KR880000489B1 - N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘 아민의 제조방법 - Google Patents

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Description

N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘 아민의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시할 수 있는 신규의 N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페티딘아민, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체와 그 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식(Ⅰ)에서 A¹=A²-A³=A⁴는 다음 일반식 (a) (b) (c) (d) 또는 (e)를 갖는 2가의 테디칼로서 이들 테디칼 중의 1개 또는 2개 수소원자가 할로, 저급알킬, 저급알칼옥시, 트리풀루오로메틸 또는 하이드록시로서 상호 독립해서 치환될 수 있으며 ; R은 수소 및 저급알킬로 구성되는 군에서 선정한 것이고 ; R¹은 수소, 알킬, 사이클로알킬, Ar¹과 1개 또는 2개의 Ar¹기로 치환된 저급알킬로 구성되는 군에서 선정한 것이며 ; R²는 수소, 저급알킬, 사이클알킬, (저급알킬)-CO-, 저급알킬-O-(CO)-및 Ar²-저급알킬로 구성되는 군에서 선정한 것이고 ; L은 다음 일반식(f), (g) 및 (h)의 테디칼로 구성된 군에서 선정한 것으로, 이때, n은 0 또는 1 또는 2의 정수이고, S는 O 또는 1 내지 6포함 정수이며, Alk는 저급알칸디일이고, Y는 O,S, NR³또는 직접결합손이며 X는 O,S, CH-NO₂또는 NR⁴이고, Z는 O,S, NR⁵또는 직접결합손이고 또 Het는 1개 이상의 질소원자를 갖는 임의 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클 고리로서 임의 치환된 5원 또는 6원 고리와 융합될 수 있으나, Het가 C_sH_2s와 탄소상에서 결합되는 경우에는 이 5원 - 또는 6원 - 고리는 임의 치환된 벤젠 고리와는 핵응합하지 않으며 ; L이 일반식(f) 또는 Y가 직접결합손이 아닌 일반식(g) 또는 Z가 직접결합손이 아닌 일반식(h) 중 1개의 레디칼인 경우, 이 레디칼 중의 Het는 C_sH_2s와 질소 상에서 결합되며 또 S가 O이 아니고 ;

A¹=A²-A³=A⁴가 일반식(a) 또는 (b)의 레디칼이고, L이 S가 O이고 또 Y가 직접결합손인 일반식(g)의 테디칼인 경우, Het는 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일 또는 2,3-디하이드로-3-옥소-벤즈옥사진-4-일기가 아니라는 조건을 만족하며 ; 전술한 R³가 수소, 저급알킬, (Ar²) 저급알킬, 2-저급알칼옥시-1,2-디옥소에틸 또는 일반식 -C(=X)-R⁶의 기로서 R⁶는 수소, 저급알킬, Ar², Ar²-저급알킬, 저급알칼옥시, Ar²-저급알킬옥시, 모노-또는 디(저급알킬) 아미노, Ar²-아미노, Ar²-저급알킬아미노 또는 Ar²-저급알킬(저급알킬)아니노이고 ; 전술한 R⁴는 수소, 저급알킬, 시아노, 니트로, Ar²-설포닐, 저급알킬설포닐, 저급알킬 카르보닐 또는 Ar²-카르보닐이며 ; 또 전술한 R⁵는 수소 또는 저급알킬이고 ; 또 Ar¹은 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노-및 디(저급알킬) 아미노, 카르복실, 저급알킬옥시카르보닐과 저급알킬 -CO-로 구성되는 군으로 부터 각각 독립해서 선정한 3개 까지의 치환체로 임의 치환한 페닐 ; 테에닐 ; 할로티에닐 ; 푸라닐 ; 저급알킬치환 푸라닐 ; 피티디닐 ; 피라지닐 ; 저급알킬로 임의 치환된 티아졸릴 및 이미다졸릴로 구성되는 군에서 선정한 것으며 ; 또 Ar²는 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플투오로메틸, 저급알킬, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노-및 디(저급알킬)아미노, 카르복실, 저급알킬옥시카트보닐 및(저급알킬) -CO로 구성되는 군으로 부터 각각 독립해서 선정한 3개까지의 치환체로 임의 치환환 페닐로 구성되는 군에서 선정한 것이다.

미합중국특허 제4,219,559호에는 항히스타민제로 유용한 다음 일반식을 갖는 수종의 N-헤테로사이클릴-4-피페리딘아민에 대해 기술하고 있다.

그러나 본 발명 화합물은 1-피페리디닐 치환체의 특성에 의해 이들 선행기술 화합물과는 근본적으로 상이하고 또 발명 화합물은 강력한 히스타민 길항제일 뿐 아니라 강력한 세로크닌 길항제라는 사실에도 선행기술 화합물과 본질적으로 상이하다.

앞의 정의에서 사용된 바와 같이 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요드를 총칭한 것이며 ; 용어 "저급알킬"은 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1, 1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 그 유사체와 같은 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소기를 의미하고 ; "알킬"은 전술한 바와 같은 저급알킬과 7개 내지 10개 탄소원자를 갖는 이들의 고급 유사체를 포함함을 뜻하며 ; 용어 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 의미하며 ; 또 "저급알칸디일"은 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 2가지의 직쇄 또는 측쇄 알킨디일기를 포함함을 뜻한다.

일반식(I)의 화합물에서 비사이클 응합계는 불포화 또는 부분포화 또는 완전포화될 수 있음을 알 수 있다.

Het가 하이드록시, 메르캅토 또는 아미노기로 치환된 헤테로사이클인 일반식(I)의 화합물은 그 구조에 있어 케토 - 이놀 토우토머계 또는 이의 비닐로그계를 포함할 수 있으며, 또 결과적으로 이들 화합물은 이들의 이놀 형태는 물론 케토 형태로 존재 할 수도 있다.

본 발명 범위 내에서 바람직한 화합물은 Het가 다음 일반식 (i-1) 내지 (i-9)로 구성되는 군에서 선정되는 화합물이다.

상기에서, X¹는 독립적으로 O 또는 S이고 ; R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹⁷및 R¹⁹는 각각 독립해서 수소, 저급알킬, Ar²- 저급알킬, 하이드록시 저급알킬 또는 저급알킬옥시카르 보닐이며 ; R⁹, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶및 R¹⁸은 각각 독립해서 수소, 저급알킬, 하이드록시, 메트캅토, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, 할로 및 (저급알킬옥시카르보닐)저급알킬이고 ; B¹은 -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH- , 또는 -N=CH-NH- ; B²는 -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH₂)₂, -S-(CH₂)₃또는 -(CH₂)₄; B³는 -CH=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH₂-NH-(CH₂)₂, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH- ; B⁴는 -CH₂-NH-(CH₂)₂, -N=CH-CH=CH- 또는 -N=CH-N=CH- ; B⁵는 -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH=CH- 또는 -CH=N-CH=N- ; B⁶는 -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH=N-CH=N- 이며 ; 이때 이들 B¹, B², B³, B⁴, B⁵또는 B⁶기중 또는 일반식 (i-2) (i-3) 또는 (i-9) 의 기벤젠 부위중의 1개 또는 일반식 (i-2) (i-3) 또는 는 (i-9) 의 기 벤젠 부위중의 1개 또는 2개의 수소원자는 이 수소 원자가 탄소원자와 결합하고 있는 경우는 저급알킬, 저급알킬티오, 저급알킬옥시 또는 할로로서 도 이 수소원자가 질소원자와 결합하고 있는 경우는 저급알킬, 저급알킬옥시카르보닐, Ar²-저급알킬로서 치환될 수도 있다.

일반식 (i-1), (i-4), (i-5), (i-6) 및 (i-7)의 기 각각이 R⁷, R⁸, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷또는 R¹⁸과 결합하고 있는 원자상에서 C_SH_2s와 연결되는 경우에 이들 기가 부재하게 되는 것은 분명한 사실이다.

특히 바람직한 화합물은 Het가 바람직한 화합물인 경우에 기술된 것과 동일하고, L이 일반식(g) 또는 (h)인 화합물이다.

가장 바람직한 화합물은 3-[2-[4-[[3-(2-푸라닐메틸)-3H-이미다조[4.5-b]피리딘-2-일]아미노-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1.2-a]피리미딘-4-온과 이의 약제학적으로 허용되는 산부가 염으로 구성되는 군으로 부터 선정된다.

일반식(I)화합물 및 이의 특정 전구체와 중간체의 구조적 표기를 단순화하기 위하여, 다음 일반식의 기를 이후 D기호로 표시한다.

일반식(I)의 화합물은 일반적으로 다음 일반식(Ⅱ)의 중간체와 다음 일반식(Ⅲ)의 피페리딘을 공지된 알킬화 반응에 따라 반응시켜 제조한다.

일반식 (Ⅱ)와 (Ⅲ)에서, Q¹및 Q²는 알킬화반응중에 Het와 결합해서 일반식 (f), (g) 및 (h)이 전술한 의미를 갖는 2가지를 형성하도록 선정한다.

