TW209217B - - Google Patents

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209317 A 6 B6 五、發明説明（/ ) 本發明之背景： 美囲専利 4,556,660; 4,634,704 ； 4,695,569 ； 4，695，575; 4,558,772 ; 4,835, 161; 4,897,401 及歐洲 專利 ΕΡ-Α-0,206, 4 1 5及0,297,661中，掲示經呢啶衍生 物取代之苯代眯唑及咪唑並吡啶係做為抗組鐵胺及羥色 胺拮抗物。 本發明之敘述： 本發明僳两於新穎之具下式之經取代曛唑及經取代 Bit啶衍生物

R L—N )—B—Π '3 ^(CHA N 八 Α4:Α ω. 其藥理上可接受之酸加成鹽，及芦立匾化學異構式，其 中-Α1 =42-兵3=44-為一具下式之二價基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線- 經濟部中央標準局眞工消t合作社印製 -CH=CH-CH=CH- (a-1)， -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a - 3 )， -CH=CH-N=CH- (a-4), -CH= CH-CH= H- (a - 5 )， -H=CH-H=CH- (a-6)或 3 209217 A 6 B 6 五、發明説明（>) -CH = N-CH = H- (a-7), 其中，上述基（a-1)至（a-7)中之1或2籲氳原子可分別 被鹵素、h-Cs-烷基，Q-Ce氧烷基，羥基或三氟甲基 取代； B代表NR1, CHa, 0, S, S0或SOa,其中R1為氫或 G - C4烷基； R為下式基；-d~6)tr2 或-D (b-l) (b-2) 其中D為.Ci -C4烷二基； R2為Q -C6烷基； n為Ο , 1或2 ; L為氫；Ci - 〇2烷基；C3 - C6琛烷基；選擇地經芳基 取代的C3 — Cs烯基；Ct. - Ce烷基羰基；G - Cs烷氣 基羰基，芳基欺基，芳基Ct - C6烷氣基羰基；或 下式基

(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 線_ 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 -A 1 k - R3 (c - 1 ) -A 1 k - Y - R4 (c-2) -Alk-Zl -C( = X)-Z2 -R5 (c-3) ;或 -CH2 - CHOH-CH2 - 0-R6 (c-4) ;其中 R3為氱基，芳基或Het; A6 B6 209217 五、發明説明（> ) R4為氫，芳基，Het或選擇地經芳基或 Het取代之 Ci ' - C6 院基； R5為氫，芳基，Het或選擇地經芳基或 Het取代之 Ci - C6院基； R6為芳基或萘基； Y為0 , S , N R7 ,該R7為氳 ，C! - Cs烷基或Ci - C6烷基 羰基； Z1及Z2分別代表，0 , S，N R8 或一直接鍵，該R8為氫 或Cl - C6院基； X為0,s或NR3,該R9為氫，Ci-Cs烷基或氰基； 毎値Aik分別為Ci -C6 -烷二基； 毎個H e t為； (i) 經選擇取代五-或六-節含1, 2, 3或4傾選自 氣，硫及氮之雜原子,之雜環，但不存在超過二痼 氣或硫； (ii) 經選擇取代五-或六-節含1或2値選自氣硫及気 之雜原子之雜璟，其傜與一經選擇取代五-或六 -節環，藉由二値環硪原子或一個環硪及一痼環 氮原子稠合，於該稠合環之其餘部份僅含磺原子 ;或 ' (iii)經選擇取代五一或六一節含1或2値選自氣，硫 及氮之雜原子之雜環，其與一經選擇取代五一或 -5 - 甲 4 (210X297 公衮） ......................................................«...............................^…：..........................^ (請先聞讀背面之:ϊ意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局印製 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 A 6 ^- 五、發明説明（+) 六一節雜琛，藉由二餹琛磺原子或一艟環磺及一 镳琛氮原子稠合，於稠合環之其餘部份含1或2 值菜自氣，硫及氮之雜原子； 其中當該Het為一單琛条時，其可選揮地經至多4 餹取代基所取代，互當該Het為一雙琢糸時，其可遘擇 地經至多5插取代基所取代，該取代基僳逸自鹵素、胺 基、單及雙（（^-心烷基彡胺基〜芳基心-^烷基胺基， 確基，氛基、胺基玻基· Ci-Ce院基，Ci-C6院氣基， 山-c6烷硫基，G -C6烷氧基羰基，Ci -ce烷氣基Ci -c6烷 基· Ci -c6烷氣基羰基-ce烷基，羥基，殲基，羥基 G -ce烷基，Q -C6烷基羰氣基，芳基，芳基Ci -Ce烷基 ，羰基，G-Ce烷基胺基羰胺基，芳基胺基羰胺基，氣 基或碕基； 每餹芳基為選擇地經1, 2或3傾分別選自齒素， 羥基，硝基.氡基，三氰甲基，，Q-Ce烷基，Ct-Ce烷氣 基，Ci-Ce烷硫基，镟基，胺基，單—及雙（（^-(^烷基 )一胺基，羧基，Ci-Ce烷氣基羰基及G-Ce烷基羰基之 取代基所取代之苯基。 式（I)化合物中，R3、R4或R5為Het,該Het可為部 分或完全呈飽和或不飽和。式（I)化合物中，該Het為 ί部分飽和或不飽和且經羥基，魏基或胺基所取代，亦可 存在於其異構形式。此異構形式雖未在上述明確定義， 一 6 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線_ A6 B6 發明説明（5") 但亦在本發明之範園内。 於前述定義中，所用「鹵素」一詞意為氟，氯，溴 及碘；「Ci - C4烷基」一詞意指包括直鏈及具支鐽之具 1至4磺原子飽和烴基，如甲基，乙基，丙基，1_甲 基乙基，丁基，1， 1一二甲基乙基，1 一甲基丙基， 2 —甲基丙基；「Ci-Cs烷基」意為包括前所定義G-C4 烷基，及具5至6磺原子之其較高同糸物；「G-Qz烷 基」意指包括前所定義h-U烷基，及具5至12碳原子 之其較高级同条物；「C3 — Cs環烷基」一詞意為環丙基 ,環丁基，環戊基及環己基；「C3_Ce烯基」定義為直 鐽及具支鐽之含一個雙健且具3至6碩原子之烴基，如 2 —丙烯基，3_ 丁烯基，2 — 丁烯基，2 —戊烯基， 3 —戊烯基，3 —甲基—2 — 丁烯基等；且當C3-Cs：IS| {請先聞讀背面之注素事項再填寫本页) -装· 經濟部中央揉準局印裝

雜為基基義 5 形 該義叉二定， 可 至定甲烷所 1 。物 接 J 如丁前如物合 連基 ，4 括 ，構化 之二基 ，包物異丨 基烷烴 1 指集鏈 I 烯C4和 ，意同支 ί C6I 飽基 J 之其式 3-cl之 二 基子及括 C Γ 子烷·二 原基包 1]^;'原丙烷磺二為 I 貝的磺 3C66 烷意 7 ，和 4 , 1 或己鹽一 時飽至 1C15 I 成 上為 1 , r 具 6 加 子佳具基 ·，其 ，酸 原較之 二物及 1 該 雜子鏈烷構基，提 於原支乙異二基所 代碩具 2 鏈烷二文 取之及 ，支C4烷前 係子鏈 1 其 I 戊 基原直 -及C1I •打· .線· 甲 4(210X297公沒） 209317 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（石） 成之轚療活性無毒酸加成鹽形式。其可方便地經以下適 當酸處理式（I)化合物之齡形式而製得：例如，無機 酸，例如氫鹵酸如氬氮酸，氫澳酸等，硫酸，硝酸，碟 酸等；或有機酸，例如，乙酸，丙酸，羥乙酸，2 —羥 丙酸，2 —氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸,（Z) — 2 - 丁燦二酸，（E) - 2— 丁 烯二酸，2 —羥丁 二酸， 2, 3 -二羥丁二酸，2 —羥基—1, 2, 3 —丙烷三 羧酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，4 -甲基苯磺酸 ，琛己烷氨基磺酸，2 —羥苯甲酸，4 一胺基一 2 —羥 苯甲酸等。相反地，該鹽形式可經以_處理而轉變成游 離鹾形式。 酸加成鹽一詞包括式（I )化合物可形成之水合物及 溶劑加成形式。這些形式之例有水合物，醇化物等。 本發明化合物可具有數蟑不對稱磺原子於其結構中 。每一此等對掌中心可存在為R-及S-携型。 式（I)化合物之純立體化學異構型式可應用技ϋ 中已知步驟製得。非對映立體異構物可經物理方法分離 ，例如，選擇結晶及層析技術，如逆流分佈、液相層析 等加以分離，而對映立醱異構物可經已知前案之離析法 分離，例如，藉蓮擇結晶其與對掌酸之非對映立鼸異構 發而彼此分離。純立體化學異構型式亦可衍生自適當起 始物質之相應純立醗化學異構型式，但該反應須立醱專 -8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消費合作杜印製 20931^ 五、發明説明（7 ) 一性地進行。較佳地，若霈一特定之立腥異構式，該化 合物可經製備立體選擇的方法來合成。選擇純對映立醍 異構之起始物質對造些方法為有利的。式（I)化合物 之立體化學異構式顯然地包括在此發明範圍中。 特別地，如上述定義之Het基可為選自包括s擇地 經一或二個分別選自鹵素，胺基，單-及雙（（^-匕烷 基）胺基，芳基-Ci-Ce烷胺基，硝基，氰基，胺基羰基 ,h - C6烷基，Ci - Ce烷氧基.G - C6烷硫基，h - Ce烷氣 基羰基，羥基，G _C6烷基玻氣基，芳基-h-Ce烷基及 羧基之取代基所取代之吡啶基；選擇地經硝基所取代之 毗啶基氧化物；S擇地绖一或二痼分別遘自豳素，胺基 ,Ci -Ce烷胺基，芳基-Ce烷胺基，羥基，Ci -Ce烷基 ,Ci -Ce烷氣基，Ct -Ce烷硫基及芳基-C6烷基之取代 基所取代之嘧啶基；選擇地經G-Ce烷基或豳素所取代 之噠嗪基；選擇地經鹵素，胺基或匕-^烷基所取代之 吡嗪基；S擇地經鹵素或匕一心烷基所取代之噻噍基； 選擇地經鹵素或Ci-Ce烷基所取代之呋喃基；選擇地經 G - Ce烷基所取代之吡咯基；選擇地經G - Cs烷基，G - C6 烷氣基羰基，芳基或芳基-G-Ce烷基所取代之噻唑基； 蘧擇地經一或二傾分別選自Ci-Ce烷基，芳基-(^-(^烷 ^基及硝基之取代基所取代之眯唑基；選擇地經匕-Cs烷 基所取代之四唑基；蘧擇地經匕-匕烷基或胺基所取代 -9 - A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太《.诀;？ /ίϋίΐίΐ ΨΒΙΜ 宏摁rnfCNS)甲4姐格m〇x297公Ji·) 20931*7 A 6 B 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（g) 之1, 3, 4-噻二唑基；選擇地經匕-匕烷基所取代之 5，6 —二氫一4 iL一 1，3 —噻哦一 2 —基；選擇地 SG — Ce烷基所取代之4 , 5 —二氳噻唑基；選擇地經 G - C6烷基所取代之噁唑基；遘擇地經Ci - C6烷基所取代 之4, 5 -二氫一5 -氧代-1 ϋ_-四唑基；S擇地經 Ci— ϋβ院基所取代之1, 4 —二氫一 2, 4 —二氣代— 3 ( 2 Η_)—嘧啶基；蘧擇地經至多3偏遘自（^一（：6烷 基，胺基，Ci-Ce烷胺基羰胺基，芳基~胺基羰胺基， 芳基-Cs烷胺基及-Ce烷胺基之取代基所取代之3 , 4 一二氫一4_氣代嘧啶基或4, 5 —二氫一 4 一氣代 嘧啶基；2 —氣代—3 -噁唑烷基；吡咯烷基；睬啶基 ;嗎啉基；硫代瞟啉基；遘擇地經G-Ce烷基取代之二 噁烷基；選擇地經羥基或G - C6烷基所取代之吲呤基； 選擇地經羥基或h—Ce烷基所取代之睡啉基；遘擇地經 G — C6烷基所取代之睡噁啉基；選擇地經鹵素所取代之 酞嗪基；1 , 3 -二氣代-1 H_-異吲呤-2 ( 3 [〇 -基；2 , 3 -二 氫-3-氣代-4 H_-苯並噁哦基及2, 3—二氫一 1, 4苯 並戴奥辛基（benzodioxinyl),二者皆遘擇地經Ci -[：6烷 基或鹵素所取代；2 —氣代- 2Η_-1-苯並吡喃基及4-氣代 -4H-1-苯並吡喃基，二者皆遘擇地經G-Ce烷基所取代 f ;遘擇地經（^-(：6烷基取代之；3. 7 —二氫一 1, 3- 二甲基一 2， 6 —二氣代—1 嗦昤一 7 —基；6 - -1 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 209^1^ A 6 B6

(請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 裝- 訂- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中 X1及X2分別為〇或s; 毎縯R10分別為氫，Cl -C6烷基•芳基Cl -C«烷基，Cl _ Ce 烷氣基-Ci-Ce烷基•羥基Ci-Ce烷基或Ci-Cs烷氧基激基

I 毎攧Ru分別為氫，Ci -Ce烷基，羥基，魏基，Ci -Ce筑氧 基，Ci-C6烷硫基，豳素或h-Ce烷氣基羰基Ci-Ce烷基 » 一 1 1 一 209^ 經濟部中央標準局印装 Α6 Β6 五、發明説明（) G1 為-CH=CH-CH=CH-; -S-CH=CH-或-N=CH-NH-; G2 為- CH = CH-CH = CH-，-(CH2) -, - S - ( C H2 ) 2 ~ , -S-(CH2)3 ，-S- CH = CH- , -CH = CH-0- , - N H - ( C H2 ) 2 -,-NH-(CH2 )3 -, -NH-CH = CH- , -NH-N=CH-CH2 -,-NH- CH = H-lg CH-; G3 為- CH = CH-CH = CH-, - C H2 - N H - ( C H2 ) 2 -, -S-CH = CH-, -S-(CH2)3 -, -N= CH- CH = CH- , -CH = N-CH=CH- , -CH = CH-N = CH-, - CH= CH-CH = N-, - N=CH-N=CH-或-CH = N - CH =N -; G4 為- CH=CH-CH = CH-，-CH2 - NH-(CH2 )2 -,-N = CH-CH=CH-， -CH = N-CH = CH- , -CH=CH-N = CH-,-CH=CH-CH = N-,-N = CH-N = C H -或-C H = N - C H = N -; G5 為-CH=CH-CH=CH-,-N=CH-CH=CH-,-CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-,-CH=CH-CH=N-,-N=CH-N=CH-sS-CH =N- CH = N-; Gs 為-CH=CH-CH=CH-,-N=CH-CH=CH-，-CH=N-CH=CH-， -CH=CH-N=CH-，-CH=CH-CH=N-，-N=CH-N=CH-或-CH =N- CH = N-: (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· ^G 於該 中於 其或 G2 或 G3 1 f 基 烷 c6 子子 原原 氳氫 値 値 二 二 或或 1 1 之之 中中 分基 部G6 苯或 之G5 基’ 3)G4 所烷 素C6 鹵 -或C1 基經 氯或 烷 -C6上 I-子 C原 ，硪 基於 硫結 烷鍵 C6偽 -子 原 氫 該 中 其 1 c I 為換 可置 甲 4(210X297 公沒) 經濟部中央揉準局印製 20921V A6 ___B6 五、發明説明（) 基，G-Ce烷氣基羰基，芳基-C6烷基所置換，其中 該氫原子係鍵結於氪原子上；且芳基如上述所定義。 定義於R3 , R4及R5中之芳基，特別為選擇地經鹵素 ,G - Cs烷基，羥基或G - Cs烷氣基取代之苯基；定義於 萨中之芳基，待別為選擇經鹵素取代之苯基。 一於式（I)化合物中待別之子基群包括式（I) 化合物其中-A1 = A2 - A3 = A4 -為式（a - 1 )或（a - 2 )之二價基 者，另一於式（I )化合物中恃別之子基群為其中-A1 = A2-A3=A4-為式（a-3)或（a-5)之二價基者；其中於該 (a-Ι)至（a-5)其中之一或二個氫可分別選擇地被G -Cs 烷氧基或羥基所取代。 特別值得提及之化合物為任何前述基群或子基群之 化合物其中B為HR2, 0或CH2 ;及/或L為氫，G-Ce烷 基，（^-(：6烷基羧基，G-Ce烷氣基羰基，或式U-1), (C-2) , (C-3)或（C-4)基。 ‘ 更持別值得提及之化合物為式（I )化合物其中B為 NH或CH2 ;及/或η為1或2 ;及/或R為下式基

S丫— D Ν 或 R2 1 -* (b-

基 之 物 合 化 之 義 定 述 上 如 1 任 為 物 合 化 之 佳 較 其 ......................................................装..............................打...............................線 {請先聞讀背面之注意事項再填考本页) 甲 4 (210X297 公爱) A 6 B6 20921^ 五、發明説明（/4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中- A1 =A2 - A3 =A4 -為一式- CH=CH-CH = CH-(a-l)或- N = CH-CH=CH-(a-2)之二價基；其中於該（a-l)或（a-2)基中之 一或二痼氫可分別被G-Ce烷氣基或羥基所置換；D為CH2 ;及/或L為氫；Ci-Ce烷基；式（c-1)基其中R3為芳基 或Het;式（c-2)基其中Y為NH或0及R4為芳基或Het;或 式- Alk-NH-C0-Het(c-3-a)基；其中Het為蘧擇地經胺基 或G -C6烷基的取代之吡啶基；菜擇地經胺基或Ct -Ce烷 基所取代之嘧啶基；選擇地經胺基取代之吡哦基；噻咱 基；呋喃基；S擇地經烷基所取代之《唑基；蘧 擇地經G -C6烷基所取代之眯唑基；選擇地經Ci -C6烷基 所取代之四挫基；選擇地經匕―Ce烷基或胺基所取代之 1, 3, 4 —噻二唑基；選擇地經Ci — C6烷基所取代之 噁唑基；選择地經。-^烷基所取代之4 , 5 —二基-5- 氣代一 1 ϋ_—四唑基；1, 4 —二氫一 2, 4二氧代_ 3 ( 2 EU -嘧啶基；選擇地'經最多3傾選自G — C6烷 基，胺基及匕―C6烷基胺基所取代之3, 4 —二氫- 4- 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 氣代哺啶基；2 -氣代_3_噁唑烷基；S擇地經h-Ce 烷基所取代之吲哚基；酞嗶基；2 —氣代一 2 £L— 1 — 苯並吡喃基；選擇地經匕一^烷基所取代之3, 7 —二 氫一1， 3 —二甲基一2, 6 —二氣代一11L 一嗦昤- 7- 基；6-嗦昤基，或一如上定義之式（d-Ι)至（d-8)之雙 雜環基，其中R®及RH分別為氫或G - C6烷基及於（d - 2)與 -1 4 - 太R泞这）ί! Φ因@3宅过蜆格（210x297公货） 209^1·^ A6 B6 五、發明説明（1}) (d-3)式中，X1為0，且； 每櫥芳基為未經取代之苯基；經一或二個分別選自 鹵素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，G-Cs烷基及G-G烷氣基所取代之苯基；及選擇地經第三値選自齒素， Ci -C6烷基或Ci -C6烷氣基之取代基所進一步取代。 更佳之化合物為L代表氳或G —（：3烷基之較佳化合物。 最佳之化合物為L為式- Aik -R3 (c-1)之較佳化合物 ，其中R3為4 一甲氣基苯基；4 一羥基苯基；噻嗶基； 選擇地經Ci - Cs烷基所取代之噻唑基；噁唑基；選擇地 SG-Ce烷基所取代之4, 5 —二氫一11L—四唑基；2,3 _二氫一 氧代-苯並眯唑一1 —基；1，4_二氫_2, 4 -二氣代-3(2H_) -嘧啶基；2_氣代-2E_-1 -苯並吡喃基 或R3為下式基 Rio J 或

〇 (d-1-a)

(請先聞讀背面之注意事項再蜞寫本頁) .装· •訂· .線· 經濟部中央標準局印裝 其中G1 , G2及G 1Q如前述定義。 尚有其它更佳之化合物為L是式- Alk-Y-R4 Cc-2)基 之較佳化合物，其中丫為NH或0及R4為噻唑基，批症基 -1 5 - 甲 4(210X297 公沒) 209沿 A 6 B6 五、發明説明（丨^) 選擇地經Ci—Cs烷基或胺基所取代之1, 3, 4 —噻二 唑基，選擇地經胺基所取代之嘧啶基，6 -嗦昤基，3 ,4—二氫一4 一氣代嘧啶基，酞哦基或3 Η_-眯唑並[4, 5-C]bH：淀-2-基。 本發明值得提及之化合物為式（I )化合物其中-A1 = A2 - A3 =A4 -代表一式- CH = CH-CH = CH-(a-l)或- N = CH-CH=CH -(a-2)之二價基；B代表NH，CH2或0; R代表一下式基 R2 -CH2—^-N (M-c) r! s J. ch2-^ Y ~CHr N- N (b-l-d) (M-e) 或 、R2 N -ch2

(b-2-b) R2代表G - C4烷基；n為1 ; L代表氫，G - C4烷基 ,G-U 烷氣基羰基或式-Alk-R3(c-1), -Alk-Y-R4(c-2) 或-·Α 1 k - Z1 - C ( = X ) - Z2 - R5 ( c - 3 )基；A 1 k 代表 C! - C4 烷二基 ;R3代表苯基，Q -C4烷氧基苯基或一下式基 (

Ο (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製

其中 G2 代表- CH = CH-CH = CH-, -S-(CH2)3 -，-S-(CH2)2 -或-S - C H = C H - ; Y代表0或N H ;眇代表氫，Ct - C4烷基或 嘧啶基；R5代表Q - C4烷基；Z1代表N Η ; Z2代表0 ;且X 16 太紙？6·尺疳这用Φ因B0玄说迆（CNS) V4妈格（210><297公货） 2〇9沿 A 6 B6 五、發明説明 Φ)代表0。 待別值得提及之化合物為其中B代表NH或CH2 ; R2代 表甲基；L代表h -C4烷基或式-鱼11?-[13((：-1).111^丫-R4 ( c - 2 )或-A 1 k - Z1 - C ( = X ) - Z2 - R5 ( c - 3 )基；A 1 k 代表 C2 - C4 烷二基；R3代表4 —甲氧基苯基或一下式基

其中 G2 代表（：11=(；{1-(：}1 = (^-,-3-((^2)3-,-3-((：112)2-或-S-CH= CH-; Y代表0或NH ;且R4代表Ci -C4烷基或2 -嘧啶基之值得提及之化合物。 其它待別值得提及之化合物為其中B代表NH或CH2 ; R2代表甲基；L代表氳，G—U甲氣基玻基，苯甲基， 羥基乙基或胺基乙基之值得提及之化合物。 尤其值得提及之化合物為其中L代表甲基或一式一 Aik -R3 (c-Ι)基，Aik代表1,2 -乙二基及R3代表4 -甲氣 基苯基或一下式基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· - 線- 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製

-17- 太敗铪R疳诎用Ψ K Η玄燋miCNSVM报格（210x297公货） 五、發明説明 A 6 B6 其中 G2 代表-C Η = C Η - C Η = C Η -，- S - ( C H2 ) 3 - , - S - ( C H2 ) 2 或-S-CH = CH-之持別值得提及之化合物。 為了簡化一些化合物或中間釅之結構代表式，於下 逑製法中，将含眯唑基輿一笨、吡啶或喃啶琛稠和之部 分以符號Q代表之。

R

-Q 式（i)化合物一般可經式（I)中間體與適合地 經二胺基取代之式（I)所製備

R I HN (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(II) 4a2 χ；ί η2ν α (I) A4- (ΠΙ) 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 在此與下式反驩圈式中，W代表一適當的反應薄離 基，例如，鹵素，如氰，溴或碘；Ci-Cs烷氣基iCi-Ce 烷硫基，芳氣基或芳硫基；且X1為0,S或NH。 式（I)之衍生物，其中B為CH2且W為鹵素，可於原 位進行如，以亞硫酵氛.三氣化磷，磷醯氮，聚磷酸及 其類似試劑豳化對應之羧酸。 一 18 — 大《.?6 K疳LS用+团因規格（210x297公货） 209'17 A6 B 6 五、發明説明（丨1) (I)及（II)之反應可於以下適當之反應 溶劑中進 例如 雙乙烷， 醇，如甲 如三氛甲 偶極性非 乙醯胺等 ,可適當 化反應者 可促進反 在某 式（I -解離及純 )及（ 行： ,烴， 四氫呋 醇，乙 院，二 質子溶 ;或這 地加入 及/或 應速率 些情況 a )之 化後被 惰性 如苯，己烷等；醚，如1, 1’ —氣代 喃等；酮，如2 -丙酮，2 — 丁銅等； 醇，2 —丙醇，1一 丁醇等；鹵化烴， 氯甲烷等；有機酸，如乙酸，丙酸等； 剤，如IL, I-二甲基甲醯胺，IL-二甲基 些溶劑之混合物。依溶劑W之本質而定 _於反應混合物，如普遍用於前案烷 碘鹽如鹺金屬碘化物。提升溫度及S拌 〇 下，（I)與（I)之反應會首先産生 中間體，接著可於原位或，若需要，在 環化成所蒲之式（I )化合物。

R I

A! A4* (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- .\"t> _ 線· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 式（I )化合物亦能籍式（I V )中間體與式（V )中間 f體依下列已知之取代反應方法製備。於（I V)及以下，當 B不為CH2時Μ為氫，或當B代表CH2時，Μ代表一鹺金 19 大姑·0· κ浼1Λ用Φ团05 ί:熄miCNS)平4姆格（210x297公货） 209217 A6 B 6 五、發明説明 uh 屢或驗土金屬，如鋰或镁

W-Q

L-N • B — Μ ‘(CHA (IV) (V) (I) 同樣地，式（I)化合物亦可藉式（VI)中間鼸與式 (VI)中間龌反醮來製備，其中Μ已明確定義。於式 (VI)及以下，W’代表一適當的釋離基，例如豳素 ，如氛、溴等；或一磺醛基氣基，例如甲磺醯基氧基， 四甲基苯代磺醛基氣基等。

L-N W1

M-B-Q (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~(CH2)n (VI) (VII) 式（I)化合物其中B為-CH2-時，該化合物以式 (I-a)代表，其亦可藉式（VI )中間體與式（IX)中間醸或 藉式（X)中間醱與式（X I )中間髏反應而製得。 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 2 0 大β 用Ψ03Κ宅燋迆（CNS1V4痴.柊（2丨0乂297公货） 209：!^ 五、發明説明（/η M-Q L-N V—CH2W'- (CH£ln (IX) (VIII)

L—N ^~M V(CH2)n(X) w'-ch2-q (XI) A 6 B6 L—N )—CH2Q -(CH2)n (I-a) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 式（IV), (VI), (VI)及（X)分別與 (IX)及（XI)之反應可於如下列適當之反 進行：芳香烴，如苯，甲苯等•·醚，如 ,1,1’一氣代雙乙烷，四氫呋喃等；經 氛甲烷等；M_, IL—二甲基甲醛胺；IL，IL-硝基苯；二甲基亞碾；1—.甲基- 2-當Μ為氫時，該溶劑亦可為-Ct-Ce烷酵 醇，1-丁酵等；酮，如2 —丙酮，4 — 等。於某些情形下，待別當B為.雜原子 鹹，例如齡金羼碩酸鹽或硪酸氫鹽，如 鈉等；氫化納；或一有機齡，如二 甲乙基）-2丙胺及/或加入一碘鹽，較 式（V) , (V I )， 應一惰性溶劑中 1 . 4 鹵化之 二甲基 rtt格院 ，如， 甲基一 時，加 硪酸納 乙基乙 佳為鐮 —二氣院 烴，如三 乙醛胺； 酮等；且 甲酵，乙 2 —戊酮 入適當的 ,硪酸氫 胺或N_- (1 金颶碘， 2 1 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 209-17 A6 _____ B 6_ 五、發明説明（/) 為適當的。些撤提升溫度或攪拌可增谁反應速率。一方 便選擇的式（IV)中間鼸，其中- B- M-代表- NH2與式（V)試 劑S拌並加熱此反應物，且於銅金羼存在下，於一如前 所述之反應一惰性溶劑中，特別為偶極性非質子性溶劑 ，如H_, Ν_-二甲基甲醯胺，Μ_, Η_-二甲基乙醯胺等中進行反 應。 式（I)化合物其中Β為-NR1-,該化合物以式（I-b) 代表，亦可藉中間體式（XI)與中間龌式（VI),其中 84代表-^1-11基，該中間體以式（7]1-3)表示，依技 藉中已知邇原I-烷化反鳜之步驟製備。 /—^ r'-nh-q L-N ' /=〇 - 'v(CH2)n (VII-a) (XII) 式（XI )與式（VI a)之反應可於一適當的反應-情性 溶劑與一適合的邇原劑中混合反應物而方便地進行。較 佳地，式（XI)之酮先與式（vn-a)之中間體反應形 成烯胺，其可選擇地被分雔並進一步純化，接箸邇原成 所需之稀胺。適當之溶劑為，例如，水；G-Ce烷酵， 如甲醇，乙醇，2 -丙醇等；醋，如1, 4 —二噁烷等； -11- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-

L-N

訂· 線. 大姑.沭尺冷诎Φ 03 S3 痴格（210x297公修） 經濟部中央標準局®C工消f合作社印製 2〇9 A 6 _B_6_ 五、發明説明（>f) 鹵化之烴類，如三氮甲烷等；偶極性非質子性溶劑，如 (LJL-二甲基甲醯按，Η_, Μ_-二甲基乙酵胺，二甲基亞碾等 ;或造些溶劑之混合物。迪當的還原劑為，例如，金羼 或複合金属氫化物，如氫硼化納，氰基氫硼化納，氫化 鋁鋰等。或者，當一適當之催化爾如披耙炭，披鉑炭等 存在下，氳可作為運原劑。為防止反應物及反應産物中 某些官能基之不令人喜愛之進一步氫化，添加適當催化 劑一毒藥，如噻吩等，至反應混合物中，是有利的。 式（I-b)化合物，其中R1為Η,該化合物以（I-b-l) 表示，其可藉適當之式（Π — a)硫脲其中X1為S,行琛 化脱硫作用來製備，該硫脲以式（Ι-a-l)表示，其可 由一式（xl)之異酸酯與一式（H)之二胺於原位直 接縮合形成。 該脱硫反應可将（H-a-Ι)與一適當之鹵化烷，較佳 為碘代甲烷，於一適合之反應.-惰性有機溶劑例如，G -C6烷酵，如甲酵，乙醇，2 —丙酵等，中進行反蠹。 或者，該琛化脱硫反鼴亦可由（Ι-a-l)與一適笛的金羼 氣化物或鹽例如，一Hg(I)或Pb(I)之氣化物或鹽，如 HgO, HgCl2, Hg(OAc)2 , PbO或 Pb(OAc)2 ,於一適合 之溶濟中依已知技超之步驟反應。於某些情形下，加入 * -2 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂 線. 209:0 A 6 B6 五、發明説明（>^Γ少量的硫於反鼸混合物中是有利的。加上甲二亞胺.待 別是二環己基羰基二亞胺則可用作為琛化之製劑。

R I HN^ /A

L-N )—N=C=S (XIII) 、〆 (III) I A3

R

L-N -(CH2)n ΝΗ-Λ JC 4-A3 HN-^^A4 L-N )—NH-Q 义(CHA (I-b-1) 式（I)化合物亦可藉一適當的式 （XIV)之烷化作 用剤使式（XV)中間醱行N -烷化作用而製備。

Η I

R I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-

.A 4：α3 A4

W^R (XIV)

N-

,A 、A4 線- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 該N-烷化反應可於下列適笛之反應一惰性溶劑中進 行：例如，水；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯等；烷酵 ,如甲醇，乙酵，1 一丁酵等；酮，如2_丙酮，4 一 甲基一 2 —戊酵等；如四氫呋喃，1，4 一二噁烷 24 經濟部屮央標準局员工消f合作社印製 209 Λΐ Α6 _ '_Β_6_ 五、發明説明（j) ,1, 1’ _·氧代燹乙烷等；偶極性非質子溶劑，如ϋ_ ,CL—二甲基甲酵胺，M_, IL_—二甲基乙醏胺，二甲基 亞硒，硝基苯，1—甲基一二吡咯烷酮等；或逭些溶_ 之混合物。添加以下適當齡可用來拾取反應過程中所糯 出之酸：例如，絵金羼或齡土金屬磺酸鹽，硪酸氫鹽， 酵鹽，簋化物，醯胺，氫氣化物或《化物，如硪酸納， 硪酸氫納，磺酸鉀，甲酵納，乙酵納，特一丁酵鉀，氫 化納，胺基化納，氫氣化納，碩酸鈣，碩酸氫鈣，氳氣 化鈣，氣化鈣等；或一有機齡，例如，胺類，如N_, 一二乙基乙胺，过_一 （1_甲基乙基）一 2—丙胺.4-乙基碼啉，批啶等。在有些實例中，加入碘化鹽，較佳 為一碘化齡金屬為有利的。稍微地提高溫度並懺拌可增 進反應速率。此外，於鈍氣，如無氧氬氣或氮氣周圍下 進行N_-烷化作用是有利的。 或者，該烷化作用可.應用已知技蕤條件中催化 劑反應之相轉移來進行。該條件包括添加一適當之鹼， 及選擇於一如前所述的鈍氣環境下，並存於一適合之如 下之相轉移催化劑：三烷基苯基甲基胺、四烷基胺，四 烷基辚、鹵代四芳基镔，氫氣化物，硫化氫等，榭拌反 應物。 ’ L不為氫，該L以L1表示之式（I)化合物，該化 合物以式（I-d)表示，亦可藉L為氫之式（I)化合物， -25 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ 線· 209 A 6 B6 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明 (4 該化合物以（I-e)表示，與一式（XVI)之烷化劑藉H_-烷 化作用來製備。 L'-W1 B—Q ^(CH^ (XVI) (I-e) +d) 該Ml化作用係方便地依如上所述由（XIV)及（XV) 裂備（I )之技蓊中已知IL-烷化作用步驟來進行。 L為C3 - C6琛烷基，Ci - CE烷基，式（c - 1 ) , ( c - 2 )或 (c-3)基，該基以L2H -表示之式（I-d)化合物，該化合物 以式（Ι-d-l)表示之，亦可藉（I-e)與一適合的式（XVH ) L2=〇之酮或酵進行還原IL-烷化作用來製備，該L2=Q為一 式L2H22中間體，其中二雙取代氫原子被=〇取代，且 L2為一雙取代二價基，包括.C3 - Cs環次烷基，Ci - CE次烷 基，R3 — Ci -Ce 次烷基，R4 — Y — Ci -C6 次烷基及 R5 — Z2 -C^X)-^1 -Ci -C6 次院基。 (I-e) + L2=0 (XVII) 該邇原IL-烷化反應可方便地如上述之由（VI -a)及 (XH )製備式（I-b)化合物之步驟進行，較佳者為依催化 一 2 6 —

l2h-n

B—Q (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 209-1Ύ Α6 Β 6 五、發明説明 氫化作用之步驟者。 L為式（C-2)基且R4為芳基或Het ,該R4以R4-.1?代 表之式（I)化合物，該化合物以式（I_d_2)代表，亦可 藉L為式（C-2)基且R4為氫之式（I)化合物，該化合物 以式（I-d-3)代表，與一式（XV1S)之製劑行烷化作 用來製備。 H-Y.

G-d-3) RU-W1

(XVIIO R4t-Y-Alk—N )—B-Q "mcha (I-d-2) 同樣地，式（I-d-2)化合物亦可由式（I-d-4)化合物 ，藉式（XIX)之製劑處理來製備。

R4'a-Y-H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ W'-Alk-N B~Q \cH2)n (I-d-4) (XIX) R4-*-Y-Alk-N (I-d-2) 線* 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 (I-d-3)與（XV® )及（I-d-4)與（XIX)之烷化反應可 方便地於以下惰性有機溶劑中加以進行；例如，芳族煙 如苯，甲苯，二甲苯；酮如2 —丙_， 4_甲基~2 — 戊酮；醚如1, 4 一二噁烷，1， 1’ 一氣化燹乙院， 四氫呋喃；及偶極性非質子性溶劑如N-，Η-—二甲基甲 醯胺；LL_, Ν_—二甲基乙酵胺；二甲基亞碾；硝基苯； 一 Ο Ί — 209 17 A6 B6 五、發明説明（4) 甲基一2 -毗咯烷謂等。添加適當鹼，例如，_金 羼硪酸鹽或硪酸氳蘧，氫化納或有機鹹如 乙 基乙胺或1一 （1—甲基乙基）一2 —丙胺，可用以拾 取反應過程中所釋出之酸。稍高溫可提高反應速率。 L為式（C-3)基（其中Ζ1為Ο, Ζ2不為一直接鍵且X 不為NR3 )之式（I )化合物，該Ζ2以Ζ2 - a表示及X以 X2表示，且該化合物以（I-d-5)表示，可經反應式（XXI) 之異氱酸酯（萨=〇)或異硫氮酸酯（X^S)與式（XX)試劑加 以製備。

R5-Z2a-H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X2=C=N-AUc—N y—B-Q V(CH2)n (XXI) (XX) (I-d-5)

R5_z2-*_c—NH-Alk-N

L為式（C-3)基（其中Z2為NH, Z1不為一直接鍵且X 不為N ft3 )之式（I )化合物；該Z1以Z1 - a表示及X以 X2表示，且該化合物以（I-d-S)表示，可經反應式（XXI 之異氡酸酯（X2 = 〇)或異硫《酸@ (X2^)與式（I-d-7)化 合物加以製備。 裝· .IT. 線. 經濟部+央標準局貝工消費合作杜印製 R5-N=C=X2 H-Z^'-Alk—N )—B-Q V(CHA (l-d-7)

r , r R5_NH_c—Z'-*-AIk—N

-B-Q (XXII) (I-d-6) -CCH2)n 2 8 太蚨级屮因因*S：^m(CNS)甲4踉格（210x297公货） 209,:17 A6 ___ B 6_ 五、發明説明卜7) (XX)與（XXI)或（XVI)與（I-d-7)之反竈一般僳於 適當反應惰性溶剤，例如，醚如四氫呋喃等，鹵化烴如 三氣甲烷等中，加以進行。提高溫度可適於提离反應速 率。 L為式（C-3)基（其中Z2為一直接鍵，Z1不為一直接 鍵且X不為NR3)之式（I)化合物，該Z1及X分別以 21-3及）(2表示，且該化合物以（1^-8)表示，可經反匾 式（XXU)試劑或其官能衍生物與式（I-d-7)化合物加以 製備。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) X2 r5—C—OH (XXIII)

X2 ιι · R5—C-Zl'e-Alk—N

-B^Q 裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 HZ!'*-AIk—N )—B-Q VCHA 'a-d-7) (XXII )與（I-d-7)之反窿一般可依技蓊中已知酯化-或醯胺化反應步驟加以進行，.例如，羧酸可轉變成反應 衍生物，如酐或羧酸鹵化物，其接箸與式（I_d_7)反應 ;或以一適當可形成醯胺或酯之試劑，如N-，甲院 四基雙〔琢己胺〕· 2 —氯一 1_甲基紕錠碘化物等， 反應（XXBI)與（I-d-7)。該反應僳於適當溶劑，例如， 醚如四氫呋喃，齒化烴如二氛甲烷，三氯甲烷或属極性 非質子性溶劑中，最方便地進行。添加_如1，二 乙基乙胺等是適當的。 -2 9 - (I-d-8) (CH2)n •^T. 線. 太ffl Ψ 因 H 規柊（210x297公货） 209217 A6 B6 五 發明説明（4) L為式1^-(：2-(^烷基之式（I)化合物，該L3為芳基 ，Het或式R5-Z2-C(=X) -基，且該化合物以式（I-d-9)表 示，可經添加式（I-e)之化合物於一式（XXIV)之適當烯 加以製備。 L3-C2.6:烯二基 Η—Ν )—Β—Q (I-e) (XXIV) L3-C2々烷二基一Ν )—Β—Q (I-d-9) L為2 -羥基-C2-Ce烷基或式（C-4)基之式（I )化 合物，該化合物以式（I-d-lQ)表示，可經反應式 （i-e) 化合物與式（XXV)環氣化物，其中R*2為氫，G — (：4烷基 或式R6 - 0 - C H2 -基，加以裂備。

H-N (I-e)

-Q (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂-

R Ο 12 / \ r12-choh-ch2-n

-B—Q 線. (XXV) (CH2)n 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 (I -e)分別舆（XXIV )與（XXV)之反匾可經携拌且， 若需要，於一反應惰性溶劑例如，酮如2 —丙酮，4 一 甲基一2 —戊酮；醚如四氫呋喃，1 一 1’ 一氣代雙乙 烷；醇如甲醇，乙醚，1 一 了醇；偶極性非質子性溶劑 如ϋ_, N_—二甲基甲醯胺，N_, M_—二甲基乙醛胺等中 ，加熱反應物加以進行。 -3 0 - 太认镥充冷诎Ψ团团宅熄rniCNS)屮4银.栘（210x297公贷） 經濟部中央標準局眞工消费合作杜印製 A 6 _ . B 6_五、發明説明〇1) R3, R4或R5為Het之式（I)化合物亦可依技薅中己 知製備雜琛糸之步》或類似步驟加以製備。某些此等琛 化步想描述於，例如，美國專利4, 695,575號及其中引 述之參考資料，特別是美國專利4,335 ,127; 4,342,870 及 4, 4 4 3 , 4 5 1 號。 式（I )化合物亦可依技藝中已知官能基轉換步想彼 此轉換。此等步驟之某些例將於下文中描逑。含氣基取 代基之式（I)化合物可經於含氳介質中，於適當之催化 劑如披鉑炭，阮來錁等存在下，攪拌且，若霈要，加熱 起始氰基化合物，轉變成相應胺。適當溶劑有，例如， 甲醇，乙醇等。胺基可依技藉中已知步软[，例如， 烷化，ϋ_-醛化，還原的一烷化等方法，加以烷化或醯 化。 含經芳基取代之胺基之式（I)化合物，其可於一適 當催化剤，例如披耙炭，披鉑炭等存在下，較佳地於酵 介質中，以氫處理起始化合物加以氫解。L為甲基或苯 甲基之式（I)化合物可於一適當反應惰性溶劑中及於 如Ν_, I-二乙基乙醯胺之鹸存在下，藉反應甲基或苯 甲基之衍生物與心-匕烷氣基羰基鹵化物，例如氯甲酸 乙酯，轉變成LaCt-Ce烷氣基羰荟鹵化物之式（I) "化合物。L為氫之式（I)化合物其可依技藉中已知步 驟，如視L之性質而定經催化氫化作用或於一酸或齡之 -3 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 2〇9 A 6 B 6 五、發明説明0σ) 介質中，水解L為苯甲基或Ct-Ce烷氣基羰基之式（I) 化合物而製得。 於所有前述及以下製備中，反應産物可自反應混合 物中分雄出且，若需要，根據一般技蓊中已知方法進一 步加以純化。 於前述製備中，某些中間龌及起始物質偽已知化合 物，其可根據技蕤中已知製備該或類似化合物之方法加 以製備，而其餘則為新穎的，一些此等製法將於下文中 詳述。 起始物質，如式（I ) , (IV ) , (VI ) , ( V Π ) , ( X) ,(XI) , (XI)及（XV)之中間體可方便地依 如下所掲示之步驟製備之：美國專利4, 219,559; 4,556 ,660； 4,634,704 ； 4,695,569 ； 4,695,575 ； 4,588,722 ;4 , 8 3 5，1 6 1 及 4 , 8 9 7 , 4 0 1 與歐洲專利 Ε Ρ - A - 0 , 2 0 6，4 1 5 ί 0 , 2 8 2 , 1 3 3 ； 0 , 2 9 7 , 6 6 1 ¾ 0 , 3 0 7 , 0 1 4 〇 式（I )中間髏可由一相鄰鹵素及硝基取代之芳香族 起始物與一適合之式（XXVI)胺，依技蕕中已知之硝基-至一胺基邇原反應來製備。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. .?T_ 線- 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 H^Io o2n Ά4 '^Α2 I ίΑ3

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A 還原

(HD CXXVII) 3 2 太紅.¾ R 疳 iii ffl Ψ 因 M 姐格m〇y297公修） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 2〇92l< A6 ___B6_ 五、發明説明 式（V), (VI), (IX)及（XI)中間髏 可由式（H)中間體，依已知技δ中將具相鄰胺基之芳 香族産物轉變成苯代咪唑，咪唑吡啶及/或嗛昤之步® ，加以製備。 式（I)化合物，其醫蕖上可接受酸加成鹽及可能 之立體化學異構式具有有效的藥理性質。更特別地，它 們為活性抗過敏及抗組織胺化合物，該活性可經，例如 ，於描述於 Drug Dev. Res., 5_, 137-145(1985)中之「 保護老鼠免於化合物48/ 80引發之死亡」試驗及「 PCA對老鼠之（被動皮*過敏）試驗」和於Arch. Int. Pharaacodyn, Ther. 2 5 1 . 39-51 (1981)中之對天竺鼠 之（抗组嫌胺-引發致死）試驗」及「對狗之蝈巖醮愛 性試驗」中所得結果加以明確地證實。 本發明之一待擻在於其作用具有快速的起發點且作 用期具持久性。 由於其抗過敏性，式（I)化合物及其酸加成鹽於 治療廣範之過敏性疾病，例如，過敏性鞸炎，過敏性結 膜炎，慢性奪麻瘆，過敏性氣喘等，非常有用。 由於其有用之抗過敏性，本化合物可配製成各種適 於投予之翳藥型式。製備本發明之抗過敏性組合物時， f將有效量特定化合物，鹼或酸加成鹽型式，為活性成分 與B蕖上可接受載體緊密混合，該載體可為種類廣泛之 一 3 3 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太紙张尺燴湳用+ K 03¾鸩芈規格（210x297公册） 20921? A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（今>) 型式，視所欲製備之ig予型式而定。此等翳蕖組合物像 所霈要之單一劑董型式，最好是適於經口，直腸•皮虜 或經賜以外注射投服者。例如，製備口服劑量型式之组 合物時，可使用任何一般製蕖上常用之介質，諸如，例 如，水，二醇類，油，酒精等於口狠液體製劑如懸浮液 ，糖漿，酏劑及溶液等中；或者是使用固態載腥，諸如 ，澱粉，耱，高嶺土，潤滑劑，束缚劑，分散劑等，於 粉剤，藥丸，膠囊及錠劑等中。由於錠剤與腰囊僳最簡 單之投予型式，故代表了最佳之口服劑量單位型式，其 顯然像使用固態之製藥載膣。於經賭以外投藥之組合物 中，載體一般含有無齠水，至少佔大部分，雖然亦可包 括其他成分，如有助於增加溶解度者。於注射用溶液之 配製中，例如，可使用包含锂水溶液，葡萄糖溶液或鹽 水與《萄糖溶液之混合物之載臛。於可注射懸浮液之製 備中，可使用適當之液態載體，.懸浮劑等。在適用於穿 皮投予之組合物中，載體可遘擇性地包含穿透促進劑及 /或適當之加濕剤，選擇性地與任何性質之少量適當添 加劑伴合，此等添加_不致對皮虜引起顳箸之不良反應 。此等添加物偽有利於經皮虜之投予及/或有肋於製備 所箱組合物。此等組合物可經由不同途徑投予，如作成 穿皮性阽布，作成黏上型式或油膏劑。式（〗）化合物 之酸加成鹽由於溶解度優於其游離齡型式，顯然較適於 一 3 4 — (請先閱讀背面之注意事項再塡窝本頁) 裝· 訂- 線. 太《.体尺泞捅1!1屮囷03宅说進（(：旧）屮4痴.格（21〇><：297公修） A 6 Β 6 經濟部中央標準局员工消f合作社印製 五、發明説明（θ) 製成水性組合物。 將前述製藥組合物配製成劑量單位型式持別便利， 因投予簡便，且劑量統一。於專利本文及誚求事項中所 使用之剤量單位型式一詞僳指適於單一劑*之物理上不 連鑲單位，毎一單位包含一經計算之預定量活性成份以 與所需之製藥載體相混合而産生所欲之治療效應。此等 劑量單位型式之例有錠劑（包括刻線或覆衣錠劑）》膠 囊，蕖九，粉劑包，糯米紙包，可注射溶液或懸浮液， 茶匙量，湯匙置等，以及其分離之锼數包裝。 本發明亦傜關於一藉投與有效抗過敏量之式（I) 化合物及其酸加成鹽於患該過敏性疾病之溫血動物上， 來治療該溫血動物之方法。 熟諳於治療溫血動物中之過敏性疾病之人士可輕易 地由以下所提試驗結果決定.有效量。依一般所了解，有 效過敏量像介於0.001毫克/公斤至20毫克/公斤體重 間，較佳係介於Q.Q1毫克/公斤至5毫克/公斤體重間 0 以下實例於其所有概念中意在例説但非限制本發明 之範圍。除非另有說明，否則所有份數皆以重量為準。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線· 209^ A 6 B6 經濟部中央標準局员工消费合作社印31 五、發明説明 竇 駘 部 分 (Α )中間艨之製備 奮 例 1 添 加 2 2份 4-(氮甲基） -2-甲基噻唑單鹽酸鹽及 25 .4 份 硪 酸 m 於 1 5 . 5份2 -« - 11L-苯代咪唑及2 35份 Ν_- 二 甲 基 乙 醯 胺 之 溶 液 中。 於75 "C下 m 拌 18小 時 然後 倒 入 水 中 〇 産 物 以 4- 甲 基 -2-丙醇萃取 * 萃 出物 以 水洗 滌 » 脱 水 1 過 濾 並 蒸 發 0 殘背 物以 2 , 2 氧代 % 丙烷 結 晶 産 生 11 .3份 (4 2 . 8¾)之 2 -氯- 1-[( 2- 甲 基-4 唑基）甲 基 1 - 1L- 苯 代 眯 唑 ( 中間 體1 )0 用 相 同方 法 亦可 製 備 2 — 氦 一 1 — C (. 6 -甲 基- 2 - 吡 啶 基） 甲 基〕 一 1 R_- 苯 代 眯 唑 ( 中 間 體2 )0 奮 例 2 a . 逐 滴 添 加 於 80分水 中含 19份 氫 氣 化納 之 溶液 於 S 0份 4 - 氟 苯 並 硫 醇 9 9 3份卜 溴-3 -氯丙烷， 1 0 0份 乙醇 及 45份 水 之 攪 拌 回 流 溶 液 中。 於回 流溫 度 下 持鑛 攪 拌8 小 時 〇 冷 卻 後 » 分 離 有 45* 饿 層並 於還 原壓 力 下 (1.7 xl 〇3巴）蒸 皤 之 > 産 生 43份 (b P - 13 6- 14 0t )及 32份 (bp. 14 0-15 ZV ) 二 皤 份 之 産 物 0 總 産 量： 85份 之1- [( 3- 氦丙 基 )硫基] - 4 - 氟 苯 ( 中 間 體 3 ) 0 b . 將 6 7 .5份 中 間 匾3 ,42 .9份 1 9 4 - 二 噁— 8 — BY m 旋 [4 ,5 ]- 癸 烷 47 . 7份磺 酸納 9 些碘 化 鉀結 晶 及 24 0 0 -36- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 太紙後只浼ίΛ Ψ困囷ί:说迆（CNSVP4探.^(210x297公修） 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 209217 A 6 _B6_ 五、發明説明 份4 一甲基一 2 —戊酮之混合物於回流溫度下攪拌70小 時。趁熱過濾反應混合物，濾液以1, 1’ 一氣代雙乙 烷洗滌並蒸發。冷卻至2QTC時殘留物於2, 2’ 一氣代 雙丙烷中碾製。過濾得到第一皤份之4, 4份産物。蒸 發母液産生第二脯份之97份産物。總産量：101. 4份1 ，4-二氣代-8-〔3 — 〔 （4 —氟苯基）硫基]丙基〕 -8 - DY 螺旋[4，5 ]癸烷；a ρ · 1 3 5 . 5 - 1 4 0 t (中間體 4 ) 〇 窨例3 a. 將2.44份6 —甲基一2 —吡啶甲胺，3. 2份2 —氛- 3- 硝基吡啶，1.7份硪酸氫納及120份乙醇之混合物於回流 溫度下攪拌3小時。反應混合物趁熱以矽藻土過濾之。 冷卻後，過濾濾液中形成之沈澱物並脱水，産生2. 5份 (5 1 % ) 6 -甲基一 ϋ_— (3 —硝基-2—吡啶基）-2 —吡啶甲胺；β Ρ . 1 3 1 . 7 1C (中間體5 )。 b. 將55份中間體5, 2份於.4%甲酵中之噻吩溶液及 480份甲醇之混合物於常壓及5G1C下，以3份5%披鉑 炭為催化劑下加以氫化。待吸收計算量氳後，以矽藻土 濾掉催化劑並蒸後濾液，産生47份（99.7%) - [( 6 - 甲基一2 — Bit啶基）一甲基〕一2, 3 — Bib啶二胺（中 間體6 )。 ?c.將47份4-異氰硫基一 1 一眤啶羧酸乙酯，47份中間 髏6及900份四氫呋喃之混合物於室溫下攪拌隔液。添 -3 7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 線. 太K 泞 ii ffl Ψ S3 Μ «：摁rn (CNS) Ψ 4 婢格 f 210 v 297 公贤） 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 209217 A 6 _B6_ 五、發明説明 加2, 2，-氣代雙丙烷以促進結晶。遇濾産物並脱水 ,得到78.5份（83.53：)4-[[[[2-[[(6-甲基-2-毗啶基） 甲基〕胺基〕一3 —吡啶基〕胺基〕硫代甲基胺基〕胺 基〕一1—脈啶羧酸乙酯，up. 176^ (中間臛7)。 B.最終化合物之製備 啻例4 ： 逐滴添加12.2份於石油（6D%)中之氫化納分散液 於45份2 — 〔 〔1 一 （苯基甲基）-4-吡啶基〕甲基〕 一 1 iL_一苯代眯唑及3 7 6份, ϋ_—二甲基甲醛胺之攪 拌溶液中，攪拌1/2小時後，再逐滴添加28份之於一些 ίί_· 一二甲基甲醛胺中之2 —(氣甲基）一6·•甲基 吡啶單鹽酸鹽。在室溫下持缅携拌隔夜。加入乙醇後， 將反應混合物置入水中。以甲苯萃取産物並將萃出物脱 水，過濾並蒸發。殘留物以茸柱層析法（矽謬；CH2C12 / CH3 0H 95 : 5)純化。蒸發洗提液並自乙腈中將殘留物 轉變為乙二酵鹽（1: 5/2)。過濾産物並脱水，産生27.8 份（29.2%) 1- 〔 （6 —甲基一2 — Ift啶基）甲基〕 -2-〔 〔1-(苯甲基）-4-眤啶基〕甲基〕一1 ϋ__ 苯代咪唑乙二醇鹽（1: 5/2) ;np. 155.3¾ (化合物48) Ο 窨例FS 添加15. 68份氦甲酸乙酯於36. 7份化合物48及267份 —3 8 — (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ 線· 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 209217 A 6 _；_B6_；_ 五、發明説明（Yf) 四氫呋喃之攪拌混合物中。攪拌持續6小時然後添加11. 7 份之N_, 二乙基乙醯胺。攢拌隔週後，蒸發反應混 合物並以水吸收殘留物。以二氮甲烷萃取産物並將萃出 物脱水，過濾並蒸發。殘留物以管柱層析法（矽膠； CH2 Cl2 / CH3 0H 95 : 5)純化。蒸發洗提液且殘留物自乙 腈中加以結晶。過濾産物並脱水，産生15, 65份（44. 3%) 4 - [ [ 1 - [ ( 6 -甲基-2 - Btt啶基）甲基]-1 L-苯代眯唑_ 2 -基 】-甲基]-1 -哌淀羧酸乙酯；π P · 1 5 9 . 7 °C (化合物5 3 )。 謇例R 將2 . 9份4 一 〔（ 1 H_—苯代咪唑一 2 —基〕—1 — 脈啶羧酸乙酯 ，1.8份4 一 （氯甲基）一2 —甲基噻唑 單鹽酸鹽，2. 12份硪酸鈉及45份N_—二甲基乙醯胺 於7010下攪拌隔夜。將反應混合物倒入水中並以4~甲 基-2 -戊酮萃取産物。脱水、過濾並蒸發萃出物且殘 留物自乙購中加以結晶。過嫌‘産物並脱水，産生1.5份 (37.5%)4_ 〔 〔1- 〔 （2 -甲基一4—噻唑基）甲 基〕一 1 苯代味唑—2—基〕—胺基〕一 1 一脈症 羧酸乙酯；ap.lSOt：(化合物12)。 奮例7 將25份化合物12, 34份氫氣化鉀及160份2-丙醇之 ^混合物於回流溫度下孅伴隔夜。將反應混合物蒸發並以 水吸收殘留物。以二氯甲烷萃取産物並將萃出物脱水、 -3 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- -3_ 線· 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 209217 A6 __B_6_ 五、發明説明（必） 過濾及蒸發。殘留物於2 -丙醇中轉變為三氫氯化物。 過濾産物並脱水，得到20份（71. 2%)1 — [(-2-甲基一 4 —噻唑基）甲基〕一 N — (4 -脈啶基）—1 H__ 苯代眯唑一2 —胺三鹽酸锂半水合物；mp.20S.4t：(化 合物13)。 富例8 將15份化合物58及2 2 4份48%氫溴酸混合物回流3小 時。蒸發反應混合物並以水吸收殘留物。經氫氣化納齡 化後以二氮甲烷萃取産物。將萃出物脱水、過濾並蒸發 。將殘留物自乙臍中加以结晶，産生5份（41·3%)1 — [(4 一甲基-.2-噻唑基）甲基〕一IL— ( 4 一哌啶基） -1 Η -苯代眯唑—2 —胺（化合物59)。 審例9 將2. 3份6 — （2 —氮乙基）一 7 —甲基一 5 Η__ 噻唑並〔3, 2 — a]嘧啶一.5— _及3. 3份化合物13 ,1.6份磺酸鈉及16Q份4 —甲基-2—戊酮之混合物於 回流溫度下《拌48小時。蒸發反應混合物並以水吸收殘 留物。以二氮甲烷萃取産物且將莩出物脱水、過濾並 蒸發。殘留物經管柱層析法（矽膠；CH2 C 12 /CH3 OH (NH3 ) 9 5 : 5 )純化。蒸發洗提液並將殘留物自乙腈中加以結晶 5 。過濾産物並加以脱水，得到1 . 6 4份（3 1 . 6 % ) 7 -甲基 -6-〔2 — 〔4 一 〔 〔1— 〔 （2 -甲基一4 —噻唑基） 一 4 0 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 夂板张Η泞ΐΛ用Φ团國^:熄m(CNS)中4採格（210x297公修） 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 209217 A6 ___B_6 五、發明説明（Y|) 甲基]-11L-苯代咪唑-2-基】-1 -嘛症基】乙基〕-5U_-_E唑 並〔3,2-a〕喃淀一5 —座！； up. 129.8Ϊ：(化合物 18) 0 奮例10 : 將2.26份3 — (2 —氯乙基）一2 -甲基一4 ϋ_— 吡啶並〔1, 2 — a〕嘧啶-4-銅及3.2份化合物之混合 物，1 .〇6份碩酸鈉與4 5份U_, H_—二甲基乙醛胺於70Ό 下《拌隔夜。反應混合物倒入水中。過濾出沈澱並於乙 酵中煮沸。趁熱過濾産物，得到2.1份（41.5%)2-甲 基一3 — 〔2 — 〔4 — 〔 〔3 — 〔 （6 -甲基一2 — irtt 淀基）甲基〕.一3 Η_—味睡並〔4, 5 — b〕啦陡一2 一基〕胺基〕-1-脈啶基〕乙基〕—4 Η_—吡啶並〔1 ,2 — a〕嘧啶一4 -酮；ap.223.lt：(化合物 7) 〇 奮例1 1 : 下列反應像於氮氣周園下.進行。逐滴添加於石油（ 50%)中之氫化納分散液於7.5份4-羥基一 1 一脲啶羧 酸乙酯及9 4份I, I—二甲基甲醯胺混合物中。於室溫 下攙拌1小時及於4 Q 下搜拌2 Q分鐘後，逐滴添加於9 4 份LL· l 一二甲基甲醛胺中之11. 3份中間睦1之溶液。 於室溫下持缅攪拌隔夜。加入些許乙醇後，蒸發反應混 '合物。將殘留物倒入冰水中且以二氛甲烷萃取整個反應 物。將萃出物脱水，過濾並蒸發。殘留物經管柱層析法 -4 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· -線· 太紙帒尺疳ΐΛ ffl Ψ因因玄说m(CNS)中4頫格（210x297公贷） 經濟部中央標準居员工消費合作社印製 A 6 _B6_ 五、發明説明 (矽顧；CH2 Cl2 / CH3 OH 90 : 10)純化。蒸發洗提液，得 到 13 份（75.5%)4 — 〔 〔1 一 〔 （2 -甲基一4 —噻唑 基）甲基〕-11L-苯代眯唑-2-基]一氣代]-1-眤啶羧酸 乙醋（化合物2 0 )。 窨例1 2 : 將4.5份化合物13, 2份聚氧化甲烯，5份乙酸鉀 及120份甲醇於常靨下，50它時，以1份披鉑炭催化劑 10%加以氫化。待吸收計算量氫後，以矽藻土過濾出催 化劑。蒸發濾液並於水中吸收殘留物。以磺酸鲂加以齡 化，並用三氮甲烷萃取産物。萃出物加以脱水，過濾及 蒸發，且將殘留物於甲醇中轉變為乙二稀二酸（1 : 2) 鹽。過濾産物並加以脱水，得到3.7份（70.9：!；)11_—(1-甲基-4—吡啶基）一 1— 〔 （2 —甲基_4— _唑基） 甲基〕一 1 iL_—苯代眯唑一g —胺乙二稀二酸蘧（1: 2) ;1 P . 2 2 1 · 3 t：(化合物 1 6 )。 窨例ΐ 3 : 將78份中體間7 , 58. 5份氣化汞（I ), 1份硫磺 及800份乙醇於回流溫度下攪拌2小時。以矽藻土過濾 反應混合物並蒸發濾液，得到63.5份（88.5%)4-[[3-[( 6 -甲基一2 —吡啶基）甲基〕—3 Η_—眯唑並[4 , 5 - I)] 一吡啶一 2 —基〕胺基]—1_哌啶羧酸乙酯（化合物 1)〇 -4 2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線_ 太β泞LS ffl Ψ因Η定过miCNSUM姐格（210乂297公胳） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2093^ A 6 ____ B 6_ 五、發明説明（私丨） 奮例1 4 : 將0.9份琛氣乙烷以氣泡通入3. 23份化合物2及80份 乙醇之攪拌混合物中。於室溫下持鑛掇拌隔夜。蒸發反 應混合物並將殘留物藉管柱層析法（矽膠；CR Cl3 /CH3 0H 96: 4)純化。蒸發洗提液且將該殘留物自乙腈中加以 結晶。過濾産物並脱水，得到0.7份（19%)4 — 〔 〔3 -〔（6 —甲基一 2 — Btt啶基）甲基〕一3 咪唑並 〔4, 5 — b〕一吡啶—2 —基〕胺基〕—1 一哌啶乙 醇；πρ.152·〇1〇 (化合物 4) 〇 g Μ 1 5 ： 將9份化合物5, 11份氫氣化鉀及120份2-丙醇之 混合物於回流溫度下攪拌4小時。蒸發反應混合物並於 水中吸收殘留物。以二氣甲烷（2Χ)举取産物且將合併之 萃出物脱水、過濾及蒸發，得到7.5份（100%) I— 〔 1 一 (2 —胺基乙基）一4 — rtt.淀基〕 — 3 — 〔 （6 —甲 基—2 —毗啶基）甲基〕一 3 ϋ_—味唑並[4 , 5 _ b ] 吡啶—2 —胺（化合物8)。 奮例1 6 : 將1.2份2-氮嘧啶及3. 7份化合物8之潺合物，0.9 份碩酸氳納及80份乙醇於回流溫度下攆拌隔夜。以矽藻 /土過濾反應混合物並蒸發濾液。將殘留物自乙購及甲醇 之混合物中加以結晶。過濾産物並於130Ό真空中脱水 -4 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· ，1T_ 線· 2092^ A 6 _ B6 五、發明説明（f>) 隔夜，得到1份（22.5%)3 — 〔 （6 —甲基一 2-批® 基）一甲基〕一 — 〔1— 〔2 — 〔 （2 —嘧啶基）胺 基〕一乙基〕一4 —脈晚基〕—3 Η —味睡並〔4 , 5 一 b〕吡啶一 2 -胺；ap.187.4t：(化合物 9)。 列於下表1， 2， 3，4及5之所有化合物皆依如 其中第2撕（實例號瑪）中所指實例4 — 16之方法製備 之。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消f合作社印製 一 4 4 一 ..^i

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66 AB 五沿^説明(^) 表1

L-N

經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 化合物 號碼 實例 號碼 L 物性數據1 1 13 ch3-ch2-ooc- - 2 7 Η- 147.6°C/H2〇(l :1/2) 3 12 ch3- 130.5°C 4 14 HO-(CH2)2- 152.0°C 5 10 CH3-CH2-〇〇C-NH-(CH2)2- 139.6°C 6 10 CH3〇-C6H4-(CH2)2- 142.3°C 7 10 rvYcHj ^NY^NcHJi- 〇 233.1°C 8 15 nh2-ch2-ch2- - 9 16 ^-NH —(CH^— 187.4°C 10 •9 〇 ‘ 185.4°C 11 9 215.5°C 0 表2.

L-N

rVCH3 CH2_U__NN. 一斗r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 線_ ίι

化合物 號碼 實例 號瑪 L B

經濟部中央標準局员工消费合作社印製 12 13 14 15 16 17 18 1920 21 22 23 24 25 26 27 28 10 1012 9 CH3-CH2-OOC- HCH3-CH2-〇-(CH2)2- CH30-C6H4-(CH2)2- ch3- CH,

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o (0¾—

11

C6H5-CH2- CH3-CH2-OOC- H

NH NH NH NH NH NH 物_性數據 (mp. -Μ <

160°C 206.4°C/HC1 (l:3)/H2〇 (1:1/2) 201.6°O(COOH)2(l：2) 228.5°CVHC1 (l:2)/FI2〇 221.3°a(COOH)2(l：2) 185.4°C

NH 129.8°C

NH 186.1°C

O - 0 127.7°C 0 137.0°C

0 160.4°C

2 2 2 2 Η Η Η Η C άέ C

2 Η C

115.1°C 125.0°C 155.9°C 150.7°<° - (Ε)-2-Τ^|$Τ^-(ί:3/2)2-丙醇鹽（ι:υ 153.4°C (請先閲讀背面之注意事項再峴寫本頁)

17 ·':>9 ο 2 66( AB-

化合物: 號瑪1 賓例丨 號碼 L B 裨性數* (mp·-'鹽:） 29 9 rtiCH3 0 ch2 179.9°C 濠3 -N ch2-^sXCH3

經濟部中央標準局貝工消t合作社印製

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4 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線.

A6 B6

五説辑丨，(^) 化合物 故碼 實例 號碼 L B 物性數據 (mp. - :¾ ) 40 9 r^vH3 〇 fYNrCH5 ch2 171.0°C 41 9 NH 219.8°C 42 12 〇 h3c- NH V 114.6°C/H2〇 (1:3/2) 43 9 ch3o-c6h4-(ch2)2- NH 103.1C .表4

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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消#合作社印製

太R沧ifi用Φ因K «：_!$课（CNS) Ψ 4姒栈ί 210 X 297公货）

A 6 B6

产奁明.謂 化合物 號碼 實例 號碼 / . L B 均性數據 (mp.-鹽：） / 52 9 ch3 0 144.0°C 一 53 5 U CH3-CH2-OOC- ch2 159.7°C 54 7 Η ch2 - 55 9 eg ch3 〔 ch2 176.1°C 、(CH2)z— 0 56 9 ο ch3 c ^(CH^ — ch2 222.5°C 57 9 ^ 丫Ν、 w ^CH3 Γ 〜(CH^ — ch2 160.6°C (E)-2-Tr^6r*gi(i ：3/2) 2-丙醇鹽 （1:1) 0 i · ·-·,,·； · 1 ___________—J

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局员工消费合作社印製

太i? /? a用ψ团H宠:摁谁(XNS) <P4擷棋i21(ly 297公货） 妁㈣ A6 B6 五、發明説明（<)

(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂- 線. 經濟部中央標準局兵工消t合作社印製 C . jj g g 伊（ 窨例1 7 : 式（I)化合物之有效抗過敏性反抗組雜胺性傺於 下列試驗加以證明，例如，描述於美國專利4 , 5 5 6 , 6 6 0 <中「保護老鼠免於化合物48/80引發之死亡」試驗。式 (I)化合物傜經皮下或口服施_於老鼠。化合物9, -5 0 - 太+因 姐格（210x297公浓） 五、發明説明 為 \1/ 斤 公\ 克* /C 值 A6 B6 之 ο 7 及 斤 公\ 克€ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線- 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 太址帒R疳1A用中S3因玄熄谁（CNS1平4姆格（210x297公货）

Claims (1)

1. 2〇9如 專利申請茱第80 106084號 ROC Patent Appln. No. 80 106084 補充之試驗資料中文本-附件θ Supplemental Test~~i n Ch i npsp - Enc】· TTT 期，沙日送里） I June λ〇ι. If09%) 孓;:ή. 保護老於光合^ W"80 (民画81年 (Subn i tted -試驗 誘導致死 ED50 (亳克/公ff ) 化合髓 48/8(1 ) 48/80C 口报） 3 0.16 4 0.63 5 0.16 6 0.16 7 0.08 0.08 9 0.04 0.16 10 0.08 0.16 11 0.08 0.16 13 0.16 14 0.16 15 0.08 0.16 16 0.04 17 0.08 > 0.16 18 0.08 > 0.16 19 0.04 > 0.16 22 0.31 23 0.04 0.16 24 0.08 > 0.16 26 0.08 > 0.16 27 0.04 > 0.16 28 0.04 0.04 29 ().()4 > 0.16 31 1.25 32 0.31 33 0.31 34 0.31 38 0.16 53.- 2092^ ed50〔毫克/公斤：） 化合物號 48/80(:皮下） 48/80C 口_ 39 0.16 40 0.16 41 0.31 42 0.63 43 0.16 45 1.25 46 0.16 47 0.16 48 0.16 49 0.16 52 0.63 53 > 2.5 55 0.04 0.16 56 0.08 0.16 57 0.08 0.08 60 0.16 61 0.08 > 0.16 62 0.04 0.16 63 0.16 64 0.16 68 0.08 0.08 69 0.04 0.08 70 - 0.04 71 - 0.08 -54.-

   專利申請衆第80 106084號 ROC Patent Appln. No. 80 106084 修正之申請專利範圍中文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國81年6月乂日送呈） (Submitted on June t 1992) 物 合 化 式 下 如 limit 種 RIN N

   (!). (-先間讀背面之注意事項再填寫本頁) k. 成 加 酸 之 受 接 可1= 上-A 理中 藥其 其 , 為 一 A4 II 3 A-A2 B R

   R ο 或 或 式 構 異 學 化 體 立 其 及 基 價 二 之 式 下 具 氫 為 1 R 中 其 -訂. 經濟部中央標準局^工消费合作杜印製 b

   基 二 烷 c- 1 C 為 D 中 其 基 烷 c6-cl 為 R2 ο 為 η 2 或 55. 木紙依尺度適W t W K家拉準（CNS)1丨Myj格（210x297公釐） 經濟部中央榣準局Μ工消赀合作杜印31 at B7 C7 _ D7_ 六、申請專利苑圊 L為氫；Cx-U烷基；Cx-Ce烷氣基羰基；或下式基 -A 1 k - R3 (c- 1)； -A 1 k - Υ - R4 ( c - 2 ); -A 1 k-Z1 - C ( = X) - Z2 - R5 (c-3);其中 H3為芳基或Het ; R4為氫，Het或C^l - C6烷基； Rs為C：l -C6烷基； Y為0 , NR7 :該IT為氫； Z1及Z2分別代表0 , H Rs或一直接鍵；該Re為氳； X為Ο ; 毎傾A 1 k分別為Ct - C6 -烷二基； 每個H e t為； (i )經菡擇取代五-或六-節含1 , 2， 3或4値 選自氣，硫及氮之雜原子之雜環.但不存在 超過二偭氧及/.或硫； (i i)經選擇取代五-或六-節含1或2値選自氣，硫 及氮之雜原子之雜環，其係與一绖選澤収代 五-或六-節環，豬由二個環碳原子或一闾m 碳及一傾環氮原子稠合，於該倜合環之其餘 部份傲含碳原子；或 -56.- (-先閲讀背面之注意事靖再填寫本百) • R. -訂- 線. 木紙张尺度適;丨丨中闷《家橾準（CNSMM規怙（2]0χ2[17公犮） 2 AT B? C7 D7 六、申諸專利範ffi (iii)經選擇取代五—或六一節含1或2値選自氣 ，硫及氮之雜原子之雜環，其與一經選擇取 代五一或六一節雜環，藉由二傾環磺原子或 一個環碳及一個環氮原子倜合，於稠合環之 其餘部份含1或2 '画選自氧，硫及氮之雜原 子； 其中H e t為可選擇地經至多2個取代基所取代之 單環条；及其中丨丨e t為可選擇地經至多2個取代基所 取代之雙環糸•該取代基係選自鹵素、胺基、單及雙 (Ci-Cs院基）胺基、Ci_Ce院基、Ci-Ce院氣基、氣； 且 每個芳基為選擇地經1個選自齒素、羥基、硝基 (-先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) • R. 2 . 氣基 氟甲基、-c6烷基 c6烷氧基、锍基 、胺基、單-及雯（Ci -C6烷基）胺基之取代基所取代 之苯基。 如申諳專利範圍第1項之化合物，其中-A1 = A2 - A3 A4 -代表一式- CH = CH-CH = CH- (a-Ι)或- N= CH-CH = CH- •訂· 經济部中夬標半局Η工消#合作杜印¥ -¾. -ch2- (a - 2 )之二價基；B代表Ν Η , C丨|2或 代表一 F式基 S r2"Y •N Cb-l-c) Y —N -ch2- N. N.· 或 (b-2-b) 57. 木纸张尺度適川t W W SUPMCNS) 格（2〗0χ2ί)7公垃） 2〇92<V< A: B： C： 六、申锜專利範® R2代表G -C4烷基；n g 1 ； L代表氫，Ct -C4 烷基，G - C4烷氣基羰基或式-A 1 k - R3 (c - 1) , - A 1 k -Y - R4 ( c - 2 )或-A 1 k - Zl - C ( = X ) - Z2 - ft5 ( c - 3 )基;Aik 代表^ -U烷二基；R3代表苯基，山-C4烷氣基苯基 或一下式基 ch3 (-先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 N 〇 k- 其中 G2 代表-(^=(：1{-(：!^(：11-,-5-((^2)3-，-3-(C丨丨2 ) 2 -或-S - C H = C H - ; 丫代表0或N H ; R4代表氫， G -C4烷基或嘧啶基；R5代表-C4烷基；Z1代表NH ;Z2代表〇 ;且X代表〇。 3 . .訂. 如申諳專利範圍第1項之化合物，其中B代表N Η或 C H2 ; R2代表甲基；L代表C〖-C4烷基或式-A 1 k - R3 (c - 1 ) , - AL k - 丫 — R4 ( c - 2 )或—A 1 k - Z1 - C ( = X ) - Z2 — R5 -¾. (c - 3 )基；A 1 k代表C2 - C4烷二基；R3代表4 一甲氣 基苯基或一下式基 C

   木纸依尺度適;Π，丨'W W Τ4ΰί格（210x2lJ7公犮） Vi AT B7 C7 D7 六、申請專利.苑園 其中 G2 代表 CH=CH-CH = CH- , -S-(CH2) S - (C H2 ) 2 或-S - C Η = C Η - - C Η ; Y 代表 0 或 H Η ;且 R4 代表 Ct -C4烷基或2 -嘧啶基。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中L代表甲基 或一式-A 1 k - R3 ( c - 1 )基，A 1 k代表1 , 2 -乙二基且R3 代表4 -甲氣基-苯基或下式基

   CH] 其中 G2 代表 C H = C Η - C H = C Η - , - S - ( C li2 ) 3 (CH2 )2 -或 _S_CH = CH0 s - 部 中 夬 局 Η 工 消 if 合 if- -ft 印 製 5 ♦—種用於治療過敏性疾病之醫藥組成物，其包含一藥理上可接受之載劑及作為活性成份之有效抗過敏量之 如申請專利範圍第1項之化合物。 6 . —種製備如申諳專利範圍第1項化合物之方法，其 持獻為 a )將一式（[V )脈啶，其中當B不為g時Μ為篮或當 Β為C丨12時Μ為一龄或鹼土金屬，與一式（V ) 試劑，其中W代表—反應釋離基 -59.- (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁)

   木紙張尺度適川屮 W W SUi:f-(CNSVr‘1^^(210x297公;!ί) 2Β:C：D： 六、申猜4·Η苑S

   於反應m性溶劑及選擇—鹺存在下進行反應； b )將一式（X II )之4 -脈啶副衍生物以一式（v H - a )之

   CXH)

   (汸先間讀背面之注意事項再填寫本百 ·-· -訂， 於一適當1原劑及反瓱愔性溶劑中加以還原地l 一烷化，而産生式（I - b )化合物； )將一式（I - a - 1 )硫脲， 蛵济部中央楛準-只工消^合-杜印y L-N -NH Λ •(CH^ R i HN' HN〆 N· A L—N 广Ki丨一《 X^(CH2)n Ν' (ί - D- 1) • A*- i 、A.; -60. -¾. I·; i •'J 2〇9义口 A 7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 與一金屬氣化物或鹽，於反應惰性溶劑中，選擇 地於少量硫存在下反應，加以環化脫硫； )將一式（X V )中間體與一式（X I V )烷化作用劑，其 中W為一反應釋離基， W'-R 於一反應惰性溶劑中，鹺存在下及一提升之溫度 下加以1一烷化； )將L代表苯基之式（I )化合物 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁

   0) k.

   CXV) -訂- R 1 VT

   CH2-N

   -(CH2),

   CiM.院氣基-COCl Cm院氣基-

   經濟部屮央標中局Η工消1f合作^印製 "- 於一鹼存在下及反應惊性溶剤中，與Ci -C4烷基 氮甲酸酯反應，鞞安為L代表C! 一 C4烷氣莛坡签 之式（I )化合物； -61.- 木紙浓尺度適川屮W W Satf-((XS) ιρΊ规格（2l〇x2lJ7公«) 六、申請專利範® A I β· cD: f )於一含水之酸或鹼介質中，將L代表G - C4烷氣 基羰基之式（I )化合物水解成式（I - e )化合物 0 II N 經濟部中央標準局Η工消1!·合作·ΐ印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) R I N X.S HN ι((：η2)π ν ㈣ g)將式（I-e)化合物於一反應惰性溶劑中及鹼存在下 ，以式P-WMXVI)加MJ1-烷化，製得下式化合物 R -(CHA N .¾. •Ν 尸 Β- α-d) 又a〆 h)將式（I)化合物M —式L2=0(XVII)之醛或酮，其中 L2代表包括C3-6環烷二烯，（：〇_-12烷二烯， 只3-(：1-6烷二烯，1^-¥-(：1-6烷二烯或 Rs - Z2 - C ( = X) - Z1 - C：l-6烷二烯之一雙取代二價基 (I-c) 4- L^=0 L2H-N )—B- A* .訂. (XVII) a-<M) 於一反應惰性溶劑中及鹼存在下加M還原地J1 -62. 木紙张尺度適川t w W宋標平（CNS) T4Ail格（210x297公《 ) ιΧ1 A 1 B7 C7 D7 六、申請專利範園 烷化； i)於一裝性水合介質中水解L代表Ci — Gifct氣基欺 胺基C2 — C4烷基之式（I )化合物，産生L代表 胺基C2 —〔4院基之化合物； 0 Ci_4院氣基-C —NH —C2_4 院基-N、 )—B- ' -(CH止

   R I N- N- R I Ν' H2N-烷基-Ν' )—B- -(CH2)n Ν

   α A" j )將此得到之L代表胺基C2 — U烷基之化合物以式 R4 - · ? - W 1之試劑，其中R4 - a代表芳基或η e t 且W 1代表一反應離釋基，行烷化作用，産生下 式化合物 R4·*—ΝΉ-(:“烷基-N,

   -(CH2)n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂. 經济部屮夬標準局^工消资合作社印製 ·ί?'. k )將式（I — e )化合物於一皮應懷性溶剤中與一 式（X X V )之環氣化' 物反應，其中R12代表E , U 烷越或Rs - 〇 - C 1丨2 -, -63.- 木紙浓尺度適川屮W W ί:標苹（CNS) VMAli岱（210x297公犮） :0 六、申請專利苑® N、 i Η B ^ Η (c A!、、A4 XR.— N \ N 7 3 A— A 2 R 0、 ΓΧ 0 ’物 要合 需化 若 } ·» I 及 { AT B7 C7 DT RI N

   受 接 可 上 ΠΕ 理 藥 0 為 變 鹼 游 為 爱 $ 式 〇 形式 鹽構 將異 , 學 ΠΕ 理 處 酸 地 化w\ 或及 式 ·’ 式理 將處 , 鹼 i- 化 體立 其備 裂 或 (-先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 -打‘ 經濟部中夬標苹局H工消費合作社印製 木紙瓜尺玟適;Π十闷阀宋找平（CNS广Μ规格（210X297公;ti )