PL170580B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolilowych i pirydynylowych PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolilowych i pirydynylowych PL PLInfo
- Publication number
- PL170580B1 PL170580B1 PL91297612A PL29761291A PL170580B1 PL 170580 B1 PL170580 B1 PL 170580B1 PL 91297612 A PL91297612 A PL 91297612A PL 29761291 A PL29761291 A PL 29761291A PL 170580 B1 PL170580 B1 PL 170580B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- alk
- radical
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
- C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolilowych i pirydynylowych o wzorze (I), w którym -A 1=A2 -A3=4 oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CH-N=CH- (a-4), -CH=CH-CH=N- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6) lub -CH=N=CH=N- (a-7), przy czym jeden lub dwa atomy wodoru w rodnikach (a-1) do (a-7) moga byc mezalezme od siebie zastapione przez atom chlorowca, C l-6alkil, Cl-6alkoksyl, hydroksyl lub tnfluorom etyl, B oznacza N R1, CH2, O, S, SO lub S 0 2 , w którym R oznacza atom wodoru lub C 1-4alkil, R oznacza rodnik o wzorze w którym D oznacza C 1-4alkilen, R oznacza C 1-6alkil, n wynosi 0, 1 lub 2, L oznacza C 1- 12alkil, C3-6cykloalkil, C 3-6alkenyl ew entualnie podstaw iony arylem , C 1-6alkilokarbonyl C 1-6alkoksykarbonyl, arylokarbonyl, arylo C1 l-6alkoksykar- bonyl lub rodnik o wzorze -A lk-R 3 (c-1), -A lk-Y -R 4 (c-2), -Alk-Z1 -C (= X )-Z 2 -R5 (c-3) lub -C H 2 -C H O H -C H 2 -0 -R 6 (c-4), w których to w zorach R3 oznacza grupe cyjanow a, aryl lub grupe H e t , .............................. ...o r a z farm akologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych takich zwiazków z kw asem lub stereoizom erów , z n a m ie n n y tym , ze zwiazek o w zorze (II) w którym B, R, ugrupowanie -A 1=A2 -A3=A4 n maja wyzej podane znaczenie poddaje sie N-alkilowaniu za pomoca reagenta alkilujacego o wzorze L-W (III), w którym L ma wyzej podane znaczenie, a W oznacza grupe odszczepiajaca sie, w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji, w obecnosci zasady, 1 ewentualnie zwiazki o wzorze (I) przeksztalca sie w sól, dzialajac farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem albo odwrotnie, sól przeksztalca sie w wolna zasade dzialajac alkaliami; i/lub wytwarza sie stereoizomery takich zwiazków ©Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolilowych i pirydynylowych PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazzlilzwych i pirydynylzwych, które wykazują działanie przeciwalergiczne.
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 4 556 660, 4 634 704, 4 695 569, 4 695 575, 4 588 722, 4 835 161, 4 897 401 i w europejskich opisach patentowych o numerach EP-A-0206415 i 0297661 ujawniono bznzimidazzlowe i imiZazzpirydynowe podstawione pochodne piperydyny jako leki pozzciwhiltaminzwz, które są antagonistami serotoniny.
Sposobem według wynalazku wytwarza się podstawione pochodne tiazzlilowe i pirydynylowe o wzorze
170 580 ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i stereoizomery, w którym to wzorze
-A*=A2-A3=A4- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze
-CH=CH-CH=CH- (a-l), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CHN=CH- (a-4), -CH=CH-CH=N- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6) lub -CH=N-CH=N- (a-7), przy czym jeden lub dwa atomy wodoru w rodnikach (a-1) do (a-7) mogą być niezależnie od siebie zastąpione przez atom chlorowca, G-siakil, C^alkoksyl, hydroksyl lub trifluorometyl; B oznacza NR1, CH2, O, S, SO lub SO2, przy czym Ri oznacza atom wodoru lub Ci.ąalkil, R oznacza rodnik o wzorze
w którym D oznacza Ci4alkilen, r2 oznacza Ci-salkil, n wynosi 0, 1 lub 2, L oznacza Cii2alkil, C3-6cykloalkil, C3-6alkenyl ewentualniepodstawiony arylem, Ci-66akilokarbonyl, Ci-ćaakoksykarbonyl lub rodnik o wzorze -Alk-R^ (c-1), -Alk-Y-R4 (c-2), -Alk-ZlC(=X)Z2-R5 (c-3) lub -CH2-CHOH-CH2-O-R6 (c-4), w których to wzorach R3 oznacza grupę cyjanową, aryl lub grupę Het, r4 oznacza atom wodoru, aryl, grupę Het lub Ci-salkil ewentualnie podstawiony arylem lub grupą Het, R5 oznacza atom wodoru, aryl, grupę Het lub Ci-6aikil ewentualnie podstawiony arylem lub Het;
R6 oznacza aryl lub naftalenyl;
Y oznacza O, S, NR7; przy czymR7 oznacza atom wodoru, Ci6alkil lub Cl-^^il<ii^<^i^^rbonyl;
Z1 i Z2 niezależnie od siebie oznaczają O, S, NR8 lub bezpośrednie wiązanie; przy czym R8 oznacza atom wodoru lub Cisalkil;
X oznacza O, S lub NR9; przy czym R9 oznacza atom wodoru,
Ci6alkil lub grupę cyjanową; każdy Alk oznacza Ci-6alkilen; a każdy Het oznacza:
(i) ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki lub atom azotu, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 atomy tlenu i/lub siarki są obecne w układzie;
(ii) ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający i lub 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki lub atom azotu, skondensowany z ewentualnie podstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem poprzez 2 atomy węgla lub 1 atom węgla i 1 atom azotu, zawierający w pozostałym pierścieniu skondensowanym tylko atomy węgla; albo (iii) ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1 lub 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki lub atom azotu, skondensowany z ewentualnie podstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem heterocyklicznym poprzez 2 atomy węgla lub 1 atom węgla i 1 atom azotu, zawierający w pozostałym pierścieniu skondensowanym 1 lub 2 heteroatomy, wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki i atom azotu; przy czym gdy Het oznacza układ pierścieniowy jednocykliczny, może on zawierać do 4 podstawników, a, gdy Het oznacza dwucykliczny układ pierścieniowy, może on ewentualnie zawierać do 6 podstawników, przy czym podstawniki te wybrane są z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę aminową, grupę mono- i di(C)-6ńkilo)aminową, grupę aryloC1-6alkiloaminową, grupę nitrową, grupę cyjanową, aminokarbo6 nyl, Ci-6alkil, Ci6alkoksyl, grupę Cićalkilotio, Ci-óalkoksykarbonyl, CK^all^ol^isyCi-eakkil, Ci-alkoksykarbonyloCifialkil. hydroksyl, grupę merklpto, hydnoksyCi-óllkll, Cicalkiloklrbonyloksyl, lryl, lr^lo-Ci-^i^l^i.l, klrboksyl, grupę Cl-6akiloaminokarbonyloaminową, grupę aryloaminokarbonyloaminową, okso, lub tlo; klżdy lryl ozmczl fenyl ewentullnle podstlwlony 1, 2 lub 3 podstawnlkaml, nlezlleżnle od sleble wybrlnymi z grupy obejmującej nom chlorowcl, hydroksyl, grupę nltrową, grupę cyjlnową trifluorometyh Ci-salkil, Ci-ealkoksyl, grupę Ci-salkilotio, grupę merklpto, grupę lminową, grupę mono- l di(Ci(,alkilo)aminową, klrboksyl, Ci-ćalkoksyklrbonyl l Ciealkiloklrbonyl.