예를 들어, 일반식(I)의 화합물은 일반적으로 Q²가 수소인 일반식 (Ⅲ)의 피페리딘, 즉 일반식 (Ⅲ-a)의 피페리딘을 일반식 L-W를 갖는 일반식(Ⅱ)의 시약, 즉 일반식 (Ⅲ-a)의 화합물로서 N-알킬화반응시켜 제조할 수 있다.

일반식 (II-a) 화합물에서 W는 클로로, 브로오 또는 요오드 등의 할로 도는 메티럴포닐옥시 또느 4-메틸페닐설포닐옥시 등의 설포닐옥시기와 같은 적당한 반응이탈기를 나타낸다.

이밖에, L이 일반식(f)의 레티칼, Y가 직접결합손Y¹가 아닌 일반식(g)의 레디칼 또는 Z가 직접결합손Z¹가 아닌 일반식(h)의 레디칼인 일반식(I)의 화합물인 각각 일반식(I-a-1), (I-a-2) 및 (I-a-3)으로 표시되는 화합물들은 일반식(Ⅲ-b)의 중간체를 일반식(Ⅱ-b)의 시약으로 알킬화반응시켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅲ-b)에서, Q²⁸는 각각 일반식

, HY¹-A1k- 또는

의 기이다. 일반식 (Ⅱ-B)에서, W¹은 앞의 W 의 정의에서 기술한 것과 동일하고 또 S가 O인 경우, 이는 또한 저급알킬옥시, 저급알킬티오 또는 저급알킬설포닐기를 나타낼 수 있다.

일반식 (I-a-2)의 화합물은 또한 Q²가 일반식 -A1K-W의 기인 일반식(Ⅲ)의 피페리딘, 즉 일반식(Ⅲ-C)으로 표시되는 피페리딘을 Q¹이 일반식 -C_sH_2s-Y¹H의 기인 일반식(II)의 시약, 즉 일반식 (Ⅱ-C)으로 표시되는 시약으로 알킬화반응시켜 제조할 수 있다.

L이 일반식 Het-C_sH_2s-Z-C(=X)-Y¹-A1K의 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(I-a-4)으로 표시되는 화합물은 또한 일반식(Ⅲ-C)의 페페리딘을 Q²가 일반식 -C_sH_2s-Z-C(=X)-Y¹H 의 기인 일반식(Ⅱ)의 시약, 즉 일반식 (Ⅱ-d)으로 표시되는 시약으로 N-알킬화반응시켜 제조할 수 있다.

알킬화반응은 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 및 그 유사체 등의 방향족 탄화수소 ; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 및 그 유사체 등의 저급알칸을 ; 2-프로파는, 4-메틸-2-펜타논 및 그 유사체 등의 캐톤 ; 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸탄 및 그 유사체 등의 에테르 ; N, N- 디메틸 포톰아미드(DMF) ; N, N-디메틸 아세트아미드(DMA) ; 니트로벤젠 ; 1-메틸-2-피롤리디논 ; 와 그유사체와 같은 불활성 유기용매 중에서 편리하게 진행된다.

알카리금속 탄산염 또는 중탄산염. 나트륨수소화물 또는 예를 들어, N, N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 등의 유기염기와 같은 적합한 염기를 첨가하여 반응 중에 방출된 산을 회수할 수 있다. 어떤 경우는 요오드염, 바람직하게는 요드화 알카리금속의 첨가가 적합하다. 다소 승온된 상태에서 반응속도를 증대시킬 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 또는 다음 일반식(Ⅳ)의 적합한 티오우레아 유도체의 탈황고리화반응으로 제조할 수 있다.

이같은 탈황고리화반응은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 그 유사체와 같은 저급알칸올 등의 적합한 반응 불활성 유기 용매 중에서 일반식(Ⅳ) 화합물을 적합한 알킬할타이드, 바람직하게는 요오드화메탄과 반응시켜 진행시킬 수 있다.

그렇지 않으면, 탈황고리화반응은 적합한 용매 중에서 일반식(Ⅳ) 화합물을 적합한 산화금속 또는 금속염과 공지방법에 따라 반응시켜 진행시킬 수 있다. 예를 들어, 일반식(I)의 화합물은(Ⅳ) 화합물을 예를 들어 HgO, HgC1₂, Gg(OAc)₂, PbO 또는 Pb(OAc)₂와 같은 적합한 Hg(Ⅱ) 또는 Pb(Ⅱ) 산화물 또는 이들의 염과 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다. 특정예의 경우에는 반응혼합물에 소량의 유황을 보충하는 것이 적합한 때도 있다.

메탄디이민,특히 N, N'-메탄테트라일비스[사이클로헥산아민]을 탈황고리화제로 사용할 수 있다.

L이 Z가 Z¹이고, Y가 NH이며, 또 X가 O 또는 S로서 이때 X가 X¹로 표시되는 일반식(h)의 테디칼인 일반식(I)의 화함물, 즉 일반식(I-B-1)의 화합물은 일반적으로 일반식(Ⅴ)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 일반식(Ⅵ)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.

L이 Z가 NH, Y가 Y¹또 X가 X¹인 일반식(h)의 레디칼인 일반식(I)의 화합물, 즉 일반식(I-B-2)으로 표시되는 화합물은 일반식(Ⅶ)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 일반식(Ⅷ)의 피페리딘과 반응시켜 제조할 수 있다.

화합물(Ⅴ) 와 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 과 (Ⅷ)의 반응들은 일반적으로 테트라하이드로푸탄 및 그 유사체 등의 에테르와 같은 적합한 반응불활성용매 중에서 진행된다.

L이 Z가 직접결합손이고 또 X가 X¹인 일반식(h)의 테디칼인 일반식(I)의 화합물, 즉 일반식(I-c)으로 표시되는 화합물은 일반식(Ⅷ)의 피페리딘을 일반식(Ⅸ)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.

화합물(Ⅷ) 과 (Ⅸ)의 반응은 일반적으로 다음의 공지된 에스테르화반응 또는 아미드화반응에 따라 진행시킬 수 있다. 예를 들어, 카르복시산은 무수물 또는 카르복실산 할라이드 등의 반응성 유도체로 변환시키고, 바로 화합물(Ⅷ)과 반응시키거나 ; 디사이클로헥실카르보디이미드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드 및 그 유사체 등 의 적합한 아미드 또는 에스테르 생성가능 시약과 함께 화합물(Ⅷ)과 (Ⅸ)를 반응시킨다. 이들 반응은 테트라하이드로푸탄 등의 에테르, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 또는 N, N-디메틸포름아미드 등의 친양자성 극성용매와 같은 적합한 용매중에서 가장 유리하게 진행된다. N, N-디에틸에탄아민 등의 염기 첨가가 적당한다.

L이 Y가 직접결합손이고 또 S가 O인 일반식(g)의 테디칼인 일반식(I)의 화합물, 즉 일반식(I-d)으로 표시되는 화합물은 또한 일반식(X)의 알케닐텐을 일반식(III-a)의 페페리딘과 교반하여 반응시키고 또 필요한 경우 반응물질을 함께 가열하여 제조할 수 있다.

L이 Het가 R¹⁵가 수소인 일반식(i-5)의 기, S가 O, Y가 직접결합손 또 -A1K-가 -CH₂-인 일반식(g)의 테디칼인 일반식(I)의 화합물, 즉 일반식(I-e)으로 표시되는 화합물은 일반식 H-D(III-a)의 중간체를 포름알데히드 또는 이의 중합체형 존재하에서 일반식(XI)의 시약과 반응시켜 편리하게 제조할 수 있다.

이 반응은 물, 아세트산, 프로판산 등의 적합한 용매 또는 이같은 용매등의 혼합물 중에서 편리하게 진행시킬 수 있다. 숭온상태로 온도를 올리는 것이 반응속도를 촉진시키는 데 적합하다. 일반식(I)의 화합물을 또한 당 기술분야에 공지되어 있는 융합 비사이클 고리계의 제조방법 또는 이의 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 수종의 이같은 고리화반응 방법을 다음에 기술하기로 한다.

이들 고리화반응을 기술하는데 사용되는 2가 레디칼 K는 다음 일반식(j-1), (j-2) 또는 (j-3)의 의미를 갖는다.

예를 들어, Het가 R과 결합하고 있는 질소원자에서 K와 연결되는 일반식(i-1)의 기인 경우에, 이 Het는 중간체(XII)를 우레아, 티오우레아 1,1'-카르보닐비스 [1H-이미다졸], 저급알킬카르보노할티데이트, 포스겐, 티오포스겐, 트리클로로메틸 카르보노할리데이트 및 그 유사체 등의

발생제로 측합반응시켜 제조할 수 있다.

R⁷인 수소인 일반식(I-f-1)의 화합물, 즉 화합물(I-f-1-a)은 시약(XIV)과 아민(XV)을 반응시켜 생성되는 다음 일반식(XIII)의 중간체를 고리화반응시켜 제조할 수 있다.

최종 화합물 및 중간체를 기재하는 데 사용된 W²는 적당한 반응 이탈기로서, 이의 예로는 클로로, 브로모 또는 요오드 등의 할로, 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸페닐설포닐옥시등의 설포닐옥시기, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, Ar²-옥시 또는 Ar²-티오기를 들 수 있다.

화합물(XII)과

발생제의 반응 및 화합물(XIII)의 고리화반응은 1,1-옥스비스에탄, 테트라하이드로 푸탄 등의 에테르 ; 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; 벤젠, 메틸벤젠 등의 탄화수소 ; 메탄올, 에탄올 등의 알코올 : 2-프로파논,4-메틸-2-펜타논 등의 케톤 ; N, N-디메틸포름아미드 ; N, N-디메틸아세트아미드와 같은 적합한 용매 또는 이들 용매 혼합물 중에서, 경우에 따라서는 N, N-디에틸에탄아민, 알카리 또는 알카리토금속탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기 존재하에서 편리하게 진행된다. 반응 속도를 추진시키기 위해서는 반응혼합물을 가열하는 것이 적합할 수 있다.

이밖에, Het가 일반식(i-2)의 기인 경우에 이 Het는 중간체(XVI)를 산(XVII)또는 이의 적당한 기능 유도체와 함께 고리화반응시켜 일반식(I-f-2)의 화합물을 제조한다. 이와는 달리 중간체(XVIII)를 일반식(XIX)의 방향족 아미노산 또는 -티오산과 측합시켜 또한 화합물(I-f-2)를 수득할 수 있다.

화합물 (XVI)과 (XVII)의 반응과 화합물 (XVIII)과 (XIX)의 반응은 벤젠, 메틸벤젠 등의 탄화수소 ; 알코올 ; 물과 같은 적당한 반응불활성 용매 중에서 진행시킬 수 있다.

어떤 경우에는 반응시간을 단축하기 위해서 고온을 사용하는 것이 적합할 수 있다.

Het가 일반식(i-3)의 기인 경우, 이 Het는 전술한 중간체(XVI)와 적당한 아세틸렌 유도체(XX)를 반응시켜 일반식(I-f-3)의 화합물을 수득함으로서 제조할 수 있다.

상기에서 R^11-a-CH₂-는 일반식(i-3)의 기중에 적합한 치환체이다.

화합물(XX)과 (XVI)의 반응은 메탄올, 에탄올 등의 알코올과 같은 적합한 용매중에서 진행시킬 수 있다. 온도를 승온시키는 것이 또한 반응시간을 단축시키는데 적합할 수 있다.

이밖에, Het가 일반식(i-5)의 기인 경우, 이 Het는 시약 (XXI)을 중간체 (XXII)와 측합반응시켜 화합물(I-f-4)을 수득함으로서 제조할 수 있다.

그밖에, Het가 일반식 (i-6)의 기이고, Het가 티아졸 고리에 의해 K와 연결되는 경우에, 이 Het는 시약(XXIII)을 중간체(XXIV)와 고리화반응시켜 화합물(I-f-5)을 수득함으로서 제조할 수 있다.

Het가 B⁴함유 고리로서 K에 연결되고 또 2-메트캅토 치환체를 포함하는 일반식 (i-6)의 기인 경우, 이 Het는 중간체(XXV)와 CS₂를 고리화반응시켜 화합물 (I-f-6)을 수득함으로서 제조할 수 있다.

Het가 B⁵함유 고리 또는 이미다졸 고리에서 K와 연결되는 일반식 (i-7)의 기인 경우, 이 Het는 시약(XXVI)을 중간체 (XXVII)와 측합반응시키거나, 중간체 (XXVIII)을 탈황 고리화반응시켜 각각 화합물(I-f-7) 또는 (I-f-8)을 수득함으로서 제조할 수 있다.

화합물(XXI)과 (XXII), 화합물 (XXIII)과 (XXIV), 화합물 (XXV) 과 CS₂및 화합물(XXVI)과 (XXVII)의 반응은 화합물(I-f-1)의 제법에서 전술한 용매와 같은 적당한 반응불활성용매 중에서 경우에 따라서는 화합물(I-f-1)의 제법에서 또한 전술한 적당한 염기 존재하에서 편리하게 진행시킬 수 있다. : 반응속도를 촉진시키기 위해서 고온에서 반응을 진행시킬 수 있다.

화합물(XXVIII)의 탈황고리화반응은 화합물(IV)을 출발물질로 사용해서 화합물 (I)을 제조하는 제법에서 전술한 동일반응 조건에 따라 진행시킬 수 있다.

Het가 일반식(i-8)의 기인 경우, 이 Het는 화합물(XII)을 출발물질로 하여 화합물(I-f-1)을 제조하는 전술한 방법과 동일 방법에 따라 중간체(XXIX)를

형성제와 측합반응시켜 제조할 수 있다.

L이 일반식(g)의 테디칼인 일반식(I)의 화합물, 즉 일반식(I-g)으로 표시되는 화합물은 또흔 테트라하이드로푸탄, 1,1'-옥시비스에탄 및 그 유사체 등의 에테르와 같은 적합한 용매중에서 중간체 (XXX)를 리틈알미늄 수소화물 등의 적합한 금속 착화합 수소화물로서 환원시켜 제조 할 수 있다.

상기 A1K'는 1개의 메틸렌 기능기가 부족하다는 조건하의 A1K의 정의와 동일하다.

일반식(I)의 화합물은 또한 기능기 전환의 공지방법에 따라 상호 전환시킬 수 있다. 몇가지 실례를 다음에 기술 한다.

니트로 치환체를 갖는 일반식(I)의 화합물은 목탄부착 백금, 목탄부착 파라듬, 타니닉켈 및 그 유사촉매와 같은 적당한 촉매 존재하의 수소함유매질 중에서 출발물질 니트로 화합물을 교반하고 또 필요한 경우 가열해 줌으로서 이들의 상응 아민으로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매들의 예로는 메탄올, 에탄올 등의 알코올과 그 유사체를 들 수있다.

아릴기상에 치환된 활로원자는 목탄부착 파라듐 및 그 유사촉매 등의 적합한 촉매 존재하 및 수소기류하의 적합한 용매중에서 출발 화합물을 고반하고 또 필요한 경우 가열시키는 공지된 가수소분해반응에 따라 수소로서 치환시킬 수 있다. 이 할로원자는 또한 출발할로화합물을 적합한 알코올 또는 티오알코올, 또는 바람직하게는 알카리 또는 알카리로 금속염 또는 적합한 용매중의 적합한 알코올 또는 티오알코올과 반응시켜 저급알킬옥시 또는 저급 알킬티오 치환체로 치환할 수 있다.

L가 Y가 NH인 레디칼(g)인 일반식 (I)의 화합물은 출발 아민을 적합한 카트복실산 또는 산할타이드, 산무수물 및 그 유사체와 같은 이들의 유도체와 반응시켜 L이 Y가 N-CO (저급알킬) 또는 N-CO(Ar²)인 레디칼(g) 인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다

L가 Y가 NH인 레디칼(g)인 일반식 (I)의 화합물은 적합한 용매중에서 출발아민을 적합한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 L가 Y가 N-CO(저급알킬아미노), N-CO-NH-AR², N-CS(저급알킬아미노)또는 N-CS-NH-Ar²인 레디칼(g)인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

티오(=S)기로 치환된 Het를 갖는 일반식(I)의 화합물은 적합한 용매중에서 과산화수소와 같은 과산화물과 반응시켜 상응하는 옥소(=O) 유사체로 전환시킬 수 있다.

불포화 Het를 함유하는 일반식(I)의 화합물은 공지환원방법에 따라 Het가 포화 또는 부분적으로 포화된 상응 화합물로 전환시킬 수 있다.

전술한 모든 제법과 다음에 기술하는 모든 제법에서, 반응 생성물을 반응 혼합물로 부터 분리하고 또 필요한 경우 본 기술분야에서 공지된 방법에 따라 더 정제할 수 있다.

일반식(I)의 화합물들은 염기 특성을 갖고 또 결과적으로 이들 화합물을 염산, 브롬산 등의 할로겐화 수소산과 황산, 질산, 인산 및 그 유사체와 같은 무기산 ; 또는 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 에탄디오산, 2-옥소프로판산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카트복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시 벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 및 그 유사산 등의 유기산과 같은 적합한 산으로 처리하여 이들의 치료학적으로 활성인 비독성 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 반대로, 이들 염 형태는 알카리로 처리해서 유리염기 형태로 전환시킬 수 있다.

전술한 제법에서 일부 중간체 및 출발 물질들을 공지화합물이며 또 일부는 신규 화합물이다. 이들 화합물은 공지방법에 따라 또는 이들의 유사방법에 따라 제조할 수 있다. 수종의 이같은 제조방법을 다음에 보다 상세하게 기술하고저 한다.

일반식(III-a)의 중간체는 다음 일반식(XXXI)의 티오우레아 유도체를 출발물질로 하여 화합물(IV)로 부터 화합물(I)를 제조하는 전술한 동일방법에 따라 탈황고리화반응시키고 또 이어 이같이 해서 수독된 다음 일반식 (XXXII)의 중간체 중의 보호기 P를 제거함으로서 편리하게 제조할 수 있다.

상기 일반식(XXXI) 및 (XXXII)에서, P는 저급알킬옥시카르보닐, Ar²-CH₂-O-CO, Ar²-CH₂- 및 그 유사체와 같은 적합한 보호기 이다.

일반식(XXXII)중 보호기 P의 제거는 일반적으로 알카리 수용액 매질 또는 산성 수용액 매질중에서의 가수분해와 같은 공지된 방법에 따라 진행된다.

일반식(III-b) 및 (III-c)의 중간체들은 일반식(III-a)의 상응하는 중간체를 공지된 N-알킬화반응에 따라 적합한 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.

예를 들어, Q^2a가 일반식 H₂N-CH₂-A1K'-의 기인 일반식(III-b) 의 중간체, 즉 일반식(III-b-1)의 중간체는 또한 일반식(III-a)의 중간체를 공지된 N-알킬화방법에 따라 일반식(XXXIII)의 니트릴과 반응시킨 후 수독된 니트릴(XXXIV)을 공지된 니트릴-아민 환원방법 ; 즉 촉매적 가수소화 방법 및 그 유사방법에 따라 상응하는 아민(III-b-1)으로 전환시킬 수 있다.

상기 일반식(XXXIII), (XXXIV) 및 (III-b-1)에서, A1K'는 1개의 메틸렌 기능기가 모자란다는 조건으로 A1K와 동일하게 정의된다.

일반식(III-b-1)의 중간체는 이와 다르게 시약(XXXV)을 공지된 N-알킬화 방법에 따라 화합물(III-a)와 반응시킨후 생성된 중간체(XXXVI)를 공지의 탈보호기방법에 따라 유티아민으로 전환시킴으로서 제조할 수 있다.

Q^2a가 일반식 HY¹-CH₂-CH₂-의 기를 나타내는 일반식 (III-b)의 중간체, 즉 일반식(III-b-2)의 중간체는 또는 화합물(III-a)을 일반식(XXXV)의 시약과 함께 교반시키고 또 필요한 경우 적합한 용매중에서 반응물질을 함께 가열하며 반응시켜 제조할 수 있다.

Q^2a가 일반식 HY¹-A1K-의 기인 일반식(III-b)의 중간체, 즉 일반식 (III-d)의 중간체는 기능기 Y¹H를 적당한 이탈기로 전환시킴으로서, 예를 들어 Y¹이 O인 경우 하이드록시 기능기를 티오닐클로라이드, 포스포틸클로라타이드 및 그 유사체를 사용하여 염소원자로 전환시킴으로서 일반식 (III-c)의 중간체로 전환시킬 수 있다.

일반식(III-b-1)의 중간체는 또한 적합한 상응 카트보닐 산화형을 하이드록실 아민과 반응시키고 또 이같이 수득된 옥심을 촉매가수소반응과 그 유사한 환원방법 등의 공지방법에 따라 환원시킴으로서 제조 할 수 있다.

1개 반응기간 중에 R¹과 또는 R²와 또는 R³와 또는 R⁴가 수소인 중간체는 공지된 N-알킬화, N-아실화 또는 환원성 N-알킬화 방법에 따라 R¹과 또는 R²와 또는 R³와 또는 R⁴가 수소가 아닌 상응하는 중간체로 전환시킬 수 있다.

일반식(XXXI)의 중간체와 R²와 수소인 일반식(XXXI)의 중간체, 즉 일반식(XXX-a)으로 표시되는 중간체는 일반식(XXXVI-a)또는 (XXXVI-a)의 피페티딘을 일반식(XXXVI-a)또는 (XXXVI-b)의 방향족 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.

일반식 (XII)의 중간체는 중간체(XV)와 일반식(XXXVIII)의 시약을 반응시켜 손쉽게 제조할 수 있다.

일반식 (XV)의 중간체는 중간체(III-a)를 적당한 N-보호시약으로 N-알킬화반응 시킨후 적당한 탈보호기반응을 시켜 제조할 수 있다.

일반식 (XIX)의 중간체는 화합물(III-a)을 시약 R⁹-CO-NH-K-W로 N-알킬화반응시켜 제조할 수 있다.

W가 할로인 일반식(XXII)의 중간체, 즉 일반식(XXII-a)로 표시되는 중간체는 화합물(III-a)을 일반식 R-CH₂-CO-K-W의 시약으로 N-알킬화반응시켜 제조할 수 있는중간체(XXXIX)를 할로겐화반응시켜 제조할 수 있다.

K가 -NH-A1K-인 일반식(XXIV)의 중간체, 즉 일반식(XXIV-a)으로 표시되는 중간체는 X¹이 S인 일반식(VI)의 중간체, 즉 일반식(VI-a)의 중간체를 메탄올등의 저급알콜과 같은 적당한 용매 존재하에서 암모니아 또는 염화암모늄염과 반응시켜 제조할 수 있다.

일반식(XXV)와 (XXVII)의 중간체는 화합물(II)로 부터 화합물 (I)을 제조하는 전술한 제법과 동일 방법에 따라 중간체(III)를 일반식 (XL) 및 (XLI)의 적당한 시약과 각각 반응시켜 제조할 수 있다.

K가 -NH-A1K-인 일반식(XXVIII)의 중간체, 즉 일반식(XXVIII-a)으로 표시되는 중간체는 중간체(VI-a)를 시약(XLII)과 경우에 따라 적당한 용매 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.

일반식 (XXIX)의 중간체는 중간체(XLIII)를 N-알킬화반응시켜 편리하게 제조할 수 있다. 이때 중간체(XLIII)는 중간체

를 공지된 니트로-아민 환원 방법에 따라 환원시켜 제조할 수 있다.

일반식 (XLIV)의 중간체는 일반식(XV)의 중간체를 적당한 N-알킬화제로 알킬화반응시켜 제조할 수 있다.

일반식(XXX)의 중간체는 중간체(III-a)를 일반식 Het-C_sH_2s-Y-A1K'-CO-W²의 적당한 시약으로 N-아실화반응시켜 제조할 수 있다.

일반식(II)의 중간체는 예를 들어 미합중국특허 제4,335,127호, 동 제4,342,870호 및 유럽특허공고 제0,070,053호에 기술된 공지 방법에 따라 편리하게 제조할 수 있다.

일반식(I)으로 부터 본 발명 화합물들은 그 구조에 있어 몇개의 비대칭 탄소원자를 갖는 다는 것을 쉽게 알 수 있다. 이들 치랄 중심의 각각은 R- 및 S-배열로 존재하며, 또 이 R- 및 S-명명은 R.S. Cahn. C. Ingold and V. Prelog in Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385, 511(1966) 에 기술된 규칙에 따른 것이다.

일반식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 공지 방법을 사용해서 수독할 수 있다.

부분입체 이성체는 역류분배 등의 크로마토그래피 분리기술 및 선별결정법과 같은 물리적 분리방법에 따라 분리할 수 있고, 또 대장체는 이들의 광학적 활성산과의 부분입체 이성체 의 선별결정법에 따라 서로 분리시킬 수도 있다.

순수한 입체화학적 이성체 또한 반응을 입체특성적으로 진행시킬 수 있다는 조건하에서 적당한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도 할 수 있다.

시스 및 트랜스 부분입체 라세메이트는 본 기술분야에 숙련된 자들에게 공지된 방법을 사용해서 이들의 광학이성체시스(+), 시스(-), 트랜스(+) 및 트랜스(-)로 추가 분리시킬 수 있다.

일반식(I)화합물의 입체화학적 이성체는 자연히 본 발명 범위에 포함된다.

다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 여기에 한정하기 위한 것이 아니다. 별도 표시가 없는 한에는 모든 부는 중량을 기준한 것이다.

[실시예 1]

3.8부의 37%폴리(옥시메틸렌), 15.5부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민과 7부의 빙초산의 교반냉각(0℃) 혼합물에 질소 기류하에서 6.5부의 2-메틸이미다조1,2-a]피리딘을 첨가한다. 전체용액을 서서히 50℃로 가열하고 또 교반을 50℃에서 2시간 동안 계속한다.

교반을 실온에서 1야간 계속한 후 반응혼합물을 물에 부어 넣고 또 전체용액을 수산화나트륨을 사용 알카리 용액으로 만든다.

생성물은 디클로로멘탄으로 추출한다. 추출액을 건조 여과하고 또 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨(96 : 4부피비율)혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다.

순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.

잔유물은 아세토니트릴중에서 결정화시킨다.

생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜서 6.7부 (30%)의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸)-4-피레티디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 수득한다 : 융점198.1℃(화합물 106).

[실시예 2]

5.3부의 -4[1-(플루오로페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일아미노]-1-피페리딘에탄올 디하이디로클로라이드, 2.8부의 50% 수소화나트륨 분산액과 90부 N,N-디메틸포름아미드의 교반혼합물에 2.55부의 2-(메틸설포닐)티아졸로-[5,4-b]피리딘을 첨가한다. 전체용액을 2시간 동안 교반하고 반응혼합물을 물에 부어 넣는다.

생성물을 4-메틸-2-펜타논으로 추출한다.

추출액을 건조 여과하고 또 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄, 헥산 및 메탄올 (45 : 45 : 10 : 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토 크그래피로서 정제한다.

순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.

잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화한다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜서 0.9부(15%)의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[티아졸로 [5,4-b]-피리딘-2-일)옥시]에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈아미다졸-2-아민을 수득한다 : 융점 151.0℃ (화합물 107).

[실시예 3]

8부의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-N'-[(메틸아미노)-3-피리디닐]리오우레아, 15부의 산화수은 (I I), 0.1부의 유황과 120부 에탄올의 혼합물을 3시간 동안 교반 환류시킨다. 반응 혼합물을 하이플로상에서 여과하고 또 여과액을 증발시킨다.

잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(95 :5부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리리제를 증발시킨다.

잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화하고 또 생성물은 여과 분리한 후 건조시켜서 4.4부(59%) 의 N-[2-[4-[[1-[(플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈아미타졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민모노하이드레이트를 수득한다 : 융점144.6℃ (화합물 108).

유사한 방법으로 다음 화합물들을 또한 제조한다.

[실시예 4]

18부의 N-(4-아미노-3-피리디닐)-N'-[4-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이 미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]부틸]티오우레아, 7부의 산화수은 (I I), 1부의 유황과 180부 테트라하이드로푸란의 혼합물을 5시간 동안 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 뜨거운 상태로 하이플로상에서 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로 메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(90 : 10부피비율) 을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 테트라하이드로푸란과 트리클로로메탄의 혼합물 중에서 결정화시켜 5부(29%)의 N-[4-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이 미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민을 수득한다 : 융점 228.2℃ (화합물 121).

유사한 방법으로 다음 화합물들을 또한 제조한다.

N-[3-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이 미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민 에탄디오에이트(2 : 7) : 융점 220.4℃(화합물 122) : 와 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이 미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민에탄디오에이브(1 : 3)로노하이드레이트 : 융점 242.3℃(화합물 123).

[실시예 5]

7.7부의 2-(에틸아미노)-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이 미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]벤즈아미드, 2부의 N,N-디에틸에탄아민과 90부 레트라하이드로푸란의 교반혼합물에 1.6부의 에틸카르보노클로리데이트를 적가한다. 적가종효 후 교반을 실온에서 1야간 계속한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 4-메틸-2-펜타논을 잔유물에 첨가한다.

유기상을 물로 세척 건조한 후 여과 증발시킨다.

잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 멘탄올(90 : 10부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 메틸벤젠과 에탄올의 혼합물 (90 : 10부피비율)을 사용하는 HPLC로서 추가 정제한다.

순수 분획을 수거하고 또 용리제를 정제한다.

잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화해서 2.2부(25%)의 에틸[1-[2-[1-에틸-1.4-디하이드로-2,4-디옥소-3(2H)-퀴나졸리닐]에틸]4-피레리디닐]-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]카트바메이트를 수득한다 : 융점 160.3℃(화합물 (124).

[실시예 6]

4부의 2-(에틸아미노)-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일 아미노-1-피페리디닐]에틸]벤즈아미드, 1.06부의 탄산나트륨과 65부 디클로로메탄의 교반 혼합물에 2부의 메틸 카르보노클로리데이트-디클로로메탄 용액을 적가한다. 적가 종료 후, 교반을 환류온도로 1야간 계속한다.

물을 첨가하고 또 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 출출액은 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다.

순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.

잔유물을 아세토니트릴과 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시킨다. 이 염을 여과 분리한 후 건조시켜 1.8부의 1-에틸-3-[2-[4-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일] 아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온 디하이드로클로라이드를 수득한다 : 융점 +260℃ (화합물 125).

[실시예 7]

6부의 2-아미노-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-2일-]- 아미노]-1피페리디닐]에틸]-5-(메틸티오)벤즈아미드, 1.78부의 1,1'-카르보닐비스[1H-이미다졸]과 90부 테트라하이드로 푸란의 혼합물을 1야간 교반 환류시킨다.

반응혼합물을 증발시키고 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시킨다.

생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 5.2부(85%)의 3-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]- 아미노]-1피페리디닐]에틸]-6-(메틸티오)-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온을 수득한다 : 융점 238℃ (화합물 126).

유사한 방법으로 다음 화합물들을 또한 제조한다.

3-[4-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]- 아미노]-1피페리디닐]부릴]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 : 융점 212.6℃(화합뮬 127) : 과 3-[4-[4-[[1-(2-푸라닐메틸)-1H-벤즈이 미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]부틸-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 : 융점 194.3℃ (화합물 128).

[실시예 8]

4.7부의 N-[2-[4-[[1-(2-푸라닐메틸)-1H-벤즈이 미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2-(메틸아미노)벤즈아미드, 2.02부의 N,N-디에틸에탄아민과 195부 디클로로메탄의 교반혼합물에 1.14부의 카르보노리오 디클로라이드-디클로로메탄 용액을 적가한다. 적가 종류 후 교반을 실온에서 1야간 계속한다. 반응 혼합물을 물에 부어넣고 또 두층을 분리한다. 유기 층을 건조 여과 한후 증발 시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물 (96 : 4부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화하여 1.4부(27.5%)의 3-[2-[4-[[1-(2-푸라닐메틸)-1H-벤즈이 미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디하이디로-1-메틸-2-티옥소-4(1H)-퀴나졸리논을 수득한다 : 융점 188.4℃ (화합물 129).

유사한 방법으로 다음 화합물들을 또한 제조한다.

3-[2-[4-[[1-[(4-프ㅍ루오토페닐)메틸]-1H-벤즈이 미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디하이드로-1-메틸-2-티옥소-4(1H)-퀴나졸리는 : 윰점 215.8℃ (화합물 130).

[실시예 9]

150부 테트라하이드로푸란에 10.9부의 N-[1-(2-아미노 에틸)-4-피페리디닐]-1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤즈이 미다졸-2-아민을 용해시킨 교반용액에 30부 테트라하이드로푸란에 6부의 메틸2-이소티오시아네이토벤조에이트를 용해시킨 용액을 적가한다 : 약한 발열반응으로 온도는 30℃로 상승한다. 적가 종료 후 실온에서 교반을 1시간 동안 계속한다.

반응 혼합물을 증발시키고 잔유물을 트리클로로메탄 중에서 교반시킨다. 생성침전물을 여과 분리하여 2-프로판은 중에서 결정화한다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜서 5.2부의 3-[2-[4-[1-(4- 플루오로페닐메틸)-1H-벤즈이 미다졸-2-일아미노]-1-피페리디닐-에틸]-1,2-디하이드로-2-티옥소-4(3H)-퀴나졸리논을 수득한다 : 융점 198.5℃ (화합물 131)

유산한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.

3-[2-[4-[[1-(2-푸라닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디하이드로-2-티옥소-4(1H)-퀴나졸리논 : 융점146.0℃ (화합물 132) :

3-[2-[4-[[1-[(4- 플루오로페닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-에틸]-2,3-디히이드로-6-메틸-티옥소티에노[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온 : 융점 236.4℃(화합물 133) : 과 3-[2-[4-[[1-(2-푸라닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디하이드로-6-메틸-2-티옥소티에노[2,3-d]피리미딘-4(1H)-은 모노하이드레이트 : 융점 214.5℃ (화합물 134).

[실시예 10]

4.1부의 3-[2-[4-[[1-[(4- 플루오로페닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일아미노]-1-피페리디닐에틸]-2,3-디히이드로-6-메틸-2-티옥소티에노[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온, 5.6부의 수산화칼륨, 81부 에탄올과 8부 물의 교반혼합물에 60부의 3%과산화수소용액을 적가한다. 전체용액을 1야간 교반하고 반응혼합물을 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판온 중에서 결정화하고 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜서 2.2부(55%)의 3-[2-[4-[[1-[(4- 플루오로페닐)에틸]-1H-벤즈이 미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-6-메틸티에노[2,3-d]피티미딘-2,4(1H,3H)-디온을 수득한다 : 융점 187.6℃ (화합물 135).

유산한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.

3-[2-[4-[[1-(2-푸라닐메틸)-1H-벤즈이 미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-6-메틸리에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 : 융점 151.7℃ (화합물 136).

[실시예 11]

4.86부의 2-아미노-N-[2-[4-[[1-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]벤즈아미드, 1.4부의 포름산과 45부 메틸벤젠의 혼합물을 1야간 교반 환류 시킨다.

반응 혼합물을 증발시키고 잔유물을 트리클로토메탄, 물 및 수산화암모늄 중에 취한다. 유기층을 분리 건조한 후 여과 증발시킨다.

잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화하여 3,6부(73%)의 3-[2-[4-[[1-[14-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페티디닐]에틸]-4(3H)-퀴나졸리논을 수득한다 : 융점190.6℃ (화합물 137).

[실시예 12]

3.7부의 2-아미노-5-(메틸티오)벤조산과 8.9부의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페티디닐에틸 포름아미드의 혼합물을 150 내지 160℃에서 5시간 동안 교반시킨다.

전체용액을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(95 : 5부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다.

순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.

잔유물을 1,1'-옥시비스에탄과 아세토니트릴의 혼합물 중에서 결정화시킨다.

생성물을 여과 분리한 후 건조시켜서 4.5부(41.5%)의 3-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페티디닐]에틸]-6-(메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논을 수득한다 : 융점 101.4℃ (화합물 138).

[실시예 13]

3부의 2-아미노-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페티디닐]에틸]벤젠아미드, 20부 아세트산 무수물과 40부 물의 혼합물을 120℃에서 1야간 교반한다.

반응혼합물을 냉각하고 또 수산화암모늄을 첨가한다.

생성물을 4-메틸-2-펜타논으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다.

순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.

잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 2부(67%)의 3-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페티디닐]에틸-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논을 수득한다 : 융점 185℃ (화합물 139).

유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.

3-[2-[4-[[1-(2-푸라닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논 : 융점 155.7℃ (화합물 140).

[실시예 14]

8.85부의 2-아미노-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페티디닐]에틸]벤젠아미드, 1.9부의 에틸2-프로피노에이트와 40부 에탄올의 혼합물을 24시간 동안 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 증류시키고 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(95 : 5)부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다.

잔유물은 에탄올 중에서 (E)-2-부텐디오에이트로 전환시킨다. 염을 여과 분리한 후 건조시켜서 5.1부의 에틸 3-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이마다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로 -4-옥소-2-퀴나졸린아세테이트(E)-2-부렌디오에이트(1 : 2)를 수득한다 : 융점 195.6℃ (화합물 141).

[실시예 15]

3.2부의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-1,2-벤젠디아민, 1.25부의 1,1'-비스[1H-이미다졸-1-일]메탄티온과 45부 테트라하이드로푸란의 혼합물을 실온에서 1야간 교반한다.

반응 혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 4-메틸-2-펜탄논으로 취한다. 유기층을 물로 2회 세척해서 건조한 후 여과 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 드리클로 로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다.

잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 1.9부의 1-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-티온을 수득한다. : 융점235.3℃ (화합물 142).

[실시예 16]

4.6부의 N⁴-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페티디닐]에틸]-4,5-피리미딘디아민, 2.25부의 N,N-디에틸에탄아민과 195부 디클로로메탄의 교반혼합물에 1.75부의 카르보노리오 디클로라이드를 적가한다.

적가종료후 교반을 환류온도에서 3시간 동안 계속한다.

반응혼합물을 증발시키고 잔유물을 용리제로서 트리클로로 메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(95 : 5부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리액을 증발시킨다. 잔유물은 에탄올과 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시킨다. 이 염을 여과 분리한후 건조시켜서 1부 (15.4%)의 9-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]7.9-디하이드로-8H-푸틴-8-티온 트리하이드로클로라이드. 디하이드레이트를 수득한다 : 융점 244.7℃ (화합물 143).

[실시예 17]

7.5부의 6-클로로-N⁴-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페티디닐]에틸]-4,5-피리미딘디아민과 3.6부의 우레아을 함께 10분간에 약220℃가 될때까지 가열한다.

수득 용융물을 냉각하여 물에 현탁시킨다.

고형물을 여과 분리하고 물과 에탄올로 세척한후 N,N-디메틸아세트아미드, 에탄올 및 물의 혼합물 증에서 재결정시켜 3.9부(49.9%)의 6-클로로-9-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페티디닐]에틸]-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온을 수득한다 : 융점 266.2℃ (화합물 144).

유산한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.

9-[2-[[4[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-얼]아미노]-1-피레리디닐]에틸]7,9-디하이드로-8H-푸린-8-은 : 융점 260.5℃ (화합물 145).

[실시예 18]

5부의 에틸에탄이미데이트 하이드로클로라이드, 9부의 N⁶-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페티디닐]에틸]-2,3,6-피리딘트리아민과 100부 아세트산의 혼합물을 실온에서 1야간 교반한다. 반응혼합물을증발시키고 또 잔유물을 트리클롤메탄에 용해시킨다. 물을 첨가하고 또 증탄산나트륨을 발포가 정지될때까지 첨가 한다. 층 분리를 행하고 유기층을 건조 여과한후에 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로 메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(95˙5부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다.

순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.

잔유물은 2-프로판은 중에서 결정화하고 생성물을 여과분리한 후 건조시켜서 4.8부(48.5%)의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민을 수득한다 : 융점 202.0℃ (화합물 146).

[실시예 19]

6.5부의 에틸 3-브로모-4-옥소-1-피페리딘-카르복실레이트, 8.6부의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페티디닐]에틸]리오우레아와 80부 무수알콜의 혼합물을 1야간 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물에 물을 첨가한다. 유리염기를 수산화나트륨용액으로 방출시키고 또 4-메틸-2-펜타논으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한후 증발시킨다. 오일상 잔유물은 2-프로파논과 에탄올중에서 (E)-2-부렌디오에이트염으로 전환시킨다. 이 염을 여과 분리한 후 건조시켜서 6.66부의 에틸 2-[[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]아미노]-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-b]피리딘-6(7H)-카르복실레이트(E)-2-부렌디오 에이트 (1 : 2)모노하이드레이트를 수득한다 : 융점 183.4℃ (화합물 147)

[실시예 20]

7부의 6-클로로-N⁴-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리티디닐]에틸]-4,5-피리미딘디아민, 2.1부의 아황화탄소와 90부 N. N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 1야간 교반한다. 반응혼합물을 물에 부어넣고 또 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다.

추출액을 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물을 에탄올 중에서 결정화하고 또 생성물을 여과 분리한후 120℃진공하에서 1야간 건조시켜 2.3부 (29%)의 7-[[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페티디닐]에틸]아미노]-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-티올 모노하이드로클로라이드를 수득한다 : 융점 226.5℃ (화합물 148).

[실시예 21]

2부의 2-티아졸아민, 12.7부의 1-브로모-4-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-2-부타는, 6.4부의 탄산나트륨과 135부 메틸벤젠의 혼합물을 수분분리기를 사용해서 3시간 동안 교반 환류시킨다. 전체용액을 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물 (96 : 4부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마로그래피로서 2회 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.

잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화하여 0.5부(5.3%)의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N[1-[2-(이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 수득한다 : 융점 222.7℃ (화합물 149

유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다. 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 : 융점 208.0℃ (화합물150) : 과 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-(이미다조[3,2-a]피리딘-2-일)에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 : 융점 263.8℃ (화합물 151).

[실시예 22]

4부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-(이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 50부의 아세트산과 80부 에탄올의 혼합물을 20℃ 상압에서 2부의 5%백금부착 목탄과 함께 가수소반응시킨다.

계산량의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다.

잔유물은 용리제로 트리크로로메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(96 : 4부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다.

순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.

잔유물은 에탄올 중에서 염산염으로 전환시킨다.

이염을 여과 분리한 후 건조시켜서 1.5부(32%)의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로 이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민트리하이드로 클로라이드를 수득한다 : 융점 297.7℃ (화합물 152).

일반식(I)의 화합물의 유용한 항히스타민 특성은 다음 시험방법으로 입증되었다.

화합물 48/80유도치사율로 부터 쥐의 보호

4-메톡시-N-메틸벤젠에탄아민과 포름알데히드의 축합으로 수득되는 올리고머 혼합물인 화합물 48/80은 강력한 히스타민 이완제로 기술되고 있다. (Int. Arch.Allergy. 13. 336(1958)).

화합물 48/80유도치사 순환성 쇼크로 부터의 보호는 시험화합물의 항히스타민 활성을 정량적으로 평가하는 간단한 방법이라 할 수 있다.

체중240내지 260g의 동계교배 윈스터속 숫놈쥐가 본 실험에 사용되었다. 1야간 금식시킨후 쥐를 조건이 갖추어진 실험실(온도=21± 1℃, 상대습도=65± 5%)로 옮긴다.

쥐에 시험화합물 또는 용매(NaC1 용액, 0.9%)를 피하 또는 경구로 투여한다. 투여 1시간후 물에 새로 용해시킨 화합물 48/80을 0.5mg/kg (0.2ml/100g체중)의 투여량으로 정맥내 주사한다.

투여한 250마리 쥐에 표준투어량의 화합물 48/80을 주사한 대조 실험의 경우 4시간 후에 2.8%미만의 쥐만이 생존하였다.

따라서 4시간후의 생존을 약제투어 보호효과의 안전한 판정기준으로 삼을 수 있다 일반식(I)화합물의 ED₅₀치를 표1의 첫번째 칼람에 수록하였다. 이 ED₅₀치는 시험화합물이 화합물 48/80 유도치사율에서 시험동물의 50%를 보호할 수 있는 양을 mg/kg 체중의 값으로 표시한 것이다.

일반식(I)화합물과 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 또한 강력한 세로토닌 길항근이다.

세로토닌 길항근으로서 표제화합물의 성능은 세로토닌 효과에 대한 표제화합물의 길항근 활성을 시험한 다음 실험에서 얻은 결과로서 명맥히 입증되고 있다.

위병변시험에서 세로토닌 효과에 대한 길항근 활성

A.화합물 48/80 유도병변

화합물 48/80 (4-시메톡시-N-메틸벤젠에란아민과 포름알데히드의 축합으로 수득되는 올리고머 혼합물)은 히스라민과 세로토닌과 같은 내부 축적물로 부터 혈관 활성아민 을 방출시키는 강력한 방출제이다.

화합물 48/80 을 주사한 쥐들은 상이한 혈관상에서 지속적인 혈류변화를 나타낸다 : 귀와 사지의 청색증은 화합물 주사후 5분 이내에 나타난다 : 쥐는 30분 이내에 쇼크에 의해 사망한다. 죽음이 뒤따르는 쇼크는 이들 쥐들을 분류 H1 길항근으로 사전 처리하는 경우에 피할 수 있다.

그러나 위분비엥 대한 자극효과가 억제되지 않기 때문에 화합물 48/80으로 처리하고 또 H1 길항근에 의한 쇼크로 부터 보호된 쥐들은 강한 위선활동의 모든 증상을 나타낼 수 도 있다 : 육안검시는 비정상적인 내용물을 함유한 확장된 위와 또 붕괴된 선의 부위에 해당되는 거친 담적색 반점들을 점막 전체를 통해 확인되었다.

메티세르기드, 시프로헵타딘, 시난세린, 매얌세린, 피팜폐론, 스피페론, 피조티펜 및 미터고린 등과 같은 수많은 공지의 세로토닌 길항근은 위선부위에서 병변과 비정상적인 위 확장은 물론 귀 및 사지에서의 청색증을 완전 방지하게 된다.

B. 방법

체중 220내지 250g의 동게교배 윈스타속 숫놈쥐를 1야간 금식시키고 물은 마실수 있도록 한다. 시험화합물을 용액으로 또는 수성매질 내의 현탁액으로 경구투여한다.

대조쥐와 "브랭크" 쥐에도 시험화합물을 투여한다.

1시간후에 모든 쥐에 5-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐메틸]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-메탄올을 2.5mg/kg의 투여량으로 피하투여한다.

시험화합물의 경구투여 또는 피하투여 2시간 후에 화합물 48/80(새로이 0.25mg/ml 농도로 물에 용해시킨다)을 "브랭크" 쥐를 제외한 모든 쥐에(투여량 : 1mg/kg)정맥내 투여시킨다.

화합물 48/80의 정맥내주사 4시간 후에 쥐를 살해하여 위를 제거한다. 바로 위의 확장과 함량(혁액, 유액, 음식물)검사를 행하고 충분히 세척한다.

육안으로 병변을 0내지 + + + 의 등급으로 구분하는데 0은 병변을 육안으로 전혀 확인할 수 없음을 나타내며 또 + + + 는 붉은 거친 반점이 위선부위의1/2이상에 퍼져 있음을 의미한다.

표1의 2번째 칼람에는 위선대역에서의 병변은 물론 위확장이 시험쥐의 50%에서 완전 부재하는 투여량(ED₅₀치 : mg/kg 체중)을 수종의 일반식(I)화합물에 대하여 수록하고 있다.

표 1에 수록된 화합물은 본 발명을 단지 이에 한정하기 위한 무적으로 제시한 것이 아니며, 일반식(I) 범주내의 모든 화합물의 유용한 약리 특성을 단지 예기하기 위한 목적으로 제시한 것임을 주지하기 바란다.

[표 1]

이같은 항히스타민과 세로토닌 길항근 특성의 관점에서 볼때, 일반식(I) 화합물과 이들의 산부가염은 알레트기성비염, 알레르기성 결막염, 만성 담마진, 알레르기성 천식 및 그 유사 질병과 같은 알레르기성 질병 치유에 매우 효과적이다.

이들 화합물의 유용한 약리특성면에서 볼때 표제화합물은 투여목적에 따라 각종 약제형태로 제조할 수 있다. 본 발명의 약제조성물을 제조하기 위해서는활성성분으로서 약제효과량 만큼의 염기 또는 산부가염 형태 특정화합물을 투여에 필요로 하는 제제형태에 따라 각종 형태로 광범위하게 변화되는 약제허용 담체와 혼합하여 제조된다.

이들 약제조성물은 경구, 직장 또는 비경구투여에 적합한 단일투여 형태가 바람직하다.

예를들어 약제조성물을 경구투여 형태로 제조하는데는 각종 유용한 약제매질을 사용할 수 가 있는바, 즉 현탁제, 시럽, 엑기스 및 용액제와 같은 경구액제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜등이 사용되며, 또 분말제, 환약, 캡술 및 정제와 같은 경우에는 스타치, 설탕, 카오린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체가 사용된다.

투여의 용기성 때문에 정제 및 켑슐제가 가장 편리한 경구투여 단위형태가 되며, 이 경우에 고체약제 담체가 삼용됨은 물론이다.

비경구 조성물용 담체는 용해보조제와 같은 기타성분을 함유할 수도 있으나 통상은 거의 대부분이 살균수로 구성되어 있다.

예를 들어 주사제는 식염용액 글루코즈용액 또는 이들의 혼합용액으로 구성되는 담체로서 제조할 수 있다.

주사용 현탁제 또는 적합한 액체담체, 현탁제 등을 사용해서 제조할 수 있다. 화합물(I)의 산부가염은 상응하는 염기형태에 비하여 수용해도가 증대되기 때문에 수성조성물 제소시에 더욱 적합하다는 것을 알 수 있다.

전술한 약제조성물은 투여가 용이하고 또 투여량이 균일한 투여단위 형태로 제조하는 것이 특히 유리하다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 투여단위형태는 단일투여로서 적합한 물리적 구분 단위를 지칭하는 것으로서 이들 각개단위는 필요로 하는 약제담체와 결합해서 요구되는 치료효과를 나타낼 수 있도록 계산된 활성성분을 함유하게 된다.

이들 투여단위형태의 예로는 정제(자극낸 정제 또는 피복정제), 캡술, 환약, 분말제 포켓, 웨이퍼, 주사용액 또는 현탄액, 차수푼, 큰수푼 등과 이들의 배수 단위를 들 수 있다.

다음의 제제형태는 본 발명에 따라 전형적인 약제조성물 을 인체 및 동물에 계통투여하기에 적합한 단위투여형태로 예시한 것이다. 이들 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 이에 한정하려는 외도가 아님을 밝혀둔다.

이들 실시예를 통하여 사용된 활성성분(A. I.)은 일반식(I)화합물, 이의 가능한 입체화학적 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염을 뜻한다.

[실시예 23]

경구점적제

500g의 활성성분을 60내지 80℃에서 0.5ℓ의 2-하이드록시프로판산과 1.5ℓ의 폴리에틸렌글리콜에 용해시킨다. 30내지 40℃로 냉각한 후 여기에 35ℓ의 폴리에틸렌 글리클을 첨가하고 또 혼합물을 잘교반 시킨다.

이어 여기에 2.5ℓ의 정제수에 1750g나트륨 사카틴을 용해시킨 용액을 첨가하고 또 교반하면서 2.5ℓ의 코코아향을 첨가한 후 폴리에틸렌글리콜을 전체부피가 50ℓ가 되게 첨가해서 ml 당 10mg 활성성분을 함유하는 경구점적제 용액을 제조한다. 수득용액을 적당한 용기에 충진한다.

[실시예 24]

경구용액제

9g의 메틸 4-하이드록시벤조에이트와 1g의 프로필4-하이드록시벤조에이트를 4ℓ의 비등순수에 용해시킨다. 이 용액3ℓ에 1차로 10g의 2,3-디하이드록시부탄디오산을 용해시키고 이어 20g의 활성성분을 용해시킨다. 이 후자 용액을 전자 용액의 잔존량과 혼합하고 또 12ℓ의 1,2,3-프로판트리올과 3ℓ의 70%솔비틀 용액을 여기에 첨가한다. 40g의 나트륨사카린을 0.5ℓ물에 용해 하고 또 2ml의 구즈베리 에센스와 2ml의 구즈베리 에센스를 첨가한다. 후자용액을 전자용액과 혼합하고 물을 전체용량이 20ℓ가 되도록 첨가하여 차수푼(5ml)당 20mg의 활성성분을 함유하는 경구용액제로 수득한다.

수득용액은 적합한 용기에 충진한다.

[실시예 25]

캡슐제

20g의 활성성분, 6g의 나트륨라우릴설페이트, 56g의 스타치, 56g의 락토오즈, 0.8g의 콜로이드성 실리콘디옥사이드와 1.2g의 마그네슘의 적합한 경질제라린 캡슐에 충진하되 1개 캡슐당 20mg의 활성성분을 함유하도록 충진한다.

[실시예 26]

필름피복정제

정제코-아의 제조

100g의 활성성분, 570g의 락토오즈와 200g 스타치의 혼합물을 잘 혼합한후 약200ml 물에 5g의 나트륨도데실설페이트와 10g의 폴리비닐톨리돈을 용해시킨 용액으로 적셔준다.

습윤분말상 혼합물을 사별 건조한후 제차 사별한다.

이어 여기에 100g의 미세결정질 셀루로오즈와 15g의 경화식물유를 첨가한다.

전체성분을 잘 혼합하고 또 압착시켜서 정제당 10mg의 활성성분을 함유하는 정제10.000를 수득한다.

피복

75ml의 변성 에탄올에 10g메틸셀루로즈를 용해시킨 용액에 150ml 디클로로메탄 중에 5g에틸셀루로즈를 용해시킨 용액을 첨가한다. 이어 여기에 75ml의 디클로로메탄과 2.5ml의 1,2,3-프로판트리올을 첨가한다.

10g의 폴리에틸렌글리콜을 옹융화하고 75ml 디클로메탄에 용해한다. 후자 용액을 전자 용액에 첨가한후 여기에 2.5g의 마그네슘옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈과 30ml의 농축섹소 현탁액(Opasprayk-1-2109)을 첨가하고 또 전체용액을 균질화시킨다. 정제 코-아는 피복장치에서 이같이 수득한 혼합물로서 피복하게 된다.

[실시예 27]

주사제용액

1.8g의 메틸 4-하이드록시벤조에이트와 0.2g의 프로필4-하이드록시 벤조에이트를 약0.5ℓ의 주사용 비등수에 용해 시킨다. 프로필렌글리콜-4g의 활성성분을 첨가한다.

이용액을 실온으로 냉각하고 또 주사용수를 보충해서 전체용량을 1ℓ로 만든다. 이 주사제용액을ml당4mg의활성성분을함유한다. 이 용액을 여과 살균하여 (U.S.P.XVII 811페이지) 살균용기에 충진한다.

[실시예]

좌제

25ml폴리에틸렌글리콜 400에 3g의 2,3-디하이드록시 부탄디오산을 용해시킨 용액으로 3g의 활성성분을 용해시킨다.

12g의 게면활성제와 트리글리세리드 300g을 함께 용융시킨다. 후자 혼합물을 37내지 38℃온도에서 도울드에 주입하여 개당 30mg 활성성분을 함유하는 좌제 100개를 수득한다.

본 발명은 또한 알레르기성 질병으로 고통을 받는 온혈동물에 항알에르기 효과량 만큼의 일반식(I) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 투여함으로서 이들 알레르기성 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

환자에 투여하기 적합한 1일 투여량을 0.1 내지 100mg바람직하게는 1 내지 50mg범위에서 변화시킬 수 있다.

Claims (12)

1. 일반식(III-a-1)의 화합물은 식(XI)의 화합물과 포름알데히드 또는 그 중합체 존재하게 용매중에서 반응시켜 일반식(I-e)의 화합물, 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.

   

   위의 일반식에서, R¹은 할로페닐 치환된^c1-4 알킬이다.
2. 일반식(XII)의 화합물을 카르보닐 형성제와 불활성 용매중에서 반응시켜, 일반식 (I-f-1)의 화합물, 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.

   

   위의 일반식에서, R¹은 푸라닐 또는 할로페닐로 치환된 C_1-4알킬이고, R²는 수소 또는 C_1-4알콕시카르보닐이고, R⁷은 수소 또는 C_1-4알킬이고 X¹은 산소 또는 유황이고, A1K는 C_1-4알칸디일고, B¹은 수소원자 하나가 C_1-4알킬티오로 치활될 수 있는 부탄디일이다.
3. 일반식(XII')의 이소티오시아네이트를 불활성용매중에서 일반식(XII")의 아민과 반응시켜, 일반식(I-f-1-a)의 화합물, 그 산부가염 또는 그 입체호학이성체를 제조하는 방법.

   

   위의 일반식에서, R¹은 푸라닐 또는 할로페닐로 치환된 C_1-4알킬이고, A1K는 C_1-4알칸디일 이고, B₁은 -CH=CH-CH=CH- 또는 -S-CH=CH- 인데, 이들중의 수소원자하나는 C_1-4알킬로 치환될 수 있다.
4. 일반식(I-f-1-a")의 화합물을 과산화수소와 반응시켜, 일반식(I-f-1-a')의 화합물, 그 산부가염 또는그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.

   

   위의 일반식에서, R¹은 푸라닐 또는 할로페닐로 치환된 C_1-4알킬이고 X^1'은 산소이고, X^1"은 유황이고, A1K는 C_1-4알칸디일이고, B¹은 -CH=CH-CH=CH- 또는 -S-CH=CH- 인데 이들중의 수소원자는 하나는 C_1-4알킬로 치환될 수 있다.
5. 불활성용매 중에서 일반식(XVI)의 화합물을 일반식(XVII)의 산 또는 그 반응성 유도체를 폐환시키거나 일반식(XVI-a)의 화합물을 일반식(XIX)의 화합물로 폐환시켜, 일반식(I-f-2)의 화합물, 그 산부가염 또는 그입체화학이성체를 제조하는 방법.

   

   

   위의 일반식에서, R¹은 푸라닐 또는 할로페닐로 치환된 C_1-4알킬이고, R⁹는 수소 또는 C_1-4알킬이고, A1K는 C_1-4알칸디일이고, B¹은 수소원자 하나가 C_1-4알킬티오로 치환될 수 있는 부탄디일이다.
6. 일반식(XVI)의 화합물을 일반식(XX)의 화합물과 용매 중에서 반응시켜, 일반식(I-f-3)의 화합물, 그 산부가염 또는 그 입체화학이성체를 제조하는 방법.

   

   위의 일반식에서, R₁은 할로페닐로 치환된 C_1-4알킬이고, R^11-a는 C_1-4알킨디일이다.
7. 일반식(XXI)의 화합물을 일반식(XXII)의 화합물과 불활성 용매중에서 반응시켜, 일반식(I-f-4)의 화합물, 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조 하는 방법.

   

   위의 일반식에서, R¹은 할로페닐로 치환된 C_1-4알킬이고, A1K는 C_1-4알칸디일이고, R³은 -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- 또는 -S-CH=CH-이고, W는 반응성 이탈기이다.
8. 일반식(XXIII)의 화합물을 일반식(XXIV)의 화합물로 불활성 용매중에서 폐환시켜 일반식(I-f-5)의 화합물, 그 산부가염 또는 그 입체화학이성체를 제조하는 방법.

   

   위의 일반식에서, R¹은 할로페닐로 치환된 C_1-4알킬이고, A1K는 C1-4알칸디일이고, B⁴는 CH₂-NR²⁰-(CH₂)₂-이며, R₂₀은 수소 또는 C_1-4알킬옥시카르보닐이고, W는 반응성이탈기이다.
9. 일반식(XXV)의 화합물을 CS₂로 불활성용매 중에서 폐환시켜, 일반식(I-f-6)의 화합물, 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.

   

   위의 일반식에서, R¹은 할로페닐로 치환된 C_1-4알킬이고, R⁴는 -N=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH- 또는 -N=CH-N=CH- 이고 A1K 는 C_1-4알칸디일이고, W는 반응성이탈기이다.
10. 일반식(XXVI)의 화합물을 일반식(XXVII)의 화합물과 불황성 용매 중에서 반응시켜, 일반식(I-f-7)의 화합물, 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.

    

    위의 일반식에서, R¹은 할로페닐로 치환된 C_1-4알킬이고, R¹⁸은 C_1-4알킬이고, R⁵는 -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- 또는 -CH=N-CH=N- 이고, A1K는 C_1-4알칸디일이고, W²는 반응성 이탈기이다.
11. 일반식(XXVIII)의 화합물을 알킬할라이드, 금속산화물 또는 금속염으로 불활성용매중에서 탈활폐환(cyclodesulfurizing)시켜, 일반식(I-f-8)의 화합물, 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.

    

    위의 일반식에서, A¹=A²-A³=A⁴는 -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH- 또는 CH=CH-CH=N- 이고, R¹은 페닐이거나, 티에닐, 푸라닐, 피라디닐 또는 할로페닐로 치환된 C_1-4알킬이고, R¹⁷은 수소 또는 C_1-4알킬이거나 할로페닐로 치환된 C_1-4알킬이고, R⁵는 -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH- 또는 -N=CH-N=CH- 이고, A1K 는 C_1-4알칸디일이다.
12. 일반식(XXIX)의 화합물을

    

    형성제와 불활성 용매중에서 반응시켜, 일반식(I-f-9)의 화합물, 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조 하는 방법.

    

    

    위의 일반식에서, R¹은 할로페닐로 치환된 C_1-4알킬이고, X¹은 산소 또는 유황이고, B⁶은 -CH=CH-CH=CH- 또는 -N=CH-N=CH- 인데, 이들중 수소원자 하나는 할로로 치환될 수 있다.