KR100206723B1 - 신규 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체 - Google Patents

신규 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체 Download PDF

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에드워드 얀센 프란스
마리아 조멘 프랑소와즈
스타니슬라스 마르셀라 디엘스 가스톤
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디르크 반테
얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

신규 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체, 그의 약학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체는 항알레르기성 특성을 가진다.
상기 식에서, -A1=A2-A3=A4-는 일반식 -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CH-N=CH- (a-4), -CH=CH-CH=N- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6) 또는 -CH=N-CH=N- (a-7)의 2가 라디칼이며; B는 NR1, CH2, O, S, SO 또는 SO2를 나타내고, 여기에서 R1은 수소 또는 C1-4알킬이고; R은 일반식
의 라디칼이며, 여기에서 D는 C1-4알칸디일이며; R2는C1-6알킬이고; n은 0, 1 또는 2이며; L은 수소; C1-12알킬; C3-6사이클로알킬; 아릴로 임의 치환된 C3-6알케닐; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; 아릴카보닐; 아릴 C1-6알킬옥시카보닐; 또는 일반식 -Alk-R3(c-1), -Alk-Y-R4(c-2), -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5(c-3) 또는 -CH2-CHOH-CH2-O-R6(c-4)의 라디칼이다.
또한 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 알레르기성 질환을 앓고 있는 온혈동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
신규 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체
[발명의 상세한 설명]
[본 발명의 배경]
미합중국 특허 제4,556,660; 제4,634,704; 제4,695,569; 제4,695,575; 제4,588,722; 제4,835,161; 제4,897,401호 및 EP-A-0,206,415 및 0,297,661호에는 항히스타민제 및 세로토닌길항제 벤즈이미다졸 및 이미다조피리딘 치환된 피페리딘 유도체가 기술되어 있다.
[본 발명의 설명]
본 발명은 일반식(Ⅰ)을 갖는 신규 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기 식에서, -A1=A2-A3=A4-는 일반식 -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CH-N=CH- (a-4), -CH=CH-CH=N- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6) 또는 -CH=N-CH=N- (a-7)의 2가 라디칼이며, 여기에서 상기 라디칼(a-1) 내지 (a-7)중의 하나 또는 두개의 수소원자는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 히드록시 또는 트리플루오로메틸로 대체될 수 있으며; B는 NR1, CH2, O, S, SO 또는 SO2를 나타내고, 여기에서 R1은 수소 또는 C1-4알킬이며; R은 일반식
의 라디칼이고, 여기에서 D는 C1-4알칸디일이며; R2는 C1-6알킬이고; n은 0, 1 또는 2이며; L은 수소; C1-12알킬; C3-6사이클로알킬; 아릴로 임의 치환된 C3-6알케닐; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; 아릴카보닐; 아릴 C1-6알킬옥시카보닐; 또는 일반식 -Alk-R3(c-1), -Alk-Y-R4(c-2), -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5(c-3) 또는 -CH2-CHOH-CH2-O-R6(c-4)의 라디칼이고, 여기에서 R3은 시아노, 아릴 또는 Het이며; R4는 수소, 아릴, Het, 또는 아릴 또는 Het로 임의 치환된 C1-6알킬이고; R5는 수소, 아릴, Het, 또는 아릴 또는 Het로 임의 치환된 C1-6알킬이며; R6는 아릴 또는 나프탈렌일이고; Y는 O, S 또는 NR7이며, 여기에서, R7은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬카보닐이며; Z1및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, NR8또는 직접 결합이고; 여기에서 R8은 수소 또는 C1-6알킬이며; X는 O, S 또는 NR9이고, 여기에서 R9는 수소, C1-6알킬 또는 시아노이고; 각각의 Alk은 독립적으로 C1-6알칸디일이며; 각각의 Het는
(ⅰ) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하며, 단 2개 이하의 산소 및/또는 황원자가 존재하는, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환,
(ⅱ) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며, 2개의 탄소원자 또는 1개의 탄소원자와 1개의 질소원자를 통해 임의로 치환된 5- 또는 6-원환과 융합되고, 융합된 환의 나머지 부분에는 단지 탄소원자만을 함유하는, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환, 또는
(ⅲ) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며, 2개의 탄소원자 또는 1개의 탄소원자와 1개의 질소 원자를 통해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환과 융합되고, 융합된 환의 나머지 부분에 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 나타내며, 여기에서 모노사이클릭환 시스템인 Het는 4개의 이하의 치환체로 임의 치환될 수 있고, 바이사이클릭환 시스템인 Het는 6개 이하의 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 치환체는 할로, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 아릴 C1-6알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미노카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬옥시 C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐 C1-6알킬, 히드록시, 머캅토, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알킬카보닐옥시, 아릴, 아릴 C1-6알킬, 카복실, C1-6알킬아미노카보닐아미노, 아릴아미노카보닐아미노, 옥소 또는 티오중에서 선택되며; 각각의 아릴은 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 머캅토, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐 및 C1-6알킬카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
R3, R4또는 R5가 Het인 일반식(Ⅰ)의 화합물에서, 상기 Het는 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있거나 불포화될 수 있다. Het가 부분적으로 포화되거나 불포화되고 히드록시, 머캅토 또는 아미노로 치환된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 그들의 호변이성체로 존재할 수 있다. 이러한 호변이성체는 상기 일반식에서 명확히 나타내지는 않았지만, 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 해석된다.
상기 정의에서 사용된 할로는 일반적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이며; C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1,1-디메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필을 나타내고; C1-6알킬은 상기 정의된 C1-4알킬 라디칼 및 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 그의 고급 동족체를 나타내고; C1-12알킬은 상기 정의한 C1-4알킬 라디칼 및 5 내지 12개의 탄소원자를 갖는 그의 고급 동족체를 나타내며; C3-6사이클로알킬은 일반적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이고; C3-6알케닐은 1개의 이중결합을 함유하며 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼, 예를들면, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 3-펜테닐 3-펜테닐 및 3-메틸-2-부테닐 등을 나타내며; C3-6알케닐이 헤테로원자에 치환되는 경우에는, 상기 헤테로원자에 결합된 상기 C3-6알케닐의 탄소원자는 바람직하게는 포화 탄소이고; C1-4알칸디일은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 2가의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를들면, 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 및 그의 측쇄 이성체를 나타내며; C1-6알칸디일은 상기 정의된 C1-4알칸디일 라디칼 및 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들면, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 및 그의 측쇄 이성체를 나타낸다.
상기 언급된 약학적으로 허용되는 산부가염은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무독성 산부가염을 포함한다. 상기 염형태는 통상적으로 염기형태의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 무기산과 같은 적절한 산, 예를들면 할로겐화수소산, 예를들어 염산 및 브롬화수소산 등의 산, 황산, 질산 및 인산 등; 또는 유기산, 예를들면, 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-히드록시부탄디산, 2,3-디히드록시부탄디산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 사이클로헥산술팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 등의 산으로 처리함에 의해 수득될 수 있다. 역으로 염형태는 알칼리로 처리함에 의해 유리염기 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 산부가염에는 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가형태도 포함한다. 이런 형태의 예로는 예를들어 수화물 및 알콜레이트 등이 있다.
본 발명의 화합물은 그들의 구조에서 몇개의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있다. 각각의 이들 키랄중심은 입체화학적 표기 R 및 S로 나타낼 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 공지의 과정을 적용하여 수득될 수 있다. 부분입체 이성체는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를들면 역류분배 및 액체 크로마토그래피 등과 같은 물리적 방법에 의해 분리될 수 있고; 거울상 이성체는 공지의 분할방법, 예를들면, 키랄산을 가지고 이들의 부분입체 이성체 염을 선택적 결정화시켜 상호 분리될 수 있다. 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 반응이 입체특이적으로 일어나는 한, 적절한 출발물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는 특이적 입체이성체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체선택적 방법으로 제조함에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 거울이성체적으로 순수한 출발물질이 유리하게 적용된다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 명백히 의도된다.
특히, 상기 정의된 라디칼 Het는 할로, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 아릴 C1-6알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미노카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시카보닐, 히드록시, C1-6알킬카보닐옥시, 아릴 C1-6알킬 및 카복실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 피리디닐; 니트로로 임의 치환된 피리디닐옥사이드; 할로, 아미노, C1-6알킬아미노, 아릴 C1-6알킬아미노, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 아릴 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의치환된 피리미디닐; C1-6알킬 또는 할로로 임의 치환된 피리다지닐; 할로, 아미노 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 피라지닐; 할로 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 티에닐; 할로 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 푸라닐; C1-6알킬로 임의 치환된 피롤릴; C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 아릴 또는 아릴 C1-6알킬로 임의치환된 티아졸릴; C1-6알킬, 아릴 C1-6알킬 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 이미다졸릴; C1-6알킬로 임의 치환된 테트라졸릴; C1-6알킬 또는 아미노로 임의 치환된 1,3,4-티아디아졸릴; C1-6알킬로 임의 치환된 5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일; C1-6알킬로 임의 치환된 4,5-디히드로티아졸릴; C1-6알킬로 임의 치환된 옥사졸릴; C1-6알킬로 임의 치환된 4,5-디히드로-5-옥소-1H-테트라졸릴; C1-6알킬로 임의 치환된 1,4-디히드로-2,4-디옥소-3(2H)-피리미디닐; C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노, 아릴아미노카보닐아미노, 아릴 C1-6알킬아미노 및 C1-6알킬아미노로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의 치환된 3,4-디히드로-4-옥소피리미디닐 또는 4,5-디히드로-4-옥소피리미디닐 라디칼; 2,3-디히드로-3-옥소피리다지닐; 2-옥소-3-옥사졸리디닐; 피롤리디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 티오모르폴리닐; C1-6알킬로 임의 치환된 디옥사닐; 히드록시 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 인돌릴; 히드록시 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 퀴놀리닐; 히드록시 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 퀴나졸리닐; C1-6알킬로 임의 치환된 퀴녹살리닐; 할로로 임의 치환된 프탈라지닐; 1,3-디옥소-1H-이소인돌-2(3H)일; C1-6알킬 또는 할로로 임의 치환된 2,3-디히드로-3-옥소-4H-벤즈옥사지닐 및 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐; C1-6알킬로 임의 치환된 2-옥소-2H-1-벤조피라닐 및 4-옥소-4H-1-벤조피라닐; C1-6알킬로 임의로 치환된 3,7-디히드로-1,3-디메틸-2,6-디옥소-1H-푸린-7-일; 6-푸리닐, 및 일반식(d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6), (d-7) 및 (d-8)의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택될 수 있다.
상기 식에서, X1및 X2는 각각 독립적으로 0 또는 S이며; R10은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴 C1-6알킬, C1-6알킬옥시-C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시 카보닐이고; R11이 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 히드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 할로 또는 C1-6알킬옥시카보닐 C1-6알킬이며; G1은 -CH=CH-CH=CH-; -S-CH=CH- 또는 -N=CH-NH-이고, G2는 -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, -NH-CH=CH--NH-N=CH-CH2-, -NH-CH=N- 또는 -NH-N=CH-이며; G3는 -CH=CH-CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2-, -S-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- 또는 -CH=N-CH=N-이고; G4는 -CH=CH-CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- 또는 -CH=N-CH=N-이며; G5는 -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- 또는 -CH=N-CH=N-이고; G6는 -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- 또는 -CH=N-CH=N-이며; 여기에서 일반식(d-2) 또는 (d-3)의 라디칼중의 벤젠부분중의 1 또는 2개의 수소원자 또는 상기 라디칼 G1, G2, G3, G4, G5 또는 G6중의 1 또는 2개의 수소원자는 탄소와 결합된 경우에는 C1-6알킬, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시 또는 할로로 대체될 수 있거나; 질소원자와 결합된 경우에는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아릴 C1-6알킬로 대체될 수 있으며; 아릴은 상기 정의한 바와 같다.
R3, R4및 R5정의에서 사용된 아릴은, 특히 할로, C1-6알킬, 히드록시 또는 C1-6알킬옥시로 치환된 페닐이며; R6의 정의에서 사용된 아릴은 특히 할로로 임의 치환된 페닐이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중의 특별한 아군에는 -A1=A2-A3=A4-가 일반식(a-1) 또는 (a-2)의 2가 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 상기 화합물이 포함되고 일반식(Ⅰ)의 화합물중에 다른 특별한 아군에는 -A1=A2-A3=A4-가 일반식(a-3) 내지 (a-5)를 갖는 2가 라디칼인 일반식(Ⅰ) 상기 화합물을 포함하고; 여기에서, 상기 라디칼(a-1) 내지 (a-5)중에서 1 또는 2개의 수소원자는 각각 독립적으로 C1-6알킬옥시 또는 히드록시에 의해 대체될 수 있다.
특히 중요한 화합물은 B가 NR2, O 또는 CH2이고/이거나; L이 C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 또는 일반식(c-1) (c-2), (c-3) 또는 (c-4)의 라디칼인 상기 그룹 또는 아군의 이들 화합물이다.
더욱 특히 중요한 화합물은 B가 NH 또는 CH2이고/이거나; n이 1 또는 2이고/이거나; R이 일반식
의 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 상기 특히 중요한 화합물이다.
바람직한 화합물은 -A1=A2-A3=A4-가 일반식 -CH=CH-CH=CH- (a-1) 또는 -N=CH-CH=CH- (a-2)의 2가 라디칼이고; 여기에서 상기 라디칼 (a-1) 또는 (a-2) 중에서 1 또는 2개의 수소원자가 각각 독립적으로 C1-6알킬옥시 또는 히드록시에 의해 대체될 수 있으며; D가 CH2이고/이거나; L이 수소; C1-6알킬; R3이 아릴 또는 Het인 일반식(c-1)의 라디칼; Y가 NH 또는 O이고 R4가 아릴 또는 Het인 일반식(c-2)의 라디칼; 또는 일반식 -Alk-NH-CO-Het (c-3-a)의 라디칼이고; 여기에서 각 Het가 아미노 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 피리디닐; 아미노 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 피리미디닐; 아미노로 임의 치환된 피라지닐; 티에닐; 푸라닐; C1-6알킬로 임의 치환된 티아졸릴; C1-6알킬로 임의 치환된 이미다졸릴; C1-6알킬로 임의 치환된 테트라졸릴; C1-6알킬 또는 아미노로 임의 치환된 1,3,4-티아디아졸릴; C1-6알킬로 임의 치환된 옥사졸릴; C1-6알킬로 임의 치환된 4,5-디히드로-5-옥소-1H-테트라졸릴; 1,4-디히드로-2,4-디옥소-3(2H)-피리미디닐; C1-6알킬, 아미노 및 C1-6알킬아미노로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의 치환된 3,4-디히드로-4-옥소피리미디닐; 2-옥소-3-옥사졸리디닐; C1-6알킬로 임의 치환된 인돌릴; 프탈라지닐; 2-옥소-2H-1-벤조피라닐; C1-6알킬로 임의 치환된 3,7-디히드로-1,3-디메틸-2,6-디옥소-1H-푸린-7-일; 6-푸릴, 또는 R10및 R11이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고 (d-2) 및 (d-3) 라디칼중에서, X1이 O인 일반식(d-1) 내지 (d-8)의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼인 상기 정의한 그룹의 화합물이며; 여기에서, 각각의 아릴은 비치환된 페닐; 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시로 부터 선택된 3번째 치환체로 임의로 더 치환된 페닐이다.
더욱 바람직한 화합물은 L이 수소 또는 C1-3알킬인 상기 바람직한 화합물이다.
더욱더 바람직한 화합물은 L이 일반식 Alk-R3(c-1)의 라디칼인 상기 바람직한 화합물이며 여기에서, R3은 4-메톡시페닐; 4-히드록시페닐; 티에닐; C1-6알킬로 임의 치환된 티아졸릴; 옥사졸릴; C1-6알킬로 임의 치환된 4,5-디히드로-1H-테트라졸릴; 2,3-디히드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일; 1,4-디히드로-2,4-디오소-3(2H)-피리미디닐; 티에닐; 2-옥소-2H-H-벤즈피라닐이거나 R3이 G1, G2및 R10이 상기 언급된 바와같은 일반식
의 라디칼이다.
훨씬 더 바람직한 화합물은 L이 일반식 -Alk-Y-R4(c-2)의 라디칼인 상기 바람직한 화합물이며 여기에서, Y는 NH 또는 O이고 R4가 피리디닐, 1,3,4-티아디아졸릴, C1-6알킬 또는 아미노로임의 치환된 티아디아졸릴, 아미노로 임의 치환된 피리미디닐, 6-푸리닐, 3,4-디히드로-4-옥소피리미디닐, 프탈라지닐 또는 3H-이미다조[4,5-c] 피리딘 -2-일이다.
본 발명중에 중요한 화합물은 -A1=A2-A3=A4-가 일반식 -CH=CH-CH=CH- (a-1) 또는 -N=CH-CH=CH- (a-2)의 2가 라디칼을 나타내며; B가 NH, CH2또는 O을 나타내고; R2가 C1-4알킬을 나타내는 일반식
의 라디칼을 나타내며; n이 1이고; L이 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐 또는 일반식 -Alk-R3(c-1), -Alk-Y-R4(c-2) 또는 -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5(c-3)의 라디칼을 나타내며; Alk이 L1-4알칸디일을 나타내며 R3은 페닐, C1-4알킬옥시페닐, 또는 G2가 -CH=CH-CH=CH=-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2-또는 -S-CH=CH-를 나타내는 일반식
의 라디칼을 나타내며; Y가 O 또는 NH를 나타내고; R4가 수소, C1-4알킬 또는 피리미디닐을 나타내며; R5가 C1-4알킬을 나타내고; Z1이 NH를 나타내며; Z2가 O를 나타내고; X가 O를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 상기 화합물이다.
특히 중요한 화합물은 B가 NH 또는 CH2를 나타내며; R2가 메틸을 나타내고; L이 C1-4알킬 또는 일반식 -Alk-R3(c-1), -Alk-Y-R4(c-2) 또는 -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5(c-3)의 라디칼을 나타내며; Alk이 C2-4알칸디일을 나타내며; R3가 4-메톡시페닐, 또는 G2가 -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)2-또는 -S-CH=CH-를 나타내는 일반식
의 라디칼을 나타내고; Y가 O 또는 NH를 나타내며; R4가 C1-4알킬 또는 2-피리미디닐을 나타내는 상기 중요한 화합물이다.
다른 특히 중요한 화합물은 B가 NH 또는 CH2를 나타내고; R2가 메틸을 나타내며; L이 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 페닐메틸, 히드록시에틸 또는 아미노에틸을 나타내는 상기 중요한 화합물이다.
특별히 중요한 화합물은 L이 메틸 또는 일반식 -Alk-R3(c-1)의 라디칼을 나타내고, 여기서 Alk이 1,2-에탄디일을 나타내고, R3가 4-메톡시페닐, 또는 G2가 -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2- 또는 -S-CH=CH-를 나타내는 일반식
의 라디칼을 나타내는 상기 특히 중요한 화합물이다.
몇가지 화합물 및 중간체의 구조적 표현을 간단히 하기 위해 하기 제조예에서 벤젠, 피리미딘 또는 피리미딘환에 융합된 이미다졸 그룹을 함유하는 부위를 이하에서는 기호 Q로 나타낼 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 일반식(Ⅱ)의 중간체를 일반식(Ⅲ)의 적절히 치환된 디아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
이번 및 하기 반응도식에서 W는 적절한 반응성 이탈기 예를들면, 할로 예를들어, 클로로, 브로모 또는 요오도; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오, 아릴옥시 또는 아릴티오를 나타내고; X1은 O, S 또는 NH를 의미한다.
B가 CH2이고 W가 할로인 일반식(Ⅱ)의 유도체는 상응하는 카복실산을 염화티오닐, 삼염화인, 포스포릴클로라이드, 폴리인산 등의 시약으로 할로겐화시켜 그대로 생성시킬 수 있다. (Ⅱ)와 (Ⅲ)의 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를들면, 탄화수소, 예를들어 벤젠 및 헥산 등; 에테르, 예를들어 1,1'-옥시비스에탄 및 테트라히드로푸란 등; 케톤, 예를들어 2-프로판온 및 2-부탄온 등; 알콜, 예를들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 1-부탄올 등; 할로겐화탄화수소, 예를들어 트리클로로 메탄 및 디클로로메탄 등; 유기산, 예를들어 및 프로판산 등; 쌍극성 비양자성 용매, 예를들어, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등; 또는 이러한 용매의 혼합물중에서 수행시킬 수 있다. 용매 및 W의 특성에 따라 반응 혼합물에 통상의 N-알킬화 반응에 일반적으로 사용되는 염기 및/또는 알칼리 금속 요오다이드와 같은 요오드염을 가할 수 있다. 승온 및 교반이 반응속도를 증가시킬 수 있다.
몇가지 예에서 (Ⅱ)와 (Ⅲ)의 반응은, 그대로 또는 필요에 따라 분리 또는 정제 후에 일반식(Ⅰ)의 목적하는 화합물로 폐환시킬 수 있는 일반식(Ⅱ-a)의 중간체를 우선 수득할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(Ⅳ)의 중간체를 공지의 치환 반응과정에 따라 일반식(Ⅴ)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다. (Ⅳ) 및 이하에서, M이 B가 CH2가 아닌 경우에는 수소이거나, M이 B가 CH2를 나타내는 경우에는 알킬리 또는 알칼리토금속, 예를 들면 리튬 또는 마그네슘을 나타낸다.
마찬가지로, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(Ⅵ)의 중간체를 M이 상기 정의한 의미를 갖는 일반식(Ⅶ)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식(Ⅵ) 및 이후에서 W1은 적절한 이탈기 예를들면 할로, 예를들어 클로로 및 브로모 등; 또는 술포닐옥시 그룹, 예를들어 메탄 술포닐옥시 및 메틸벤젠술포닐옥시 등을 나타낸다.
B가 -CH2-인 일반식(Ⅰ)의 화합물(상기 화합물은 일반식(Ⅰ-a)로 나타내어짐)은 또한 일반식(Ⅷ)의 중간체를 일반식(Ⅸ)의 중간체와 반응시키거나, 대안적으로 일반식(Ⅹ)의 중간체를 일반식(X)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
(Ⅳ), (Ⅵ), (Ⅷ) 및 (X)와 각각 (Ⅴ), (Ⅶ), (Ⅸ) 및 (XI)의 반응은 편리하게는 적절한 반응-불활성 용매, 예를들면 방향족 탄화수소 예를들어, 벤젠 및 메틸벤젠 등; 에테르, 예를들어 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄 및 테트라히드로푸란 등; 할로겐화탄화수소, 예를들어 트리클로로메탄 등; N,N-디메틸포름아미드; N,N-디메틸아세트아미드; 니트로벤젠; 디메틸술폭사이드; 1-메틸-2-피롤리디논 등중에서 수행될 수 있고; M이 수소인 경우에는, 상기 용매는 또한 C1-6알킬올, 예를들어 메탄올, 에탄올 및 1-부탄올 등; 케톤, 예를들어 2-프로판온 및 4-메틸-2-펜탄온 등이 될 수 있다. 몇 경우에서 특히 B가 헤테로원자인 경우, 적절한 염기, 예를들면 알칼리금속 탄산염 또는 탄산수소염, 예를들어 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 등; 수소화나트륨; 또는 유기염기, 예를들면 N,N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민의 첨가 및/또는 요오드염, 바람직하게는 알칼리금속 요오다이드의 첨가가 적합할 수 있다. 약간의 승온 및 교반은 반응속도를 증가시킬 수 있다. -B-M이 -NH2를 나타내는 일반식(Ⅳ)의 중간체를 일반식(Ⅴ)의 시약과 반응시키는 대안적인 편리한 방법은 상기 기술된 반응-불활성 용매, 특히 쌍극성 비양자성 용매, 예를들어 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드등 중에 구리 금속의 존재하에서, 반응물을 교반 및 가열시킴으로 수행된다.
B가 -NR1-인 일반식(Ⅰ)의 화합물(상기 화합물은 일반식(Ⅰ-b)로 나타내어짐)은 또한 공지의 환원성 N-알킬화 과정에 따라 일반식(XII)의 중간체를 B-M이 라디칼 -NR1-H을 나타내는 일반식(Ⅶ)의 중간체(상기 중간체는 일반식(Ⅶ-a)로 나타내어짐)와 반응시켜 제조할 수 있다.
(XII)와 (Ⅶ-a)의 반응은 편리하게는 적합한 반응-불활성 용매중에서 반응물을 적절한 환원제와 혼합시켜 수행할 수 있다. 바람직하게는, 일반식(XII)의 케톤은 우선 일반식(Ⅶ-a)의 중간체와 반응시켜 임의로 분리시켜 더 정제될 수 있는 엔아민을 형성하고, 그후에 상기 엔아민을 환원시킨다. 적합한 용매는 예를들면, 물; C1-6알칸올, 예를들어 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올 등; 에테르, 예를들어 1,4-디옥산 등; 할로겐화탄화수소, 예를들어 트리클로로메탄 등; 쌍극성 비양자성 용매, 예를들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭사이드 등; 또는 이러한 용매의 혼합물이다. 적절한 환원제는 예를들면, 금속 또는 착물 금속 수소화물, 예를들어 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 및 리튬 알루미늄 히드라이드 등이다. 대안적으로 적합한 촉매, 예를들면 목탄상 팔라듐 및 목탄상 백금 등 중의 수소가 환원제로 사용될 수 있다. 반응물 및 반응 생성물중의 특정 작용기의 원치않는 추가의 수소화를 방지하기 위해 반응 혼합물에 적절한 촉매독, 예를들면 티오펜 등을 가하는 것이 유리할 수 있다.
R1이 H인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물(상기 화합물은 일반식(Ⅰ-b-1)로 나타내어짐)은 또한 일반식(XIII)의 이소티오시아네이트와 일반식(Ⅲ)과 디아민을 그대로 축합시킴에 의해 형성될 수 있는 X1이 S인 일반식(Ⅱ-a)의 적절한 티오우레아(상기 티오우레아는 일반식(Ⅱ-a-1)으로 나타내어짐)를 폐환탈황화 반응시킴에 의해 제조할 수 있다.
상기 폐환탈황화 반응은 (Ⅱ-a-1)을 적합한 반응-불활성 유리용매, 예를들면 C1-6알킬올, 예를들어 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올 중에서 적절한 알킬 할라이드, 바람직하게는 요오도메탄과 반응시킴에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로, 상기 폐환탈황화 반응은 또한 (Ⅱ-a-1)을 공지의 과정에 따라 적절한 용매중에서 적절한 금속옥사이드 또는 염, 예를들면 Hg(Ⅱ) 또는 Pb(Ⅱ)옥사이드 또는 염, 예를들어 HgO, HgCl2, Hg(OAc)2, PbO 또는 Pb(OAc)2와 반응시킴에 의해 수행될 수 있다. 몇몇 경우에서는 반응 혼합물에 소량의 황을 공급하는 것이 적절할 수 있다. 또한 메탄디이미드, 특히 디사이클로헥실카보디이미드가 폐환탈황화제로 사용될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(XV)의 중간체를 일반식(XIV)의 적절한 알킬화제로 N-알킬화시킴에 의해 제조할 수 있다.
상기 N-알킬화 반응은 편리하게는 반응-불활성 용매, 예를들면 물; 방향족 탄화수소, 예를들어 벤젠, 메틸벤젠 및 디메틸벤젠 등; 알칸올, 예를들어 메탄올, 에탄올 및 1-부탄올; 케톤, 예를들면 2-프로판온 및 4-메틸-2-페탄온 등; 에테르, 예를들어 테트라히드로푸란, 1.4-디옥산 및 1,1'-옥시비스에탄 등; 쌍극성 비양자성 용매, 예를들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 니트로벤젠 및 1-메틸-2-피롤리디논 등; 또는 이러한 용매의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 적절한 염기, 예를들면 알칼리 또는 알칼리토금속 탄산염, 탄산수소염, 알콕사이드, 수소화물, 아미드, 수산화물 또는 옥사이드, 예를들어 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 수소화나트륨, 나트륨아미드, 수산화나트륨, 탄산칼슘, 수산화칼슘 및 칼슘옥사이드 등; 또는 유기염기, 예를들면 아민, 예를들어 N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 4-에틸모르폴린 및 등의 첨가가 반응중에 유리되는 산을 취하기 위해 이용될 수 있다. 어떤 경우에는 요오드화물염, 바람직하게는 알칼리금속 요오드화물의 첨가가 적합하다. 약간의 승온과 교반이 반응속도를 증가시킬 수 있다. 또한, 불활성 대기, 예를들면 산소-부재 아르곤 또는 질소하에 상기 N-알킬화를 수행하는 것이 유리할 수 있다.
대안적으로, 상기 N-알킬화는 상전이 촉매 반응의 공지된 조건을 적용시켜 수행될 수 있다. 상기 조건은 반응물을 적합한 상 전이 촉매, 예를들면 트리알킬페닐메틸암모늄, 테트라알킬암모늄, 테트라알킬포스포늄, 테트라아릴포스포늄 할라이드, 수산화물, 황산수소염 등의 촉매의 존재하에, 임의로 상기 설명된 불활성 대기하에서 적절한 염기와의 교반을 포함한다.
L이 수소가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물(상기 L이 L1로 나타내어지고, 상기 화합물은 일반식(Ⅰ-d)은 나타내어짐)은 또한 L이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물(상기 화합물은 (Ⅰ-e)로 나타내어짐)을 일반식(XⅥ)의 알킬화제로 N-알킬화시킴에 의해 제조할 수 있다.
상기 N-알킬화는 편리하게는 (XⅣ) 및 (XⅤ)로부터의 (Ⅰ)의 제조에 대해 상기 설명한 공지의 N-알킬화 과정에 따라 수행된다.
L이 C3-6사이클로알킬, C1-12알킬, 일반식(c-1), (c-2) 또는 (c-3)의 라디칼(상기 라디칼은 라디칼 L2H-로 나타내어짐)인 일반식(Ⅰ-d)의 화합물(상기 화합물은 일반식(Ⅰ-d-1)로 나타내어짐)은 또한 일반식(Ⅰ-e)을 일반식 L2=O(ⅩⅦ)의 적절한 케톤 또는 알데히드(상기 L2=O은 두개의 제미날 수소원자가=O로 대체되고, L2가 C3-6사이클로알킬리덴, C1-12알킬리덴, R3-C1-6알킬리덴, R4-Y-C1-6알킬리덴 및 R5-Z2-C(=X)-Z1-C1-6알킬리덴을 함유하는 제미날 2가 라디칼인 일반식 L2H2의 중간체이다)로 환원성 N-알킬화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 환원성 N-알킬화는 편리하게는 (Ⅶ-a) 및 (XII)로부터 일반식(Ⅰ-b)의 화합물의 제조에 대해 상기 설명한 과정에 따라, 더욱 특히는 촉매적 수소화 과정에 따라 수행할 수 있다.
L이 일반식(c-2)의 라디칼이고, R4가 아릴 또는 Het(상기 R4는 R4-a로 표시됨)인 일반식(Ⅰ)의 화합물(상기 화합물은 일반식(Ⅰ-d-2)로 나타내어짐)은 또한 L이 일반식(c-2)의 라디칼이고, R4가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물(상기 화합물은 일반식(Ⅰ-d-3)으로 나타내어짐)을 일반식(ⅩⅧ)의 시약으로 알킬화시킴에 의해 제조될 수 있다.
마찬가지로 일반식(Ⅰ-d-2)의 화합물은 또한 일반식(Ⅰ-d-4)의 화합물을 일반식(XIX)의 시약으로 처리시킴에 의해 제조될 수 있다.
(Ⅰ-d-3)과 (ⅩⅧ) 및 (Ⅰ-d-4)와 (XIX)의 알킬화 반응은 편리하게는 불활성 유기용매, 예를들면 방향족 탄화수소, 예를들어 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠; 케톤, 예를들어 2-프로판온, 4-메틸-2-펜탄온, 에테르; 예를들어 1,4-디옥산, 1,1'옥시비스에탄, 테트라히드로푸란; 및 쌍극성 비양성자성 용매, 예를들어 N,N-디메틸포름아미드; N,N-디메틸아세트아미드; 디메틸술폭사이드; 니트로벤젠; 1-메틸-2-피롤리디논 등 중에서 수행될 수 있다. 적절한 염기, 예를들면, 알칼리금속 탄산염 또는 탄산수소염, 수소화나트륨 또는 유기염기, 예를들면, N,N-디에틸에탈아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 등의 첨가는 반응중에 유리되는 산을 취하기 위해 이용될 수 있다. 약간이 승온과 교반이 반응속도를 증가시킬 수 있다.