W zwlązklch o wzorze (I), w których R3, R4 lub R5 oznlczl Het, to wymlemony Het może być częśclowo lub clłkowlcle nl.sycony lub nlenlsycony. Zwlązkl o wzorze (I), w którym Het jest częśclowo nlsycony lub nlenlsycony l podstlwlony jest hydroksylem, grupą merklpto lub grupą minową, mogą również one lstnleć w postaclach tlutomerycznych. Postlcle te pomlmo, że dokłldnie me zlznlczono, równleż objęte są zlkresem niniejszego wynlllzku.
Stosownie w powyższych definlcjlch określenle ltom chlorowcl oznlczl ltom fluoru, chloru, bromu lub jodu; określenle Ci^lkll oznlczl prostołlńcuchowe lub rozglłęzlone nlsycone rodnlkl węglowodorowe, zlwlerające i do 4 ltomów węgll, tlkle jlk np. metyl, etyl, propyl, i-metyloetyl, butyl, i,i-dimetyloetyb i-metylopropyl, 2-metylopropyl; określenle Cieilkil oznlczl zdeflnlowlne wyżej rodnlkl Ci^llkilowe l lch wyższe homologl zlwlerające 5 lub 6 ltomów węgll; Cii2llkll ozmczl wyżej zdeflnlowlne rodnlkl Ci4llkilowe l lch wyższe homologl zlwle^rljące 5 do i2 ltomów węgll; C3-6cyklollkll oznlczl cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl l cykloheksyl; Cs-ellkenyl oznlczl prostohlńcuchowe lub rozglłęzlone rodnlkl węglowodorowe zlwlerljące jedno wlązlnle podwójne l mąjące 3 do 6 ltomów węgll, tlkle jlk np. 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metylo-2-butenyl, ltp., przy czym gdy C3-6llkenyl jest podstlwlony przy heterolt^mle, to wówczls ltom węgll z którym C3-6ąlkenyl jest zwlązlny z heteroltomem, korzystnle jest nlsycony; określenle Ci^llkllen ozmczl dwuwartościowe, prostołnicuchowe lub rozglłęzlone nlsycone rodnlkl węglowodorowe, zlwlerljące od i do 4 ltomów węgll, tlką jlk np. metylen, i,2-etylen, i,3-propylen, i,4-butylen, oraz rozglłęzlone lzomery powyższych grup; określenle Ci6alkilen oznlczl wyżej zdeflnlowlne rodnlkl Ci4llkilenowe l lch wyższe homologl zlwlerające 5 lub 6 ltomów węgll, tlkle jlk np. i,5-pentylen, i,6-heksylen l lch rozglłęzlone lzomery.
Wspomnllnyml uprzednlo dopuszczllnyml flrmakologicznie ldd^cyjnymł sollml z kwlslml są czynne terapeutycznie, nletoksyczne lddycyjne sole z kwlslml, które zwlązkl o wzorze (I) są zdolne tworzyć. Tlkie sole możnl dogodnle otrzymywlć poddljąc zlsldową postlć zwłązku o wzorze (I) odpowlednlm kwlsem, tlklm jlk kwlsy nleorglnlczne, np. kwls chlorowcowodorowy, np. chlorowodór, bromowodór, ltp. kwlsy, kwls sllrkowy, kwls lzotowy, kwls fosforowy, ltp., lub kwlsy orglniczne, np. octowy, propionowy, gllkolowy, mlekowy, plrogronowy, szczawiowy. mllonowy, bursztynowy, krotonowy, lzokrotonowy, jlbłkowy, wlnowy, cytrynowy, metlnosulfonowy, etrnosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksln(U'lmii^b^^:^i^ltfaiK^'^vy, sllicylowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy, ltp. kwlsy. Odwrotnle, sól w relkcjl z zlsldą możnl przekształclć w postlć wolnej zlsldy.
Określenle addycyjna sól z kwlsem obejmuje rówmeż wodzllny l solwlty, które zwlązkl o wzorze (I) są zdolne tworzyć. Przykłldlml tlklch postlcl są wodzllny, llkohollny ltp.
Zwlązkl według wymyku mlją kllkl lsymetrycznych ltomów węgll w swojej strukturze. ΚιζαΙι z tych centrów chtrllnoścl możm wsklzlć stosując symbole R l S.
Czyste stereolzomery zwlązków o wzorze (I) możnl otrzymywlć stosując znlne metody. Dllstereolzom^ery możnl rozdzlellć metodlml rozdzllłu fizycznego, tlklml jlk Ετ^ιΗ/,ι^ι selektywnl l metody chromltograficzne, np. rozdzllł w przeclwprądzle, chromltografia cleczowl, ltp., l enlncjomery możnl rozdzlellć mwząjem od sleble zgodnle ze znmyml metodlml rozdzielenia, np. przez krystalizącję selektywną lch diąstereoizomerycznych soli z chlralnyml kwasąmi. Czyste stereolzomery mogą równleż pochodzlć od odpowlednlch czystych stereolzomerów odpowlednlch zwlązków wyjśclowych pod wlrunkiem, że relkcje zlchodzą w sposób stereospecyficzny. Korzystnle, jeżell określony stereolzomer wytwlrzl slę metodlml stereos170 580 pecyficznymi. W metodach tych korzystnie stosuje się enancjomerycznie czyste związki wyjściowe. Stereoizomery związków o wzorze (I) są oczywiście objęte zakresem wynalazku.
W szczególności, wyżej zdefiniowany rodnik Het może być wybrany z grupy obejmującej pirydynyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę aminową, grupę mono- i diCCi-salknojaminową, arylo-Ci-6alkiloaminową, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową, Ci-ealkil, CiGalkoksyl, grupę Ci-6alkilotio, Ci-6alkoksykarbonyl, hydroksyl, Ci-ealknokarbonyloksyl, arylo-Ci--6rlkil i karboksyl; tlenek pirydynylu, ewentualnie podstawiony grupą nitrową; pirymidynyl, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę aminową, Ci-salknoaminową, arylo-Ci-salknoaminową, hydroksyl, C —salkil Ci-salkoksyl, grupę Ci -;alk Uotio i arylo-Ci-6alkil; pirydazynyl ewentualnie podstawiony Ci_6alkilem lub atomem chlorowca; pirazynyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą aminową lub Ci-6alkilem; tienyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub Ci-6alkilem; furanyl, ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem lub atomem chlorowca; pirolil, ewentualnie podstawiony Ci-6alkklem; tiazolil, ewentualnie podstawiony Ci^alkilem, Ci-6alkoksykarbonylem, arylem lub aryloCi-6alkilem; imidazolil ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej Ci-6alkil, aryloCi-ćalkil, lub grupa nitrowa; tetrazolil, ewentualnie podstawiony Ci-6alknem; 1, 3, 4-tiadiazolil ewentualnie podstawiony Ci-6alknem lub grupą aminową; 5,6-dihydro-4H-l,3-tiazyn-2-yl, ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; 4,5-dihydrotiazolil, ewentualnie podstawiony Ci-6^lklem; oksazolil, ewentualnie podstawiony Ci-ćalkilem; 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolil, ewentualnie podstawiony Ci-galkdem; 1,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)pirymidynyl, ewentualnie podstawiony Ci-6al kilem; 3,4-dihydro-4-oksopirymidynyl lub 4,5-dihydro-4-oksopirymidynyl, przy czym obydwa rodniki ewentualnie są podstawione co najwyżej 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej Ci-sHkil, grupę aminową, Ci-salkiloaminokarbonyloaminową, aryloaminokarbonyloaminową, aryloCi-alknoaminową i Ci-6alkiloaminową; 2,3-dihydro-3-oksopirydazynyl; 2-okso-3-oksazolidynyl; pirolidynyl; piperydynyl; morfolinyl; tiomorfolinyl; dioksanyl; ewentualnie podstawiony Ci-6allklem; indolil, ewentualnie podstawiony hydroksylem lub Ci-6alkilem; chinolinyl, ewentualnie podstawiony hydroksylem lub Ci_6alkilem; chinazolinyl, ewentualnie podstawiony hydroksylem lub C-salkilem; chinoksalinyl, ewentualnie podstawiony Ci_6alkilem; ftalazynyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca; l,3-diokso-lH-izoindol-2(3H)-il; 2,3dihydro-3-okso-4H-benzoksazynyl i 2,3-dihydro-1,4-benzodioksynyl, obydwa ewentualnie podstawione Ci-ealknem lub atomem chlorowca; 2-okso-2H-1-benzopiranyl i 4-okso-4H-lbenzopiranyl, obydwa ewentualnie podstawione Ci-6alkilem; 3,7-dihydro-1,3-dimetylo-2,6-diokso-lH-puryn-7-yl, ewentualnie podstawiony Ci6alkilem; 6-purynyl i dwupierścieniowe rodniki heterocykliczne o wzorze
(d°l).
(d-3).
fd-5).
(d-2), (d-4).
(d-6).
170 580
w którym
X1 i X2 niezależnie od siebie oznaczają O lub S; każdy R10 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-6alkil, aryloC1-aalkil, C1-6alkoksyC1-6alkil, hydroksyC1-6alkil lub Cj-ealkoksykarbonyl; każdy Rn niezależnie oznacza atom wodoru, C1-^ad1kil, hydroksyl, grupę merkapto, Cbaalkoksyl, grupę Ch^lrilotio, atom chlorowca lub Cl-6alkoksykaΓbonyloCl-6alki1;
Groznacza -CH=CH-CH=CH-; -S-CH=CH- lub -N=CH-NH-;
G2 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2>2-, -S-(CH2)s-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH2-, -NH-CH=N- lub -NH-N-CH-;
G3 oznacza -CH=CH-CH=CH-, CH2-NH-(CH2)2-, -S-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -N=CH-CH=CH, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- lub -CH=N-CH=N-;
G4 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- lub -CH=N-CH=N-, G5 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CHlub -CH=N-CH=N-, Gf’ oznacza -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- lub -CH=N-CH=N-, przy czym jeden lub dwa atomy wodoru w części benzenowej rodników o wzorze (d-2) lub (d-3), względnie jeden lub dwa atomy wodoru w rodnikach G1 g2, g3, g4, g5 lub Ga mogą być zastąpione przez Cb^Udl, grupę C1-6aHkilotio, C1-6^koksyl, lub atom chlorowca jeżeli są związane z atomem węgla, względnie przez C1-6^kil, Cr^^t^lk^j^l^iarbonyl lub aryloC1-^^kil, jeżeli są związane z atomem azotu, zaś aryl ma wyżej podane znaczenie.
Definicja arylu podana w r3, r4 i r5 oznacza zwłaszcza fenyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, C1-^^H^ilem, hydroksylem lub C1-^^H^(^ksylem, a określenie arylu podane w definicji Ra oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca.
Szczególna podgrupa spośród związków o wzorze (I) obejmuje te związki o wzorze (I), w których ugrupowanie o wzorze -A1=a2- A3=a4- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze (a-1) lub (a-2), inną szczególną podgrupę spośród związków o wzorze (I) stanowią te związki o wzorze (I), w których ugrupowanie o wzorze -A^^a2-a3=A4- oznacza dwuwartościowy rodnik mający wzór (a-3) do (a-5), w którym jeden lub dwa atomy wodoru mogą być niezależnie od siebie zastąpione przez C1.^^H^<^:ksyl lub hydroksyl.
Szczególnie interesującymi związkami z poprzednio wymienionych grup lub podgrup są te związki, w których B oznacza NR2, O lub CH2 i/lub L oznacza C1-#ilkil, C1_a;^^l^i^^^^arbonyl, Cl-6alkoksykabony1 lub rodnik o wzorze (c-1), (c-2), (c-3) lub (c-4).
Korzystnymi spośród szczególnie interesujących związków są związki o wzorze (I), w którym B oznacza NH lub CH2, i/lub n wynosi 1 lub 2, i/lub R oznacza rodnik o wzorze:
(b-l-a)
(b-l-b)
Korzystnymi związkami są którekolwiek z wyżej określonych grup związków, w których ugrupowanie o wzorze -A1=a2-A3=a4- oznacza rodnik dwuwartościowy o wzorze -CH=CHCH=CH- (a-1) lub -N=CH-CH=CH- (a-2), w którym jeden lub dwa atomy wodoru w rodnikach (a-l) lub (a-2) mogą być niezależnie od siebie zastąpione przez C-aalkoksyl lub hydroksyl, D oznacza CH2 i/lub L oznacza C1 -aakil, rodnik o wzorze (c-1), w którym r3 oznacza aryl lub Het,
170 580 rodnik o wzorze (c-2), w którym Y oznacza NH lub O, a r4 oznacza aryl lub Het, albo rodnik o wzorze -Alk-NH-CO-Het (c-3-a), przy czym każdy Het oznacza pirydynyl ewentualnie podstawiony grupą aminową lub Ci realklem; pirymidyny^ ewentualnie podstawiony grupą aminową lub Ci-etakilem; pirazynyl, ewentualnie podstawiony grupą aminową, tienyl, furanyl, tiazolil, ewentualnie podstawiony Ci-cedkilem, imidazolil, ewentualnie podstawiony Ci-6ialdiem, tetrazolil, ewentualnie podstawiony Ci-sakiiem, i,3,4-tiadiazolil, ewentualnie podstawiony C—saldlem lub grupą aminową, oksazolil, ewentualnie podstawiony Ci-ćdkilem, 4,5-dihydro-5-okso-iH-tetrazolil, ewentualnie podstawiony Ci-eaUdlem, 1,4-dihedro-2,4-diokso3(2H)-piremideyel, 3,4-dihydro-4oksopirymldeyel, ewentualnie podstawiony co najwyżej 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej Ci-sakil, grupę aminową i Ci-ealkiloaminową, 2-okso-3-oksazolideyyl, indolil, ewentualnie podstawiony Cl-6alkilem, ftalazynyl, 2-okso-2H-i-benzopiranyl, 3,7-dihydroi ,3-dimątylo-2,6-diokso-lH-puryn-7-el, ewentualnie podstawiony Ci-6aakilem, 6-purynyl lub dwupierścieniowe rodnik o wyżej określonym wzorze (d-i) do (d-8), w którym Ri0 i R-i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub Ci-ealkil, a w rodnikach (d-2) i (d-3), Xoznacza O, a każdy aryl oznacza niąpodstawioyy fenyl, fenyl podstawiony i lub 2 podstawnikami wybranymi niezależnie od siebie z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, trifluorometyl, Ci-ealkil i Ci-eaakoksyl i ewentualnie dodatkowo podstawiony trzecim podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, Ci-6alkil lub Ci-^^H^^^syl.
Bardziej korzystnymi związkami spośród korzystnych związków są te, w których L oznacza Ci3alkil.
Dalszymi, bardziej korzystnymi związkami są te, w których L oznacza rodnik o wzorze -Alk-R3 (c-i), w którym r3 oznacza 4-metoksyfenel-, 4-hydroksyfenyl, tienyl, tiazolil ewentualnie podstawiony Cl-6alkiląm, oksazolil, 4,5-dihydro-iH-tątrazolil ewentualnie podstawiony Ci-salklem, 2,3-dihydro-2-okso-bąnzimidazol-i-il, l,4-dihydro-2,4-diokso3(2H)-piremideyel, tienyl, 2-okso-2H-i-benzopirayel lub r3 oznacza rodnik o wzorze
(d-l-a) (d-4-a) w których Gi g2 i Rw mają wyżej podane znaczenie.
Jeszcze innymi bardziej korzystnymi związkami spośród tych korzystnych związków są te, w których L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-R4 (c-2), w którym Y oznacza NH lub O, a R oznacza tiazolil, pirydynyl, i,3,4-tiadiazolil, ewentualnie podstawiony Ci-esaknem lub grupą aminową, pirymidyny! ewentualnie podstawiony grupą aminową, S-purynyl, 3,4-dihydro-4oksopiremidynel, ftalazynyl lub 3H-imidazo[4,5-c]piredyn-2-yl.
Interesującymi związkami w zakresie niniejszego wynalazku są te związki o wzorze (I), w których ugrupowanie o wzorze -A-=a2-a3=a4- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze CH=CH-CH=CH- (a-i) lub -N=CH-CH=CH- (a-2), B oznacza NH, CH2 lub O, R oznacza rodnik o wzorze
(b-l-c) (b-l-d) (b-l-e) (b-2-b)
170 580 <·\
R oznacza C1-4alkil, n wynosi 1, L oznacza Cb4alkil, CMalkoksykarbonyl lub rodnik o wzorze -Alk-R3 (c-1), -Alk-Y-R. (c-2) albo -Alk-Z-C(=X)-Z2-R5 (c-3), Alk oznacza CMalkilen, r3 oznacza fenyl, C^alkoksyfenyl lub rodnik o wzorze
O w którym G. oznacza -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2- lub -S-CH=CH-, Y oznacza O lub NH, r4 oznacza atom wzdzou, C^alkU lub pirymidynyl, r5 oznacza CMalkil, Z1 oznacza NH, Z oznacza O, a X oznacza O.
Szczególnie interesującymi związkami są te spośród interesujących związków, w których B oznacza NH lub CH2, R2 oznacza metyl, L oznacza C1-.alkil lub rodnik o wzorze -Alk-R3 (c-1), -Alk-Y-R4 (c-2) lub -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5 (c-3), a Alk oznacza C2-4ałkilen, R3 oznacza Ametoksyfenyl lub rodnik o wzorze
-Nw którym G2 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3; -S-(CH2)2- lub -S-CH=CH-, Y oznacza O lub NH, a r4 oznacza Cwalkil lub 2-pirymidynyl.
Innymi szczególnie interesującymi związkami są te związki, w których B oznacza NH lub CH2, R2 oznacza metyl, L oznacza Cl-4alkoksykaobonzl, fenylometyl, hydrzksyztyl lub aminoetyl.
Najbardziej interesującymi związkami są te spośród interesujących związków, w których L oznacza metyl lub rodnik o wzorze -Alk-R3 (c-1), Alk oznacza 1,2-etylen, a r3 oznacza 4-metoklyfenyl lub rodnik o wzorze
w którym G2 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2- lub -S-CH=CH- . Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze (II)
R
170 580 w którym B, R, ugrupowanie -A1=a2-a3=a4- i n mają wyżej podane znaczenie poddaje się N-alkilowaniu za pomocą reagenta alkilującego o wzorze L-W (III), w którym L ma wyżej podane znaczenie, a W oznacza grupę odszczepiającą się, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności zasady; i ewentualnie związki o wzorze (I) przekształca się w sól działając farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem albo odwrotnie, sól przekształca się w wolną zasadę działając alkaliami; i/lub wytwarza się stereoizomery takich związków.
Reakcję N-alikowania związku o wzorze (II) za pomocą związku o wzorze L-W (III) można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. woda, węglowodór aromatyczny, np. benzen, toluen, ksylen, itp. alkanol, np. metanol, etanol, 1-butanol, itp. keton, np. aceton, 4-metylo-2-pentanon, itp., eter, np. 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, eter etylowy, itp. dipolamy rozpuszczalnik aprotonowy, np. N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, dimetylosulfotlenek, nitrobenzen, 1-metylo-2-pirolidynon, itp. albo mieszanina takich rozpuszczalników. W celu związania kwasu uwalniającego się podczas reakcji można dodawać odpowiednią zasadę, taką jak np. węglan, wodorowęglan, alkosylan, wodorek, amid, wodorotlenek lub tlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, węglan potasowy, metoksylan sodowy, etoksylan sodowy, tert-butoksylan potasowy, wodorek sodowy, amidek sodowy, wodorotlenek sodowy, węglan wapniowy, wodorotlenek wapniowy, tlenek wapniowy, itp., albo zasadę organiczną, taką jak np. amina, np. N,N-dietyloetanoamina, N-O-metyloetylo^-propanoamina, 4-etylomorfolina, pirydyna, itp. w niektórych przypadkach wskazany jest dodatek jodku, korzystnie jodku metalu alkalicznego. Szybkość reakcji można przyspieszyć stosując nieco podwyższoną temperaturę i mieszanie. Ponadto, może być korzystne prowadzenie N-alkilowania w obojętnej atmosferze, np. w wolnym od tlenu argonie lub azocie.
Alternatywnie, powyższe N-alkilowanie można prowadzić stosując znane warunki reakcji z katalitycznych reakcji przeniesienia fazy. Warunki te polegają na mieszaniu reagentów z odpowiednią zasadą, ewentualnie w atmosferze gazu obojętnego, jak to opisano powyżej, w obecności odpowiedniego katalizatora przeniesienia fazy, takiego jak np. halogenek, wodorotlenek, wodorosiarczan trialkilofenylometyloamoniowy, tetraalkiloamoniowy, tetraalkilofosfoniowy, tetraarylofosfoniowy, itp. katalizatory.
Produkty reakcji można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej i ewentualnie dalej oczyszczać zgodnie ze znanymi metodami.
Związki wyjściowe stosowane w sposobie według wynalazku można wytwarzać zgodnie ze znanymi metodami wytwarzania podobnych związków, a niektóre są związkami nowymi.
Związki o wzorze (I), ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i stereoizomery wykazują użyteczne właściwości farmakologiczne. W szczególności są one związkami o działaniu przeciwalergicznym i przeciwhistaminowym, których skuteczność może być wykazana w następujących testach, np. Ochrona szczurów przed związkiem 48/80 wywołującym śmiertelność, PCA (Pasywna anafilaksja skórna) - test przeprowadzony na szczurach, opisanymi w Drug Dev. Res. 5,137-145(1985), Śmiertelność wywołana histaminą - test przeprowadzony na świnkach morskich i Test alergii wywołanej glistą Ascaris u psów. Dwa ostatnie testy opisano w Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251,39-51(1981).
Użyteczne właściwości przeciwalergiczne i przeciwhistaminowe związków o wzorze (I) oceniono na podstawie, np. testu Ochrona szczurów przed wywołującym śmiertelność związkiem 48/80, który przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-4 556 660. Związki o wzorze (I) podawano szczurom podskórnie i doustnie. Stwierdzono, że wartość ED50 (mg/kg) dla związków 9,16,23,27,28,29,55,62,69 i 70 wynosiła 0,04 mg/kg. Z dalszych badań farmakologicznych wynika, że związki o wzorze (I), w którym ugrupowanie -A =AZ-A =A - oznacza grupę (a-6) i (a-7) wykazują działanie porównywalne do wyżej wymienionych związków.
W tabeli 1 przedstawiono dane porównawcze uzyskane w teście Ochrona szczurów przed wywołującym śmiertelność związkiem 48/80. Poniższe dane wyraźnie wykazują wyższość farmakologicznego działania nowych związków w stosunku do związków znanych ze stanu techniki.
170 580 o o co tn
Q co W «r
ŁL
CN
CTi
CN σ
cu
W *·%.
E·
U
CU
Ai
N (tf •t-ł
N
Ui <U ε
C u«r o
λ:
co o
co o
Ui
Ό
N
a co
P
C
Ai
CU
N (tf •H
2s
N
•V
CN
Ul
C a;
<u
N itf •H
N
V) a
u-
CO
CN
Ul
C a:
(U
N
Itf •H £
CC
O O 00 tn
Q co W n·
U n
co co
Tabela 1. Dane porównawcze a:
•h a
o tu •p c
μ w
/^z
V| u-
ϋ m
co
P
C /^Z
M je*
Qε η
N
P
CO
Z
V)
E •n c<3 o •p w >1
O -P
C cn <u r~ -p tn
Ai (β tn (U CLcc N co itf 01 Ν' Ά ·—
CL P NOC
tn m
P c
Ai
Φ
N
Itf •P £
CC >1
O
P c cn cu rp tn iC tn CL σι co cn •H
CL P 0 C
N
ΓΛ
N +J ω
>.
s o
-P
C cn (U r-P tn ιϋ tn CL cn co itf W 'a·
CL P 0 C
170 580 'ϋ β
ο
Tabela ο Ο 03 ιη
Ω co W «3· ο
CM σ\
CM
λ:
Ν
Itf •Η
Ν
Φ ε
•Η
Μ
Ο
Ν
S ο Ο 03 ιη
Q co Η τ U
-Η
Λί
-Η β
Λ ϋ
Φ
-Ρ (δ
+) ω
ιο
Μ3 •e* ο
ο
Q
ιη
CM
ε <
•ο
Ν ρ
ω >1
4J ιη Φ Γ•Ρ ιη (0 ιη Λσι ΙΟ η *3* •rl
CU Li 0 3
Μ
U ε
Ν
Az
Ts ιη
CM ιη
Μ
Φ
Ν (tf
Ρ w
>1
Ο •Ριη 3> φιη +) ιη «3 σ\ Ολο •Η ο
ο
ο ·» ο
ιη
CM
170 580
Interesująca cecha niniejszych związków polega na ich szybkim rozpoczęciu działania i korzystnym trwaniu tego działania.
Zz względu na przzciwalergiczne właściwości, związki o wzorze (I) i ich addycyjne sole z kwasami są bardzo użyteczne w leczeniu szerokiego zakresu chorób alergicznych, takich jak np. alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, pokrzywka przewlekła, astma alergiczna, itp.
Zz względu na ich użyteczne właściwości pOΙZciwalerziczne, nowym związkom można nadawać postać różnych środków do podawania pacjentom. W celu wytworzenia środków przzciwalergicznych, skuteczną ilość nowego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem, przy czym nośnik ten może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego, doskómego lub do wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne nośniki farmaceutyczne, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory, względnie np. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące lub środki dezintegrujące. Zz względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają w większej części jałową wodę, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, np. polepszające rozpuszczalność. Można np. wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy.
Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, z zastosowaniem ciekłych nośników, środków suspendujocych, itp. W środkach do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami szkodliwego wpływu na skórę. Takie dodatki mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki tz można podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie przez skórę, miejscowo lub jako maść. Sole addycyjne związków o wzorze (I) z kwasami, dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodziz w porównaniu z odpowiednimi zasadami, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania środków wodnych.
Szczególnie korzystne jest wytwarzanie środków farmaceutycznych w postaci dawkowanej dla ułatwienia podawania i równomiernego dozowania. Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie postać dawkowania odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako jednostki dawkowane, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość substancji czynnej, obliczoną dla wywołania żądanego efektu terapeutycznego w połączeniu z żądanym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci są tabletki (w tym znaczone i powlekane), kapsułki, pigułki, torebki zawierające proszek, opłatki, roztwory i zawiesiny do wstrzykiwania, opakowanie o objętości łyżeczki lub łyżki, itp. oraz opakowania zawierające ich wielokrotności.
Nowe związki znaj dują zastzszwaniejako substancje czynne środków do leczenia zwierząt ciepłzkowistych cierpiących na choroby alergiczne. Sposób leczenia polega na podawaniu zwierzętom ciepłokrwistymprzeciwalergicznie skutecznej ilości związków o wzorze (I) lub jzgo farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
Fachowcy w dziedzinie leczenia chorób alergicznych łatwo określą skuteczną ilość związku na podstawie wyników wyżej opisanego testu. Na ogół uważa się, że skuteczna przeciwalergicznie ilość wynosi od około 0,001 mg/kg do około 20 mg/kg wagi ciała, a zwłaszcza od 0,01 mg/kg do około 5 mg/kg wagi ciała.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, nie ograniczając zakresu ninizjszzgo wynalazku we wszystkich jego aspektach. O ile nie podano inaczej wszystkie części są częściami wagowymi.
170 580
Przykład I.
a) Mieszaninę 2,9 części 4-[(iH-benzimidazol-2-ilo)-amino]-i-piperydynokarboksylanu etylu, 1,8 części monochlorowodorku 4-(chlorometylo)-2-raetylotiazolu, 2,12 części węglanu sodowego i 45 części N,N-dimetyloacetamidu mieszano w 70°C przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i produkt wyekstrahowano 4-metylo-2-pentanonem. Ekstrakt wysuszono, przesączono, odparowano i pozostałość poddano krystalizacji z acetonitrylu. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymano 1,5 części (37,5%) 4-[[1-[(2-metylo-4-tiazolilo)-metylo]iH-benzimidazol-2-ilo]amino-1-piperydynokarboksylanu etylu; temperatura topnienia 160°C (związek nr 12).
b) Mieszaninę związku nr 12,34 części wodorotlenku potasowego i 160 części 2-propanolu mieszano przez całą noc w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość roztworzono w wodzie. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość przekształcono w trichlorowodorek w 2-propanolu. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymano 20 części (71,2%) półwodzianu trichlorowodorku l-[(2-metylo-4-tiazolilo)metylo]-N-(4-piperydynylo)-1H-berizimidazolo-2-aminy; temperatura topnienia 206,4°C (związek nr 13).
c) Mieszaninę 2,3 części 6-(2-chloroetylo)-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-onu, 3,3 części związku nr 13,1,6 części węglanu sodowego i 160 części 4-metylo-2-pentanonu mieszano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztworzono w wodzie. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2Ck/CH3OH(NH3) 95:5). Z żądanej frakcji odparowano eluent, a pozostałość poddano krystalizacji z acetonitrylu. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymano 1,64 części 7-metylo-6-[2-[4-[[1-[(2-metylo-4-tiazolllo)metylo]-iH-benzimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]etylo]-5H-tiazolo-[3,2-a]-pirymidyn-5-onu; temperatura topnienia 129,8° (związek nr 18).
Przykład II.
Mieszaninę 2,26 części 3-(2-chloroetylo)-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu,
3,2 części związku nr 2, 1,06 części węglanu sodowego i 45 części N,N-dimetyloacetamidu mieszano w 70°C przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Osad przesączono i gotowano w metanolu. Produkt odsączono na gorąco, otrzymano 2,1 części (41,5%) 2-metylo-3-[2-[4-[[3-[(6-metylo-2-pirydynylo)-metylo]-3H-imidazo[4,5-b]-pirydyn-2-ylo]amino] - 1-piperydynylo|etYlo]-4H-pii^_V(^i^^[ 1,2-aJpirymidyn-4-onu; temperatura topnienia 233,1°C (związek 7).
Wszystkie związki wyszczególnione w tabelach 2, 3, 4, 5 i 6 wytworzono zgodnie z opisanymi w powyższych przykładach procedurami.
170 580
Tabela 2.
Związek nr | L | Dane fizyczne |
1 | ch3-ch2-ooc- | - |
2 | H- | 147,6°C/H20(l:1/2) |
3 | CH3” | 130,5°C |
4 | ho-(ch2)2- | 152,0°C |
5 | CH7-CH9-00C-NH-(CHo)9- | 139,6°C |
6 | CH3°-C6H4-(C H2)2- | 142,3°C |
7 8 | 0 4 | 233,1°C |
9 | 187,4°C | |
10 | 185,4°C | |
mPi fc>yr 0 | ||
11 | rvyc^ | 215,5°C |
Lny\^)- 0 |
Tabela 3
170 580
Związek nr
Dane fizyczne (temp.top.-sól)
CH -CH -00Cw £
HCH3-CH2-0-(CH2)2 Cn3Q-C^Cii2}2 ch3
O
CH3-CH2-00C-
C6HS-CH2CH3-CH2-OOC-
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
150°C
206,4°C/HC1(1:3)/H20(l 201,6°C/(COOH)2(1:2) 228,5oC/HC1(1:2)/H20 221,3oC/(C00H)2(1:2)
185,4°C
129,8°C
186,1°C
127,7°C
137,0°C
CH,
CH,
CH,
CH,
CH, :l/2)
160,4°C
115,1°C 125,0°C 155,9°C
150,7°C fumaran (1:3/2)
2-propanolan(l:1)
153,4°C
170 580
Związek nr | L | B | Dane fizyczne (temp.top.-sól) |
29 | 0 | CH2 | 179,9°C |
Związek nr | L | B | Dane fizyczne (temp.top.-sól) |
30 | ch3-ch2-ooc- | NH | 155,1°C |
31 | H- | NH | 239,2°C |
32 | ^Y^CHĄ- 0 / CM», | NH | 196,7°C |
33 | CX 0 | NH | 204,2°C |
34 | ©X,- 0 | NH | 125,5°C |
35 | C6H5-CH2- | ch2 | 119,6°C |
36 | CH3-Ch2-00C- | CH2 | 101,3°C |
37 | H- | CH2 | |
38 | XX 0 | ch2 | 161,7°C/H20(l:l/2) |
39 | XX- | CH2 | 158,5°C/H20(1:3/2) |
170 580
Związek nr | L | B | Dane fizyczne (temp.top.-sól) |
40 | 0 | ch2 | 171,0°C |
41 | ^YWr 0 | NH | 219,8°C |
42 | H3C' | NH | 114,S°C/H20 (1:3/2) |
43 | Ο^Ο-Ο^-ίΟ^- | NH | 103,1°C |
170 580
Związek nr | L | Β | Dane fizyczne (temp.top.-sól) | |
52 | ch3 | 0 | 144,0°C | |
w 0 | ||||
53 | CH -CH_3 2 | ooc- | ™2 | 159,7°C |
54 | H | CH2 | - | |
55 | 0 | Λ X(CM2)ł- | CH2 | 176,1°C |
56 | 0 | Λ XC^X” | ch2 | 222,5°C fumaran 11:1) |
57 | 0? 0 | CH2 | 160,6°C fumaran (1:3/2.) 2-propanolan(1:1) |
Związek nr | L | B | Dane fizyczne (temp.top.-sól) |
58 | ch3-ch2-ooc- | NH | 183,6°C |
59 | H- | NH | - |
60 | 0 | NH | 147,7°C/H20 |
61 | o | NH | 215,5°C |
62 | ch3- | NH | 128,5°C/H20(1:1/2) |
1710580
170 580
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz
Cena 4,00 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolilowych i pirydynylowych o wzorze (I),R ' w którym -A*=A2-A3=A4- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH(a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CH-N=CH- (a-4), -CH=CH-CH=N(a-5), -N=CH-N=CH- (a-6) lub -CH=N=CH=N- (a-7), przy czym jeden lub dwa atomy wodoru w rodnikach (a-1) do (a-7) mogą być niezależnie od siebie zastąpione przez atom chlorowca, Ci-6alkil, Cj-6alkoksyl, hydroksyl lub trifluorometyl, B oznacza NR1, CH2, O, S, SO lub SO2, w którym Ri oznacza atom wodoru lub Ci-alkil, R oznacza rodnik o wzorze:w którym D oznacza Ci-4alkilen, R oznacza Cn^^lkil, n wynosi 0, 1 lub 2, L oznacza Ci-i2alkil, C3-6cykloalkil, C3-6alkenyl ewentualnie podstawiony arylem, Ci-is^Udil^liarbonyl, C i-aakoksykarbonyl, arylokarbonyl, aryloCi-6alkoksykarbonyl lub rodnik o wzorze -Alk-R3 (c-1), -Alk-Y-R4 (c-2), -Alk-Zi-C(=X)-Z2-R5 (c-3) lub -CH2-CHOH-CH2-O-R6 (c-4), w których to wzorach R 3 oznacza grupę cyjanową, aryl lub grupę Het, r4 oznacza atom wodoru, aryl, grupę Het lub Ci-6alkil ewentualnie podstawiony arylem lub grupą Het, r5 oznacza atom wodoru, aryl, grupę Het lub Ci-ć^l^il ewentualnie podstawiony arylem lub grupą Het, r6 oznacza aryl lub naftalenyl, Y oznacza O, S, NR7, przy czym R7 oznacza atom wodoru, Ci-salkil lub Ci-6alkiiokarbonyl, Zi i Z2 niezależnie od siebie oznaczają O, S, NR8 lub bezpośrednie wiązanie, przy czym r8 oznacza atom wodoru lub Ci-salkil, X oznacza O, S, NR9, przy czym R9 oznacza atom wodoru lub Ci-salkil lub grupę cyjanową, każdy Alk niezależnie oznacza Ci-sńkńen, a każda grupa Het oznacza (i) ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 12,3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki i atom azotu z tym, że co najwyżej 2 atomy tlenu i/lub siarki są obecne w układzie, (ii) ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1 lub 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki i atom azotu, skondensowany z ewentualnie podstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem przez 2 atomy węgla lub 1 atom węgla i 1 atom azotu, zawierający w pozostałym skondensowanym pierścieniu tylko atomy węgla, albo (iii) ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1 lub 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki i atom azotu, skondensowany z ewentualnie podstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem heterocyklicznym przez 2 atomy węgla lub 1 atom azotu, zawierający w pozostałym skondensowanym pierścieniu 1 lub 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmu170 580 jącej atom tlenu, atom siarki i atom azotu, przy czym gdy Het oznacza układ jednopierścieniowy, to może on zawierać do 4 podstawników, a gdy Het oznacza dwucykliczny układ pierścieniowy, to może on ewentualnie zawierać do 6 podstawników, przy czym podstawniki te wybrane są z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-6alkiio)aminową, grupę arylo-Ci-ćalkiloaminową, grupę nitrową, grupę cyjanową, aminokarbonyl, Ci^lkil, Ci-6aH<oksyl, grupę Ciealkilotio, Ci-ćaakoksykarbonyl, Ci^alkoksyCi-6dkil, Ci-eakoksykarbonyloCi-&ałkil, hydroksyl, grupę merkapto, hydroksyCi-salkil, Ci-eeUnokarbonylooksyl, aryl, arylo-Ci-66akil, karboksyl, grupę Ci-^^H^^^loaminokarbonyloaminową, grupę aryloaminokarbonyloaminową, grupę okso lub tio, a każdy aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony i, 2 lub 3 podstawnikami, niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, trinitrometyl, Ci-ealkil, Ci-eaakoksyl, grupę Ci-eafkślotio, grupę merkapto, grupę aminową, grupę mono- lub di^Ci-saakilojaminową, karboksyl, Ci-6alkoksykarbonyl i Cl-66lkiiokarbonyl oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych takich związków z kwasem lub stereoizomerów, znamienny tym, że związek o wzorze (II)R w którym B, R, ugrupowanie -A’=A2-A3=A4- i n mają wyżej podane znaczenie poddaje się N-alkilowaniu za pomocą reagenta alkilującego o wzorze L-W (III), w którym L ma wyżej podane znaczenie, a W oznacza grupę odszczepiającą się, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności zasady; i ewentualnie związki o wzorze (I) przekształca się w sól, działając farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem albo odwrotnie, sól przekształca się w wolną zasadę działając alkaliami; i/lub wytwarza się stereoizomery takich związków.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, te związzk o wzorze (ir), w któwm ugrupowanie o wzorze -Ai=A2-A3=A4- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CHCH=CH- (a-1) lub -N=CH-CH=CH- (a-2); B oznacza NH, CH2 lub O, R oznacza rodnik o wzorzeR2 oznacza Ci-talkil, n wynosi i, poddaje się N-alkilowaniu za pomocą związku o wzorze L-W, w którym W oznacza grupę odszczepiająca się, a L oznacza Ci-4alkil, Cl-4alkoksykarbonel lub rodnik o wzorze -Alk-R3 (c-i), -Alk-Y-R4 (c-2) lub -Alk-Z'-C(=X)-Z2-R5 (c-3), a Alk oznacza Ci-talkilen, r3 oznacza fenyl, Cl-4alkoksefenel lub rodnik o wzorzeO w którym G2 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2- lub -S-CH=CH-, Y oznacza O lub NH, R4 oznacza atom wodoru, C^alkil lub pirymidynyl, R5 oznacza C1-4alk.il, Z1 oznacza NH, Z2 oznacza O, a X oznacza O.
- 3. Sposób wedłb g zastrz. 1 ,znamienny tym, żezwi ąeek o wzkrze (ΙΓ), ze którym tó oznacza NH lub CH^R oznacza rodnik o wzorze (b- H lub (b-2), w których D ma znaczenie podane w zastrz. 1, a R. oznacza metyl, ugrupowanie -A=A2-A3=A4- i n mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się N-alkilowaniu za pomocą związku o wzorze L-W, w którym W oznacza grupę zdszcΙzpiającą się, a L oznacza Ci-^alkil lub rodnik o wzorze -Alk-R3 (c-1), -Alk-Y-R4 (c-2) albo -Alk-Z ^©ΧΙ-Ζ2^ (c-3), w których Alk oznacza C2-4alkilen, R. oznacza 4-metzksyfenyl lub rodnik o wzorze w którym G2 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2- lub -S-CH=CH-, Y oznacza O lub NH, r4 oznacza atom wodoru, Ci4alkil lub pirymidynyl.
- 4. SposóS weblug zauZrz. 1, znamennny tym, z związzk o wzozze CO^, w kzórym ugrupowanie -A1=a2-A4=a4-, C, R i n mają znaczenie podane w zastrz. 1 poddaje się N-alkilowaniu za pomocą związku o wzorze L-W, w którym W oznacza grupę odszczepiającą się, a L oznacza metyl, lub rodnik o wzorze -Alk-R3, w którym Alk oznacza rodnik l^-etyleno, a r3 oznacza 4-metoksyfenyl lub rodnik o wzorze w którym g2 oznacza -CH=CH-CH=CH- -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2- lub -S-CH=CH-.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US55432590A | 1990-07-19 | 1990-07-19 | |
PCT/EP1991/001292 WO1992001697A1 (en) | 1990-07-19 | 1991-07-09 | Novel substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL297612A1 PL297612A1 (pl) | 1992-07-13 |
PL170580B1 true PL170580B1 (pl) | 1997-01-31 |
Family
ID=24212925
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL91297612A PL170580B1 (pl) | 1990-07-19 | 1991-07-09 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolilowych i pirydynylowych PL PL |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0539420B1 (pl) |
JP (1) | JP3085707B2 (pl) |
KR (1) | KR100206723B1 (pl) |
CN (1) | CN1037770C (pl) |
AT (1) | ATE188477T1 (pl) |
AU (1) | AU646280B2 (pl) |
CA (1) | CA2086546A1 (pl) |
CZ (1) | CZ279903B6 (pl) |
DE (1) | DE69131895T2 (pl) |
DK (1) | DK0539420T3 (pl) |
ES (1) | ES2142802T3 (pl) |
FI (1) | FI102753B1 (pl) |
GR (1) | GR3032999T3 (pl) |
HU (1) | HU221298B1 (pl) |
IE (1) | IE912533A1 (pl) |
IL (1) | IL98865A (pl) |
MX (1) | MX9100307A (pl) |
NO (1) | NO304791B1 (pl) |
NZ (1) | NZ238863A (pl) |
PH (1) | PH31063A (pl) |
PL (1) | PL170580B1 (pl) |
PT (1) | PT98366B (pl) |
RU (1) | RU2067978C1 (pl) |
SK (1) | SK280690B6 (pl) |
TW (1) | TW209217B (pl) |
WO (1) | WO1992001697A1 (pl) |
ZA (1) | ZA915654B (pl) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2048109B1 (es) * | 1992-07-20 | 1994-12-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol. |
US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
US5998439A (en) | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
KR100731271B1 (ko) | 1999-06-28 | 2007-06-21 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 호흡기 신시티움 바이러스 복제 억제제 |
SI1196408T1 (en) | 1999-06-28 | 2005-02-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
TR200500707T2 (tr) * | 1999-06-28 | 2005-04-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Solunum sistemi sinsitiyal virüsünün replikasyonunu inhibe edici maddeler. |
GEP20084540B (en) | 2003-01-14 | 2008-11-25 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
US7388021B2 (en) * | 2004-05-12 | 2008-06-17 | Bristol Myers Squibb Company | Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
PE20131371A1 (es) | 2010-09-22 | 2013-11-25 | Arena Pharm Inc | Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este |
EP3040334A1 (en) * | 2014-12-29 | 2016-07-06 | Faes Farma, S.A. | New benzimidazole derivatives as antihistamine agents |
NZ734220A (en) | 2015-01-06 | 2022-01-28 | Arena Pharm Inc | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
IL285890B (en) | 2015-06-22 | 2022-07-01 | Arena Pharm Inc | Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4556660A (en) * | 1982-07-12 | 1985-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
US4634704A (en) * | 1983-10-06 | 1987-01-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines |
US4695569A (en) * | 1983-11-30 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
US4695575A (en) * | 1984-11-13 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines |
US4588722A (en) * | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
GB8515934D0 (en) * | 1985-06-24 | 1985-07-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | (4-piperidinomethyl and-hetero)purines |
US4835161A (en) * | 1986-02-03 | 1989-05-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines |
DE3701863A1 (de) * | 1987-01-23 | 1988-08-04 | Standard Elektrik Lorenz Ag | Sender zur kohaerent optischen nachrichtenuebertragung |
US4897401A (en) * | 1987-06-19 | 1990-01-30 | Janssen Pharmaceutical N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases |
CA1317939C (en) * | 1987-07-01 | 1993-05-18 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines |
GB8900380D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
-
1991
- 1991-07-05 NZ NZ238863A patent/NZ238863A/xx unknown
- 1991-07-09 EP EP91912667A patent/EP0539420B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-09 AU AU82093/91A patent/AU646280B2/en not_active Ceased
- 1991-07-09 PL PL91297612A patent/PL170580B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-07-09 ES ES91912667T patent/ES2142802T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-09 WO PCT/EP1991/001292 patent/WO1992001697A1/en active IP Right Grant
- 1991-07-09 CA CA002086546A patent/CA2086546A1/en not_active Abandoned
- 1991-07-09 JP JP03511645A patent/JP3085707B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-09 HU HU9300096A patent/HU221298B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-09 RU RU9192016595A patent/RU2067978C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-09 DE DE69131895T patent/DE69131895T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-09 KR KR1019930700122A patent/KR100206723B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-09 AT AT91912667T patent/ATE188477T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-09 DK DK91912667T patent/DK0539420T3/da active
- 1991-07-11 PH PH42771A patent/PH31063A/en unknown
- 1991-07-17 IL IL9886591A patent/IL98865A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 PT PT98366A patent/PT98366B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 IE IE253391A patent/IE912533A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-07-18 SK SK2239-91A patent/SK280690B6/sk unknown
- 1991-07-18 ZA ZA915654A patent/ZA915654B/xx unknown
- 1991-07-18 CZ CS912239A patent/CZ279903B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-19 MX MX9100307A patent/MX9100307A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-07-19 CN CN91104906A patent/CN1037770C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-03 TW TW080106084A patent/TW209217B/zh active
-
1993
- 1993-01-15 NO NO924313A patent/NO304791B1/no unknown
- 1993-01-18 FI FI930199A patent/FI102753B1/fi active
-
2000
- 2000-03-21 GR GR20000400699T patent/GR3032999T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL170580B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolilowych i pirydynylowych PL PL | |
AU2016225896B2 (en) | Heterocyclic compounds useful as PDK1 inhibitors | |
JP5997335B2 (ja) | N含有複素環式化合物 | |
JP2938492B2 (ja) | 2―アミノピリミジノン誘導体 | |
CA2778680C (en) | N-containing heteroaryl derivatives as jak3 kinase inhibitors | |
CA1257258A (en) | Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines | |
EP2150544B1 (en) | Mapk/erk kinase inhibitors | |
PL169361B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolilowych PL PL PL | |
AU2009208947A1 (en) | Oxim derivatives as HSP90 inhibitors | |
RU1825364C (ru) | Способ получени производных 2-амино-пиримидинона и их приемлемых в фармацевтическом отношении кислых аддуктов | |
HU221016B1 (hu) | Imidazo[2,1-b][3]benzazepin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra és intermedierek | |
KR20150110569A (ko) | 호흡기 합포체 바이러스의 항바이러스제로서의 퀴녹살리논 및 디하이드로퀴녹살리논 | |
WO1999043678A1 (fr) | Medicaments et prophylaxie contre la maladie de parkinson | |
KR880000044B1 (ko) | N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘아민의 제조 방법 | |
Singh et al. | Novel and potent adenosine 3', 5'-cyclic phosphate phosphodiesterase III inhibitors: thiazolo [4, 5-b][1, 6] naphthyridin-2-ones | |
CA1262348A (en) | 1h-indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1h-purine-2,6- diones | |
El-Gabry et al. | Novel diphenyl ether-heterocycles hybrids: Synthesis via Hantzsch and Biginelli reactions, molecular docking simulation, and antimicrobial activities | |
PL183291B1 (pl) | Nowe pochodne 4-(1H-indol-1-ilo)-1-podstawionej piperydyny o działaniu antypsychotycznym, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania nowej pochodnej 4-(1H-indol-1-ilo)-1-podstawionej piperydyny | |
JPH02290874A (ja) | ヒドロキシアルキルフラニル誘導体 | |
Singh et al. | Intramolecular cyclocondensation of α-oxoketene N, N-, N, S-and N, O-acetals: synthesis of novel pyrido [1, 2-a] pyrimidinium tetrafluoroborates | |
WO2021168521A1 (en) | Inhibitors of necroptosis | |
CN113620956A (zh) | 转化生长因子受体拮抗剂、其制备方法和应用 | |
IE43150B1 (en) | N-/(1-piperidinyl)alkyl/arylcarboxamide derivatives | |
El-Taweel et al. | Utility of anilides as building block to synthesize some heterocyclic compounds for biological evaluation: New synthesis of dihydropyridine, pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine and thiazolo [3, 2-a] pyrimidine derivatives | |
Singh et al. | Intramolecular cyclocondensation of a-oxoketene N, N-, N, S-and N, O-acetals: synthesis of novel pyrido [1, 2-a] pyrimidinium tetrafluoroborates. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050709 |