZ 281114 B6
    1) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXI (XXI) s meziproduktem obecného vzorce XXII
    W-CH(R15)-C(O)-K-D (XXII) v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-f-4) (I-f-4), kde R1^ je substituent vybraný ze skupiny, zahrnující atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyl, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu a (alkoxykarbonyl)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkylu, tak v alkoxylu, nebo
    m) se cyklizuje sloučenina obecného vzorce XXIII (XXIII) s meziproduktem obecného vzorce XXIV h2nc(s)-k-d (XXIV) ve vhodném inertním rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-f-5)
    -115CZ 281114 B6 kde B4 je -CH2-NH-(CH2)2-, -N=CH-CH=CH- nebo -N=CH-N=CH-, nebo
    n) se cyklizuje sloučenina obecného vzorce XXV
    K-0 (XXV) se sirouhlíkem v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-f-6)
    K-D nebo
    o) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXVI
    R18-C(NH)-W2 (XXVI) a meziprodukt obecného vzorce XXVII (XXVII) v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-f-7)
    -116CZ 281114 B6 (I-f-7), kde B5 je -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- nebo -CH=N-CH=N-, R17 je vybrané ze skupiny, zahrnující atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a R18 je vybrané ze skupiny, zahrnující atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyl, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu a (alkoxykarbonyl)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkylu, tak v alkoxylu, nebo
    p) se cyklodesulfuruje meziprodukt obecného vzorce XXVIII (XXVIII) reakcí s příslušným alkylhalogenidem, oxidem kovu nebo solí kovu v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-f-8) nebo
    q) se nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce XXIX (XXIX)
    -117CZ 281114 B6 s činidlem uvolňujícím >C=X1 v inertním organickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-f-9) (I-f-9), kde B6 je -CH=CH-CH=CH- nebo -CH=N-CH=N- a R19 je vybrané ze skupiny, zahrnující atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, nebo
    r) se redukuje meziprodukt obecného vzorce XXX
    Het-CsH2s-Y-Alk'-C(O)-D (XXX) komplexním hydridem kovu ve vhodném rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-g)
    Het-CsH2s-Y-Alk'-CH2-D (I-g), kde Alk' má význam uvedený výše pro Alk, přičemž jedna methylenová skupina chybí, a kde D je zbytek obecného vzorce
    K je dvojvazný zbytek obecného vzorce
    -118CZ 281114 B6
    -csH2sy_Alk
    X
    II
    CsH2s-Z-C-Y-Alk(j-3);
    načež se případné převedou sloučeniny obecného vzorce I navzájem jedna na druhou transformací funkčních skupin a případně se převede sloučenina obecného vzorce I na terapeuticky aktivní netoxickou adiční sůl s kyselinou reakcí s příslušnou kyselinou, nebo naopak se převede adiční sůl s kyselinou na volnou bázi reakcí s alkálií a/nebo se připraví stereochemicky měrní formy;
    isopřičemž pokud není uvedeno jinak, mají jednotlivé obecné boly význam uvedený bezprostředně výše.
    symí m, obsahuje N-heterocyklyl-43. Antialergický přípravek, vyznačující se t že jako účinnou složku -piperidinamin podle nároku 1.
  4. 4. Meziprodukt pro ného vzorce I vzorce IlI-a přípravu N-heterocyklyl-4-piperidinaminů obecpodle nároku 1, tvořený sloučeninou obecného (IH-a) , kde
    A1 = A2 - A3 = A4 je dvojvazný zbytek obecného vzorce (a), (b), (c), (d) nebo (e)
    -CH=CH-CH=CH(a)
    -N=CH-CH=CH(b)
    -119CZ 281114 B6
    -CH=N-CH=CH- (c) -CH=CH-N=CH- (d) -CH=CH-CH=N- (e)
    kde jeden nebo dva atomy vodíku v uvedených zbytcích (a) až (e) mohou být na sobě nezávisle nahrazeny atomem halogenu, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, akloxylem s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylem nebo hydroxylem,
    R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která j.e substituována zbytkem Ar1, kde Ar1 znamená furylskupinu, substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R2 představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu nebo skupinu Ar2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, přičemž Ar2 je substituent vybraný ze skupiny, zahrnující fenyl, popřípadě substituovaný až třemi substituenty, nezávisle na sobě zvolenými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, hydroxyl, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a aminoskupinu.
  5. 5. Meziprodukt podle nároku 4, kterým je 3-[(5-methyl-2-furyl)methyl]-N-(4-piperidyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin.
CS849128A 1983-11-30 1984-11-28 N-Heterocyklyl-4-piperidinaminy, způsob jejich přípravy a antialergický přípravek na jejich bázi CZ281114B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55674283A 1983-11-30 1983-11-30
US06/660,608 US4695569A (en) 1983-11-30 1984-10-12 Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ912884A3 CZ912884A3 (en) 1996-01-17
CZ281114B6 true CZ281114B6 (cs) 1996-06-12

Family

ID=27071241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS849128A CZ281114B6 (cs) 1983-11-30 1984-11-28 N-Heterocyklyl-4-piperidinaminy, způsob jejich přípravy a antialergický přípravek na jejich bázi

