PL169361B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolilowych PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolilowych PL PL PL

Info

Publication number
PL169361B1
PL169361B1 PL91297611A PL29761191A PL169361B1 PL 169361 B1 PL169361 B1 PL 169361B1 PL 91297611 A PL91297611 A PL 91297611A PL 29761191 A PL29761191 A PL 29761191A PL 169361 B1 PL169361 B1 PL 169361B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
hydrogen
optionally substituted
alk
6alkyl
Prior art date
Application number
PL91297611A
Other languages
English (en)
Other versions
PL297611A1 (pl
Inventor
Frans E Janssens
Francois M Sommen
Ann Ch J Dierckx
Ludwig P Cooymans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL297611A1 publication Critical patent/PL297611A1/xx
Publication of PL169361B1 publication Critical patent/PL169361B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolilowych.
W opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki US-4 556 660; 4 634 704; 4 695 569; 4 695 575;
588 722; 4 835 161; 4 897 401; oraz europejskich opisach patentowych EP-A-O 206 415 i 0297 661 ujawniono pochodne piperydyny podstawione benzimidazolem i imidazopirydyną o działaniu przeciwhistaminowym i jako antagonistów serotoniny.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne oksazolilowe o wzorze:
B
/1/ i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne i steroizomery, w którym to wzorze -A1 = A2A3 = A4- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze: -CH = CH-CH = CH- (a-1); -N = CHCH = CH- (a-2); -CH = N-CH = CH- (a-3); -CH = CH-N = CH- (a-4); -CH = CH-CH = N- (a-5); -N = CH-N = CH- (a-6); lub -CH = N-CH = N- (a-7); przy czym jeden lub dwa atomy wodoru w rodnikach (a-l) do (a-7) mogą być niezależnie od sienie zastąpione przez atom chlorowca, C1 ^alkil, C1-6alkoksyl, hydroksyl lub trifluorometyl;
R oznacza atom wodoru lub C-4alkil;
R1 oznacza atom wodoru, Ci-6alkil lub hydroksyl-4alkil; m wynosi 1 lub 2;
D oznacza C1-4alkilen;
B oznacza NR2, CH 2, O, S, SO lub SO2, przy czym R2 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; n wynosi 0, 1 lub 2;
L oznacza C1-12alkil, C3-ecykloalkil, C3-6alkenyl ewentualnie podstawiony arylem; C1-6alkilokarbonyl, C1-6alkoksykarbonyl, arylokarbonyl, aryloC1-6alkoksykarbonyl lub rodnik o wzorze: -Alk-R3 (b-1); -Alk-Y-R4 (b-2); -Alk-Z1-C( = X)-Z2-R5 (b-3); lub -CH 2-CHOH-CH 2-O-R6 (b-4); w którym R3 oznacza grupę cyjanową, aryl lub Het; R4 oznacza atom wodoru, aryl, Het lub C1-6alkil ewentualnie podstawiony arylem lub Het; R5 oznacza atom wodoru, aryl, Het lub C1-6alkil ewentualnie podstawiony arylem lub Het; R oznacza aryl lub naftalenyl; Y oznacza O, S, NR ; przy czym R7 oznacza atom wodoru, C-1-6alkil lub C-1-6alkilokarbonyl; Z1 i Z2 niezależnie od siebie oznaczają O, S, NR8 lub bezpośrednie wiązanie; przy czym R8 oznacza atom wodoru lub C1-6alkil; X oznacza O, S lub NR9; przy czym R9 oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub grupę cyjanową;
każdy Alk niezależnie oznacza C-1-6alkilen; a każdy Het oznacza:
(i) ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1,2,3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki i atom azotu, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 atomy tlenu i/lub siarki są obecne w układzie;
(ii) ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1 lub 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki i atom azotu, skondensowany z ewentualnie podstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem przez 2 atomy węgla lub 1 atom węgla i 1 atom azotu, zawierający w pozostałym pierścieniu skondensowanym tylko atomy węgla; albo (iii) ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1 lub 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki i atom azotu, skondensowany z ewentualnie podstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem heterocyklicznym przez 2 atomy węgla lub 1 atom węgla i 1 atom azotu, zawierający w pozostałym pierścieniu skondensowanym 1 lub 2 heteroatomy, wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki i atom azotu; przy czym gdy Het oznacza układ pierścieniowy jednocykliczny, może on być
169 361 ewentualnie podstawiony aż do 4 podstawników; a gdy Het oznacza układ pierścieniowy dwucykliczny, może on być ewentualnie podstawiony aż do 6 podstawników, przy czym podstawniki te wybrane są z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę aminową, grupę mono- lub di(Ci-6alkilo)aminową, grupę arylo-C-1-6alkiloaminową, grupę nitrową, grupę cyjanową, aminokarbonyl, C1-6alkil, Ci-6alkoksyl, grupę Ci-6alkilotio, Ci-6alkoksykarbonyl, C-i-6alkoksyCi-6alkil, Ci-6alkoksykarbonyloCi-6alkil, hydroksyl, grupę merkapto, hydroksyCi-6alkil, Ci-6alkilokarbonyloksyl, aryl, aryloCi-6alkil, karboksyl, grupę Ci-6alkiloaminokarbonyloaminową, grupę aryloaminokarbonyloaminową, okso lub tio;
każdy aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, trifluorometyl, Ci-6alkil, Ci-6alkoksyl, grupę Ci-6alkilotio, grupę merkapto, grupę aminową, grupę mono- lub di(Ci-6alkilo)aminową, karboksyl, Ci-ealkoksykarbonyl i Ci-6alkilokarbonyl.
W związkach o wzorze I, w których R.3, R4 lub R5 oznacza Het, to wymieniony podstawnik Het może być częściowo lub całkowicie nasycony lub nienasycony. Związki o wzorze I, w którym Het jest częściowo nasycony lub nienasycony i podstawiony jest hydroksylem, grupą merkapto lub grupą aminową, mogą również istnieć w postaciach tautomerycznych. Postacie te pomimo, że dokładnie nie zaznaczone, objęte są również zakresem niniejszego wynalazku.
Stosowane w powyższych definicjach określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu; określenie Ci^alkil oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe, zawierające I do 4 atomów węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, I-metyloetyl, butyl, I,I-dimetyloetyl, I-metylopropyl, 2-metylopropyl; określenie Ci-6alkil oznacza zdefiniowane wyżej rodniki Ci-4alkilowe i ich wyższe homologi zawierające 5 lub 6 atomów węgla; określenie Ci-i2alkil oznacza wyżej zdefiniowane rodniki Ci-4alkilowe i ich wyższe homologi zawierające 5 do I2 atomów węgla; Ce-ecykloalkil oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl; określenie C3-ealkenyl oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione rodniki węglowodorowe zawierające jedno wiązanie podwójne i mające 3 do 6 atomów węgla, takie jak np. 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metylo-2-butenyl, itp., przy czym gdy C 3-ealkenyl jest podstawiony przy heteroatomie, to wówczas atom węgla z którym ten C3-ealkenyl jest związany z heteroatomem, korzystnie jest nasycony; określenie Ci-4alkilen oznacza dwuwartościowe, prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe, zawierające od I do 4 atomów węgla, taką jak np. metylen, I,2-etylen, I,3-propylen, I,4-butylen oraz rozgałęzione izomery powyższych grup; Ci-6alkilen oznacza wyżej zdefiniowane rodniki Ci-4alkilenowe i ich wyższe homologi zawierające 5 lub 6 atomów węgla, takie jak np. I,5-pentylen, I,6-heksylen i ich rozgałęzione izomery.
Wspomnianymi uprzednio dopuszczalnymi farmakologicznie addycyjnymi solami z kwasami są czynne terapeutycznie, nietoksyczne addycyjne sole z kwasami, które związki o wzorze I są zdolne tworzyć. Takie sole można dogodnie otrzymywać działając na zasadową postać związku o wzorze I odpowiednim kwasem, takim jak kwasy nieorganiczne, np. kwasy chlorowcowodorowy, np. chlorowodór, bromowodór, itp. kwasy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp., lub kwasy organiczne, np. kwas octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, krotonowy, izokrotonowy, fumarowy, maleinowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksanoamidosulfonowy, salicylowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy, itp., kwasy. Odwrotnie, sól w reakcji z zasadą można przekształcać w postać wolnej zasady.
Związki o wzorze I mające właściwości kwasowe można przekształcać w podobny sposób w odpowiednią, terapeutycznie czynną, nietoksyczną sól addycyjną z zasadą. Przykładami takich soli addycyjnych z zasadą są np. sole sodowe, potasowe, wapniowe oraz również sole z farmakologicznie dopuszczalnymi aminami, takimi jak np. amoniak, alkiloaminy, benzatyna, N-metylo-Dglukamina, hydrabamina, aminokwasy, np. arginina, lizyna.
Określenie addycyjna sól z kwasem obejmuje również wodziany i solwaty, które związki o wzorze I są zdolne tworzyć. Przykładami takich postaci są wodziany, alkoholany itp.
Związki według wynalazku mają kilka asymetrycznych atomów węgla w swojej strukturze. Każde z tych centrów chiralności można wskazać stosując symbole R i S.
169 361
Czyste stereoizomery związków o wzorze 1 można otrzymywać stosując znane metody. Diastereoizomery można rozdzielać metodami rozdziału fizycznego, takimi jak krystalizacja selektywna i metody chromatograficzne, np. rozdział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa, itp., a enancjomery można rozdzielać nawzajem od siebie zgodnie ze znanymi metodami rozdzielenia, np. przez krystalizację selektywną ich diastereoizomerycznych soli z chiralnymi kwasami. Czyste stereoizomery mogą również pochodzić od odpowiednich czystych stereoizomerów odpowiednich związków wyjściowych pod warunkiem, że reakcje zachodzą w sposób stereospecyficzny. Korzystnie, jeżeli określony stereoizomer wytwarza się metodami stereospecyficznymi. W metodach tych korzystnie stosuje się enancjomerycznie czyste związki wyjściowe. Stereoizomery związków o wzorze 1 są oczywiście objęte zakresem wynalazku.
W szczególności, wyżej zdefiniowany rodnik Het może być wybrany z grupy obejmującej pirydynyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę aminową, grupę mono i di(Ci-6alkilo)aminową, arylo-Ci-6alkiloaminową, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową, Ci-6alkil, Ci-ealkoksyl, grupę Ci-ealkilotio, Ci-6alkoksykarbonyl, hydroksyl, Ci-ealkilokarbonyloksyl, arylo-Ci-6alkil i karboksyl; tlenek pirydynylu, ewentualnie podstawiony grupą nitrową; pirymidynyl, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę aminową, Ci-6alkiloaminową, aryloCi-6alkiloaminoą, hydroksyl, Ci-6alkil, Ci-6alkoksyl, grupę Ci-ealkilotio i arylo-Ci-^lkil; pirydazynyl ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem lub atomem chlorowca; pirazynyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą aminową lub Ci ^alkilem; tienyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub Ci-6alkilem; furanyl, ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem lub atomem chlorowca; pirolil, ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; tiazolil, ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem, Ci-6alkoksykarbonylem, arylem lub aryloCi-^alkilem; imidazolil ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej Ci-6alkil, aryloCi-6alkil, lub grupa nitrowa; tetrazolil, ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; i,3,4-tiadiazolil ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem lub grupą aminową; 5,6-dihydro-4H-i,3tiazyn-2-yl, ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; 4,5-dihydrotiazolil, ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; oksazolil, ewentualnie podstawiony Ci-ealkilem; 4,5-dihydro-5-okso-iH-tetrazolil, ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem i,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)pirymidynyl, ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; i.,4-dihydro-4-oksopirymidynyl, 3,4-dihydro-4-oksopirymidynyl lub 4,5-dihydro-4-oksopirymidynyl, przy czym obydwa rodniki ewentualnie są podstawione co najwyżej 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej Ci -6alkil, grupę aminową, Ci -6alkiloaminokarbonyloaminową, aryloaminokarbonyloaminową, aryloCi-6alkiloaminową i Ci-6alkiloaminową; 2,3-dihydro-3-oksopirydazynyl ewentualnie podstawiony Ci-4alkilem; 2-okso-3-oksazolidynyl; pirolidynyl; piperydynyl; morfolinyl; tiomorfoliny dioksanyl, ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; indolil, ewentualnie podstawiony hydroksylem lub Ci-6alkilem; chinolinyl, ewentualnie podstawiony hydroksylem lub Ci-6alkilem; chinazolinyl, ewentualnie podstawiony hydroksylem lub Ci-6alkilem; chinoksalinyl, ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; ftalazynyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca; i,3-diokso-iH-izoindol-2(3H)-il; 2,3-dihydro-3-okso4H-benzoksazynyl i 2,3-dihydro-i,4-benzodioksynyl, obydwa ewentualnie podstawioneCi-6alkilem lub atomem chlorowca; 2-okso-2H-i-benzopiranyl i 4-okso-4H-i-benzopiranyl, obydwa ewentualnie podstawione Ci-6alkilem; 3,7-dihydro-i,3-dimetylo-2,6-diokso-iH-puryn-7yl, ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; 6-purynyl i dwupierścieniowe rodniki heterocykliczne o wzorze
169 361
χ1
/c-4/, /c-6/,
/c-8/z w którym X1 i X2 niezależnie od siebie oznaczają O lub S;
każdy Rw niezależnie oznacza atom wodoru, C1-ealkil, aryloC1-6alkil, Ci-6alkoksyCi-6alkil, hydroksyC1-ealkil lub CMalkoksykarbonyl; każdy R” niezależnie oznacza atom wodoru, Ci-6alkil, hydroksyl, grupę merkapto, C1 -6alkoksyl, grupę Cr-salkilotio, atom chlorowca lub C1 -6alkoksykarbonyloC1 -6alkil;
Gi oznacza -CH = CH-CH = CH-; -S = CH = CH- lub -N = CH-NH-;
G2 oznacza -CH = CH-CH = CH-, -(CH2>4-, -S-(CH2>2-, -S-(CH2>3-, -S-CH = CH-, -CH = CH-O-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, -NH-CH = CH-, -NH-N = CH-CH2-, -NH-CH = Nlub -NH-N = CH-;
G3 oznacza -CH = CH-CH = CH-, CH2-NH-(CH2)2-, -S-CH = CH-, -S-(CH2>, -N = CHCH = CH-, -CH = N-CH = CH-, -CH = CH-N = CH-, -CH = CH-CH = N-, -N = CH-N = CHlub -CH = N-CH = N-;
G4 oznacza -CH = CH-CH = CH-, -CH2-NH-(CH2)2, -N = CH-CH = CH-, -CH = NCH = CH-, -CH = CH-N = CH-, -CH = CH-CH = N-, -N = CH-N = CH- lub -CH = N-CH = N-;
G5 oznacza -CH = CH-CH = CH-, -N = CH-CH = CH-, -CH = N-CH = CH-, -CH = CHN = CH-, -CH = CH-CH = N-, -N = CH-N = CH- lub -CH = N-CH = N-;
G6 oznacza -CH = CH-CH = CH-, -N = CH-CH = CH-, -CH = N-CH = CH-, -CH = CHN = CH-, -CH = CH-CH = N-, -N = CH-N = CH- lub -CH = N-CH = N; przy czymjeden lub dwa atomy wodoru w części benzenowej rodników o wzorze (c-2) lub (c-3), względnie jeden lub dwa atomy wodoru w rodnikach Gi, G2, G3, G4, g5 lub G6 mogą być zastąpione przez Ci-6alkil, grupę Ci -ealkilotio, Ci -6alkoksyl lub atom chlorowca jeżeli związane są z atomem węgla; względnie przez Ci-ealkil, CMalkoksykarbonyl lub aryloCi-ealkil, jeżeli związane są z atomem azotu; zaś aryl ma wyżej podane znaczenie.
Definicja arylu podana w R3, r4 i r5 oznacza zwłaszcza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, CMalkilem, hydroksylem lub Ci-6alkoksylem; określenie arylu podane w definicji R6 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca.
Szczególne związki to te związki o wzorze i, w których R oznacza atom wodoru; m jest i; a Ri oznacza atom wodoru lub CMalkil.
Szczególna podgrupa spośród związków o wzorze i obejmuje te związki o wzorze i, w których -Ai= A2-A3 = A4- oznacza rodnik dwuwartościowy o wzorze (a-i) lub (a-2); inną szczególną podgrupę spośród związków o wzorze i stanowią te związki o wzorze i, w których -Ai = A2a3 = A - oznacza rodnik dwuwartościowy mający wzór (a-3) do (a-5); w którym jeden lub dwa atomy wodoru w tych rodnikach (a-i) do (a-5) mogą być niezależnie od siebie zastąpione przez Ci-ealkoksyl lub hydroksyl.
Szczególnie interesującymi związkami z poprzednio wymienionych grup lub podgrup są te związki, w których B oznacza NR2, O lub CH2; i/lub L oznacza atom wodoru, Ci-6alkil, Ci-6alkilokarbonyl, CMalkoksykarbonyl lub rodnik o wzorze (b-i), (b-2), (b-3) lub (b-4).
169 361
Jeszcze bardziej konkretnymi związkami są jeszcze bardziej szczególne związki o wzorze 1, B oznacza NH lub CH 2; i/lub n jest 1 lub 2; i/lub ugrupowanie
3 oznacza (2- lub 4-C1-4alkilo-1,3-oksazolilo-5)C1-4alkil; (2- lub 5-C1-4alkilo-1,3-oksazolilo-4)C-1-4alkil; (4- lub 5-C1-4alkilo-1,3-oksazolilo-2)C1-4alkil; 1,3-oksazolil-2; 1,3-oksazolil-4; 1,3oksazolil-5; (2-lub 4-hydroksymetylo-1,3-oksazolilo-5)C1-4alkil; (2- lub 5-hydroksymetylo-1,3oksazolilo-4)C1-4alkil; (4- lub 5-hydroksymetylo-1,3-oksazolilo-2)C1-4alkil; (2,4-di(C1-4alkilo)1.3- oksazolilo-5)C1 -4alkil; [2,5-di(C-i -4alkilo)-1,3-oksazolilo-4]C1 -4alkil lub [4,5-di(C1 -4alkilo)1.3- oksazolilo-2]C1 -4alkil.
Interesującymi związkami w zakresie niniejszego wynalazku są te związki o wzorze 1, w których -A1 = A2-A3 = A4- oznacza dwuwartościowy rodnik mający wzór -CH = CH-CH = CH(a-1) lub -N = CH-CH = CH- (a-2), w których jeden atom wodoru w rodniku (a-1) może być zastąpiony przez chlorowiec, C1-6alkoksyl lub hydroksyl; R oznacza atom wodoru lub metyl; R1 oznacza atom wodoru, metyl lub hydroksymetyl; m jest 1 lub 2; D oznacza CH2; B oznacza NH, NCH 3, CH 2, O, S lub SO; n jest 0,1 lub 2; L oznacza atom wodoru; C1-4alkil; cykloheksyl; propenyl; 3-fenylopropenyl; C1-4alkiloksykarbonyl lub rodnik o wzorze: -Alk-R3 (b-1); -Alk-Y-R3 (b-2); -Alk-Zi -C( = X)-Z2-R5 (b-3); lub -CH 2-CHOH-CH 2-O-R6 (b-4); w których każdy Alk oznacza niezależnie C1-4alkanodiyl; R3 oznacza fenyl, hydroksyfenyl, C1-4alkoksyfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, pirydynyl, tienyl, 2-metylo-5-oksazolil, 4,5-dihydro-4-etylo-5-okso-1H-tetrazolil, 2,3dihydro-6-metylo-3-oksopirydazynyl, 2-okso-3-oksazolidynyl, 2-(amino lub metyloamino)-3,4-dihydro-3,4-dimetylo-4-okso-5-pirymidynyl, 2-oks O-2H-1 -benzopiranyl, 3,7-dihydro-1,3-dimetylo-2,6-diokso-1H-purynyl-7, 2,3-dihydro-2-okso-1-benzimidazolil lub rodnik o wzorze
/c-4-a/, w którym G 2 oznacza -CH = CH-CH = CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2>, -S-CH = CH-, -N(CH2)s; -N = C(CH s)-CH2-, -N(CH3)-N = C(CH3)-, -N(CH3)-CH = CH- lub CH = C(CH 3)-O-;
Y oznacza NH, O lub S; R4 oznacza atom wodoru, C1-4alkil, chlorowcofenyl, pirydynyl, chlorowcopirydynyl, pirymidynyl, 1,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-pirymidynyl, 1,4-dihydro-4-oksopirymidynyl, pirydazynyl, chlorowcopirydazynyl, 1 -metyloimidazolil, tiazolil, 2-amino-1,3,4tiadiazolil, 6-purynyl lub imidazo[4,5-c]pirydynyl, każdy Zi i Z2 oznacza niezależnie O, NH lub bezpośrednie wiązanie; X oznacza O lub S;
R5 oznacza atom wodoru, C1- 4alkil, aminofenyl, C1- 4alkilofenyl, pirydynyl, aminopirydynyl, aminopirazynyl, 1-metylopirolil, furanyl lub 1-metyloindolil; a R6 oznacza fenyl.
Szczególnie interesującymi związkami są te interesujące związki, w których -A1 = A2-A3 = A4oznacza dwuwartościowy rodnik mający wzór -CH=CH-CH=CH- (a-l) lub -N=CH-CH=CH-(a2), R oznacza atom wodoru; ugrupowanie oksazolilowe ma wzór io i69 36i
B oznacza NH, S lub CH 2; n jest i; L oznacza atom wodoru, Ci-4alkil, hydroksyCi-4alkil, propenyl, 3-fenylopropenyl lub rodnik o wzorze -Alk-R3 (b-i); -Alk-Y-R4 (b-2); -Alk-NH-C( = O)R5a (b-3-a); lub -Alk-C( = )-Z2-R5'b (b-3-b); w którym każdy Alk oznacza niezależnie Ciualkanodiyl; R3 oznacza fenyl, 4-metoksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, pirydynyl, tienyl, 4,5-dihydro-4-etylo-5okso-iH-tetrazolil, 2-okso-2H-i-benzopiranyl, 2-(amino- lub metyIoamino-)-3,4-dihydro-3,6-di-
w którym G2 oznacza -CH = CH-CH = CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2>, -S-CH = CH- lub N(CH3)-N = C(CH3)-CH2-; Y oznacza NH lub O; R4 oznacza pirymidynyl, 5-amino-i,3,4tiadiazolil, pirydazynyl, imidazo[4,5-c]pirydynyl lub i,4-dihydro-4-okso-2-pirymidynyl; R5_a oznacza aminopirazynyl lub furanyl; Z2 oznacza O; a R5_b oznacza atom wodoru.
Korzystnymi związkami są pewne związki o określonych wyżej grupach, w których -Ai = A2a3 = A4- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH = CH-CH = CH- (a-i) lub -N=CHCH = CH- (a-2); w których jeden lub dwa atomy wodoru w tych rodnikach (a-i) lub (a-2) mogą być w każdym przypadku zastąpione atomem chlorowca, grupę Ci -6alkoksy lub hydroksy; D oznacza CH2; a rodnik oksazolilowy połączony z D ma wzór
i/lub L oznacza Ci-6alkil; rodnik o wzorze (b-i), w którym R3 oznacza aryl lub Het; rodnik o wzorze (b-2), w którym Y oznacza NH lub O, a R4 oznacza aryl lub Het; lub rodnik o wzorze -Alk-NH-CO-Het (b-3-a); w którym każdy Het oznacza pirydynyl, ewentualnie podstawiony grupą aminową lub Ci -6alkilem; pirymidynyl, ewentualnie podstawiony grupą aminową lub Ci -6alkilem; pirazynyl, ewentualnie podstawiony grupą aminową; tienyl; furanyl; tiazolil, ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; imidazolil; ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; tetrazolil ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem, i,3,-^tiadiazolil ewentualnie podstawiony CMalkilem lub grupą aminową; oksazolil ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; 4,5-dihydro-5-okso-iH-tetrazolil, ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; i,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-pirymidynyl; 3,4-dihydro-4-oksopirymidynyl ewentualnie podstawiony do 3 podstawnikami wybranymi spośród Ci-6alkilu, grupy aminowej i Ci-6alkiloaminowej; 2-okso-2-oksazolidynyl; indolil ewentualnie podstawiony Ci ^alkilem; ftalazynyl; 2-okso-2H-i-benzopiranyl; 3,7-dihydro-i,3-dimetylo-2,6diokso-iH-purynyl, ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; 6-purynyl lub dwupierścieniowy rodnik heterocykliczny o wzorze (c-i) do (c-8) jako określono wyżej, w których każdy Rio i R” oznacza niezależnie atom wodoru lub Ci-6alkil, a w rodnikach (c-2) i (c-3) Xi oznacza O, i; każdy aryl oznacza niepodsta169 361 wiony fenyl; fenyl podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi niezależnie od siebie z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, trifluorometyl, C—alkil i C—alkoksyl; i ewentualnie dodatkowo podstawiony trzecim podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, C—alkil lub C—alkoksyl.
Bardziej korzystnymi związkami spośród korzystnych związków są te, w których L oznacza C—alkil.
Dalszymi, bardziej korzystnymi związkami są te, w których L oznacza rodnik o wzorze -Alk-R3 (b-1), w którym R3 oznacza 4-metoksyfenyl; 4-hydroksyfenyl; tienyl; tiazolil ewentualnie podstawiony C —alkilem; oksazolil; 4,5-dihydro-1 H-tetrazolil ewentualnie podstawiony C —alkilem; 2,3-di^;y<^^<^-^:2-^<^l^^<^^^<^i^^i]mi<^^:zol-1-Ll; 1,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-pirymidynyl; tienyl; 2-okso-2H-1-benzopiranyl lub R3 oznacza rodnik o wzorze:
(c-l-a) (c-4-a) w których G\ G2 i Rw są jak określono wyżej.
Jeszcze innymi korzystnymi związkami są te korzystne związki, w których L jest rodnikiem o wzorze -Alk-Y-R.4 (b-2), w którym Y oznacza NH lub O, a R4 oznacza tiazolil, pirydynyl,
1,3,4-tiadiazolil ewentualnie podstawiony C —alkilem lub grupą aminową, pirymidynyl ewentualnie podstawiony grupą aminową, 6-purynyl, 3,4-dihydro-4-oksopirymidynyl, ftalazynyl lub 3H-imidazo[4,5-c]pirydynyl-2.
Najkorzystniejszym związkiem 1-[(2^i^(^t;^dl^-^:^-c^l^;^^:^<^l^ll3)-^^(^t^;^'lo]-^-(1-metylo-4-piperydynylo)-1H-benzimidazolo-2-amina, jej solwaty i dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 1
wzór 2 w którym -A1 = A2-A3 = A4-, B, D, R, R\ m i n mają wyżej podane znaczenie poddaje się N-alkilowaniu za pomocą reagenta alkilującego o wzorze L-W, w którym L ma wyżej podane znaczenie, a W oznacza reaktywną grupę odszczepiającą się, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności zasady; i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w terapeutycznie czynną, nietoksyczną sól addycyjną działając kwasem lub zasadą; lub przeciwnie sól przekształca się w wolną zasadę lub kwas działając odpowiednio kwasem lub zasadą; i/lub wytwarza się stereoizomery tych związków.
i2 i69 36i
Reakcję N-alkilowania dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. woda; węglowodór aromatyczny, np. benzen, toluen, ksylen, itp; keton, np. aceton, 4-metylo-2-pentanon, itp; eter, np. i,4-dioksan, tetrahydrofuran, eter etylowy, itp.; dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy, np. N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, dimetylosulfotlenek, nitrobenzen, i-metylo-2-pirolidynon, itp. albo mieszanina takcih rozpuszczalników. W celu związania kwasu uwalniającego się podczas reakcji można dodawać odpowiednią zasadę, taką jak np. węglan, wodorowęglan, alkoholan, wodorek, amid, wodorotlenek lub tlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, węglan potasowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, tert-butanolan potasowy, wodorek sodowy, amidek sodowy, wodorotlenek sodowy, węglan wapniowy, wodorotlenek wapniowy, tlenek wapniowy, itp., albo zasadę organiczną, taką jak amina, np. N,N-dietyloetanoamina, N-(l-metyloetylo)-2-propanoamina, 4-etylomorfolina, pirydyna itp. W niektórych przypadkach wskazanyjest dodatek jodku, korzystnie jodku metalu alkalicznego. Szybkość reakcji można przyspieszyć stosując nieco podwyższone temperatury i mieszanie. Ponadto, może być korzystne prowadzenie N- alkilowania w obojętnej atmosferze, np. pod wolnym od tlenu argonem lub azotem.
Alternatywnie N-alkilowanie można prowadzić stosując znane warunki z katalitycznych reakcji przeniesienia fazy. Warunki te polegają na mieszaniu reagentów z odpowiednią zasadą ewentualnie w atmosferze gazu obojętnego, w obecności odpowiedniego katalizatora przeniesienia fazy, takiego jak halogenek, wodorotlenek, wodorosiarczan, trialkilofenylometyloamoniowy, tetraalkiloamoniowy, tetraalkilofosfoniowy, tetraarylofosfoniowy, itp. katalizatory.
Otrzymane związki o wzorze i wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej i ewentualnie oczyszcza się ogólnie znanymi sposobami.
Związki o wzorze i, ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i stereoizomery wykazują użyteczne właściwości farmakologiczne. W szczególności są one związkami o działaniu przeciwalergicznym i przeciwhistaminowym, których skuteczność może być wykazana np. wynikami następującego testu „Ochrona szczurów przed wywołującym śmiertelność związkiem 48/80“, „PCA (pasywna anafilaksja skórna) - test przeprowadzony na szczurach“, opisanymi w Drug. Dev. Res., 5,i37-i45 (i985), „Śmiertelność wywołana histaminą - test przeprowadzony na świnkach morskich“ i „Test alergii wywołanej glistą Ascaris u psów“. Dwa ostatnie testy opisano w Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 25i, 39-5i(i98i).
Związki według niniejszego wynalazku korzystnie wykazują szerokie spektrum przeciwuczuleniowe, które może być wykazane doskonałymi wynikami otrzymywanymi w rozmaitych procedurach badawczych wymienionych poprzednio. Jako drugą korzystną cechą związków o wzorze i należy wymienić fakt, że mają one również cenny profil farmakologiczny możliwy do przystosowania w zmieniających się wciąż okolicznościach leczenia przeciwuczuleniowego. Szczególnie wykazują one szybkie działanie i szczególnie unteresujący skutek trwania, ani zbyt krótki, ani za długi.
Ze względu na przeciwalergiczne właściwości, związki o wzorze i i ich addycyjne sole z kwasami są bardzo użyteczne w leczeniu szerokiego zakresu chorób alergicznych, takich jak np. alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, pokrzywka przewlekła, astma alergiczna, itp.
Ze względu na ich użyteczne właściwości przeciwalergiczne, przedmiotowym związkom można nadawać postać różnych środków do podawania pacjentom. W celu wytworzenia środków przeciwalergicznych według wynalazku, skuteczną ilość danego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem, przy czym nośnik ten może mieć różną postać, w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego, doskórnego lub do wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak np. woda, glikole, olej, alkohole, itp., w przypadku preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory, względnie nośniki stale, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, lub środki dezintegrujące, np. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne.
169 361
W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek może zawierać inne składniki, np. polepszające rozpuszczalność. Można np. wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, z użyciem odpowiednich ciekłych nośników, środków suspendujących, itp. W środkach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, nie wywierającymi znacząco szkodliwego wpływu na skórę. Takie dodatki mogąułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki te można podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie poprzez skórę, miejscowo lub jako maść. Sole addycyjne związków o wzorze 1 z kwasami, dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w porównaniu z odpowiadającymi im zasadami, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania środków wodnych.
Szczególnie korzystne jest wytwarzanie środków farmaceutycznych w postaci dawkowanej dla ułatwienia podawania i równomiernego dozowania. Stosowane w opisie określenie postać dawkowana odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako jednostki dawkowane, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość substancji czynnej, obliczoną dla wywołania żądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z żądanym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawkowanych są tabletki (w tym znaczone i powlekane), kapsułki, pigułki, torebki zawierające proszek, opłatki, roztwory i zawiesiny do wstrzykiwania, opakowanie o objętości łyżki i łyżeczki, itp. oraz opakowania zawierające ich wielokrotności.
Specjaliści w dziedzinie leczenia chorób alergicznych u zwierząt ciepłokrwistych łatwo określą skuteczną ilość związku na podstawie wyników niżej opisanego testu. Na ogół uważa się, że skuteczna przeciwalergicznie ilość wynosi od około 0,001 mg/kg do około 20 mg/kg wagi ciała, a zwłaszcza od 0,01 mg/kg do około 5 mg/kg wagi ciała.
Działanie farmakologiczne nowych związków.
Użyteczne działanie przeciwuczuleniowe i przeciwhistaminowe związków o wzorze 1 można zademonstrować np. w teście „Ochrona szczurów przed zejściem śmiertelnym wywołanym podaniem związku 48/80“, opisanym w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 556 660 przytoczonym tu jako źródło literaturowe. Związku o wzorze 1 podawano szczurom podskórnie i/lub doustnie.
W tabeli podano wartości ED50 (mg/kg) uzyskane w powyższym teście dla nowych związków. Tabela 1
Związek nr ED50 /mg/kg/ Związek nr ED50 /mg/kg/ .
1 0,16 12 0,04
4 0,08 13 0,04
6 0,16 14 0,04
7 0,02 15 0,04
8 0,08 16 0,16
9 0,08 17 0,04
10 0,04 86 0,01
11 0,08 87 0,04
169 361
Związek nr ED50 /mg/kg Związek nr ED50 /mg/kg/
18 0,04 45 0,04
19 0,08 46 0,16
20 0,08 48 0,08
22 0,04 49 0,04
25 0,08 51 0,02
26 0,32 52 0,16
27 1,25 53 0,08
28 1,25 54 0,16
30 0,04 55 0,63
31 0,32 56 0,04
32 0,02 57 0,02
33 0,04 58 0,02
34 0,08 60 0,16
35 0,04 61 0,16
36 0,32 62 0,04
88 0,08 63 0,08
89 0,04 64 0,08
37 0,63 65 0,08
90 0,02 66 0,32
91 0,08 67 0,02
38 0,04 92 0,04
39 0,04 68 0,02
40 0,04 69 0,16
41 0,08 71 0,04
42 0,08 72 0,32
43 0,02 73 0,04
44 0,08 74 0,02
169 361
Związek nr ED50 /mg/kg Związek nr ED50 /mg/kg/
83 0,04 106 0,04
148 0,04 107 0,04
84 0,01 137 0,32
127 0,16 138 0,08
128 0,04 81 0,16
129 0,08 108 0,16
130 0,16 109 0,08
131 0,16 139 0,08
97 0,16 110 0,16
133 0,16 111 0,08
134 0,02 112 0,04
135 0,08 141 0,04
98 0,02 143 0,63
78 0,08 113 0,08
99 0,08 114 0,16
101 0,~04 144 0,04
102 0,01 140 0,08
103 0,01 145 0,16
104 0,08 146 0,08
105 0,08 82 0,04
1 147 0,08
169 361
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, nie ograniczając zakresu niniejszego wynalazku we wszystkich jego aspektach.
Zamieszczone w tabelach 2-6 związki 2, 3, 59, 62, 78, 80, 86, 94, 118, 123, 129, 133 i 137 są związkami wyjściowymi.
Przykład I.
a/ Do mieszaniny 4,7 części 4-[[l-[[2-(etoksykarbonylo)-5-oksazolilo]metylo]-1H-benzimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu i 89 części tetrahydrofuranu dodano 3,5 ml roztworu tetrahydroboranu litowego w tetrahydrofuranie (2m), w atmosferze azotu. Całość mieszano przez 10 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu lodem dodano octanu etylu i nieco wody. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość poddano krystalizacji kolejno z eteru izopropylowego i acetonitrylu i otrzymano 0,92 części (21,5%)
4- [[ l-[[2-hydroksymetylo-5-oksazolilo]]-1 H-benzimidazol-2-ilo]amino]- 1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (związek 126; t.t. 132,3°C).
b/ Mieszaninę 8,3 części związku 126, 133 części 2-propanolu nasyconego HCL i 13,4 części metanolu utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 1/2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość poddano krystalizacji z 2-propanolu. Produkt odsączono i wysuszono i otrzymano 6,1 części (72,0%) półhydratu trichlorowodorku
5- [[2-(4-piperydynyloamino)-1 H-benzimidazol-1-ilo]metylo]-2-(hydroksymetylo)oksazolu; t.t. 279,5°C (związek 129).
c) Mieszaninę 3,4 części 1-(2-chloroetylo)-4-metoksybenzenu, 5,2 części związku 129, 3,2 części węglanu sodowego, parę kryształów jodku potasowego i 160 części 4-metylo-2-pentanonu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztworzono w wodzie. Produkt wyekstrahowano dichlorometanem, a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość poddano krystalizacji z acetonitrylu i otrzymano 1,24 części (19,9%) jednohydratu 5-[[2-[[1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]4-piperydynylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]metylo]-2-(hydroksymetylo)oksazolu; 1.1. 130,7°C (związek 130).
Przykład II. Mieszaninę3,1 części2-amino-1-[(2-metylo-5-oksazolilo)metylo]-N-(4-piperydynylo)-1H-benzimidazolu (związek 2), 1 części polioksymetylenu, 2 części 4% roztworu tiofenu w metanolu i 119 części metanolu uwodorniono pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej w obecności 2 części 5% palladu na węglu jako katalizatora. Po wchłonięciu obliczonej ilości wodoru katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2O2/CH3/NH3/, 95:5). Eluent z żądaną frakcją odparowano, a pozostałość poddano krystalizacji z acetonitrylu. Produkt odsączono i wysuszono i otrzymano 0,82 części (24,5%) półhydratu 2-amino-l-[(2-metylo-5-oksazolilo)metylo]-N-(1-metylo-4-piperydynylo)-1H-benzimidazolu; t.t. 78,2°C (związek 7).
Przykład III. Mieszaninę 2,6 części jednochlorowodorku 6-(2-chloroetylo)-7-metylo-5Htiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-onu, 31 części związku (3), 2,1 części węglanu sodowego i 160 części 4-metylo-2-pentanonu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztworzono w wodzie. Produkt wyekstrahowano dichlorometanem, a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2O2/CH3/NH3/, 95:5). Eluent z żądaną frakcją odparowano, a pozostałość poddano krystalizacji z acetonitrylu. Produkt odsączono i wysuszono i otrzymano 1,34 części (26,7%) 7-metylo-6-[2-[4-[[1-[(2-metylo-5oksazolilo)metylo]-1H-benzimidazol-2-ilo]metylo]-1-piperydynylo]etylo]-5H-triazolo[3,2-a]pirymidyn-5-onu; t.t. 173,8°C (związek 12).
169 361
Tabela 2
169 361 ciąg dalszy tabeli 2
1 1 3 4
8 NH 0 t.t.199,6°C/ 1/2 H2O
9 NH COC3 <00/ch2/2 — 0 t.t.l33,0°C/ ch2h5oh/*
10 ch2 crxcH3 t.t,176,l°C
11 NH 4-CH3O-C6H4-/CH2/2- t.t.l34,3°C/ 1/2 H2O
12 ch2 ύχ· V^/CH / - 0 t.t.l73,8°C
13 ch2 CH3 t.t.196,l°C/2*
14 ch2 σχ:Λ_ 0 22 t.t.l82,l°C
15 ch2 4-CH3O-CgH4-/CH2/2- t.t.l44,2°C/ * 3/2
16 ch2 hc-ch2- NH-/CH_/_- t.t.l89,6°C/ ★ 3/2
17 ch2 u t.t.l73,7°C/ /COOH/2
i69 36i i9 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4
18 NH Qr/cV2- 1 t.t,184,6°C/*
19 NH <0-/ch2/2- t.t.196,9°C/ 3/2*H2O
20 NH NC-CH2- t.t.191,0°C
21 NH CH3 λ , , t.t.177,1°C/ 3HCl2H2O
22 NH H5C2 \ r/CH2/2 N=N t.t.131,8°C/ * 1/2H2O 2
23 NH CH3 2 t.t.155,9°C/ 1/2H2O 2** /δ]70ο i%ch3oh= +14,76°C
24 NH OĆl /CH2/2’ H t.t.142,7°C
25 NH C6H5-CH=CH-CH2~ t.t.155,0°C/(E) /H2O
26 NH CK3 _ζ©Η2- t.t.203,7°C/2*
27 NH CH3-NH-CO-NH-/CH2/2- t.t.203,4°C
28 , NH /CH3/2CH-NH-CO-/CH2/2- t.t.78,5°C/ 1/2 H2O
29 I NH CH3 t.t.199,5°C/ *** 2 1/2H2O
169 361 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4
30 NH t»t.188,8°C/ *
O H2O 3/2
31 NH C^O-CH 2-CH/OH/-CH2- t.t.l73,0°C
32 NH ho-/ch2/ 2 t.t.201,2°/2* ch3ch/oh/ch3
33 NH /y -/CH2/2- t.t.167,4°C/2*
w
34 NH CH^-CHp- O-/CH2/2- t.t.l86,0°C/
2/COOH/,
CH, 1 3 Z
v-CH3
35 NH Jj i t.t.206,3°C/
οίζ γ J 0 ^/ch2/2 ♦ 5/2
CH3O.
36 NH CH3°__/ 0~ CH2- t.t.ll2,8°C/
H_0
ch3o
37 NH c,C6H11 t.t.lO8,2°C/
h2o
zNH2
38 NH oc 'C-NH-/CH2/2- t.t.l34,2°C/
h2o
^NH —/CH2/2-
39 NH c« D £ t.t.l84,l°C
40 NH lit t.t.212,8°C/
*
1/2H2O 2
169 361 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4
41 NH C-NH-/CH2/2- 1 t.t.209,3°C/ 2/COOH/2
CH3
42 NH CH3-CH2- t.t.lO5,9°C/
1/2 H2O
43 NH 4-HO-CgH4-/CH2/2- t.t.212,8°C/
1/2H2O
44 NH ch3-co-/ch2/3 t.t.91,5°C/
1/2 H2O
45 NH CH3-NH-CS-NH-/CH2/2- t.t.l80,8°C/ *** H2O 2
46 NH CH, I -3 ' „ CH, COC t.t.l88,3°C
CH, Y /CH2/23 0
47 NH ch3 t.t.85,2°C/ , , _ * * * 1/2 .H2O 2
48 NH hnjj-/ch2/3- t.t.204,4°C
O
49 NH CH3 ĄC,- t.t.l68,5°C/ h2o
50 n/ch3/ CH3 t.t.l49,7°C/
OAA 0 z 2/COOH/2
51 NH t.t.l77,l°C/
52 NH 4-F-C6H4-O-/CH2/3- t.t.91,3°C/ h2o
169 361 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4
53 NH orr ^^Ć-NH-/CH2/2- t.t.219,6°C/2*
54 NH ii—orCH3 t.t,180,l°C
CHf©XY^/CH2/2- 0 0 II
55 NH y-/CH2/2- t.t.l30,8°C
CH3
56 NH- Λο t.t.l86,5°C/
2/COOH/2
57 NH H2NyyCH3 t.t.205,4°C/
CH. T^/CH-/.- - 0 22 h2o
58 NH CH--NH m ,CH- 3 0 t.t.208,8°C/2*
59 0 H t.t.l60,9°C/
CH. 1 3 3/2/COOH/2
60 NH C-NH- / CH - / - - ęor t.t,104,0°C
61 0 CH3 t.t.166,3°C/2*
62 NH H CH. Ϊ 3 t.t.279,6°/ 3HBr
63 NH t.t.l95,2°C/
1/2H2O 3/COOH/2
169 361 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 1 3 4
64 1 NH ch3-co-/ch2/2- t.t.l73,l°C/
3HBr
65 NH u 5/2 H2O t.t.212,3°C/ *** 2
66 NH CH3 CH3'?-OC'/CH2/3' ch3 t.t.lO7,l°C/ h2o
67 NH hiA^ t.t.230,0°C/
^>-nh-/ch2/2- H2O 5/2*
68 NH h2n -5ĘV-nh-/ch2/2- t.t.l42,0°C/ 1/2 H2O
69 NH C^-NH-/CH2/2- t.t.l95,O°C/ *** 2
70 NH CH3 ”^-^^~NH-/CH2/2*’ t.t.90,3°C/ 1/2 H2O
0 ||
71 NH y C-NH-/CH2/2 t.t.l81,2°C
72 NH /ch3/2ch- t.t.82,5°C/
0 1/2 H2O
73 NH A NH-/CH_/_- H t.t.l77,5°C/ 3/2*H2O
74 NH ^2^-nh“/CH2/2“ t.t.84,5°C
169 361 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 ' 3 4
75 NH Ó;/CH2/2· H H ^^xNx^xNH-/CH9/7- t.t.199,7°C/ * 3/2
76 NH O-T t.t.181,8°C/ 1/2 H2O
77 NH CH3 t.t.94,5°C/ 3 H2O
78 S H t.t.147,8°C/ * * * 2
79 S/O/ /CH3/3CH-O-CO- t.t.178,5°C/2*
80 S/O/ H t.t.172,4°C/ * 3.2
81 NH CH3-CH2-O-CO-/CH2/2- t.t.173,6°C/2*
82 NH CH3 t.t.l33,1°C
83 NH HOCO-/CH2/2 t.t.182;5°C/2***
84 S CH3 t.t.184,2°C/2*
85 S ch3 t.t.88,7°C/
*: /E/-2-butenodionian _ ★ ★ _ **: /+/-/ R-/R ,R /_/-2,3-dihydroksybutanodionian ***: cykloheksylosulfonian ****. 2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylan
169 361
Tabela 3
Zw. nr. -A1=A2.a3=a4. ✓ L Dane fizyczne
1 2 3 4
86 -N=CH-CH=CH H t.t.122,5°C/ 1/2 H2O
87 -N=CH-CH=CH- CH3 t.t.141,6°C
88 -N=CH-CH=CH- 4-F-CgH4-O-/CH2/3- t.t.104,0°C/ H2O
89 -N=CH-CH=CH- CH2=CH-CH2- t.t.92,4°C/ 1/2 H2O
90 -N=CH-CH=CH 4-CH3O-C6H4-/CH2/2- t.t.134,2°C
91 -N=CH-CH=CH- CH3 3 0 x/ch2/2- t.t.177,1°C
92 -N=CH-CH=CH- t.t.110,3°C/ 3/2 H2O
93 -CH=CH-N=CH- CH3-CH2-O-CO- t.t.l23,8°C/ 3 H2O
94 -CH=CH-N=CH- H t.t.204,6°C
95 -N=CH-N=CH- CH3-CH2-O-CO- t.t.187,7°C
96 -CH=CH-N=CH- CH3 t.t.174,6°C/ _ h2o
169 361 ciąg dalszy tabeli 3
1 2 3 4
97 -CH=CH-N=CH- 4-CH3O-C6H4-/CH2/2- t.t.l91,5°C
98 -N=CH-CH=CH- U /ch2/2- t.t.88,9°C
99 -N=CH-CH=CH- ΪΗ3 0 ©^_i-HH-/CH2/2- t.t.84,5°C/ 1/2 H2O
100 -CH=N—CH=CH- CH3-CH2-0-C0- t.t.l66,7°C/
h2o
101 -N=CH-CH=CH- FJ t-NH-/CH2/2- t.t.l73,l°C
0
102 -N=CH-CH=CH- Ą t.t.180,0°C/
©x©H-/CH„/_ H 22 5/2*
103 -N=CH-N=CH- CH3 t.t.l48,l°C
104 ! -N=CH-N=CH- 4-CH3O-C6H4-/CH2/2- t.t.l99,8°C
105 -N=CH-CH=CH- ^NxAC-NH-/CH2/2 t.t.l03,5°C
106 -N=CH-CH=CH- £J^nb-/ch2/2- t.t.l89,2°C
107 -CH=N-CH=CH- CIi3 t.t.202,2°C/
1/2 CH,CH /OH/CH^ 3/2* J
108 -N=CH-CH=CH- C6H5O-CH2-CH/OH/-CH2- t.t.l46,9°C
109 t -N=CH-CH=CH- CH3-NHyyH3 ch3 pa2.-2- t.t.201,4°C/ 5/2*
169 361 ciąg dalszy tabeli 3
1 2 3 4
110 -N=CH-CH=CH- ch3 t.t.91,8°C/ 3/2 H2O
CH.^y^/CH / 3 0 i Z
111 -N=CH-CH=CH- i 4-HO-C6H4-/CH2/2 t.t.l79,2°C/
1 1/2 H2°
112 -N=CH-CH=CH- GOT' ! t.t.l23,3°C/
<'^Sf7CH / 0 Z Z 2 H2O
113 -N=CH-CH=CH- Ci-O^ra-ZCB,/,- t.t.214,6°C
114 -CH=N-CH=CH- 4-CH^O-CfiH4-/CH2/2- t.t.201,9°C/
3/2*
115 -N-CH-CH=CH- .—\ Q / Vc-nh-/ch2/2- t.t,193,2°C
nh2
*: /E/-2-butenodionian
Zw. nr. R N Rar R1 L Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7
116 H 1 H ch2oh ch3ch2o-co- t.t.l78,4°C
117 H 0 H ch3 CH3CH2O-CO- t.t.l33,4°C
118 H 0 H ch3 H t.t.l88,l°C/ 2/COOH/2
169 361 ciąg dalszy tabeli 4
1 2 3 4 5 6 7
119 H 0 CH3 ch3 CH3 t.t.217,4°C/ 1/2 C2H5OH
120 H 2 H CH3 CH3CH2O-CO- t.t.125,4°C/ HCl 1/2H2O
121 H 2 H CH3 CH3 t.t.l97,7°C/ 2/COOH/2
122 H 1 6-CH3O- CH3 CH3 t.t.l52,4°C
123 H 1 5-CH3O- CH3 H t.t.l99,2°C/ 1/2 H2O 2*
124 H 1 5-CH3O- ch3 CH3 t.t.187,4°C/2**
125 H 1 5-HO- CH3 ch3 t.t.131,9°C/H2O
126 H 1 H CH2OH /CH3/3CO-CO- t.t.l32,3°C
127 H 1 6-F CH3 CH3 t.t.204,6°C/5/2*
128 ch3 1 H CH3 CH3 t.t,163,0°C/ /cis-trans/ /2**
129 H 1 H CH2OH H t.t.279,5°C/ 3 HCl 1/2 H2O
130 H 1 H CH2OH 4-CH3O-C6B4- /ch2/2- t.t.l30,7°C/ h2°
131 H 1 H CH2OH ch3 t.t.H8,5°C/ H2°
*: /E/-2-butenodionian **: cykloheksylosulfaminian
Tabela 5
169 361
Zw. nr A1 L Dane fizyczne
132 CH ch3ch2o-co- t.t.l47,8°C
133 CH H t.t.l74,9°C/ 1/2 H2O
134 CH CH3 t.t.l25,9°C
135 CH 4-CH3O-CgH4-/CH2/2- t.t.l38,8°C/ 1/2 H2O
136 N ch3ch2o-co- t.t.l32,6°C
137 N H t.t.l62,9°C
138 N CH3 t.t.ll4,8°C/H2O
139 N 4-CH3°-C6H4’/CH2/2- t.t.ll2,7°C/H2O
140 N 4-HO-C6H4-/CH2/2- t.t.l43,2°C/H2O
Tabela 6
-..... Zw. .1 Rl-a pi-b T Dane
nr A K K fizyczne
141 N ch3 CH3 CH3 t.t.173,2°C/2*
142 CH CH3 CH3 H t.t.208,5°C/2*
143 CH CH- H CH_, t.t.l83,4°C/
J □ 1/2 H2O/3/2*
144 CH' H ch3 CH3 ch3ch/oh/ch3/
3/2*
169 361 ciąg dalszy tabeli 6
Zw. nr A1 R1-a R1_b L Dane fizyczne
145 18 ch3 ch3 4-CH3O-C6H4- -/ch2/2- t.t.173,4°C/ 1/2 H2O 2*
146 CH ch3 ch3 CH3 t.t.183,9°C/ C2H5OH 3/2*
147 CH ch3 ch3 4-HO-CgH4-/CH2/2- t.t.>280°C/ 3HBr 3/4 H2O
148 CH H Η CH3 t.t.155,3°C/3/2* 1/2 C2H5OH/
1/2 H2O
* /E/-2-butenodionian
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolilowych o wzorze 1 wzór 1 w którym -A1 = A2-A3 = A4- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze: -CH=CH-CH = CH-(a-1), -N = -CH-CH = CH- (a-2), -CH = N-CH = CH- (a-3), -CH = CH-N = CH- (a-4), -CH = CHCH = N- (a-5), -N = CH-N = CH- (a-6) lub -CH = N-CH = N- (a-7); przy czym jeden lub dwa atomy wodoru w rodnikach (a-1) do (a-7) mogą być niezależnie od siebie zastąpione przez atom chlorowca, Cv--alkil, C1-6alkoksyl, hydroksyl lub trifluorometyl;
    R oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
    R1 oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub hydroksyC1-6alkil; m wynosi 1 lub 2;
    D oznacza C-1-4alkilen;
    B oznacza NR2, CH2, O, S, SO lub SO2, przy czym R2 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; n wynosi 0, 1 lub 2;
    L oznacza C1-12alkil, C3-ecykloalkil, Ce-ealkenyl ewentualnie podstawiony arylem; C1--alkilokarbonyl; C1-6alkoksykarbonyl; arylokarbonyl; arylo-C1-6alkoksykarbonyl; lub rodnik o wzorze : -Alk-R3 (b-1); -Alk-Y-R4 ^). -Alk-Z1-C( = X)-Z2-R5 (b-3); lub -CH2-CHOH-CH 2-O-Re (b-4); w którym R3 oznacza grupę cyjanową, aryl lub Het; R4 oznacza atom wodoru, aryl, Het lub C1-ealkil ewentualnie podstawiony arylem lub Het; R5 oznacza atom wodoru, aryl, Het lub C1 --alkil ewentualnie podstawiony arylem lub Het; R6 oznacza aryl lub naftalenyl; Y oznacza O, S, NR7; przy czym R7 oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub alkil lub C--6alkilokarbonyl; Z1 i Z2 niezależnie od siebie oznaczają O, S, NR8 lub bezpośrednie wiązanie; przy czym R8 oznacza atom wodoru lub C1-6alkil; X oznacza O, S lub NR9; przy czym R9 oznacza atom wodoru lub C1--alkil lub grupę cyjanową;
    każdy Alk oznacza niezależnie C1--alkilen; a każdy Het oznacza:
    (i) ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1,2,3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki i atom azotu, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 atomy tlenu i/lub siarki są obecne w układzie;
    (ii) ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1 lub 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki i atom azotu, skondensowany z ewentualnie podstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem przez 2 atomy węgla lub 1 atom węgla i 1 atom azotu, zawierający w pozostałym pierścieniu skondensowanym tylko atomy węgla; albo (iii) ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1 lub 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki i atom azotu, skondensowany z ewentualnie podstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem heterocyklicznym przez 2 atomy węgla lub 1 atom węgla i 1 atom azotu, zawierający w pozostałym pierścieniu skondensowanym 1 lub 2 heteroatomy, wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom
    169 361 siarki i atom azotu; przy czym gdy Het oznacza układ pierścieniowy jednocykliczny może on być ewentualnie podstawiony aż do 4 podstawników; a gdy Het oznacza dwucykliczny układ pierścieniowy, może on być ewentualnie podstawiony aż do 6 podstawników, przy czym podstawniki te wybrane są z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę aminową, grupę mono- lub di(C-1-6alkilo)aminową, grupę arylo-C1-ealkiloaminową, grupę nitrową, grupę cyjanową, aminokarbonyl, C1-ealkil, C1-6alkoksyl, grupę Cv-6alkilotio, G-ealkoksykarbonyl, G-6alkoksyG-6alkil, C1-6alkoksykarbonyloC1-6alkil, hydroksyl, grupę merkapto, hydroksyl-ealkil, C1-6alkilokarbonyloksyl, aryl, aryloC1-6alkil, karboksyl, grupę C1-ealkiloaminokarbonyloaminową, grupę aryloaminokarbonyloaminową, okso lub tio;
    każdy aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, trifluorometyl, G-6alkil, C1-6alkoksyl, grupę C1-ealkilotio, grupę merkapto, grupę aminową, grupę mono- lub di (C1-6alkilo)aminową, karboksyl, C1-6alkoksykarbonyl i G-«alkilokarbonyl oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych lub stereoizomerów, znamienny tym, że związek o wzorze 2 wzór 2 w którym -A1 = A2-A3 = A4-, B, D, R, R\ m i n mają wyżej podane znaczenie poddaje się N-alkilowaniu za pomocą reagenta alkilującego o wzorze L-W, w którym L ma wyżej podane znaczenie, a W oznacza reaktywną grupę odszczepiającą się, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji w obecności zasady; i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w terapeutycznie czynną, nietoksyczną sól addycyjną działając kwasem lub zasadą; lub przeciwnie sól przekształca się w wolną zasadę lub kwas działając odpowiednio kwasem lub zasadą; i/lub wytwarza się stereoizomery tych związków.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, m wynosi 1, Ri oznacza atom wodoru lub C1-6alkil, a -Ai = A2-A3 = a4- B, D i n mają znaczenie podane w zastrz. 1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze L-W, w którym L i W mają znaczenie podane z zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym -A i = A2A3 = a4- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH = CH-CH = CH- (a-1) lub -N = CHCH = CH- (a-2), przy czym w rodniku (a-1) jeden atom wodoru może być zastąpiony przez atom chlorowca, G-ealkoksyl lub hydroksyl; R oznacza atom wodoru lub metyl; Ri oznacza atom wodoru, metyl lub hydroksymetyl; m wynosi 1 lub 2; D oznacza CH2; B oznacza NH, NCH 3, CH2, O, S lub SO; n wynosi 0, 1 lub 2 poddaje się N-alkilowaniu za pomocą reagenta alkilującego o wzorze L-W, w którym L oznacza C1-4alkil, cykloheksyl, propenyl, 3-fenylopropenyl; G-4alkoksykarbonyl; albo rodnik o wzorze: -Alk-R3 (b-1); -Alk-Y-R4 (b-2); -Alk-Zi-C( = X)-Z2-R5 (b-3); lub -CH 2-CHOH-CH 2-O-R6 (b-4); w którym każdy Alk niezależnie oznacza C1-6alkilen; R3 oznacza fenyl, hydroksyfenyl, G-4alkoksyfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, pirydynyl, tienyl, 2metylo-5-oksazolil, 4,5-dihydro-4-etylo-5-okso-1 H-tetrazolil, 2,3-dihydro-6-metylo-3-oksopirydazynyl, 2-okso-3-oksazolidynyl, 2-(amino lub metyloamino)-3,4-dihydro-3,6-dimetylo-4okso-5-pirymidynyl, 2-okso-2H-1-benzopiranyl, 3,7-dihydro-1,3-dimetylo-2,tydiokso-1H-puryn7-yl, 2,3-dihydro-2-okso-1-benzimidazol lub rodnik o wzorze
    169 361 w którym G2 oznacza -CH = CH-CH = CH-, -(CH2)4, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)s-, -S-CH = CH-, -N(CH2)s, -N = C(CH2)-CH2-, -N(CHs)-N = C(CHa)-, -N(CH2)-CH = CH- lub -CH = C(CHa)-O-; ; Y oznacza NH, O lub S; R* oznacza atom wodoru, C1-4alkil, chlorowcofenyl, pirydynyl, chlorowcopirydynyl, pirymidynyl, 1,4-dihydro-2,4-diokso-3-(2H)-pirymidynyl, 1,4-dihydro-4-oksopirymidynyl, pirydazynyl, chlorowcopirydazynyl, 1-metyloimidazolil, tiazolil, 2-amino-1,3,4tiadiazolil, 6-purynyl lub imidazo[4,5-c]pirydynyl; Zi i Z2 niezależnie od siebie oznaczają O, NH lub bezpośrednie wiązanie; X oznacza O lub S; R5 oznacza atom wodoru, Ci-4alkil, aminofenyl, Ci-4alkilofenyl, pirydynyl, aminopirydynyl, aminopirazynyl, 1-metylopirolil, furanyl lub 1metyloindolil; R6 oznacza fenyl; a W ma znaczenie podane w zastrz. 1.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym -Ai = A2A3 = A4- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH = CH-CH = CH- (a-1) lub -N = CHCH = CH- (a-2), R oznacza atom wodoru; reszta oksazolilowa ma wzór
    CH — CH
    -CH, — CH ch3 z '0 ^CH.
    lub
    B oznacza NH, S, CH2; n wynosi 1; poddaje się N-alkilowaniu za pomocą reagenta alkilującego o wzorze L-W, w którym L oznacza C1 —alkil, hydroksyC —alkil, propenyl, 3-fenylopropenyl lub rodnik o wzorze: -Alk-R3 (b-1); -Alk-Y-R4 (b-2); -Alk-NH-C( = O)-R5 a (b-3-a); lub -AlkC( = O)Z2-R5-b (b-3-b); w którym każdy Alk niezależnie oznacza C1-3alkilen; R3 oznacza fenyl, 4-metoksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, pirydynyl, tienyl, 4,5-dihydro-4-etylo-5-okso-1H-tetrazolilo, 2okso-2H-1-benzopiranyl, 2-(amino- lub metyloamino)-3,4-dihydro-3,6-dimetylo-4-okso-5-pirymidynyl, 6-purynyl lub rodnik o wzorze (c-4-a), w którym G2 oznacza -CH = CH-CH = CH-, -(CH2)4, -S-(CH2>2-, -S-(CH2)3-, -S-CH = CH- lub -N(CH3)-N = C(CH3)-CH2-; Y oznacza NH lub O; R4 oznacza pirymidynyl, 5-amino-1,3,4tiadiazolil, pirydazynyl, imidazo[4,5-c]pirydynyl lub 1,4-dihydro-4-okso-2-pirymidynyl; Rs_a oznacza aminopirazynyl lub furanyl; Z2 oznacza O; R*^ oznacza atom wodoru; a W ma znaczenie podane w zastrz. 1.
    * * *
    169 361
PL91297611A 1990-07-19 1991-07-09 Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolilowych PL PL PL PL169361B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55432690A 1990-07-19 1990-07-19
PCT/EP1991/001291 WO1992001687A1 (en) 1990-07-19 1991-07-09 Novel oxazolyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL297611A1 PL297611A1 (pl) 1992-07-13
PL169361B1 true PL169361B1 (pl) 1996-07-31

Family

ID=24212929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91297611A PL169361B1 (pl) 1990-07-19 1991-07-09 Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolilowych PL PL PL

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0539421B1 (pl)
JP (1) JP3070951B2 (pl)
KR (1) KR100190299B1 (pl)
CN (1) CN1043640C (pl)
AP (1) AP267A (pl)
AT (1) ATE171449T1 (pl)
AU (1) AU644202B2 (pl)
BG (1) BG61342B1 (pl)
CA (1) CA2086545A1 (pl)
CZ (1) CZ279344B6 (pl)
DE (1) DE69130255T2 (pl)
ES (1) ES2121784T3 (pl)
FI (1) FI930198A (pl)
HU (1) HUT64340A (pl)
IE (1) IE912532A1 (pl)
IL (1) IL98864A (pl)
MA (1) MA22226A1 (pl)
MX (1) MX9100312A (pl)
MY (1) MY107973A (pl)
NO (1) NO300459B1 (pl)
NZ (1) NZ238864A (pl)
PL (1) PL169361B1 (pl)
PT (1) PT98365B (pl)
RO (1) RO111768B1 (pl)
RU (1) RU2059636C1 (pl)
SK (1) SK278133B6 (pl)
TN (1) TNSN91062A1 (pl)
TW (1) TW235964B (pl)
WO (1) WO1992001687A1 (pl)
YU (1) YU126391A (pl)
ZA (1) ZA915653B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993014088A1 (en) * 1992-01-09 1993-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Antihistaminic piperazinyl derivatives
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
BR0011997A (pt) 1999-06-28 2002-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores da replicação do vìrus sincicial respiratório
AU778218B2 (en) 1999-06-28 2004-11-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
EE04590B1 (et) 1999-06-28 2006-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratoorse süntsütiaalviiruse replikatsiooni inhibiitorid, nende kasutamine ja valmistamismeetod, farmatseutiline kompositsioon ja selle valmistamismeetod ning produkt
GB0315203D0 (en) * 2003-06-28 2003-08-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
DK1697347T3 (da) 2003-12-18 2011-06-06 Tibotec Pharm Ltd 5- eller 6-substituerede benzimidazolderivater som inhibitorer af replikation af respiratorisk syncytial-virus
AR046971A1 (es) 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Aminobenzoimidazoles y benzoimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
US7355051B2 (en) 2003-12-18 2008-04-08 Tibotec Pharmaceuticals Piperdine-amino-benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
US7855194B2 (en) 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
TWI377511B (en) 2008-12-05 2012-11-21 Ind Tech Res Inst Flame detecting method and system
CN104098609B (zh) * 2014-07-28 2016-08-17 陕西科技大学 含二茂铁的咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑、制备方法及其应用
EP3233799B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
WO2016100940A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US4835161A (en) * 1986-02-03 1989-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines

Also Published As

Publication number Publication date
WO1992001687A1 (en) 1992-02-06
MA22226A1 (fr) 1992-04-01
JPH05508839A (ja) 1993-12-09
ES2121784T3 (es) 1998-12-16
TNSN91062A1 (fr) 1992-10-25
AU8214191A (en) 1992-02-18
DE69130255D1 (de) 1998-10-29
NO930156D0 (no) 1993-01-18
IL98864A (en) 1995-12-08
BG61342B1 (en) 1997-06-30
TW235964B (pl) 1994-12-11
PT98365B (pt) 1999-01-29
SK278133B6 (en) 1996-02-07
YU126391A (sh) 1994-06-10
ZA915653B (en) 1993-03-31
EP0539421A1 (en) 1993-05-05
JP3070951B2 (ja) 2000-07-31
AP9100298A0 (en) 1991-07-31
PL297611A1 (pl) 1992-07-13
HUT64340A (en) 1993-12-28
CA2086545A1 (en) 1992-01-20
CN1058215A (zh) 1992-01-29
DE69130255T2 (de) 1999-04-08
MX9100312A (es) 1992-02-28
NO300459B1 (no) 1997-06-02
CZ279344B6 (cs) 1995-04-12
ATE171449T1 (de) 1998-10-15
EP0539421B1 (en) 1998-09-23
BG97314A (bg) 1994-01-24
CN1043640C (zh) 1999-06-16
CS224091A3 (en) 1992-02-19
IL98864A0 (en) 1992-07-15
HU9300097D0 (en) 1993-04-28
PT98365A (pt) 1992-05-29
AU644202B2 (en) 1993-12-02
NO930156L (no) 1993-01-18
IE912532A1 (en) 1992-01-29
NZ238864A (en) 1993-08-26
RO111768B1 (ro) 1997-01-30
RU2059636C1 (ru) 1996-05-10
KR100190299B1 (ko) 1999-06-01
MY107973A (en) 1996-07-15
AP267A (en) 1993-06-16
FI930198A0 (fi) 1993-01-18
FI930198A (fi) 1993-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL169361B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolilowych PL PL PL
CA2778680C (en) N-containing heteroaryl derivatives as jak3 kinase inhibitors
HU199837B (en) Process for producing 1-bicyclic heterocyclic alkyl-n-benzimidazolilyl or -n-imidazopyridinyl-4-piperidinamides and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HRP920155A2 (en) IMIDAZO (2,1-b) BENZAZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE USE THEREOF
PL170580B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolilowych i pirydynylowych PL PL
RU1825364C (ru) Способ получени производных 2-амино-пиримидинона и их приемлемых в фармацевтическом отношении кислых аддуктов
JPS63301879A (ja) 新規な１−アルキル置換ベンツイミダゾール誘導体
EP2934536A1 (en) FACTOR IXa INHIBITORS
JP5599815B2 (ja) 新規化合物
JPH02290874A (ja) ヒドロキシアルキルフラニル誘導体
US5278165A (en) Oxazolyl imidazol[4,5-b]pyridin and pyrimidine compounds
SI9111263A (sl) Novi derivati oksazolila