L이 일반식(c-3)의 라디칼이며, Z1이 NH이고, Z2가 직접 결합된 것이 아니고 X가 NRa가 아닌(상기 Z2및 X는 Zz-a및 X2로 나타내어짐)일반식(Ⅰ)의 화합물(상기 화합물은 (Ⅰ-d-5)로 나타내어짐)은 일반식(XXI)의 이소시아네이트(X2=O) 또는 이소티오시아네이트(X2=S)를 일반식(XX)의 시약과 반응시킴에 의해 제조할 수 있다.
L이 일반식(c-3)의 라디칼이며, Z2가 NH이고, Z1이 직접 결합한 것이 아니고 X가 NR9가 아닌(상기 Z1및 X는 Z1-a및 X2로 나타내어짐) 일반식(Ⅰ)의 화합물(상기 화합물은 (Ⅰ-d-6)로 나타내어짐)은 일반식(XXII)의 이소시아네이트(X2=O) 또는 이소티오시아네이트(X2=S)를 일반식(Ⅰ-d-7)의 화합물과 반응시킴에 의해 제조할 수 있다.
(XX)와 (XXI), 또는 (XXII)와 (Ⅰ-d-7)의 반응은 일반적으로 적합한 반응-불활성 용매, 예를들면 에테르, 예를들어 테트라히드로푸란 등, 할로겐화 탄화수소, 예를들어 트리클로로메탄등 중에서 수행할 수 있다. 승온은 반응속도를 증가시키는데 적합할 수 있다.
L이 일반식(c-3)의 라디칼이며, Z2가 직접 결합되고, Z1이 직접 결합한 것이 아니며, X가 NR9가 아닌 (상기 Z1및 X는 Z1-a및 X2로 나타내어짐) 일반식(Ⅰ)의 화합물(상기 화합물은 (Ⅰ-d-8)로 나타내어짐)은 일반식(ⅩⅩⅢ)의 시약 또는 그의 반응 작용성 유도체를 일반식(Ⅰ-d-7)의 화합물과 반응시킴에 의해 제조할 수 있다.
(XXIII)와 (Ⅰ-d-7)의 반응은 일반적으로 공지의 에스테르화 또는 아미드화 반응과정에 따라 수행될 수 있다. 예를들면, 카복실산은 반응성 유도체, 예를들어 무수물 또는 카복실산 할라이드로 전환시키고, 계속해서 (Ⅰ-d-7)과 반응시키거나; (XXⅢ) 및 (Ⅰ-d-7)을 아미드 또는 에스테르를 형성할 수 있는 적합한 시약, 예를들어 N,N-메탄테트라일비스[사이클로헥사아민] 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 등과 함께 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 대부분 편리하게는 적합한 용매, 예를들면 에테르, 예를들어 테트라히드로푸란, 할로겐화 탄화수소, 예를들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 및 쌍극성 비양성자성 용매 등 중에서 수행될 수 있다. 염기, 예를들면 N,N-디에틸에탄아민 등의 첨가가 적절할 수 있다.
L이 일반식 L3-C2-6알킬디일이며, 여기에서 상기 L3이 아릴, Het 또는 일반식 R5-Z2-C(=X)-인 일반식(Ⅰ)의 화합물(상기 화합물은 일반식(Ⅰ-d-9)로 나타내어짐)은 또한 일반식(Ⅰ-e)의 화합물을 일반식(XXⅣ)의 적절한 알켄으로 첨가 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.
L이 2-히드록시-C2-6알킬 또는 일반식(C-4)의 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물(상기 화합물은 일반식(Ⅰ-d-10)으로 나타내어짐)은 일반식(Ⅰ-e)의 화합물을 R12가 수소, C1-4알킬 또는 라디칼 R6-O-CH2-인 에폭사이드(XXⅤ)와 반응시킴에 의해 제조할 수 있다.
(Ⅰ-e)와 각각 (XXⅣ) 및 (XXV)의 반응은 또한 반응-불활성 용매, 예를들면 케톤, 예를들어 2-프로판온, 4-메틸-2-펜탄온, 에테르, 예를들어 테트라히드로푸란, 1,1'-옥사비스에탄, 알콜, 예를들어 메탄올, 에탄올, 1-부탄올, 쌍극성 비양성자성 용매, 예를들어 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등중에서 반응물을 교반 및, 필요에 따라 반응물을 가열시킴에 의해 수행될 수 있다.
R3, R4또는 R5가 Het인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 헤테로사이크릭 환 시스템을 제조하는 공지의 방법에 따라 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 다수의 이러한 폐환교정은 예를들어 미합중국 특허 제4,695,575호에 기술되고 본 명세서에 인용된 문헌으로는, 특히 미합중국 특허 제4,335,127호; 4,342,870호 및 4,443,451호에 기술되어 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 공지의 작용기 전환과정에 따라 상호 전환시킬 수 있다. 이러한 과정의 몇가지 예가 이후에 언급된다. 시아노 치환체를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 적절한 촉매, 예를들면 목탄상 백금, 라니니켈 등의 촉매의 존재하에 수소 함유 매질중에서 출발 시아노 화합물을 교반 및, 필요에 따라 가열시킴에 의해 상응하는 아민으로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매는 예를들면 메탄올 및 에탄올 등이다. 아미노기는 공지의 과정, 예를들면, N-알킬화, N-아실화, 환원성 N-알킬화 등의 방법에 따라 알킬화될 수 있거나 아실화될 수 있다. 라디칼 아릴메킬로 치환된 아미노기를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 출발 화합물을 적합한 촉매, 예를들어 목탄상 팔라듐 및 목탄상 백금 등의 존재하, 바람직하게는 알콜성 매질중에서 수소로 처리시킴에 의해 가수소분해시킬 수 있다. L이 메틸 또는 페닐메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 메틸 또는 페닐메틸 유도체를 적합한 반응-불활성 용매중에 및 N,N-디에틸에탄아민과 같은 염기의 존재하에서 C1-6알킬옥시카보닐 할라이드, 예를들면 에틸 클로로포르메이트와 반응시킴에 의해 L이 C1-6알킬옥시 카보닐기인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 잇다. L이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 L의 특성에 따라 산성 또는 알칼리 매질중에서 촉매적 수소화 또는 가수분해와 같은 공지의 과정에 따라 L이 페닐메틸 또는 C1-6알킬옥시카보닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 수득할 수 있다.
전술한 모든 제조방법과 이하의 제조방법에서, 반응 생성물은 반응 혼합물로부터 유리되고, 필요에 따라, 당분야에서 일반적으로 공지된 방법로에 따라 더 정제될 수 있다.
전술한 제조방법에서 몇몇의 중간체 및 출발물질은 상기 또는 유사한 화합물을 제조하는 공지의 방법에 따라 제조될 수 있는 공지의 화합물이고 그외의 것은 신규하다. 그러한 다수의 제조방법은 이후에 더욱 상세히 기술되어 있다.
일반식(Ⅱ), (Ⅳ), (Ⅵ), (Ⅷ), (XII), (X), (XⅢ) 및 (XⅤ)의 중간체와 같은 출발물질은 편리하게는 예를들어, 미합중국 특허 제4,219,559호; 4,556,660호; 4,634,704호; 4,695,569호; 4,695,575호; 4,588,722호; 4,835,161호 및 4,897,401호; 4,896,401호 및 EP-A-O-206,415호; 0.282,133호; 0,297,661호 및 0,307,014호에 기술된 것이 유사한 과정에 따라 제조할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 증간체는 공지의 니트로→아민 환원방법에 따라 일반식(XXⅥ)의 적합한 아민과 반응시킴에 의해 비시날(vicinal) 할로 및 니트로 치환체를 갖는 방향족 출발물질(ⅩⅩⅦ)로부터 제조할 수 있다.
일반식(Ⅴ), (Ⅶ), (Ⅸ) 및 (XI)의 중간체는 비시날 아미노 기를 갖는 방향족 생성물을 벤즈이미다졸, 이미다조피리딘 및/또는 푸린으로 전환시키는 공지의 과정에 따라 일반식(Ⅲ)의 중간체로부터 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 그의 입체화학적 이성체는 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 더욱 특히는, 이들은 활성 항알레르기성 및 항히스타민성 화합물이며, 이들 활성은 예를들어 시험 Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality, Drug Dev. Res., 5, 137-145(1985)에 기재된 PCA(passive cutane anaphy/axix)-test in Rats, Histamine-induced lethalitytest in Guinea Pigs 및 Acaris Allergy test in Dogs에서 수득된 결과로서 명백히 입증될 수 있다. 상기 시험중 후자의 두 시험은 Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251, 39-51(1981)에 기술되어 있다.
그들의 항알레르기 성질을 고려하여 볼 때, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 산 부가염은 예를들어 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 만성 두드러기, 알레르기성 천식 등과 같은 광범한 알레르기성 질환들의 치료에 매우 유용하다.
그들의 유용한 항알레르기 성질을 고려하여, 본 발명의 대상 화합물들은 투여목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 항알레르기성 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서 염기 또는 산 부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을 투여되는 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는, 약제학적으로 허용되는 담체와 완전 혼합물로 배합시킨다.이러한 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 직장, 경피, 또는 비경구적 주사에 의해 투여하기에 적합한 일회용량형 형태로 하는 것이 바람직하다. 예를들어, 조성물을 경구 투여형으로 제조하는 경우에, 현탁제, 시럽, 엘릭시르(elixirs) 및 용액과 같은 경구용 액체 제형에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 통상적인 약제학적 매질중의 어느 것이라도 사용할 수 있거나, 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구투여 단위형태이며, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 일반적으로 적어도 대부분이 멸균수로 구성되지만, 용해를 촉진시키기 위한 것과 같은 다른 성분이 포함될 수도 있다. 주사용 용액은 예를들어, 염수용액, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물로 구성되는 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적절한 액체담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수도 있다. 경피투여에 적합한 조성물의 경우에, 담체는 임의로 소량으로 어떤 성질을 나타낼 수 있는 적합한 첨가제와 배합된 침투증진제 및/또는 적합한 습윤제를 함유하는데, 여기에서 첨가제는 피부에 상당히 유해해서는 안된다. 이들 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 목적으로 하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예를들면 경피용 패치(patch)로서, 점적형(spot on)으로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 상응하는 염기 형태보다 수용해도가 더 높기 때문에 일반식(Ⅰ) 화합물의 산 부가염이 수성 조성물의 제조에 명백히 더욱 적합하다.
투여의 용잉함과 용량의 균일성을 위하여 상기 언급된 약제학적 조성물은 단위용량형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 단위용량형이란 일회 복용에 적합한 물리적으로 분리된 단위체를 의미하며, 여기에서 각 단위체는, 필요한 약제학적 담체와 함께, 목적하는 치료효과를 제공하기 위해 계산되어 미리 결정된 양의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위용량형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제), 캅셀제, 환제, 산제 패킷(packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 용액 또는 현탁액 티스푼 단위형, 테이블스푼 단위형 등 및 이들의 분리되어 있는 중복체가 있다.
본 발명은 또한 알레르기적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 투여하여 알레르기성 질환을 앓고 있는 온혈동물의 알레르기성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
온혈동물의 알레르기성 질환을 치료하는데 있어 전문가는 이후 제시되는 시험결과로부터 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로 유효량은 체중 1kg 당 약 0.001mg 내지 약 20mg, 더욱 바람직하게는 체중 1kg당 약 0.01mg 내지 약 5mg이라고 판단된다.
다음의 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라 설명하기 위한 것이다. 달리 언급되어 있지 않는 한 실시예에서의 모든 부(part)는 중량기준이다.
실험부분
A. 중간체의 제조
[실시예 1]
15.5부의 2-클로로-1H-벤즈이미다졸 및 235 부의 N,N-디메틸아세트아미드 혼합물에 22부의 4-(클로로메틸)-2-메틸티아졸모노하이드로클로라이드 및 25.4부의 탄산나트륨을 가한다. 전체를 75℃에서 18시간동안 교반시킨 다음 물에다 붓는다. 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출하고 추출액은 물로 씻은 후, 건조시켜 여과하고 증발시킨다. 잔류물은 2,2'-옥시비스프로판으로부터 결정화시켜 11.3부(42.8%)의 2-클로로-1-[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]-1H-벤즈이미다졸을 수득한다(중간체 1). 유사한 방식으로 또한 2-클로로-1-[(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸을 제조한다(중간체 2).
[실시예 2]
a) 60부의 4-플루오로벤젠티올, 93부의 1-브로모-3-클로로프로판, 100부의 에탄올 및 45부의 물의 교반 및 환류시키는 혼합물에 80부의 물중의 19부의 수산화나트륨의 용액을 적가한다. 환류온도에서 교반을 8시간동안 계속시킨다. 냉각시킨 후에, 유기층을 분리하고 감압(1.7 103Pa)하에 증류시켜 두개의 분획물로 각각 53부(비점 136 내지 140℃) 및 32부(비점 140 내지 152℃)의 생성물을 수득한다. 총수율은 1-[(3-클로로프로핀)티오]-4-플로우로벤젠 85부이다(중간체 3).
b) 64.7부의 중간체 3, 42.9부의 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]-데칸, 47.7부의 탄산나트륨, 몇개의 결정의 요오드화칼륨 및 2400부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 환류온도에서 70시간동안 교반시킨다. 반응 생성물은 뜨거운 상태로 여과하고 여액은 1,1'-옥시비스에탄으로 세척하고 증발시킨다. 잔류물은 -20℃로 냉각시키면서 2,2'-옥시비스프로판에서 트리트레이트시킨다. 제1분획물인 4.4부의 생성물을 여과하여 수득한다. 모액을 증발시켜 제2분획물인 97부의 생성물을 수득한다. 총수율은 융점 135.5 내지 140℃인 1,4-디옥사-8-[3-[(4-플로오로페닐)티오]프로핀]-8-아자스피로[4,5]데칸 101.4 부이다(중간체 4).
[실시예 3]
a) 2.44부의 6-메틸-2-피리딘메탄아민, 3.2부의 2-클로로-3-니트로피리딘, 1.7부의 탄산수소나트륨 및 120부의 에탄올의 혼합물을 환류온도에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물은 뜨거운 상태로 규조토를 거쳐 여과시킨다. 냉각시킨 후에, 여액에서 형성된 침전물을 여과분리하고 건조시켜 융점 131.7℃인 2.5부(51%)의 6-메틸-N-(3-니트로-2-피리디닐)-2-피리딘메탄아민을 수득한다(중간체 5).
b) 55부의 중간체 5; 2부의 4% 메탄올 중 티오펜용액 및 480부의 메탄올의 혼합물을 상압에서 및 50℃에서 3부의 목탄상 백금 촉매(5%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모된 후에, 촉매는 규조토를 거쳐 여과제거시키고 여액은 증발시켜 47부(99.7%)의 n2-[(6-메틸-2-피리디닐)-메틸]-2,3-피리딘아민을 수득한다(중간체 6).
c) 47부이 에틸 4-이소티오시아네이토-1-피페리딘카복실레이트, 47부의 중간체 6 및 900부의 테트라히드로푸란의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 결정화를 증대시키기 위해 2,2'-옥시비스포로판올 가한다. 생성물은 여과분리하고 건조시켜 융점 176℃인 78.5부(83.5%)의 에틸 4-[[[2-[[6-메틸-2-피리디닐, 메틸]아미노]-3-피리디닐]아미노]티오 옥소메틸]-1-피페리딘 카복실레이트를 수득한다(중간체 7).
B. 최종 화합물의 제조
[실시예 4]
45부의 2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-벤즈이미다졸 및 376부의 N,N-디메틸포름아미드의 교반 혼합물에 12.2부의 광유중의 수산화나트륨 현탁액(60%) 및, 1/2시간동안 교반시킨 후에, 약간의 N,N-디메틸포름아미드중의 28부의 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 모노하이드로 클로라이드 용액을 몇번에 걸쳐 가한다. 실온에서 교반을 밤새 계속한다. 에탄올을 가한 후에, 반응 혼합물을 물에 붓는다. 생성물을 메틸벤젠으로 추출하고 추출액은 건조시킨 후, 여과하고 증발시킨다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH 95:5)로 정제시킨다. 목적 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물은 아세토니트릴중에서 에탄디오에이트(1:5/2)염으로 전환시킨다. 생성물은 여과분리하고 건조시켜 융점 155.3℃인 27.8부(29.2%)의 1-[(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-벤즈이미다졸 에탄디오에이트(1:5/2)를 수득한다(화합물 48).
[실시예 5]
36.7부의 화합물 48 및 267부의 테트라히드로푸란의 교반 혼합물에 15.68부의 에틸 클로로포르메이트를 가한다. 교반을 6시간 동안 계속한 다음 11.7부의 N,N-디에틸에탄아민을 가한다. 2일에 걸쳐 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물은 물에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출액은 건조시킨 후, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH 95:5)로 정제시킨다. 목적 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물은 아세토니트릴로부터 결정화시킨다. 생성물은 여과분리하고 건조시켜 융점 159.7℃인 15.65부(44.3%)의 에틸 4-[[1-[6-메틸-2-피리디닐, 메틸]-1H-벤즈아미다졸-2-일]-메틸]-1-피페리딘 카복실레이트를 수득한다(화합물 53).
[실시예 6]
2.9부의 에틸 4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일)아미노]-1-피페리딘 카복실레이트, 1.8부의 4-(클로로메틸)-2-메틸티아졸 모노하이드로 클로라이드, 2.12부의 탄산나트륨 및 45부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고 생성물은 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한다. 추출액은 건조시킨 후, 여과하고 증발시킨 다음 잔류물은 아세토니트릴로부터 결정화시킨다. 생성물은 여과 분리하고 건조시켜 융점 160℃인 1.5부(37.5%)의 에틸 4-[[1-[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-아미노]-1-피페리딘 카복실레이트를 수득한다(화합물 12).
[실시예 7]
25부의 화합물 12; 34부의 수산화칼륨 및 160부의 2-프로판올의 혼합물을 환류온도에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물은 물에 용해시킨다. 생성물은 클로로메탄으로 추출하고 추출액을 건조시킨 후, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올중에서 트리하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 생성물은 여과 분리하고 건조시켜 융점 206.4℃인 20부(71.2%)의 1-[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]-N-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 헤미 하이드레이트를 수득한다(화합물 13).
[실시예 8]
15부의 화합물 58 및 224부의 브롬화수소산 48%의 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물은 물에 용해시킨다. 수산화나트륨으로 염기화한 후에, 생성물은 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조시킨 후, 여과하고 증발시킨다. 잔류물은 아세토니트릴로부터 결정화시켜 5부(41.3%)의 1-[(4-메틸-2-티아졸릴)-메틸]-N-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 수득한다(화합물 59).
[실시예 9]
2.3부의 6-(2-클로로에틸)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 3.3부의 화합물 13; 1.6부의 탄산나트륨 및 160부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 환류온도에서 48시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물은 물에 용해시킨다. 생성물은 디클로로메탄으로 추출하고 추출액은 건조시킨 후, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH (NH3) 95:5)로 정제시킨다. 목적 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물은 아세토니트릴로부터 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리하고 건조시켜 융점 129.8℃인 1.64부(31.6%)의 7-메틸-6-[2-[4-[[1-[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]1H-벤즈 이미다졸-2-일]아미노]1-피페리디닐]에틸]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 수득하다(화합물 18).
[실시예 10]
2.26부의 3-(2-클로로에틸)-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 3.2부의 화합물 2; 1.06부의 탄산나트륨 및 45부의 N,N-디메틸 아세트아미드의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓는다. 침전물을 여과분리하고 메탄올중에서 비등시킨다. 생성물을 뜨거운 상태로 여과분리하여 융점 233.1℃인 2.1부)(41.5%)의 2-메틸-3-[2-[4-[[3-[(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]아미노]1-피페리디닐]에틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득한다(화합물 7).
[실시예 11]
다음 반응은 질소 대기하에 수행시킨다. 7.5부의 에틸 4-히드록시-1-피페리딘카복실레이트 및 94부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 2.1부의 광유중의 수소화나트륨 분산액(50%)을 몇번에 걸쳐 가하다. 실온에서 1시간동안 및 40℃에서 20분동안 교반시킨 후에 94부의 N,N-디메틸포름아미드중의 11.3부의 중간체 1의 용액을 적가한다. 교반은 실온에서 밤새 계속한다. 약간의 에탄올을 가한후에, 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 빙수에 붓고 전체를 디클로로메탄으로 추출시킨다. 추출액을 건조시킨 후, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH 90:10)로 정제시킨다. 목적 분획의 용출제를 증발시켜 13부(75.5%)의 에틸 수득한다(화합물 20).
[실시예 12]
4.5부의 화합물 13; 2부의 폴리옥시메틸렌, 5부의 칼륨 아세테이트 및 120부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 50℃에서 1부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모된 후에, 촉매는 규조토를 거쳐 여과 제거한다. 여액을 증발시키고 잔류물은 물에 용해시킨다. 탄산나트륨으로 염기화한 후에, 생성물은 트리클로로메탄으로 추출시킨다. 추출액은 건조시킨 후, 여과하여 증발시키고 잔류물은 메탄올중에서 에탄디오에이트(1:2)염으로 전환시킨다. 생성물을 여과분리하고 건조시켜 융점 221.3℃인 3.7부(70.9%)의 N-(1-메틸-4-피페리디닐)-1-[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 에탄디오에이트(1 : 2)를 수득한다(화합물 16).
[실시예 13]
78부의 중간체 7; 58.5부의 수은(Ⅱ)옥사이드, 1부의 황 및 800부의 에탄올의 혼합물을 환류온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 규조토를 거쳐 여과시키고 여액을 증발시켜 63.5부(88.5%)의 에틸 4-[[3-[(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-일]아미노]-1-피페리딘카복실레이트를 수득한다(화합물 1).
[실시예 14]
3.23부의 화합물 2 및 80부의 메탄올의 교반 혼합물을 통해 0.9부의 옥시란을 버블시킨다. 교반은 실온에서 밤새 계속시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; CHCl3/CH3OH 96:4)로 정제시킨다. 목적 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물은 아세토니트릴로부터 결정화시킨다. 생성물은 여과분리하고 건조시켜 융점 152.0Ⅱ인 0.7부(19%)의 4-[[3-[(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-일]아미노-1-피페리딘에탄올을 수득한다(화합물 4).
[실시예 15]
9부의 화합물 5; 11부의 수산화칼륨 및 120부의 2-프로판올의 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물은 물에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출(2회)하고 합한 추출액은 건조시킨 후, 여과하고 증발시켜 7.5부(100%)의 N-[1-(2-아미노에틸-4-피페리디닐]-3-[(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민을 수득한다(화합물 8).
[실시예 16]
1.2부의 2-클로로피리디민, 3.7부의 화합물 8; 0.9부의 탄산수소나트륨 및 80부의 에탄올의 혼합물을 환류온도에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 규조토를 거쳐 여과시키고 여액은 증발시킨다. 잔류물은 아세토니트릴 및 메탄올의 혼합물로부터 결정화시킨다. 생성물은 여과 분리하고 130℃에 진공중에서 밤새 건조시켜 융점 187.4℃인 1부(22.5%)의 3-[(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-N-[1-[2-[(2-피리미디닐)아미노]-에틸]-4-피페리디닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민을 수득한다(화합물 9).
표 1, 2, 3, 4 및 5에 기재된 모든 화합물은 2번째 칸에 나타낸 바와같이(실시예 번호), 실시예 4내지 16에 기술된 제조방법에 따라 제조한다.
C. 약리학적 실시예
[실시예 17]
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 유용한 항 알레르기성 및 항 히스타민성 특성은 예를들어, US-4,556,660호에 기술된 Protection of rats from compound 48/80-induced lethality 시험으로 증명할 수 있다. 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 랫트에 피하적으로 및/또는 경구적으로 투여된다. 화합물 9, 16, 19, 23, 27, 28, 29, 55, 62 및 70에 대한 ED값(mg/kg)은 1kg당 0.04mg으로 밝혀졌다.
[독성시험]
본 발명의 화합물들은 랫트에서 40mg/kg의 복용량으로 그 독성에 대하여 스크리닝하였다. 그 결과 상기 용량에서 어떠한 화합물도 독성을 나타내지 않았다.
[제제예]
하기 제제들은 본 발명에 따른 온혈동물에 대한 전신 또는 국소 투여에 적합한 복용단위형인 전형적인 약제학적 조성물을 예시한다. 이들 실시예에 걸쳐 사용되는 활성성분(A.I.)은 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 입체화학적 이성체이다.
[제제예 1 : 경구 드롭제]
500g의 A.I.를 0.5ℓ의 2-하이드록시프로파노산 및 1.5ℓ의 폴리에틸렌글리콜에 60∼80℃에서 용해시켰다. 30∼40℃로 냉각시킨 후 35ℓ의 폴리에틸렌글리콜을 첨가하고 혼합물을 잘 교반하였다. 그런 다음 2.5ℓ의 정제수에서 1750g의 소듐 사카린 용액을 첨가하고 교반하면서 2.5ℓ의 코코아 향료와 적량의 폴리에틸렌글리콜을 50ℓ의 부피까지 첨가함으로써, 10mg/㎖의 A.I.를 함유하는 경구 드롭 용액을 제조하였다. 결과 용액을 적절한 용기에 충진하였다.
[제제예 2 : 필름-코팅된 정제]
정제 코어의 제조 : 100g의 A.I., 570g의 락토스 및 200g의 전분의 혼합물을 잘 혼합한 후 약 200㎖의 물에서 5g의 소듐 도데실 설페이트와 10g의 폴리비닐-피롤리돈(Kollidon-K 90 )를 가습하였다. 습윤 분말 혼합물을 체질하고 건조하여 다시 체질하였다. 그런 다음 100g의 마이크로크리스탈린 셀룰로스(Avicel ) 및 15g의 수소화 식물유(Stereotex )를 첨가하였다. 전체를 잘 혼합하고 정제로 압축하여, 각각 10mg의 활성성분을 함유하는 10,000 정제를 제조하였다.
코팅 : 75㎖의 변성에탄올내 10g의 메틸 셀룰로스(Methocel 60 HG )용액에 150㎖의 디클로로메탄내 5g의 에틸셀룰로스(Ethocel 22 cps ) 용액을 첨가하였다. 그런 다음 75㎖의 디클로로메탄 및 2.5㎖의 1,2,3-프로판트리올을 첨가하였다. 10g의 폴리에틸렌글리콜을 용융시키고 75㎖의 디클로로메탄에서 용해시켰다. 후자의 용액을 전자에 첨가한 다음 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30㎖의 농축 착색 현탁액(Opaspray K-1-2109 )을 첨가하고 전체를 균질화시켰다. 정제 코어는 코팅기에서 상기와 같이 수득한 혼합물로 코팅하였다.

Claims (7)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적 이성체.
    상기 식에서, -A1=A2-A3=A4-는 일반식 -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CH-N=CH- (a-4), -CH=CH-CH=N- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6) 또는 -CH=N-CH=N- (a-7)의 2가 라디칼이며, 여기에서 라디칼(a-1) 내지 (a-7)중의 한개 또는 두개의 수소원자는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 히드록시 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고; B는 NR1, CH2, O, S, SO 또는 SO2를 나타내고, 여기에서 R1은 수소 또는 C1-4알킬이며; R은 일반식
    의 라디칼이고, 여기에서 D는 C1-4알칸디일이며; R2는 C1-6알킬이고; n은 0, 1 또는 2이며; L은 수소; C1-12알킬; C3-6사이클로알킬; 아릴에 의해 치환되거나 비치환된 C3-6알케닐; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; 아릴카보닐; 아릴 C1-6알킬옥시-카보닐; 또는 일반식 -Alk-R3(c-1), -Alk-Y-R4(c-2), -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5(c-3) 또는 -CH2-CHOH-CH2-O-R6(c-4)의 라디칼이고, 여기에서 R3은 시아노, 아릴 또는 Het이며; R4는 수소, 아릴, Het, 또는 아릴 또는 Het에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이며, R5는 수소, 아릴, Het, 또는 아릴 또는 Het에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알킬dlau, R6는 아릴 또는 나프탈렌일이고, Y는 O, S 또는 NR7이며, 여기에서 R7은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬카보닐이고, Z1및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, NR8또는 직접 결합이며, 여기에서 R8은 수소 또는 C1-6알킬이고, X는 O, S 또는 NR9이며, 여기에서 R9는 수소 C1-6알킬 또는 시아노이고, 각각이 Alk는 독립적으로 C1-6알칸디일이며, 각각의 Het는 (ⅰ) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하며, 단 2개 이하의 산소 또는 황 원자, 또는 산소 및 황 원자가 둘다 존재하는, 치환되거나 비치환된 5-또는 6-원 헤테로사이클릭 환, (ⅱ) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며, 2개의 탄소원자 또는 1개의 탄소원자와 1개의 질소원자를 통해 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원환과 융합되고, 융합된 환의 나머지 부분에는 단지 탄소원자만을 함유하는, 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환, 또는 (ⅲ) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며, 2개의 탄소원자 또는 1개의 탄소원자와 1개의 질소원자를 통해 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로 사이클릭 환과 융합되고, 융합된 환의 나머지 부분에 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는, 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로 사이클릭환을 나타내며, 여기에서 모노사이클릭환 시스템인 Het는 4개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고, 비사이클릭환 시스템인 Het는 6개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있으며, 여기에서 치환체는 할로, 아미노, 모노- 및 디-(C1-6알킬)아미노, 아릴C1-6알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미노카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬옥시 C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐 C1-6알킬, 히드록시, 머캅토, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알킬카보닐옥시, 아릴, 아릴 C1-6알킬, 카복실, C1-6알킬아미노카보닐아미노, 아릴아미노카보닐아미노, 옥소 및 티오중에서 선택되고, 각각의 아릴은 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로부틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 머캅토, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 카복실 C1-6알킬옥시카보닐 및 C1-6알킬카보닐중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, -A1=A2-A3=A4-가 구조식 -CH=CH-CH=CH- (a-1) 또는 -N=CH-CH=CH- (a-2)의 2가 라디칼을 나타내며, B가 NH, CH2또는 O를 나타내고; R이 일반식
    의 라디칼을 나타내며; 여기에서 R2가 C1-4알킬을 나타내고; n이 1이며; L이 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐 또는 일반식 -Alk-R3(c-1), -Alk-Y-R4(c-2) 또는 -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5(c-3)의 라디칼을 나타내고, Alk는 C1-4알칸디일을 나타내며; R3이 페닐, C1-4알킬옥시페닐 또는
    의 라디칼을 나타내고, 여기에서 G2가 -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2- 또는 -S-CH=CH-를 나타내며; Y가 O 또는 NH를 나타내고; R4가 수소, C1-4알킬 또는 피리미디닐을 나타내며; R5가 C1-4알킬을 나타내고; Z1이 NH를 나타내며; Z2가 O를 나타내고; X가 O를 나타내는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, B가 NH 또는 CH2를 나타내며; R2가 메틸을 나타내고; L이 C1-4알킬 또는 일반식 -Alk-R3(c-1), -Alk-Y-R4(c-2) 또는 -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5(c-3)의 라디칼을 나타내며; Alk가 C1-4알칸디일을 나타내고; R3가 4-메톡시페닐 또는 일반식
    의 라디칼을 나타내며, 여기에서 G2는 -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2- 또는 -S-CH=CH-를 나타내고; Y가 O 또는 NH를 나타내며; R4가 C1-4알킬 또는 2-피리미디닐을 나타내는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, L이 메틸 또는 일반식 -Alk-R3(c-1)의 라디칼을 나타내며, Alk가 1,2-에탄디올을 나타내고, R3이 4-메톡시페닐 또는 일반식
    의 라디칼을 나타내고, 여기에서 G2가 -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3- -S-(CH2)2- 또는 -S-CH=CH-를 나타내는 화합물.
  5. 활성성분으로서 제1항에서 청구된 화합물의 항알레르기 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항중의 어느 하나에서 청구된 화합물의 약제학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 긴밀히 혼합시킴을 특징으로 하여, 제5항에서 청구된 조성물을 제조하는 방법.
  7. 일반식 (Ⅰ-e)의 화합물을 염기의 존재하에 반응-불활성 용매 중에서 일반식 L1-W1(XⅥ)의 알킬화제로 N-알킬화시켜 일반식 (Ⅰ-d)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하여, 제1항에서 청구된 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, -A1=A2-A3=A4-, B, R, n은 제1항에서 언급한 바와 같고, L1은 제1항에서 언급한 L중에서 수소를 제외한 것과 같으며, W1은 반응성 이탈기이다.
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