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0144101B1 (cs)
JP (1) JPH0692389B2 (cs)
AU (1) AU579121B2 (cs)
BG (1) BG43188A3 (cs)
CA (1) CA1257258A (cs)
CZ (1) CZ281114B6 (cs)
DE (1) DE3484096D1 (cs)
DK (1) DK567884A (cs)
FI (1) FI80446C (cs)
GR (1) GR81097B (cs)
HU (1) HU199837B (cs)
IL (1) IL73686A (cs)
MA (1) MA20281A1 (cs)
NO (1) NO164171C (cs)
NZ (1) NZ210339A (cs)
PH (2) PH23692A (cs)
PT (1) PT79562B (cs)
RO (1) RO90414A (cs)
SK (1) SK278443B6 (cs)
ZW (1) ZW19484A1 (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
FR2587029B1 (fr) * 1985-09-11 1987-10-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3781173T2 (de) * 1986-02-03 1992-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen.
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
CA2043564A1 (en) * 1990-07-06 1992-01-07 Alfons G. M. De Knaep 3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-n-(4-piperidinyl)-3h-imidazo [4,5-b]-pyridin-2-amine 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
GB2285219B (en) * 1992-09-03 1996-09-11 Sepracor Inc Use of norastemizole for the treatment of allergic disorders
AU674207B2 (en) * 1993-04-07 1996-12-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylated 4-amino piperidine derivatives
FR2731707B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
AU730650B2 (en) * 1997-05-01 2001-03-08 Nissan Chemical Industries Ltd. Benzimidazole derivative
IL147328A0 (en) * 1999-06-28 2002-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
EE04591B1 (et) * 1999-06-28 2006-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratoorse süntsütiaalviiruse replikatsiooni inhibiitorid, nende valmistamismeetod, kasutamine ja vaheühendid, farmatseutiline kompositsioon ja selle valmistamismeetod ning produkt
HRP20010933A2 (en) * 1999-06-28 2003-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
JO2352B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
DE60233650D1 (de) * 2001-02-20 2009-10-22 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Verfahren zur behandlung von stoffwechselerkrankungen mit malonyl-coa-decarboxylase-hemmern
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
WO2005037258A2 (en) 2003-08-01 2005-04-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoguanidine-based azole compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
JP4727579B2 (ja) 2003-08-01 2011-07-20 中外製薬株式会社 マロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼ阻害剤として有用なシアノアミド化合物
ATE487475T1 (de) 2003-08-01 2010-11-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heterocyclische verbindungen als nützliche malonyl-coa decarboxylase-hemmer
DE602004014937D1 (de) 2003-08-01 2008-08-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Piperidin-verbindungen als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
US7388021B2 (en) * 2004-05-12 2008-06-17 Bristol Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
BG43188A3 (en) 1988-04-15
NZ210339A (en) 1987-05-29
HUT35677A (en) 1985-07-29
MA20281A1 (fr) 1985-07-01
AU579121B2 (en) 1988-11-17
EP0144101A3 (en) 1985-07-24
CA1257258A (en) 1989-07-11
EP0144101B1 (en) 1991-02-06
FI80446C (fi) 1990-06-11
EP0144101A2 (en) 1985-06-12
PH30787A (en) 1997-10-17
PH23692A (en) 1989-09-27
NO844755L (no) 1985-05-31
DE3484096D1 (de) 1991-03-14
IL73686A0 (en) 1985-02-28
PT79562A (en) 1984-12-01
ZW19484A1 (en) 1986-05-07
GR81097B (en) 1985-04-04
NO164171B (no) 1990-05-28
JPS60149583A (ja) 1985-08-07
PT79562B (en) 1986-12-15
SK912884A3 (en) 1997-05-07
DK567884A (da) 1985-05-31
DK567884D0 (da) 1984-11-29
RO90414A (ro) 1986-12-10
SK278443B6 (en) 1997-05-07
FI844708L (fi) 1985-05-31
HU199837B (en) 1990-03-28
IL73686A (en) 1988-05-31
JPH0692389B2 (ja) 1994-11-16
AU3602884A (en) 1985-06-06
FI844708A0 (fi) 1984-11-29
CZ912884A3 (en) 1996-01-17
NO164171C (no) 1990-09-05
FI80446B (fi) 1990-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281114B6 (cs) N-Heterocyklyl-4-piperidinaminy, způsob jejich přípravy a antialergický přípravek na jejich bázi
US4695575A (en) 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
EP0151826B1 (en) 4-[(Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
EP0099139B1 (en) Novel n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0145037B1 (en) N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
KR100206723B1 (ko) 신규 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체
US4946843A (en) 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
JP3070951B2 (ja) 新規なオキサゾリル誘導体
US4695569A (en) Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
IE900068L (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
US5360807A (en) Substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives
US4839374A (en) 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
US4943580A (en) Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
US5126339A (en) Anti-allergic bicyclic heterocyclyl-containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US5025014A (en) Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines as pharmaceuticals
US4888426A (en) 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
KR880000489B1 (ko) N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘 아민의 제조방법
CA1330081C (en) Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PH26643A (en) Bicyclic heterocyclic containing N-(bicyclic hetero-cyclyl)-4-piperidinamines
IE57722B1 (en) N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines