KR880000044B1 - N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘아민의 제조 방법 - Google Patents

N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘아민의 제조 방법 Download PDF

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레오 기스라누스 토오트만스 죠세프
프란시스 헨스 죠제프
테레시아 요아네스 마리아 판 오펜웨르트 테오피라스
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쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이.
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Abstract

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Description

N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘아민의 제조 방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시할 수 있는 신규의 N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘아민, 이의약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체와 그 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식(Ⅰ)에서, A1=A2-A3=A4는 다음 일반식(a)(b)(c)(d) 또는 (e)를 갖는 2가지의 레디칼로서 이들 레디칼 중의 1개 또는 2개 수소원자가 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플로오로메틸 또는 하이드록시로서 상호 독립해서 치환될 수 있으며 ; R은 수소 및 저급알킬로 구성되는 군에서 선정한 것이고, R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, Ar1과 1개 또는 2개의 Ar1기로 치환된 저급알킬로 구성되는 군에서 선정한 것이고 ; R2는 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, (저급알킬)-CO-, 저급알킬-O-(CO)-및 Ar2-저급알킬로 구성되는 군에서 선정한 것이고 ; L은 다음 일반식(f), (g) 및 (h)의 레디칼로 구성된 군에서 선정한 것으로, 이때 n은 0또는 1또는 2의 정수이고, S는 0또는 1내지 6포함 정수이며, Alk는 저급알칸디일이고,
Y는 O, S, NR3또는 직접결합손이며, X는 O, S, CH-NO2또는 NR4이고,
Z는 O, S, NR5또는 직접결합손이고 또 Het는 1개 이상의 질소원자를 갖는 임의 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클 고리로서 임의 치환된 5원 또는 6원 고리와 융합될 수 있으나, Het가 CSH2S와 탄성상에서 결합되는 경우에는 이 5원-또는 6원-고리는 임의 치환된 벤젠 고리와는 핵융합 하지 않으며 ; L이 일반식(f) 또는 Y가 직접결합손이 아닌 일반식(g) 또는 Z가 직접결합손이 아닌 일반식(h)중 1개의 레디칼인 경우, 이 레디칼중의 Het는 CSH2S와 질소상에서 결합되며 또 S가 0이 아니고 ; A1=A2-A3=A4가 일반식(a) 또는 (b)의 레디칼이고, L이 S가 0이고 또 Y가 직접결합손인 일반식(g)의 레디칼인 경우, Het는 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이마다졸-1-일 또는 2, 3-디하이드로-3-옥소-벤즈옥사진-4일기가 아니라는 조건을 만족하며 ; 전술한 R3가 수소, 저급알킬, (Ar2) 저급알킬, 2- 저급알킬옥시-1, 2-디옥소에틸 또는 일반식-C(=X)-R6의 기로서 R6는 수소, 저급알킬, Ar2, Ar2-저급알킬, 저급알킬옥시, Ar2저급알킬옥시, 모노-또는 디(저급알킬) 아미노, Ar2-아미노, Ar2-저급알킬아미노 또는 Ar2-저급알킬(저급알킬)아미노이고 ; 전술한 R4는 소수, 저급알킬, 시아노, 니크로, Ar2-설포닐, 저급알킬설포닐, 저급알킬카르보닐 또는 Ar2-카르보닐이며 ;
또 전술한 R5는 수소 또는 저급알킬이고 ; 또 Ar1은 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노-및 디(저급알킬) 아미노, 카르복실, 저급알킬옥시카르보닐과 저급알킬-CO-로 구성되는 군으로 부터 각각 독립해서 선정한 3개 까지의 치환체로 임의 치환된 페닐 ; 티에닐 ; 할로티에닐 ; 푸라닐 ; 저급알킬 치환 푸라닐 ; 피리디닐 ; 저급알킬로임의 치환된 티아졸릴 및 이미다졸릴로 구성되는 군에서 선정한 것이며 ; 또 Ar2는 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 크리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, 메르캅토, 아미노, 노모-및 디 (저급알킬) 아미노, 키르복실, 저급알킬옥시카르보닐 및 (저급알킬)-CO-로 구성되는 군으로 부터 각각 독립해서 선정한 3개 까지의 치환체로 임의 치환한 페닐로 구성되는 군에서 선정한 것이다.
Figure kpo00002
미합중국 특허 제 4,219,559호에는 항히스타민제로 유용한 다음 일반식을 갖는 수종의 N-헤테로사이클릴-4-피페리딘아민에 대해 기술하고 있다.
Figure kpo00003
그러나 본 발명 화합물은 1-피페리디닐 치환제의 특성에 의해 선행기술 화합물과는 근본적으로 상이하고 또 본 발명 화합물은 강력한 히스타민 길항제일 뿐만 아니라 강력한 세로토닌 길항제라는 사실에서도 선행기술 화합물과 본질적으로 상이하다.
앞의 정의에서 사용된 바와같이 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요드를 총칭한 것이며 ; 용어 "저급알킬"은 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1, 1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 그 유사체와 같은 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화탄화수소기를 의미하고 ; "알킬"은 전술한 바와 저급알킬과 7개 내지 10개 탄소원자를 갖는 이들의 고급 유사체를 포함함을 뜻하며 ; 용어 "사이클로알킬"은 사일클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 의미하며 ; 또 "저금알칸디일"은 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 2가지 직쇄 또는 측쇄 알칸디일기를 포함함을 뜻한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서 비사이클 융합계는 불포화 또는 부분포화 또는 완전포화될 수 있음을 알 수 있다.
Het가 하이드록시, 메르캅토 또는 아미노기로 치환된 헤테로사이클인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 그 구조에 있어 케토-이놀 토우토머계 또는 이의 비닐로그계를 포함할 수 있으며, 또 결과적으로 이들 화합물은 이들의 이놀 형태는 물론 케토 형태로 존재할 수도 있다.
본 발명 범위내에서 바람직한 화합물은 Het가 다음 일반식(ⅰ-1) 내지 (ⅰ-9)로 구성되는 군에서 선정되는 화합물이다.
Figure kpo00004
상기에서, X1는 독립적으로 O 또는 S이고 ; R7, R8, R10, R17및 R19는 각각 독립해서 수소, 저급알킬, Ar2-저급알킬, 하이드록시 저급알킬 또는 저급알킬옥시카르보닐이며 ; R9, R11, R12, R13,R14, R15, R16및 R18은 각각 독립해서 수소, 저급알킬, 하이드록시, 메르캅토, 저급알킬 옥시, 저급알킬티오, 할로 및(저급알킬옥시카르보닐)저급알킬 ; B1은 -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH- , 또는 -N=CH-NH- ; B2는 -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)2, -S-(CH2)3또는 -(CH2)4, B3는 -CH=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2-, -S-CH=CH- 또는 -N=CH-CH=CH- ; B4는 -CH2-NH-(CH2)2-, -N=CH-CH=CH- 또는 -N=CH-N=CH- ; B5는 -N=CH-CH=CH- , -CH=CH-N=CH- 또는 -CH=N-CH=N- ; B6는 -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH=N-CH=N-이며 ; 이때 이들 B1, B2, B3, B4, B5또는 B6기중 또는 일반식(ⅰ-2)(ⅰ-3) 또는 (ⅰ-9)의 벤진 부위증의 1개 또는 2개의 수소원자는 이 수소원자가 탄소원자와 결합하고 있는 경우는 저급알킬, 저급알킬티오, 저급알킬옥시 또는 할로로서 또 이 수소원자가 질소원자와 결합하고 있는 경우는 저급알킬, 저급알킬옥시카르보닐, Ar2-저급알킬로서 치환될 수도 있다.
일반식 (ⅰ-1), (ⅰ-4), (ⅰ-5), (ⅰ-6), 및 (ⅰ-7)의 기 각각이 R7, R8, R12, R13,R14, R15, R16, R17또는 R18과 결합하고 있는 원자상에서 CSH2S와 연결되는 경우에 이들 기가 부재하게 되는 것은 분명한 사실이다.
특히 바람직한 화합물은 Het가 바람직한 화합물인 경우에 기술된 것과 동일하고, L이 일반식(g) 또는 (h)인 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 3-[2-[4-[[3-(2-푸라닐메틸)-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘-2-일]아미노-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온과 이의 약제학으로 허용되는 산부가염으로 구성되는 군으로 부터 선정된다.
일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 특정 전구체와 중간체의 구조적 표기를 단순화하기 위하여, 다음 일반식의 기를 이후 D기호로 표시한다.
Figure kpo00005
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 다음 일반식(Ⅱ)의 중간체와 다음 일반식(Ⅲ)의 피페리딘을 공지된 알킬화 반응에 따라 반응 시켜 제조한다.
Figure kpo00006
일반식(Ⅱ)와 (Ⅲ)에서, Q1및 Q2는 알킬화반응 중에 Het와 결합해서 일반식 (f), (g) 및 (h)이 전술한 의미를 갖는 2가기를 형성하도록 선정한다.
예를 들어, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 Q2가 수소인 일반식(Ⅲ)의 피페리딘, 즉 일반식(Ⅲ-a)의 피페리딘을 일반식 L-W를 갖는 일반식(Ⅱ)의 시약, 즉 일반식 (Ⅱ-a)화합물로서 N-알킬화반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
일반식(Ⅱ-a) 화합물에서 W는 클로로, 브로모 또는 요오드 등의 할로 또는 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸페닐설포닐옥시 등의 설포닐옥시기와 같은 적당한 반응 이탈기를 나타낸다.
이 밖에, L이 일반식(f)의 레디칼, Y가 직접결합손 Y1가 아닌 일반식(g)의 레디칼 또는 Z가 직접 결합손 Z1가 아닌 화합물(h)의 레디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물인 각각 일반식(Ⅰ-a-1), (Ⅰ-a-2) 및 (Ⅰ-a-3)으로 표시되는 화합물들은 일반식(Ⅲ-b)의 중간체를 일반식 (Ⅲ-b)의 시약으로 알킬화반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
일반식(Ⅱ-b)에서, W1은 앞의 W의 정의에서 기술한 것과 동일하고 또 S가 O인 경우, 이는 또한 저급알킬옥시, 저급알킬티오 또는 저급알킬설포닐기를 나타낼 수 있다.
일반식(Ⅰ-a-2)의 화합물은 또한 Q2가 일반식 -Alk-W의 기인 일반식(Ⅲ)의 피페리딘, 즉 일반식(Ⅲ-c)으로 표시되는 피페리딘을 Q1이 일반식 -CSH2S-Y1H의 기인 일반식(Ⅱ)의 시약, 즉 일반식(Ⅱ-c)으로 표시되는 시약으로 알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
L이 일반식 Het-CSH2S-Z-C(=X)-Y1-Alk의 기인 일반식(I)의 화합물, 즉 일반식(I-a-4)으로 표시되는 화합물은 또한 일반식(III-c)의 피페리딘을 Q2가 일반식 -CSH2S-Z-C(=X)-Y1H의 기인 일반식(II)의 시약, 즉 일반식(II-d)으로 표시되는 시약으로 N-알킬화반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
알킬화반응은 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 및 그 유사체 등의 방향족 탄소수소 ; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 및 그 유사체 등의 저급알칸을 ; 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 및 그 유사체 등의 케톤 ; 1, 4-디옥산, 1, 1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 및 그 유사체 등의 에테르 ; N-N'-미메틸포름아미드(DMF) ; N, N-디메틸아세트아미드(DMF) ; 니트로벤젠 ; 1-메틸-2-피롤리디논 ; 와 그 유사체와 같은 불활성 유기용매 중에서 편리하게 진행된다.
알카리금속 탄산염 또는 중탄산염, 나트륨수소화물 또는 예를 들어, N, N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 등의 유기염기와 같은 적합한 염기를 첨가하여 반응중에 방출된 산을 회수할 수 있다. 어떤 경우는 요오드염, 바람직하게는 요드화 알카리금속의 첨가가 적합하다.
다소 승온된 상태에서 반응속도를 증대시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 다음 일반식(Ⅳ)의 적합한 티오우레아 유도체의 탈황고리화반응으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
이간은 탈황고리화반응은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 그 유사체와 같은 저급알칸올 등의 적합한 반응 불활성 유기용매 중에서 일반식(Ⅳ) 화합물을 적합한 알킬할라이드, 바람직하게는 요오드화메탄과 반응시켜 진행시킬 수 있다.
그렇지 않으면, 탈활고리반응은 적합한 용매중에서 일반식(Ⅳ)화합물을 적합한 산화금속 또는 금속염과 공지방법에 따라 반응시켜 진행시킬 수 있다. 예를 들어, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 (Ⅳ) 화합물을 예를 들어 HgO, HgCl2, Hg(OAc)2, PbO 또는 Pb(OAc)2와 같은 적합한 Hg(Ⅱ) 또는 Pb(Ⅱ)산화물 또는 이들의 염과 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다. 특정예의 경우에는 반응 혼합물에 소량의 유황을 보충하는 것이 적합한 때도 있다.
메탄디이민, 특히 N, N'-메탄테트라일비스 [사리크로헥산아민]을 탈황고리화제로 사용할 수 있다.
L이 Z가 Z1이고, Y가 NH이며, 또 X가 O 또는 S로서 이때 X가 X1로 표시되는 일반식(h)의 레디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-b-1)의 화합물은 일반적으로 일반식(Ⅴ)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 일반식(Ⅵ)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
L이 Z가 Z1이고, Y가 Y1또 X가 X1인 일반식(h)의 레디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-b-2)으로 표시되는 화합물은 일반식(Ⅶ)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 일반식(Ⅷ)의 피페리딘과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
화합물(Ⅴ)와 (Ⅶ)과 (Ⅷ)의 반응들은 일반적으로 테트라하이드로푸란 및 그 유사체 등의 에테르와 같은 적합한 반응불활성 용매 중에서 진행된다.
L이 Z가 직접결합손이고 또 X가 X1인 일반식 (h)의 레디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-c)으로 표시되는 화합물은 일반식(Ⅷ)의 피페리딘을 일반식(Ⅸ)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
화합물(Ⅷ)과 (Ⅸ)의 반응은 일반적으로 다음의 공지된 에스테르화학 반응 또는 아미드화 반응에 따라 진행시킬 수 있다. 예를 들어, 카르복시산은 무수물 또는 카르복실산 할라이드 등의 반응성 유도체로 변화시키고, 바로 화합물(Ⅷ)과 반응시키거나 ; 디사이클로헥실카르보디이미드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드 및 그 유사체 등의 적합한 아미드 또는 에스테르 생성가능 시약과 함께 화합물(Ⅷ)과 (Ⅸ)의 반응시킨다. 이들 반응은 테트라하이드로푸란 등의 에테르, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 또는 N, N-디메틸포름아미드 등의 친양자성 극성용매와 같은 적합한 용매붕에서 가장 유리하게 진행된다. N, N-디에틸에탄아민 등의 염기 첨가가 적당하다.
L이 Y가 직접결합손이고 또 S가 O인 일반식 (g)의 레디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-d)으로 표시되는 화합물은 또한 일반식(Ⅹ)의 알케닐렌을 일반식(Ⅲ-a)의 피페리딘과 교반하여 반응시키고 또 필요한 경우 반응물질을 함께 가열하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
L이 Het가 R15가 수소인 일반식(ⅰ-5)의 기, S가 O, Y가 직접결합손 또 -Alk-가 -CH2인 일반식(g)의 레디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-e)으로 표시되는 화합물은 일반식 H-D(Ⅲ-a)의 중간체를 포름알데히드 또는 이의 중합체형 존재하에서 일반식(XI)의 시약과 반응시켜 편리하게 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
이 반응은 물, 아세트산, 프로판산 등의 적합한 용매 또는 이같은 용매들의 혼합물 중에서 편리하게 진행시킬수 있다. 승온상태로 온도를 올리는 것이 반응속도를 촉진시키는데 적합하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 당 기술분야에서 공지되어 융합 비사이클 고리계의 제조방법 또는 이의 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 수종의 이같은 고리화반응 방법을 다음에 기술하기로 한다.
이들 고리화반응을 기술하는데 사용되는 2가 레디칼 K는 다음 일반식 (j-1), (j-2)또는 (j-3)의 의미를 갖는다.
Figure kpo00017
예를 들어, Het가 R8와 결합하고 있는 질소원자에서 K와 연결되는 일반식(i-1)의 기인 경우에, 이 Het는 중간체(XII)를 우레아, 티오우레아, 1, 1'-카르보닐비스[1H-이미다졸], 저급알킬카르보노할리데이트, 포스겐, 티오로스겐, 트리클로로메틸 카르보노할리데이트 및 그 유사체 등의 C=X1발생제로 축합반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00018
R7이 수소인 일반식(I-f-1)의 화합물, 즉 화합물(I-f-1-a)은 시약(XIV)과 아민(XV)을 반응시켜 생성되는 다음 일반식(XIII)의 중간체를 고리화학반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00019
최종 화합물 및 중간체를 기재하는 데 사용된 W2는 적당한 반응 이탈기로서, 이의 예로는 클로로, 브로모 또는 요오드 등의 할로, 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸설포닐옥시 등의 설포닐옥시기, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, Ar2-옥시 또는 Ar2-티오기를 들수 있다.
화합물(XII)과 C-X1발생제의 반응 및 화합물(XIII)의 고리반응은 1, 1-옥시비스에탄, 테트라하이드로 푸란 등의 에테르 ; 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; 벤젠, 메틸벤젠 등의 탄화수소 : 메탄올, 에탄올 등의 알코올 ; 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등의 케톤 ; N, N-디메틸로름아미드 ; N, N-디메틸아세트아미드와 같은 적합한 용매 또는 이들 용매 혼합물 중에서, 경우에 따라서는 N, N-디에틸에탄아민, 알카리 또는 알카리토금속 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기 존재하에서 편리하게 진행된다.
반응속도를 촉진시키기 위해서는 반응혼합물을 가열하는 것이 적합할 수 있다.
이밖에, Het가 일반식(i-2)의 기인 경우에 이 Het는 중간체(XVI)를 산(XVII) 또는 이의 적당한 기능 유도체와 함께 고리화반응시켜 일반식(I-f-2)의 화합물을 제조한다. 이와는 달리 중간체(XVIII)를 일반식(XIX)의 방향족 아미노산 또는-리오산과 축합시켜 또한 화합물(I-f-2)을 수득할 수 있다.
Figure kpo00020
화합물(XVI)과 (XVII)의 반응과 화합물(XVIII)과 (XIX)의 반응은 벤젠, 메틸벤젠 등의 탄화수소 ; 알코올 ; 물과 같은 적당한 반응불활성 용매중에서 진행시킬수 있다. 어떤 경우에는 반응시간을 단축하기 위해서 고온을 사용하는 것이 적합할 수 있다.
Het가 일반식(i-3)의 기인 경우, 이 Het는 전술한 중간체(XVI)와 적당한 아세틸렌 유도체(XX)를 반응시켜 일반식(I-f-3)화합물을 수들함으로서 제조할 수 있다.
Figure kpo00021
상기에서 R11-a-CH2-는 일반식(i-3)의 기중에 적합한 치환체이다.
화합물(XX)과 (XVI)의 반응은 메탄올, 에탄올 등의 알코올과 같은 적합한 용매중에서 진행시킬 수 있다. 온도를 승온시키는 것이 또한 반응시간을 단축시키는데 적합할 수 있다.
이밖에, Het가 일반식(i-5)의 기인 경우, 이 Het는 시약(XXI)을 중간체(XXII)와 축합반응시켜 화합물(I-f-4)을 수득함으로서 제조할 수 있다.
Figure kpo00022
그밖에, Het가 일반식(i-6)의 기이고, Het가 티아졸고리에 의해 K와 연결되는 경우에, 이 Het는 시약(XXIII)을 중간체(XXIV)와 고리반응시켜 화합물(I-f-5)을 수득함으로서 제조할 수 있다.
Figure kpo00023
Het가 B4함유 고리로서 K에 연결되고 또 2-메트캅토 치환제를 포함하는 일반식(i-6)의 기인 경우, 이 Het는 중간체(XXV)와 CS2를 고리반응시켜 화합물(I-f-6)을 수득함으로서 제조할 수 있다.
Figure kpo00024
Het가 B5함유 고리 또는 이미다졸 고리에서 K에 연결되는 일반식(i-7)의 기인경우, 이 Het는 시약(XXVI)을 중간체(XXVII)의 축합반응시키거나, 중간체(XXVIII)을 탈황 고리반응시켜 각각 화합물(I-f-7) 또는 (I-f-8)을 수득함으로서 제조할 수 있다.
Figure kpo00025
화합물(XXI)과 (XXIII), 화합물(XXIII)과 (XXIV), 화합물(XXV)과 CS2및 화합물(XXVI)과 (XXVII)의 반응은 화합물(I-f-1)의 제법에서 전술한 용매와 같은 적당한 반응불활성용매 중에서 경우에 따라서는 화합물(I-f-1)의 제법에서 또한 전술한 적당한 염기 존재하에서 편리하게 진행시킬수 있다 : 반응속도를 촉진시키기 위해서 고온에서 반응을 진행시킬수 있다.
화합물(XXVIII)의 발황고리화반응은 화합물(IV)을 출발물질로 사용해서 화합물(I)을 제조하는 제법에서 전술한 동일반응 조건에 따라 진행시킬수 있다.
Het가 일반식(i-8)의 기인 경우, 이 Het는 화합물(XII)을 출발물질로 하여 화합물(I-f-1)을 제조하는 전술한 방법과 동일 방법에 따라 중간체(XXIX)를
Figure kpo00026
C=X1발생제와 축합반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00027
L이 일반식(g)의 레디칼인 일반식(I)의 화합물, 즉 일반식(I-g)으로 표시되는 화합물은 또한 테트라하이드로푸란, 1, 1'-옥시비스에탄 및 그 유사체 등의 에테르와 같은 적합한 용매중에서 중간체(XXX)를 리틈알미늄 수소화물 등의 적합한 금속 착화합 수소화물로서 환원시켜 제조할수 있다.
Figure kpo00028
상기 A1k'는 1개의 메틸렌 기능기가 부족하다는 조건하의 A1k의 정의와 동일하다.
일반식(I)의 화합물은 또한 기능기 전환의 공지방법에 따라 상호 전환시킬수 있다. 몇가지 실례를 다음에 기술한다.
니트로 치환제를 갖는 일반식(I)의 화합물은 목탄부착 백금, 목탄부착 파라듐, 타니닉켈 및 그 유사촉매와 같은 적당한 촉매 존재하의 수소함유매질 중에서 출발물질 니트로 화합물을 교반하고 또 필요한 경우 가열해줌으로서 이들의 상응아민으로 전환시킬수 있다. 적합한 용매들의 예로는 메탄올, 에탄올 등의 알코올과 그 유사체를 들수 있다.
아틸기상에 치환된 할로원자는 목탄부착 파라듐 및 그 유사촉매 등의 적합한 촉매 존재하 및 수소기류하의 적합한 용매 중에서 출발화합물을 교반하고 또 필요한 경우 가열시키는 공지된 가수소분해반응에 따라 수소로서 치환시킬수 있다.
이 할로원자는 또한 출발할로화합물을 적합한 알코올 또는 티오알코올, 또는 바람직하게는 알카리 또는 알카리토 금속염 또는 적합한 용매중의 적합한 알코올 또는 티오알코올과 반시켜 저급알킬옥시 또는 저급알킬티오 치환제로 치환할 수 있다.
L가 Y가 NH인 레디칼(g)인 일반식(I)의 화합물은 출발 아민을 적합한 카트복실산 또는 산할타이드, 산무수물 및 그 유사체와 같은 이들의 유도체와 반응시켜 L이 Y가 N-CO(저급알킬) 또는 M-CO(Ar2)인 레디칼(g)인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬수 있다.
L가 Y인 NH인 레디칼(g)인 일반식(I)의 화합물은 적합한 용매중에서 출발아민을 적합한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 L가 Y가 N-CO(저급알킬아미노), N-CO-NH-AR2, N-CS(저급알킬아미노) 또는 N-CS-NH-Ar2인 레미칼(g)인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬수 있다.
티오(=S)기로 치환된 Het를 갖는 일반식(I)의 화합물은 적합한 용매중에서 과산화수소와 같은 과산화물과 반응시켜 상응하는 옥소(=O) 유사체로 전환시킬수 있다.
불포화 Het를 함유하는 일반식(I)의 화합물은 공지 환원방법에 따라 Het가 포화 또는 부분적으로 포화된 상응 화합물로 전환시킬수 있다.
전술한 모든 제법과 다음에 기술하는 모든 제법에서, 반응 생성물을 반응 혼합물로 부터 분리하고 또 필요한 경우 본 기술분야에서 공지된 방법에 따라 더 정제할 수 있다.
일반식(I)의 화합물들은 염기 특성을 갖고 또 결과적으로 이들 화합물은 염산, 브롬산 등의 할로겐화 수소산과 황산, 질산, 인산 및 그 유사체와 같은 무기산 ; 또는 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 에탄디오산, 2-옥소프로판산, 프로판디오산, 부탄디오산, Z-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2, 3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1, 2, 3-프토판트티카르복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 및 그 유사산 등의 유기산과 같은 적합한 산으로 처리하여 이들의 치료학적으로 활성인 비독성 산부가엽으로 전환시킬수 있다. 반대로, 이들 염형태는 알카리로 처리해서 유리염기 형태로 전환 시킬수 있다.
전술한 제법에서 일부 중간체 및 출발물질들은 공지화합물이며 또 일부는 신규 화합물이다. 이들 화합물은 공지방법에 따라 또는 이들의 유사방법에 따라 제조할 수 있다. 수종의 이같은 제조방법을 다음에 보다 상세하게 기술하고저 한다.
일반식(III-a)의 중간체는 다음 일반식(XXXI)의 티오우테아 유도체를 출발물질로 하여 화합물(IV)로 부터 화합물(I)을 제조하는 전술한 동일방법에 따라 탈황고리화반응시키고 또 이어 이같이 해서 수득된 다음 일반식(XXXII)의 중간체 중의 보호기 P를 제거함으로서 편리하게 제조할 수 있다.
Figure kpo00029
상기 일반식(XXXI)및 (XXXII)에서, P는 저급알킬옥시카르보닐, Ar2-CH2-O-CH-, Ar2-CH2-및 그 유사체와 같은 적합한 보호기 이다.
일반식(XXXII)중 보호기 P의 제거는 일반적으로 알카리 수용액 매질 또는 산성 수용액 매질중에서의 가수분해와 같은 공지된 방법에 따라 진행된다.
일반식(III-b) 및 (III-c)의 중간체들은 일반식(III-a)의 상응하는 중간체를 공지된 N-알킬화반응에 따라 적합한 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들어, Q2a일반식 H2N-CH2-A1k'-의 기인 일반식(III-b)의 중간체, 즉 일반식(III-b-1)의 중간체는 또한 일반식(III-a)의 중간체를 공지된 N-알킬화방법에 따라 일반식(XXXIII)의 니트릴과 반응시킨후 수득된 니트릴(XXXIV)을 공지된 니트릴-아민 환원방법 ; 즉 촉매적 가수소화 방법 및 그 유사방법에 따라 상응하는 아민(III-b-1)으로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00030
상기 일반식(XXXIII), (XXXIV)및 (III-b-1)에서, A1k'는 1개의 메틸렌 기능기가 모자란다는 조건으로 A1k와 동일하게 정의된다.
일반식(III-b-1)의 중간체는 이와 다르게 시약(XXXV)을 공지된 N-알킬화 방법에 따라 화합물(III-a)와 반응시킨후 생성된 중간체(XXXVI)를 공지의 탈보호기방법에 따라 유리아민으로 전환시킴으로서 제조할 수 있다.
Figure kpo00031
Q2a가 일반식 HY1-CH2-CH2-의 기를 나타내는 일반식(III-b)의 중간체, 즉 일반식(III-b-2)의 중간체는 또한 화합물(III-a)을 일반식(XXXV)의 시약과 함께 교반시키고 또 필요한 경우 적합한 용매중에서 반응물질을 함께 가열하며 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00032
Q2a가 일반식 HY1-A1k-의 기인 일반식(III-b)의 중간체, 즉 일반식(III-d)의 중간체는 기능기 Y1H를 적당한 이탈기로 전환시킴으로서, 예를 들어 Y1이 O인 경우 하이드록시 기능기를 티오닐클로라이드, 포스포틸클로라이드 및 그 유사체를 사용하여 염소원자로 전환시킴으로서 일반식(III-c)의 중간체로 전환시킬수 있다.
일반식(III-b-1)의 중간체는 또한 적합한 상응 카트보닐 산화형을 하이드록실아민과 반응시키고 또 이같이 수득된 옥심을 촉매가수소반응과 그 유사한 환원방법등의 공지방법에 따라 환원시킴으로서 제조할 수 있다.
1개 반응기간 중에 R1과 또는 R2와 또는 R4가 수소인 중간체는 공지된 N-알킬화, N-알실화 또는 환원성 N-알킬화 방법에 따라 R1과 또는 R2와 또는 R3와 또는 R4가 수소가 아닌 상응하는 중간체로 전환시킬수 있다.
일반식(XXXI)의 중간체와 R2가 수소인 일반식(XXXI)의 중간체, 즉 일반식(XXXI-a)으로 표시되는 중간체는 일반식(XXXVI-a) 또는 (XXXVI-b)의 피페티딘을 일반식(XXXVII-a) 또는 (XXXVII-b)의 방향족 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
일반식(XII)의 중간체는 중간체(XV)와 일반식(XXXVIII)의 시약을 반응시켜 손쉽게 제조할 수 있다.
Figure kpo00035
일반식(XV)의 중간체는 중간체(III-a)를 적당한 N-보호시약으로 N-알킬화반응 시킨후 적당한 탈보호기 반응을 시켜 제조할 수 있다.
일반식(XIX)의 중간체는 화합물(III-a)을 시약 R9-CO-NH-K-W로 N-알킬화반응시켜 제조할 수 있다. W가 할토인 일반식(XXII)의 중간체, 즉 일반식(XXII-a)로 표시되는 중간체는 화합물(III-a)을 일반식 R-CH2-CO-K-W의 시약으로 N-알킬화반응시켜 제조할 수 있는 중간체(XXXIX)로 할로겐화반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00036
K가 -NH-ALk-인 일반식(XXIV)의 중간체, 즉 일반식(XXIV-a)으로 표시되는 중간체는 X1이 S인 일반식(VI)의 중간체, 즉 일반식(VI-a)의 중간체를 메탄올 등의 저급알콜과 같은 적당한 용매 존재하에서 암모니아 또는 염화 암모늄염과 반응시켜 제조할 수가 있다.
Figure kpo00037
일반식(XXV)와 (XXVII)의 중간체는 화합물(II)로 부터 화합물(I)을 제조하는 전술한 제법과 동일 방법에 따라 중간체(III)를 일반식(XL)및 (XLI)의 적당한 시약과 각각 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00038
K가 -NH-A1K-인 일반식(XXVIII)의 중간체, 즉 일반식(XXVIII-a)으로 표시되는 둥간체는 중간체(VI-a)를 시약(XLII)과 경우에 따라 정당한 용매 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00039
일반식(XXIX)의 중간체는 중간체(XLIII)를 N-알킬화반응시켜 편리하게 제조할 수 있다. 이때 중간체(XLIII)는 중간체(XLIV)를 공지된 니트로-아민 환원방법에 따라 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00040
일반식(XLIV)의 중간체는 일반식(XV)의 중간체를 적당한 N-알킬화제로 알킬화반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XXX)의 중간체는 중간체(III-a)를 일반식Het-CSH2S-Y-A1K'-CO-W2의 적당한 시약으로 N-아실화반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(II)의 중간체는 예를 들어 미합중국특허 제4,335,127호, 제4,342,870호 및 유럽특허공고 제0,070,053호에 기술된 공지방법에 따라 편리하게 제조할 수 있다.
일반식(I)으로 부터 본 발명 화합물들은 그 구조에 있어 몇개의 비대칭 탄소원자를 갖는 다는 것을 쉽게 알수있다. 이들 치탈 중심의 각각은 R-및 S-배열로 존해하며, 또 이 R- 및 S-명명은 R.S. Chan, C. Ingold and V. Prelog in Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385, 511(1966)에 기술된 규칙에 따른 것이다.
일반식(I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 공지방법을 사용해서 수득할 수 있다.
부분입체 이성체는 역류분배 등의 크로마토그래픽 분리기술 및 선별경정법과 같은 물리적 분리방법에 따라 분리할 수 있고, 또 대장체는 이들의 광학적 활성산과의 부분입체 이성체의 성별결정법에 따라 서로 분리시킬수 있다.
순수한 입체화학적 이성체 또한 반응을 입체특성적으로 진행시킬수 있다는 조건하에서 적당한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로 부터 유도할수도 있다.
시스 및 트랜스 부분입체 라세메이트는 본 기술분야에 숙련된 자들에게 공지된 방법을 사용해서 이들의 광학이성체 시스(+), 시스(-), 트랜스(+) 및 트랜스(-)로 추가 분리시킬수 있다.
일반식(I) 화합물의 입체화학적 이성체는 자연히 본 발명 범위에 포함된다.
다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며 , 본 발명의 범위를 여기에 한정하기 위한 것이 아니다.
별됴 표시가 없는 한에는 모든 부는 중량을 기준한 것이다.
[A.중간체의 제조]
[실시예 1]
90부의 4-클로로-3-니트로피티딘, 71부의 45-플루오로벤젠메탄아민, 63부의 탄산나트륨과 900부의 N, N-디메틸 에세트아미드의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한다.
물을 첨가하고 또 생성물을 4-메틸-2-펜타논으로 추출한다. 추출액을 건조, 여과하여 증발시킨다.
잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조하여 106부(75%)의 N-[(4-풀루오로페닐)메틸)-3-니트로-4-피리딘아민을 수득한다. 융점 136.8℃(중간체 1)
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00041
Figure kpo00042
[실시예 2]
8. 7부의 N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-니트로-3-피리딘아민, 1-옥사이드와 150부 트리클로로메탄의 고반 냉각(0℃) 용액에 75부 트리클로로메탄 중에 10.2부 삼염화인을 융해시킨 용액을 적가한다. 적가종료후 혼합물을 실온이 되게 방치하고 또 교반을 환류온도에서 1시간 계속한다. 반응혼합물을 냉각하고 또 용매를 증발시킨다.
잔유물을 트리클로로메탄 중에서 교반시킨다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜 9부의 N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-니트로-3-피리딘아민 모노하이드로클로라이드를 수득한다(중간체13)
[실시예 3]
56부의 N-(3-니트로-2-피리디닐)-2-피리딘메탄아민, 2부의 4% 티오펜-에탄논 용액과 암모니아로 포화시킨 400부 메탄올의 혼합물을 상압상온에서 4부의 5% 백금 부착 목탄과 함께 가수소화반응 시킨다. 계산량 만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 43.5부의 N2-(2-피리디닐메틸)-2, 3-피리딘디아민을 수득한다. 융점 134.9℃(중간체14)
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00043
Figure kpo00044
[실시예 4]
60부 물에 4부의 수산화나트륨을 용해시킨 교반 냉각혼합물에 10℃ 미만의 온도에서 계속해서 7.9부의 이황화탄소와 17.2부의 에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실테이트를 첨가한다. 교반을 이 온도에서 30분간 계속하고 이어 10.9부의 에틸 카르보노클로리데이트를 적가한다(발열반응 : 온도는 약35℃로 승혼됨). 적가 종료후 교반을 60℃에서 2시간 동안 계속한다. 반응혼합물을 냉각하고 또 생성물을 메틸벨젠으로 추출한다. 추출액을 건조 여과하고 도 증발시켜서 22부(100%)의 에틸 4-이소티오시아네이토-1-피페리딘카르복실테이트를 잔유물로서 수득한다(중간체 26).
[실시예 5]
54부의 에틸 4-이소티오시아네이토-1-피페리딘카르복실레이토, 48부의 N2-(2-푸라닐메틸)-2, 3-피리딘디아민과 40부 테트라하이드로푸탄의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 2-프로파논과 2, 2'-옥시비스트로판 혼합물 중에서 재결정시킨다.
생성물을 여과 분리하고 건조시켜서 76부(75%)의 에틸 4-[[[2-[(2-푸라닐메틸)아미노]-3-피리디닐]아미노 티옥시메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실테이프를 수득한다 : 융점 132.7℃(중간체 27).
유사한 방법으로 다음 화합물들을 또한 제조한다.
Figure kpo00045
Figure kpo00046
[실시예 6]
42.5부의 에틸4-[(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르 복실레이트, 30부의 1-이소티오시아네이토-2-니트로벤젠과 270부 테트라하이드로푸탄의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하다. 2, 2'-옥시비스프로판을 첨가하고 또 교반을 1야간 계속한다. 침전행성물을 여과 분리하고 또 건조시켜서 48.5부(68.5%)의 에틸 4-[[[(2-니트로페닐)-아미노)-아미노]티옥소메틸](페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트를 수득한다. 융점 140℃(중간체 42).
48.5부의 에틸 4-[[[(2-니트로페닐)아미노)-아미노]티옥소메틸](페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카트복실레이트와 600부 메탄올의 암모니아로 포화시킨 혼합물을 상압 30℃에서 15부의 10% 파라듐 부착 목탄과 함께 가수소화반응시킨다. 계산량만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 하이플로 상에서 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨후 건조하여 47부(100%)의 에틸 4-[[[(2-아미노페닐)아미노)아미노]티옥소메틸](페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트를 잔유물로서 수득한다(중간체 43).
[실시예 7]
74부의 에틸 4-[[[2-[(2-푸라니메틸)아미노]-3-피리디닐]아미노티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트, 96부의 산화수은(II), 0.1부의 유황과 800부 에탄올의 혼합물을 3시간 동안 교반 환류시킨다.
반응혼합물을 하이플로 상에서 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 52.5부(79%)의 에틸4-[[3-(2-푸라닐메틸)-3H-이미다졸[4, 5-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피레리딘카르복 실레이트를 수득한다 : 융점 149.2℃(중간체 44).
유사한 방법으로 다음 화합물들을 또한 제조한다.
Figure kpo00047
Figure kpo00048
* : 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트
[실시예 8]
57.5부의 에틸 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)-1-피페리딘카르복실레이트, 33부의 2-(클로로메틸) 피리딘 하이드로클로라이드, 43부의 탄산나트륨, 0.1부의 요드화캄륨과 630부 N, N-디메틸로픔아미드의 혼합물을 70℃에서 1야간 교반 가열한다. 반응혼합물을 냉각시켜 물에 부어 넣는다.
생성물을 4-메틸-2-펜타논으로 추출한다. 추출액을 건조여과하고 또 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(96 : 4 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔칼람 크로마토그래피로 정제시킨다. 순수분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 4-메틸-2-펜타논 중에서 결정화시켜 30부(40%)의 에틸 4-[[1-[(2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트르 수득한다 : 융점 161.5℃(중간체 60).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00049
Figure kpo00050
[실시예 9]
50부의 에틸 4-[[3-(2-푸라닐메틸)-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트, 50부의 수산화칼륨, 400부의 20프로판올과 20적물의 혼합물을 약 5시간 동안 교반 환류시킨다.
반응혼합물을 증발시키고 또 물을 잔유물에 첨가한다.
생성물을 4-메틸-2-펜타논으로 2회 추출한다. 혼합 추출액을 건조 여과하고 또 증발시킨다.
고형 잔유물을 1, 1'-옥시비스에탄 중에서 교반시킨다.
생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜서 34부(85%)의 3-(2-푸라닐메틸)-N-(4-피페티디닐0-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘-2-아민을 수득한다 : 융점 159.0(중간체 68).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00051
Figure kpo00052
* : 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트
[실시예 10]
30부의 에틸 4-[[1-[(2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트와 300부의 48% 브롬산 수용액 혼합물을 80℃로 3시간 동안 교반 가열시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 메탄올 중에서 결정화시켜 41부(93.2%)의 N-(4-피페리딘닐)-1-[(2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로 브로마이드를 수득한다 : 융점 295.9℃(중간체 80).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00053
Figure kpo00054
[실시예 11]
50부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 이하이드로브로마이드를 물로서 취한다. 50% 수산화나트륨 용액을 사용 유리염기를 방출시키고 또 이를 디클로로메탄으로 추출한다.
추출액을 건조 여과하고 증발시킨다. 잔유물을 2-프로파논 중에서 끓여준다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜 17부 (87.5%)의 1-[(4-플루오토페닐)메틸]-N-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미자졸-2-아민을 수득한다 : 융점 215.5℃(중간체 90)
[실시예 12]
2.1부의 3-부텐-2온, 9.7부의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민과 120부 에탄올의 혼합물을 환류온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 본획물을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.
잔유물을 2-프로파논 및 2, 2'-옥시비스프로판의 혼합물 중에서 결정화시켜 5부(42%)의 4-[4-[[1-[4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1피페리디닐]-2-부타논을 수득한다 : 융점 131.3℃(중간체 91).
47.5부이ㅡ 4-[4-[[1-[(4-풀루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-2-부타논과 500부의 아세트산의 교반용액을 브롬산-빙초산 용액으로 산성화 시킨다. 이어, 아세트산에 용해시킨 11.8부의 브롬을 적가한다. 적가종료후 교반을 실온에서 1야간 계속한다. 침전생성물을 여과 분리하고 또 2-프로파논에 현탁시킨다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜서 23부(48.3%)의 1-브로모-4-[[1-[(4-풀루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-2-부타논 디하이드로브로마이드를 수득한다(중간체 92).
[실시예 13]
9부의 옥시탄, 3.24부의 1-(4-플로오로페닐메틸)-N-(4-피레리디닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민과 400부 메탄올의 혼합물을 1차로 실온에서 1야간 교반하고 또 추가로 50℃에서 4시간 교반을 계속한다.
반응혼합물을 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄 : 메탄올(95 : 5 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실시카겔 칼럼 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.
잔유물을 4-메틸-2-페타논과 2, 2'-옥시비스프로판의 혼합물 중에서 결정화시켜 15부의 4-[1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일아미노]-1-피페리딘에탄올을 수득한다 : 융점 138.7℃(중간체 93).
[실시예 14]
11.5부의 4-클로로부탄니트릴, 48.5부의 1-(4-풀루오로페닐메틸)-N-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 디하이드로브로마이드, 30부의 탄산나트륨과 270부 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 1야간 교반 가열시킨다. 반응혼합물을 물에 부어넣고 또 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조여과하고 또 증발시킨다.
잔유물을 4-메틸-2-펜타논과2, 2'-옥시비스프로판 혼합물 중에서 결정화시켜 2.2부(80%)의 4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘부탄니트릴을 수득한다 : 융점 130.5℃(중간체 94).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00055
Figure kpo00056
* : 헤미하이드 레이트
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다 :
4-[[1-(2-푸타닐메틸)-1H-벤즈이미타졸-2-일]아니노]-1-피페리딘-부탄니트릴(중간체 107).
[실시예 15]
2.5부의 리틈알미늄하이드리드와 225부의 테트라하이드로푸탄의 교반화합물에 질소기류하에서 테트라하이트로푸탄 중에 13부의 4-[[1-(2-티에닐메틸)-1H-벤즈아미다졸-2-일]아니노]-1-피페리딘아세토니트릴을 용해시킨 용액을 적가한다. 적가종료후 교반을 환류온도에서 3시간 동안 계속한다. 반응혼합물을 얼음욕중에서 냉각하고 또 2.5부의 물, 7.5부의 15% 수산화나트륨 용액과 7.5부의 물을 연속첨가해서 분해시킨다.
전체용액을 하이플로 상에서 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 9.5부(72%)의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-(2-티에닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 수득한다 : 융점 137.1(중간체 108).
[실시예 16]
12부의 4-[[1-[(4-플루로로페닐)메틸]-1H-이미다조[4, 5-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피페리딘아세토니트릴과 200부 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물을 상온상압하에서 2부의 라니-닉켈 촉매와 함께 가수소화반응 시킨다. 계산량 만큼의 수소를 부가한 후에, 촉매를 여과분리하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정하시켜 10부(78%)의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-[4-플루오로페닐)메틸]-1H-아미다조[4, 5-b]피리딘-2-아민 모노하이드레이트를 수득한다 : 융점 116.9℃(중간체 109).
동일 방법을 사용하고 또 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용하여 다음 화합물들을 또한 제조한다.
Figure kpo00057
Figure kpo00058
* : (E)-2-부텐디오에이트(1 : 3) 모노하이드레이트 염.
[실시예 17]
12부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-아미노가 150부의48% 브롬산 수용액 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반 가열한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 2-프로탄올에 현탁시킨다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜 18.5부(95.7%)의 2-[[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]아니노]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미타졸-5-올 트리하이드로 브로마이드 모노하이드레이트를 수득한다 : 융점 ×250℃(중간체 122).
[실시예 18]
12.6부의 이황화탄소, 5.2부의 N,N'-메탄테트라일 비스[사이클로헥산아민]과 45부 테트라하이드로푸란의 교반냉각(-10℃) 혼합물에 45부 테트라하이드로푸란 중에 8.5부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4피페리디닐]-1-(2-푸라니메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 용해시킨 용액을 적가한다. 적가종료후 교반을 실온에서 1 야간 계속한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물은 용리제로서트리클로로메탄을 사용하는 실리카겔 칼탐 크로마로그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.
잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 6.7부의 1-(2-푸라닐메틸)-N-[1-(2-이소티오시아네이토에틸)-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 수득한다.(중간체 133).
동일 제법을 사용하고 또 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물들은 또한 제조한다.
Figure kpo00059
Figure kpo00060
[실시예 19]
5.4부의 3, 4-피리딘디아민, 16부의1-(2-푸라닐메틸)-N-[1-(2-이소티오시아네이로에틸)-4-피페리디닐]-1H-벤즈이마자졸-2-아니과 135부 테트라하이드로푸탄의 혼합물을 1야간 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 진공하에서 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율)을 암모니아로 포화시킨 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다.
순순한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시켜 18부 (87%)의 N-(4-아미노-3-피리디닐)-N'-[2-[4[[4-(2-푸라닐메틸)-1H-벤즈아미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]티오우레아를 수득한다.(중간체 133).
동일 제법을 사용하고 또 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물들을 또한 제조한다.
Figure kpo00061
Figure kpo00062
* : 모노하이드레이트
[실시예 20]
암모니아로 포화시킨 120부 메탄올과 4.1 부의 1-(4-플루오로페닐메틸_=N-[1-(2-이소티오시아네이토에틸)-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 혼합물을 실온에서 1야간 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5부피비율)을 암모니아로 포화시킨 혼합물을 실리카겔 칼람 크토마토그래피로서 정제한다. 순수분획을 수거하고 도 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 1, 1'-옥시비스에탄에 현탁시킨다. 생성물을 여과 분리하고 또 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 1.1부(26%)의 N-[2-[2-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노-1-피페리디닐]에틸]티오우레아를 수득한다 : 융점 186.1℃(중간체 149).
[실시예 21]
3.4부의 6-클로로-3-니트로-2-피리딘아민, 7.4부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]1H-벤즈이미다졸-2-아민과 10부 1-메틸-2-피롤리디논의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 교반 가열한다. 반응혼합물을 냉각하여 암모니아로 포화시킨 메탄올에 취한다. 전체용액을 증발시키고 또 물을 잔유물에 첨가한다. 생성물을 4-메틸-2-펜타논으로 3회 추출한다. 혼합추출액을 건조 여과하고 또 진공하에서 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수분획을 수거하고 또 용리제를 증발 시킨다.
유물을 4-메틸-2-펜타논 중에서 결정화시켜 5부(50%)의 N6-[2-[4[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈아미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-3-니트로-2, 6-피리딘디아민을 수득한다 : 융점 20.57℃(중간체 150).
동일한 제법을 사용하고 또 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다. 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2[(2-니트로페닐)아미노]에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 : 융점 190.2℃(중간체 151) ; 과 6-클로로-N4[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-4, 5-피리미딘디아민 : 융점 216.7℃(중간체 152).
[실시예 22]
9.16부의 2-아미노-5-(메틸티오)벤조산과 100부의 1, 4-디옥산의 교반 혼합물에 9.8부의 트리클로로메틸 카르보노클로리데이트를 서서히 적가한다. 적가종료후 교반을 2시간 동안 계속한다. 반응혼합물을 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜 8부(76%)의 6-(메틸티오)-2H-3, 1-벤즈옥사진-2, 4(1H)-디온을 수득한다 : 융점 219.4℃(중간체 153).
[실시예 23]
10부의 N6[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-3-니트토-2, 6-피리딘디아민, 3부의 4% 티오펜-메탄올 용액과 400부 메탄올의 암모니아 포화 혼합물을 상온상압하에서 4부의 10% 파라듐 부착 촉매와 함께 가수소화반응시킨다. 계산된 양의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시켜 9부(94%)의 N6[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]2, 3, 6-피리딘트리아민을 잔유물로 수득한다(중간체 154).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미자졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-1, 2-벤젠디아민(중간체 155).
[실시예 24]
4.4부의 N-(5-브로모-1, 3, 4-티아디아졸-2-일) 아세트아미드, 7.3부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 3.18부의 탄산나트륨과 135부의 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 80내지 90℃에서 1야간 교반시킨다. 반응혼합물을 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(90 : 10 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.
잔유물을 아세토니트릴과 2, 2'-옥시비스프로판 혼합물 중에서 결정화시켜 1.7부의 N-[2-[4-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐-1-피페리디닐]에틸]포름아미드를 수득한다 : 융점 153.2℃ (중간체 156).
[실시예 25]
4.1부의 2H-3, 1-벤즈옥사진-2, 4(1H)-디온과 31.5부의 N, N-디메틸포름아미드의 교반가열(50℃)혼합물에 31.5부의 중에 9.4부의 N-1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-[(4-플루오로펜리)메틸]1-H-벤즈이미다졸-2-아민을 용해시킨 용액을 50℃에서 적가한다. 적가종료후 교반을 50℃에서 3시간 계속한다. 물을 첨가하고 도 생성물을 4-메틸-2-펜타논으로 추출한다. 추출액을 건조 여과하고 또 증류시킨다.
잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 9.8부(80%)의 2-아미노-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸[벤즈아미드를 수득한다 : 융점 171.7℃ (중간체 157).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
2-(에틸아미노)-N-[2-[4[[1-[4-(플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]벤젠아미드 : 융점 139.8℃ (중간체 158) ; N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2-(메틸아민노) 벤즈아미드 모노하이드레이트 : 융점 147.8℃ (중간체 159) ;
2-아미노-N-[2-[4-[[1-(2-푸타닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]벤즈아미드 : 융점 167.3℃(중간체 160) ;
N-[2-[4-[[1-(2-푸라닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2-(메틸아미노)벤즈아미드 모노하이드레이트 : 융점 133.0℃ (중간체 161) ;
2-아미노-N-[4-[4-[[1-(2-푸라닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1]피페리디닐]부틸]벤즈아미드 : 융점 151.0℃ (중간체 162) ;
2-아미노-N-[4-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]부틸]벤즈아미드 : 융점 186.7℃ (중간체 163) ; 과 2-아미노-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-5-(메틸티오)벤즈아미드 : 융점 184.6℃ (중간체 164).
[실시예 26]
1.5부의 6-클로로-N4-[2-[4[--1[-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페티니닐]에틸]-4, 5-피티미딘디아민, 3부의 4% 티오펜-에탄올 용액, 1부의 아세트산칼륨과 120부 메탄올의 혼합물을 실온상압하에서 1부의 10% 타라듐 부착 탄소와 함께 가수소화반응시킨다. 계산된 양의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다. 고형 잔유물을 물에 취하고 이 용액을 암모니아로 처리한다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조 여과하고 또 증발시킨다. 잔유물을 4-메틸-2-펜타논의 혼합물 중에서 결정화시켜 1부 (72.4%)의 N4[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-4, 5-피리미딘디아민을 수득한다 : 융점 207.7℃ (중간체 65).
[실시예 27]
30부의 4-하이드록시-2-메트갑토-6-메틸-5피리미딘에탄올, 25부의 탄산칼륨, 270부의 N, N-디메틸아세트아미드와 75부의 물의 혼합물을 실온에서 교반하고 또 36부의 1, 3-디브로모프로판을 한꺼번에 첨가한다 : 온도는 50℃로 상승한다. 전체용액을 실온에서 1 야간 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 물을 잔유물에 첨가한다. 고형생성물을 물로 세척하고 또 100℃ 진공하에서 건조시켜 21부 (58%)의 3, 4-디하이드로-7-(2-하이드록시에틸)-8-메틸-2H, 6H-피리미도[2, 1-b] [i, 3]티아진-6-온을 수득한다 : 융점 155℃ (중간체 166).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
2, 3-디하이드로-6-(2-하이드로시에틸)-7-메틸-5H-티아졸로[3, 2-a] 피리미딘-5-온 : 융점 148.7℃ (중간체 167).
[실시예 28]
20부의 3, 4-디하이드로-7-(2-하이드록시에틸)-8-메틸-2H, 6H-피리미도[2, 1-b] [1, 3] 티아진-6-온, 50부 아세트산과 180부의 67% 브롬산-아세트산 용액의 혼합물을 교반 환류 가열한다. 환류온도에서 교반을 1야간 계속한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 고형 잔유물을 2-프로파논 중에서 분쇄한다. 생성물을 여과 분리하고 건조시켜서 24부 (100%)의 7-(2-브로모에틸)-3, 4-디하이드로-8-메틸-2H, 6H-피리미도[2, 1-b] [1, 3]티아진-6-온 모노하이드로브로마이드를 수득한다 : 융점 215℃ (중간체 168).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
6-(2-브로모에틸)-2, 3-디하이드로-7-메틸-5H-티아졸로[3, 2-a] 피리미딘-5-온 모노하이드로브로마이드 : 융점 237.2℃ (중간체 169).
[실시예 29]
27부의 에틸2-[(에톡시카르보닐) 메틸아미노] 벤조에이트, 16부의 2-아미노에탄올과 90부 디메틸벤젠의 혼합물을 1야간 교반 화류시킨다. 반응혼합물을 냉각한다. 침전생성물을 여과 분리하고 또 2-프로판올 중에서 결정화 시켜 4.5부(20%)의 3(2-하이드록시에틸)-1-메틸-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온을 수득한다 (중간체 170).
4.5부의 3-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온, 8부의 티오닐클로라이드와 75부의 트리클로로메탄의 혼합물을 5시간 동안 교반 환류시킨다.
반응혼합물을 증발시켜서 4.5부(95%)의 3-(2-클로로에틸)-1-메틸-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온을 잔유물로서 수득한다(중간체 171).
[실시예 30]
50부의 티아졸아민, 76부의 3-아세틸-4,5-디하이드로-2(3H)-푸타논, 1.2부의 농염산과 270부 메틸벤젠의 혼합물을 수분리기틀 사용해서 2시간 동안 교반 환류시킨다.
반응혼합물을 냉각하고 또 20 내지 30℃온도에서 340부의 포스포릴클로라이드를 첨가한다. 전체용액을 100 내지 110℃로 서서히 가열하고 또 이 온도에서 교반을 2시간 동안 계속한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 파쇄얼음과 수산화암모늄 혼합물에 부어넣는다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조 여과하고 또 증발시킨다.
잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(95: 5 부피비을)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올과 1,1'-옥시비스에탄의 혼합물중에서 결정화시켜 36부의 6-(2-클로로에틸)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a] 피리미딘-5-온을 수득한다(중간체 172).
[실시예 31]
4.76부의 6-클로로-N4-메틸-4,5-피리딘디아민, 26.6부의 1,1,1-트리에톡시에탄과 30부의 아세트산 무수물을 3시간 동안 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔유물을 헥산과 메틸벤젠 혼합물 중에서 결정화 시킨다.
생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜 5.3부(96.3%)의 6-클로로-8,9-디메틸-9H-푸틴을 수득한다 (중간체 173).
[실시예 32]
4.76부의 6-클로로-N4-메틸-4,5-피리딘디아민과 7.2부 우레아의 혼합물을 180℃에서 1시간 동안 교반 가열한다. 냉각후에 잔유물을 물에 혼탁시킨다.
생성물을 여과분리하고 또 건조시켜서 3.3부(60%)의 6-클로로-9-메틸-9H-푸린-8-올을 수득한다 (중간체 174).
[실시예 33]
9.4부의 3-(2-클로로에틸)-2,6-디메틸-4H-피티도[1,2-a] 피리미딘-4-온, 160부 메탄올과 40부 프로판올을 염화수소로 포화시킨 혼합물을 실온상압하에서 2부의 10% 파라듬 부착 탄소와 함께 가수소화반응시킨다.
계산된 양의 수소부가가 행해진후 촉매를 하이플로로 여과 분리하고 또 여과액을 증발시켜 9.5부(86%)의 3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-2,6,8-트리메틸-4H-피티도[1,2-a] 피리미딘-4-온 모노하이드로클로라이드를 수득한다. (중간체 175).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-2,6,8-트리메틸-4H-피티도[1,2-a] 피리미딘-4-온 모노하이드로클로라이드 (중간체 176).
3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-2,7-디메틸-4H-피티도[1,2-a] 피리미딘-4-온 모노하이드로 클로라이드 (중간체 177).
B. 최종 화합물의 제조
[실시예 34]
5.52 부의 6-(2-브로모에틸)-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a] 피리미딘-5-온 모노하이드로브로마이드, 7.3부의 1-[4-플루오로페닐) 메틸]-N-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 디하이드로브로마이드, 6.4 부의 탄산나트륨과 135부 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 1야간 교반 가열한다. 반응혼합물을 물에 부어넣고 생성물을 트리클로로 메탄으로 추출한다.
추출액을 건조 여과하고 또 증발시킨다.
잔유물을 용리제로서 트리클로로 메탄과 메탄올 (94 : 6 부피비율)을 암모니아로 포화시킨 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화하여 5부(62.8%)의 6-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐] 에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 수득한다 : 융점 141.0℃ (화합물 1).
동일 제법을 따르고 또 동일 당량의 적당한 출발물질을 사용해서 다음 화합물들을 또한 제조한다.
Figure kpo00063
Figure kpo00064
Figure kpo00065
Figure kpo00066
[실시예 35]
3.34 부의 3-(2-클토로에틸)-2-메틸-4H-피티도[1,2-a] 피리미딘-4-온, 6부의 3-(4-플루오로페닐 메틸)-N-(4-피페리디닐)-3H-아미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 디하이드로클로라이드, 4.8부의 탄산나트륨, 0.1부의 요드화칼륨과 135부 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 1야간 교반 가열한다. 반응혼합물을 물에 부어넣고 생성물을 트리클로로 메탄으로 추출한다.
추출액을 건조 여과하고 또 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로롤메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(96 : 4 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 4부(60%)의 3-[2-[4-[[3-[(4-플루오로페닐) 메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온 디하이드로클로타이드를 수득한다 : 융점 195.7℃ (화합물 22).
유사한 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00067
Figure kpo00068
Figure kpo00069
Figure kpo00070
Figure kpo00071
Figure kpo00072
Figure kpo00073
[실시예 36]
3.15부의 3-(2-클토로에틸)-2-메틸-4H-피티도[1,2-a] 피리미딘-4-온, 8.26부의 N-(4-피페리디닐)-1-(2-피라지닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로브로마이드, 6.4부의 탄산나트륨, 0.1부의 요드화칼륨과 90부 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 80℃에서 1야간 교반 가열한다. 반응혼합물은 물에 부어넣는다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하고 추출액을 건조 여과해서 증발시킨다.
잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올과 암모니아로 포화시킨 혼합물(96 : 4 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하여 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화 시킨다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜서 5부(67.4%)의 3-메틸-3-[2-[4-[[1-[(2-피라지닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-4H피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온을 수득한다 : 융점 204.4℃ (화합물 68).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00074
Figure kpo00075
Figure kpo00076
Figure kpo00077
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
3-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일](페닐메틸) 아미노]-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-5-온(E)-2-부텐디오에이트(1 : 1) : 융점 186.4℃ (화합물 90).
3-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸아미노]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온 트리하이드로클로라이드 : 융점 244.7℃ (화합물 91) ; 과
시스-3-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일아미노]-3-메틸-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온 : 융점 160.6℃ (화합물 92).
[실시예 37]
2부의 6-클로로-9H-푸틴-9에탄올, 3.7부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 1.06부의 탄산나트륨과 45부 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반 가열한다. 반응혼합물을 물에 부어넣고 또 생성물을 4-메틸-2-펜타논으로 추출한다. 추출액을 건조 여과하고 또 증발시킨다.
잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리하고 건조시켜서 2.8부(53%)의 6-[[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]아미노]-9H-푸틴-9-에탄올을 수득한다 : 융점 168.7℃ (화합물 93).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00078
Figure kpo00079
[실시예 38]
2.8부의 2-(메틸리오)티아졸로[5,4-b] 피리딘과 5.5부의 N-[1-(아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민의 혼합물을 140℃에서 24시간 동안 교반한다.
반응혼합물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(97 : 3 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시킨다.생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜서 1.9부(25%)의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]티아졸로[5,4-b]피티딘-2-아민을 수득한다 : 융점 203.5℃ (화합물 103).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]티아졸로[4,5-c]피티딘-2-아민을 수득한다 : 융점 192.6℃ (화합물 104).
[실시예 39]
2.5부의 티아졸로[5,4-b]피티딘-2-티올, 1부의 50% 수소화나트륨 분산액과 45부 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 1시간 동안 고반한다. 이어, 여기에 45부 N,N-디메틸포름아미드 중에 6.9부의 N-[1-(2-클로로에틸)-4-피페리디닐]-1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 용해시킨 용액을 첨가한다.
전체용액을 1야간 교반하고 물을 적가한다. 생성물을 4-메틸-2-펜타논으로 추출하고, 추출액을 건조 여과해서 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(95 : 5 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 에세토니트릴 중에서 결정화하고 생성물을 여과 분리하여 건조시켜서 0.5부(6.4%)의 1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-N-[1-[2-(티아졸로[5,4-b] 피리딘-2-일티오)에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 수득한다 : 융점 159.9℃ (화합물 105).
[실시예 40]
3.8부의 37% 폴리(옥시메틸렌), 15.5부의 1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-N-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민과 7부 빙초산의 교반냉각(0℃) 혼합물에 질소 기류하에서 6.5부의 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘을 첨가한다. 전체용액을 서서히 50℃로 가열하고 또 교반을 50℃에서 2시간 동안 계속한다. 교반을 실온에서 1야간 계속한후 반응혼합물을 물에 부어놓고 또 전체용액을 수산화나트륨을 사용 알카리 용액으로 만든다.
생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조 여과하고 또 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로 메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨(96 : 4 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다.
순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.
잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시킨다.
생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜서 6.7부1-[(4-플루오로페닐)]-N-[1-[(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일] 메틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 수득한다 : 융점 198.1℃ (화합물 106).
[실시예 41]
5.3부의 4-[1-(4-플투오로페닐메틸)]-1H-벤즈이미다졸-2-일아미노]-1-피페리딘에탄올 디하이드토클토라이드, 2.8부의 50% 수소화나트륨 분산액과 90부 N,N-디메틸포름아미드의 교반혼합물에 2.55부의 2-(메틸설포닐)티아졸로-[5,4-b]피리딘을 첨가한다. 전체용액을 2시간 동안 교반하고 반응혼합물을 물에 부어넣는다. 생성물을 4-메틸-2-펜타논으로 추출한다. 추출액을 건조 여과하고 또 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄, 헥산 및 메탄올 (45 : 45 : 10 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다.
순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.
잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화한다. 생성물을 여과분리하고 또 건조시켜서 0.9부(15%)의 1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-N-[1-[(2-[(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)옥시]에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 수득한다. 융점 151.0℃(화합물 107).
[실시예 42]
8부의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에텔]-N'-[4-(메틸아미노)-3-피리디닐]티오우레아, 15부의 산화수은(II), 0.1부의 유황과 120부 에탄올의 혼합물을 3시간 동안 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 하이플로 상에서 여과하고 또 여과액을 증발시킨다.
잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(95 : 5부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화하고 또 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜서 4.4부(59%)의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐메틸]1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에텔]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민모노하이드레이트를 수득한다 : 융점 144.6℃(화합물 108) 유사한 방법으로 다음 화합물들을 또한 제조한다.
Figure kpo00080
Figure kpo00081
Figure kpo00082
[실시예 43]
18부의 N-(4-아미노-3-피리디닐)-N'-[4-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]부틸]티오우레아, 7부의 산화수은(II), , 1부의 유황과 180부 테트라하이드로푸란의 혼합물을 5시간 동안 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 뜨거운 상태로 하이플로 상에서 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(90 : 10 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 테트라하이드로푸란과 트리클로로메탄의 혼합물 중에서 결정화시켜 5부(29)의 N-[4-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]부틸]-1H-이미다조[4,5-c] 피티딘-2-아민을 수득한다 : 융점 228.2℃(화합물 121).
유사한 방법으로 다음 화합물들을 또한 제조한다.
N-[3-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-1피페리디닐]프로필]-1H-이미다조[4,5-C]피리딘-2-아민 에탄디오 에이트(2 : 7) : 융점 220.4℃(화합물 122) ; 와
N-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-1피페리디닐] 에틸]-3-메틸-3H-이미다조[4,5-C]피리딘-2-아민 에탄디오 에이트(1 : 3) 모노하이드 레이트 : 융점 242.3℃(화합물 123).
[실시예 44]
7.7부의 2-(에틸아미노)-N-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]벤즈아미드, 2부의 N,N-디에틸에탄아민과 90부 테트라하이드로푸란의 교반혼합물에 1.6부의 에틸카르보노클로티데이트를 적가한다. 적가종료후 교반을 실온에서 1야간 계속된다. 반응혼합물을 증발시키고 또 4-메틸-2-펜타논을 잔유물에 첨가한다. 유기상을 물로 세척 건조한후 여과 증발시킨다.
잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(90 : 10 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 메틸벤젠과 에탄올의 혼합물(90 : 10 부피비율)을 사용하는 HPLC로서 추가 정제한다.
순수분획을 수거하고 또 용리제를 정제한다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화해서 2.2부(25%)의 에틸[1-[2-[1-에틸-1,4-디하이드로-2,4-디옥소-3(2H)-퀴나졸리닐]에틸]-4-피페리디닐]-[-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트를 수득한다 : 융점 160.3℃(화합물 124)
[실시예 45]
4부의 2-(에틸아미노)-N-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]벤즈아미드, 1.06부의 탄산나트륨과 65부 디클로로메탄의 교반혼합물에 2부의 메틸 카트보노클로리데이트-디클로로메탄 용액을 적가한다. 적가종료후, 교반을 환류온도로 1야간 계속한다. 물을 첨가하고 또 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물울 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴과 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시킨다. 이 염을 여과 분리한 후 건조시켜 1.8부의 1-에틸-3[2-[4-[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온 디하이드로클로라이드를 수득한다 : 융점 +260℃(화합물 125).
[실시예 46]
6부의 2-아미노)-N-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-5-(메틸티오)벤즈아미드, 1.78부의 1,1'-카르보닐비스[1H-이미다졸]과 90부 테트라하이드로푸란의 혼합물을 1야간 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화 시킨다.
생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 5.2부(85%)의 3-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-6-(메틸티오)-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온을 수득한다 : 융점 238℃(화합물 126).
유사한 방법으로 다음 화합물들을 또한 제조한다.
3-[4-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]부틸]-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온 : 융점 212.6℃ (화합물 127) ; 과 3-[4-[4-[[1-(2-푸라닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]부틸]-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온 : 융점 194.3℃ (화합물 128).
[실시예 47]
4.7부의 N-[2-[4-[[1-(4-푸라닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2-(메틸아미노)벤즈아미드, 2.02부의 N,N-디에틸에탄아민과 195부 디클로로메탄의 교반혼합물에 1.14부의 카르보노티오산디클로타이드-디클로로메탄 용액을 적가한다. 적가종료후 교반을 실온에서 1야간 계속된다. 반응혼합물을 물에 부어넣고 또 두층을 분리한다. 유기층을 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(96 : 4 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화하여 1.4부(27.5%)의 3-[2-[4-[[1-(2-푸라닐메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디하이드로-1-메틸-2-티옥소-4(1H)-퀴나졸리논을 수득한다 : 융점 188.4℃ (화합물 129).
유사한 방법으로 다음 화합물들을 또한 제조한다.
3-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디하이드로-1-메틸-2-티옥소-4(1H)-퀴나졸리논 : 융점 215.8℃ (화합물 130).
[실시예 48]
150부 테트라하이드로푸란에 10.9부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페티디닐]-1-(4-플루오로페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 용해시킨 교반용액에 30부 테트라하이드로푸란에 6부의 메틸2-이소티오시아네이토벤조에이트를 용해시킨 용약을 적가한다 : 약한 발열반응으로 온도는 30℃로 상승한다. 적가종료후 실온에서 교반을 1시간 동안 계속한다.
반응혼합물을 증발시키고 잔유물을 트리클로로메탄 중에서 교반시킨다. 생성 침전물을 여과 분리하여 2-푸로판온 중에서 셜정화한다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜서 5.2부의 3-[2-[4-[1-(4-플루오로피닐메틸)-1H벤즈이미다졸-2-일아미노]-1-피페리디닐]에틸-1,2-디하이드로-2-티옥소-4(3H)-퀴나졸리논을 수득한다 : 융점 198.5℃(화합물 131).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
3-[2-[4-[[1-(2-푸라닐메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디하이드로-2-티옥소-4(1H)-퀴나졸리논 : 융점 146.0℃ (화합물 132) ;
3-[2-[4-[[1-(2-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디하이드로-6-메틸-2-티옥소티에노[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온 : 융점 236.4℃(화합물 133) ; 과 3-[2-[4-[[1-(2-푸라닐메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디하이드로-6-메틸-2-티옥소티에노[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온 모노하이드테이트 : 융점 214.5℃ (화합물 134).
[실시예 49]
4.1부의 3-[2-[4-[[1-(2-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디하이드로-6-메틸-2-티옥소티에노[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온, 5.6부의 수산화칼륨, 81부 에탄올과 8부 물의 교반혼합물에 60부의 3% 과산화수소 용액을 적가한다. 전체용약을 1야간 교반하고 반응혼합물을 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2-프로판온 중에서 결정화하고 생성물을 여과 분리한후 건조시켜서 2.2부(55%)의 3-[2-[4-[[1-(2-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 2,-4(1H, 3H)-디온을 수득한다 : 융점 187.6℃ (화합물 135).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
3-[2-[4-[[1-(2-푸라닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온 : 융점 151.7℃ (화합물 136).
[실시예 50]
4.86부의 2-아미노-N-[2-[4-[[1-(2-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]벤즈아미드, 1.4부의 포름산과 45부 메틸벤젠의 혼합물을 1야간 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시킨고 잔유물을 트리클로로메탄, 물 및 수산화암모늄 중에 취한다. 유기층을 분리 건조한후 여과 증발시킨다.
잔유물은 아세로니트릴 중에서 결정화하여 3.6부(73%)의 3-[2-[4-[[1-(2-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-43H-퀴나졸리논을 수득한다 : 융점 190.6℃ (화합물 137).
[실시예 51]
3.7부의 2-아미노-5-(메틸티오) 벤조산과 8.9부의 N-[2-[4-[[1-(2-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]포름아미드의 혼합물을 150내지 160℃에서 5시간 동안 교반시킨다. 전체 용액을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(95 : 5 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 1,1'-옥시비스에탄과 아세토니트릴의 혼합물 중에서 결정화시킨다.
생성물을 여과 분리한후 건조시켜서 4.5부(41.5%)의 3-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-6-(메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논을 수득한다 : 융점 101.4℃ (화합물 138).
[실시예 52]
3부의 2-아미노-N-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]벤젠아미드, 20부 아세트산 무수물과 40부 물의 혼합물을 120℃에서 1야간 교반한다. 반응혼합물을 냉각하고 또 수산화암모늄을 첨가한다. 생성물을 4-메틸-2-펜타논으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 2부(67%)의 3-[2-[4-[[1-(2-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논을 수득한다 : 융점 185.5℃ (화합물 139).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
3-[2-[4-[[1-(2-푸타닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논 : 융점 155.7℃ (화합물 140).
[실시예 53]
8.85부의 2-아미노-N-[2-[4-[[1-(2-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]벤젠아미드, 1.9부의 에틸2-프로피노에이트와 40부 에탄올의 혼합물을 24시간 동안 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 증류시키고 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(95 : 5 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다.
잔유물은 에탄올 중에서 (E)-2부텐디오에이트로 전환시킨다. 염을 여과 분리한후 건조시켜서 5.1부의 에틸 3-[2-[4-[[1-(2-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-4-옥소-2-퀴나졸린아세테이트(E)-2-부텐디오에이트(1 : 2)를 수득한다 : 융점 195.6℃ (화합물 141).
[실시예 54]
3.2부의 N-[2-[4-[[1-(2-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-1,2-벤젠디아민, 1.25부의 1,1'-비스[1H-이미다졸-1-일]메탄티온과 45부 테트라하이드로푸란의 혼합물을 실온에서 1야간 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 4-메틸-2-펜타논으로 취한다. 유기층을 물로2회 세척해서 건조한후 여과 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다.
잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 1.9부의 1-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-1,3-디하이드로-2H벤드이미다졸-2-티온을 수득한다 : 융점 235.3℃ (화합물 142).
[실시예 55]
4.6부의 N4-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-4,5-피리미딘디아민, 2.25부의 N,N-디에틸에탄아민과 195부디클로로메탄의 교반혼합물에 1.75부의 카르보노티오산 디클로라이드를 적가한다. 적가종료후 교반을 환류온도에서 3시간 동안 계속한다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물우을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(95 : 5 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리액을 증발시킨다. 잔유물은 에탄올과 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시킨다. 이 염을 여과 분리한후 건조시켜서 1부(15.4%)의 9-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-티온 트리하이드로클로라이드·디하이드레이트를 수득한다 : 융점 244.7℃ (화합물 143).
[실시예 56]
7.5부의 6-클로로-N4-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-4,5-피리미딘디아민과 3.6부의 우레아를 함께 10분간에 약 220℃가 될때까지 가열한다.
수득 용융물을 냉각하여 물에 현탁시킨다. 고형물을 여과분리하고 물과 에탄올로 세척한후 N,N-디메틸아세트 아미드, 에탄올 및 물의 혼합물 중에서 재결정시켜 3.9뷰(49.9%)의 6-클로로-9-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온을 수득한다 : 융점 266.2℃ (화합물 144).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
9-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온 : 융점 260.5℃ (화합물 145).
[실시예 57]
5부의 에틸에탄이미데이트 하이드로클로라이드, 9부의 N6-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2,3,6-피리미딘디아민과 100부 아세트산의 혼합물을 실온에서 1야간 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 트리클로로메탄에 용해시킨다. 물을 첨가하고 또 중탄산나트륨을 발포가 정지될때가지 첨가한다. 충분리를 행하고 유기층을 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(95 :5 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 준수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2-프로판온 중에서 결정화하고 생성물을 여과 분리한후 건조시켜서 4.8부(48.5%)의 N-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민을 수득한다 : 융점 202.0℃ (화합물 146).
[실시예 58]
6.5부의 에틸 3-브로모-4-옥소-1-피페리딘-카르복실레이트, 8.6부의 N-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]티오우레아와 80부 무수알콜의 혼합물을 1야간 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물에 물을 첨가한다. 유기염기를 수산화나트륨 용액으로 방출시키고 또 4-메틸-2-펜타논으로 추출한다.
추출액을 건조 여과한후 증발시킨다. 오일상 잔유물은 2-프로파논과 에탄올 중에서 (E)-2-부덴디오에이트염으로 전환시킨다. 이 염을 여과 분리한후 건조시켜서 6.66부의 에틸 2-[[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]아미노]-4,5-디하이드로-티아졸로]4,5-d]피리딘-6(7H)-카르복실레이트(E)-2-부텐디오에이트(1 : 2)모노하이드레이트를 수득한다 : 융점 183.4℃ (화합물 147).
[실시예 59]
7부의 6-클로로-N4-[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-4,5-피리미딘디아민, 2.1부의 이황화탄소와 90부 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 1야간 교반한다. 반응혼합물을 물에 부어넣고 또 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물을 에탄올 중에서 결정화하고 또 생성물을 여과 분리한후 120℃ 진공하에서 1야간 건조시켜 2,3부(29%)의 7-[[2-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]아미노]티아졸로-5,4-d]피리미딘-2-티올 모노하이드로클로라이드를 수득한다 : 융점 226.5℃ (화합물 148).
[실시예 60]
2부의 2-티아졸아민, 12.7부의 1-브로오-4-[4-[[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-2부라는, 6.4부의 탄산나트륨과 135부 메틸벤젠의 혼합물을 수분리기를 사용해서 3시간 동안 교반 환류시킨다. 전체용액을 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트린클로로메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(96 : 4 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 2회 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.
잔유물을 아세토니트릴 중에서 경정화하여 0.5부(5.3%)의 1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-N-[1-[2-(이미다조[3,2-a]피리미딘-2-일) 에틸]-4-피페리디닐]1H-벤즈이미다졸-2-아민을 수득한다 : 융점 222.7℃(화합물 149).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
[1-(4-플루오로페닐) 메틸]-N-[1-[2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) 에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 : 융점 208.0℃(화합물 150) ; 과 1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-N-[1-[2-(이미다조[3,2-a]피리미딘-2-일) 에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 : 263.8℃ (화합물 151).
[실시예 61]
4부의 1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-N-[1-[이미다조[1,2-a]피라진-2-일) 메틸]-4-피페리디닐]1H-벤즈이미다졸-2-아민, 50부의 아세트산과 80부 메탄올의 혼합물을 20℃상압에서 2부의 5%백금 부착 목탄과 함께 가수소반응시킨다. 계산량의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다.
잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올을 암모니아로 포화시킨 혼합물(96 : 4 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 에탄올 중에서 염산염으로 전환시킨다. 이 염을 여과 분리한후 건조시켜서 1.5부(32%)의 1--[(4-플루오로페닐) 메틸]-N-[1-[(5,6,7,8-테트라하이드로 이미다조[1,2-a]피라진-2-일) 메틸]-4-피페리디닐]1H-벤즈이미다졸-2-아민트리하이드로클로라이드를 수득한다 : 융점 279.7℃ (화합물 152).
일반식(I)의 화합물의 유용한 항히스타민 특성은 다음 시험방법으로 입증되었다.
화합물 48/80 유도치사율로 부터 쥐의 보호
4-메록시-N-메틸벤젠에탄아민과 포름알데히드의 축합으로 수득되는 올리고미 혼합물인 화합물 48/80은 강력한 히스타민 이완제로 기술되고 있다(Int. Arch. Allergy. 13. 336(1958)).
화합물 48/80유도치사 순환성 쇼크로 부터의 보호는 시험화합물의 항히스타민 활성을 정량적으로 평가하는 간단한 방법이라 할 수 있다. 체중 240 내지 260g의 동계교배 윈스터속 숫놈쥐가 본 실험에 사용되었다. 1야간 금식시킨후 쥐를 조건이 갖추어진 실험실(온도=21±1℃, 상대습도=65±5%)로 옳긴다.
쥐에 시험화합물 또는 용매(NaCl 용액, 0.9%)를 피하 또는 경구로 투여한다. 투여 1시간 후 물에 새로 용해시킨 화합물 48/80을 0.5mg/kg(0.2ml/100g 체중)의 투여량으로 정맥내 주사한다. 용매 투여한 250마리 쥐에 표준투여량의 화합물 48/80을 주사한 대조실험의 경우 4시간 후에 2.8% 미만의 쥐만이 생존하였다.
따라서 4시간 후의 생존을 약제투여 보호효과의 안전한 판정기준으로 삼을 수 있다. 일반식(I) 화합물의 ED50치를 표1의 첫번째 칼람에 수록하였다. 이 ED50치는 시험화합물이 화합물 48/80 유도치사율에서 시험동물의 50%를 보호할 수 있는 양을 mg/kg체중의 값으로 표시한 것이다.
일반식(I) 화합물과 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 또한 강력한 세로토닌 길항근이다. 세로토닌 길항근으로서 표제화합물의 성능은 세토토닌 효과에 대한 표제화합물의 길항근 활성을 시험한 다음 실험에서 얻는 결과로서 명백히 입증되고 있다.
위병변시험에서 세토토닌 효과에 대한 길항근 활성
A. 화합물 48/80 유도 병변
화합물 48/80(4-메록시-N-메틸벤젠에탄아민과 포름알데히드의축합으로 수득되는 올리고머 혼합물)은 히스타민과 세로토닌과 같은 내부 축적물로 부터 혈관 활성 아민을 방출시키는 강력한 방출제이다.
화합물 48/80을 주사한 쥐들은 상이한 혈관상에서 지속적인 혈류변화를 나타낸다 : 귀와 사지의 청새증은 화합물 주사후 5분 이내에 나타난다 ; 쥐는 30분 이내에 쇼크에 의해 사망한다. 죽음이 뒤따르는 쇼크는 이들 쥐들을 분류 H1 길항근으로 사전 처리하는 경우에 피할 수 있다.
그러나 위분비에 대한 자극효과는 억제되지 않기 때문에 화합물 48/80으로 처리하고 또 H1 길항근에 의한 쇼크로 부터 보호된 쥐들은 강한 위선활동의 모든 증상을 나타낼수도 있다 : 육안검시는 비벙상적인 내용물을 함유한 확장된 위와 또 붕괴된 선의 부위에 해당되는 거친 담적색 반점들을 점막 전체를 통해 확인되었다. 메테세르기드, 시프로헵타딘, 시난세틴, 미안세틴, 피팜폐론, 스피페론, 피조티펜 및 미터고린 등과 같은 수많은 공지의 세로토닌 길항근은 위선부위에서의 병변과 비정상적인 위확장은 물론 귀 및 사지에서의 청색증을 완전 방지하게 된다.
B. 방법
체중 220 내지 250g의 동계교배 윈스타속 숫놈쥐를 1야간 금식시키고 물은 마실수 있도록 한다. 시험화합물을 용액으로 또는 수성매질 내의 현탁액으로 경구투여한다.
대조쥐와 "브랭크"쥐에도 시험화합물을 투여한다. 1시간 후에 모든 쥐에 5-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐 메틸]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2메탄올을 2.5mg/kg의 투여량으로 피하투여한다. 시험화합물의 경구투여 또는 피하투여 2시간 후에 화합물 48/80(새로이 0.25mg/ml 농도로 물에 용해시킨다)을 "브랭크"쥐를 제외한 모든 쥐에(투여량 : 1mg/kg)정맥내 투여시킨다.
화합물 48/80의 정맥내주사 4시간 후에 쥐를 살해하여 위를 제거한다. 바로 위의 확장과 함량(혈액, 유액, 음식물)검사를 행하고 충분히 세척한다.
윽안으로 병변을 0 내지 +++ 의 등급으로 구분하는데 0은 병변을 윽안으로 전혀 확인할 수 없음을 나타내며 또 +++는 붉은 거친 반점이 위선부위의 1/2 이상에 퍼져 있음을 의미한다.
표 1의 2번째 칼람에는 위선대역에서의 병변은 물론 위확장이 시험쥐의 50%에서 완전 부재하는 투여량(ED50치 : mg/kg체중)을 수종의 일반식(I) 화합물에 대하여 수록하고 있다.
표 1에 수록된 화합물은 본 발명을 단지 이에 한정하기 위한 목적으로 제시한 것이 아니며, 일반식(I) 범주내의 모든 화합물의 유용한 약리 특성을 단지 예시하기 위한 목적으로 제시한 것임을 주지하기 바란다.
[표 1]
Figure kpo00083
Figure kpo00084
이같은 항히스타민과 세토토닌 길항근 특성의 관점에서 볼 때, 일반식(I) 화합물과 이들의 산부가염은 알레르기성비염, 알레르기성 결막염, 만성 담마진, 알레르기성 천식 및 그 유사 질병과 같은 알레르기성 질병치유에 매우 효과적이다.
이들 화합물의 유용한 약리특성면에서 볼때 표제화합물은 투여목적에 따라 각종 약제형태로 제조할 수 있다. 본 발명의 약제조성물을 제조하기 위해서는 활성성분으로서 약제효과량 만큼의 염기 또는 산부가염 형태 특정화합물을 투여에 필요로 하는 제제형태에 따라 각종 형태로 광범위하게 변화되는 약제 허용 담체와 혼합하여 제조된다. 이들 약제 조성물은 경구, 직장 또는 비경구투여에 적합한 단일투여 형태가 바람직하다. 예를 들어 약제조성물을 경구투여 형태로 제조하는데는 각조 유용한 약제매질을 사용할 수가 있는바, 즉 현탁제, 시럽, 엑기스 및 용액제와 같은 경구액제의 경우에는 물, 글리클, 오일, 알콜 등이 사용되며 또 분말재, 환약, 캡슐 및 정제와 같은 경우에는 스타치, 설탕, 카오린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체가 사용된다.
투여의 용기성 때문에 정체 및 캡슐재가 가장 편리한 경구투여 단위형태가 되며, 이 경우에 고체약제담체가 사용됨은 물론이다.
비경구 조성물용 담체는 용해보조제와 같은 기타성분을 함유할수도 있으나 통상은 거의 대부분이 살균수로 구성되어 있다. 예를 들어 주사제는 식염용액, 글루코즈용액 또는 이들의 혼합용액으로 구성되는 담체로서 제조할 수 있다.
주사용 현탁제 또는 적합한 액체담체, 현탁제 등을 사용해서 제조할 수 있다. 화합물(I)의 산부가염은 상용하는 염기형태에 비하여 수용해도가 증대되기 때문에 수성조성물 제조시에 더욱 적합하다는 것을 알수 있다.
전술한 액제조성물은 투여가 용이하고 또 투여량이 균일한 투여단위 태로 제조하는 것이 특히 유리하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 투여단위형태는 단일투여로서 적합한 물리적 구분단위를 지칭하는 것으로서 이들 각개단위는 필요로 하는 약제담체와 결합해서 요구되는 치료효과를 나타낼수 있도록 계산된 활성성분을 함유하게 된다.
이들 투여단위형태의 예로는 정제(자국낸 정제 또는 피복정제), 캡슐, 환약, 분말제 포켓, 웨이퍼, 주사용액 또는 현탁액, 차수푼, 큰수푼 등과 이들의 배수단위를 들수있다.
다음의 제제형태는 본 발명에 따라 전형적인 약제조성물을 인체 및 동물에 계통투여하기에 적합한 단위투여형태로 예시한 것이다. 이들 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 이에 한정하려는 의도가 아님을 밝혀둔다.
이들 실시예를 통하여 사용된 활성성분(A.I)은 일반식(I) 화합물, 이의 가능한 입체화합적 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염을 뜻한다.
[실시예 62] 경구점적제
500g의 활성성분을 60 내지 80℃애서 0.5ℓ의 2-하이드록시프로판산과 1.5ℓ의 폴리에틸렌글리콜에 용해시킨다. 30내지 40℃로 냉각한후 여기에 35ℓ의 폴리에틸렌글리콜을 첨가하고 또 혼합물을 잘 교반시킨다.
이어 여기에 2.5ℓ의 정제수에 1750g나트륨사카린을 용해시킨 용액을 첨가하고 또 교반하면서 2.5ℓ의 코코아향을 첨가한후 폴리에틸렌글리콜을 전체부피가 50ℓ가 되게 첨가해서 ml당 10mg활성성분을 함유하는 경구점적제 용액을 제조한다. 수득용액을 적당한 용기에 충진한다.
[실시예 63] 경구용액제
9g의 메틸 4-하이드록시벤조에이트와 1g의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 4ℓ의 비등순수에 용해시킨다.
이 용액 3ℓ에 1차로 10g의 2,3-디하이드록시부탄디오산을 용해시키고 이어 20g의 활성성분을 용해시킨다.
이 후자 용액을 전자 용액의 잔존량과 혼합하고 또 12ℓ의 1,2,3-프로판트리올과 3ℓ의 70%솔비틀 용액을 여기에 첨가한다. 40g의 나트륨사카린을 0.5ℓ물에 용해학소 또 2ml의 래즈베리에센스와 2ml의 구즈레비 에선스를 첨가한다. 후자용액을 전자용액과 혼합하고 물을 전체용량의 20ℓ가 되도록 첨가하여 차수푼(5ml)당 20mg의 활성성분을 함유하는 경구용액제를 수득한다. 수득용액은 적합한 용기에 충진한다.
[실시예 64] 켑슬제
20g의 활성성분, 6g의 나트륨라우릴설페이트, 56g의 스타치, 56g의 락토오즈, 0.8gd의 클로이드성 실리콘디옥사이사이드와 1.2g의 마그네슘의 적합한 경질제라틴켑슬에 충진하되 1개 켑슬당 20mg의 활성성분을 함유하도록 충진한다.
[실시예 65] 필름피복정제
정제코-아의 제조
100g의 활성성분, 570g의 락토오즈와 200g스타치의 혼합물을 잘 혼합한후 약 200ml물에 5g의 나트륨도데실설페이트와 10g의 폴리비닐피롤리돈을 용해시킨 용액으로 적셔준다. 습윤 분말상 혼합물을 사별 건조 한후 재차 사별한다. 이어 여기에 100g으 미세결정질 셀루토오즈와 15g의 경화식물유를 첨가한다.
전체성분을 잘 혼합하고 또 압착시켜서 정제당 10mg의 활성성분을 함유하는 정제 10,000개를 수득한다.
피복
75ml의 변성 에탄올에 10g 메틸셀루로즈를 용해시킨 용액에, 150ml 디클로로메탄 중에 5g에틸셀루로즈를 용해시킨 용액을 첨가한다. 이어 여기에 75ml의 디클로로메탄과 2.5ml의 1,2,3-프로판트리올을 첨가한다.
10g의 폴리에틸렌글리콜을 용융화하고 75ml디클로로메탄에 용해한다. 후자용액을 전자 용액에 첨가한후 여기에 2.5g의 마그네슘옥타데카노 에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈과 30ml의 농축색소 현탁액(Opaspray K-1-2109)을 첨가하고 또 전체용액을 균질화시킨다.
정제 코-아는 피복장치에서 이같이 수득한 혼합물로서 피복하게 된다.
[실시예 66] 주사제용액
1.8g의 메틸4-하이드록시벤조에이트와 0.2g의 프로필4-하이드록시벤조에이트를 약 0.5ℓ의 주사용 비동수에 용해시킨다. 약50℃로 냉각한후 교반하면서 4g의 탁트산, 0.05g의 프로필텐글리콜과 4g의 활성성분을 첨가한다.
이 용액을 실온으로 냉각하고 또 주사용수를 보충해서 전체용량을 1ℓ로 만든다. 이 주사제용액 ml당 4mg의 활성성분을 함유한다. 이 용액을 여과 살균하여 (U.S.P.XVII 811페이지)살균용기에 충진한다.
[실시예 67] 좌제
25ml폴리에틸렌글리콜 400에 3g의 2,3-디하이드톡시부탄디오산을 용해시킨 용액으로 3g의 활성성분을 용해시킨다. 12g의 계면활성제와 트리글리세리드 300g을 함께 용융시킨다. 후자 혼합물을 전자용액과 잘 혼합하고, 이같이 해서 수득된 혼합물을 37 내지 38℃온도에서 모울드에 주입하여 개당 30mg 활성성분을 함유하는 좌제 100개를 수득한다.
본 발명은 또한 알레르기성 질병으로 고통을 받는 온혈동물에 항알레르기 효과량 만큼의 일반식(I) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 투여함으로서 이들 알레르기성 질병을 치료하는 방법에 관한것이다.
환자에 투요하기 적합한 1일 투여량은 0.1내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 50mg범위내에서 변화시킬수 있다.

Claims (1)

  1. 일반식(III)의 화합물을 일반식(II)의 화합물과 불활성 용매중에서 반응시켜, 일반식(I)의 화합물, 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00085
    위의 일반식에서 -A1=A2-A3=A4-는 CH=CH-CH=CH-, N+CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- 또는 -CH=CH-CH=N-인데 -A1=A2-A3=A4-중의 1 또는 2의 수소원자는 각각 따로 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오르메틸 또는 하이드록시로 치환될 수 있고, R1은 수소, C1-4알킬, 사이클로헥실 또는 페닐로치환된 C1-4알킬, 치환된 페닐, 피라지닐, 푸라닐, C1-4알킬 치환된 푸라닐, 티에닐, 피리디닐 또는 티아졸릴인데, 치환된 페닐은 C1-4알킬 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2는 수소, C1-4알킬 또는 페닐로 치환된 C1-4알킬이고, L은 일반식(g)의 기인데 Het-Y-Alk- (g) Alk는 C1-4알칸디일이고, Y는 O,S,NH 또는 직접결합을 나타내고, Het는 아래식(i-1) 내지 (i-9)의 6개기 인데
    Figure kpo00086
    위 식에서 R7및 R8은 각각 수소 또는 C1-4알킬이고, R12는 C1-4알킬이고,
    R17은 수소, C1-4알킬, 페닐 C1-4알킬 또는 하이드록시 C1-4알킬이고, R18은 수소, C1-4알킬 또는 하이드록시이고, B1는 -CH=CH-CH=CH- 또는 -N=CH-NH-인데, 이중 수소원자 하나는 C1-4알킬로 치환될 수 있고, B2는 -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2, S-CH=CH-, S-CH2-CH2- 또는 -S-CH2-CH2-CH2- 인데, 이들중 수소원자 1 또는 2는 할로 또는 C1-4알킬로 치환될 수 있고, B3는 -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH- 또는 -CH2-NH-(CH2)-이고, B4는 -N=CH-CH=CH- 또는 -CH=CH-N=CH- 이고, B7또는 B8은 식(i-1)의 기가 B7또는 B8이 결합된 원자를 통해 Alk와 연결될 때는 빠지게 되고, Q2는 수소이고, Q1은 Het와 결합하여 일반식 L-W'(II-a) 기(W는 이탈기로서 할로 또는 설포닐옥시)이거나, Q2는 -W1이고 Q2는 HY1-Alk (Y1는 상기 Y와 같은데, 단 직접결합은 아님). 또는 Q1은 -Y1H이고, Q2는 W-Alk이고, W1은 W와 같다.
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