PT98365B - Processo para a preparacao de novos derivados de oxalilo e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica, (inventores: Frans Eduard Janssens, François Maria Sommen, Ann Christina Joannes Dierckx, Ludwig Paul Cooymans, residentes na Bélgica), para PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS

DE OXALILO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM.

Descrição

Antecedentes da invenção

Nas patentes Norte-americanas US-4,556,660; 4,634,704 4,695,569; 4,695,575; 4,588,722; 4,835,161; 4,897,401; e em EP-A-0,206,415 e 0,297,661 são referidos derivados de benzimidazole e imidazopiridina substituídos como anti-histamínicos e antagonistas da serotonina.

Descrição da invenção

A presente invenção refere-se a novos derivados de oxazolilo com a fórmula seguinte:

E.I.-

ou formas estereoquimicamente isoméricas, na qual

-aW-a3=a⁴- representa um radical bivalente com a fórmula

-CH=CH-CH=CH- (a-l),

-N=CH-CH=CH- (a-2),

-CH=N-CH=CH- (a-3),

-CH=CH-N=CH- (a-4),

-CH=CH-CH=N- (a-5),

-N=CH-N=CH- (a-6) ou

-CH=N-CH=N- (a-7);

na uqal um ou dois átomos de hidrogénio nos referidos radicais (a-1) a(a-7) podem independentemente ser substituídos por halogéneo, alquilo(1—6C), alquiloxi (1-6C), hidroxi ou trifluorometilo ,

R representa hidrogénio ou alquilo(1-4C), representa hidrogénio, alquilo(1—6C) ou hidroxialquilo(1-6C), m é 1 ou 2,

D representa alcano(1-4C)diilo,

B representa NR², CH₂, 0, S, SO ou S0₂ em que R^ é hidrogénio ou alquilo(1-4C), n é 0, 1 ou 2,

L representa hidrogénio, alquilo(1-120), cicloalquilo(3-6C), alcenilo(3-60) opcionalmente substituído com arilo, alquil(1-6C)carbonilo, alquiloxi(1-6C)carbonilo, arilcarbonilo, arilalquiloxi(1-6C)-carbonilo, ou um radical com a fórmula:

-Alk-R3	(b-1)
-Alk-Y-R4	(b-2)
-Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5	(b-3)
-ch2-choh-ch2-o-r6	(b-4)

representa ciano, arilo ou Het,

R²*· representa hidrogénio, arilo, Het ou alquilo(1-6C) opcionalmente substituído com arilo ou Het,

R^ representa hidrogénio, arilo, Het ou alquiloí1-6C) opcionalmente substituído com arilo ou Het,

R^& representa arilo ou naftalenilo,

7

Y representa 0, S, NR , sendo o referido R hidrogénio, alquilo(1-6C) ou alquil(1-6C)carbonilo,

Z¹ e representara cada um 0, S, NR ou uma ligação directa,

O sendo o referido R hidrogénio ou alquilo(1-60,

X representa 0, S, NR^, sendo o referido hidrogénio, alquilo(1 —6C) ou ciano, cada Alk é independentemente alcano(1-6C)diilo, oada Het representa:

(i) um anel heterociclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, desde que não estejam presentes mais de dois átomos de oxigénio e/ou de enxofre, (ii) um anel heterociclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, sendo fundido com um anel com cinco ou seis membros opcionalmente substituído através de 2 átomos de carbono ou 1 átomo de carbono e 1 átomo de azoto, contendo na parte restante do anel fundido apenas átomos de carbono, ou (iii) um anel heterociclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, sendo fundido com um anel heterociclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído através de 2 átomos de carbono ou 1 átomo de carbono e 1 átomo de azoto, contendo na parte restante do anel fundido 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, em que sendo Het um sistema em anel monocíclico ele pode ser opcionalmente substituído com até 4 substituintes, e em que sendo Het um sistema em anel biciclico ele pode ser opcionalmente substituído com até 6 substituintes, sendo os referidos substituintes escolhidos de entre halogéneo, amino, mono- e di(alquil(1—6C))amino, arilalquiK1-6C)amino, nitro, ciano, . aminocarbonilo, alquilo(1-6C), alquiloxi(1-6C), alquiK1-6C)tio, * alquiloxi(1-6C)carbonilo, alquiloxi(1-6C)alquilo(1-6C) , alqui- 3 -

loxi(1-60carbonilalquilo(1—60, hidroxi, mercapto, hidroxialquilo(l-6C), alquil(1-6C)carboniloxi, arilo, arilalquilo(1-6C), carboxilo, alquil(1-60aminocarbonilamino, arilcarbonilamino, oxo ou tio, cada arilo é fenilo opcionalmente substituído com 1, ou 3 substituintes cada um independentemente escolhido de entre halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo(1-60, alquiloxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, mercapto, amino, mono- e di(alquil(1-6C)amino, carboxilo, alquiloxi(I-6C)carbonilo e alquil(1-6C)carbonilo.

Nos compostos com a fórmula (I) em que r3, R^ ou R^ é Het, o referido Het pode ser parcialmente ou completamente saturado, ou insaturado. Os compostos com a fórmula (I) em que Het é parcialmente saturado ou insaturado e é substituído com hidroxi, mercapto ou amino, podem também existir na sua forma tautomérica. Essas formas embora não explicitamente indicadas acima, devem ser incluídas dentro do âmbito da invenção.

Tal como utilizado nas definições anteriores, halogéneo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo; alquilo(1-4C) define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada contendo 1 a 4 átomos de carbono tal como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo, butilo, 1,1-dimetiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropil; alquilo(1-6C) define radicais alquilo(1-40 tal como acima definidos e os seus homólogos superiores possuindo 5 ou 6 átomos de carbono, alquilo(l-120 define radicais alquilo(1-4C) tal como acima definidos e os seus homólogos superiores possuindo 5 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo(3-óC) é genérico para ciclopropilo, cilcobutilo, ciclopentilo, e ciclohexilo; alcanilo(3-6C) define radicais hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada contendo uma dupla ligação e possuindo 3 a 6 átomos de carbono tal como, por exemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo e radicais semelhantes; e quando um alcenilo(3-6C) é substituído num heteroátomo, então o átomo de carbono do referido alcenilo( 3-60 ligado ao referido heteroátomo é de preferência saturado; alcanodiilo(1-40 define radi- 4 -

cais hidrocarboneto saturados bivalentes de cadeia linear e ramificada com 1 a 4 átomos de carbono tal como, por exemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo e os seus homólogos superiores; alcano(l-6C)diilo define radicais alcano(1-4C)diilo tal como acima definidos e os seus homólogos superiores possuindo 5 a 6 átomos de carbono tal como, por exemplo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo e os seus isómeros ramificados.

Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis tal como acima mencionados compreendem as formas de adição de ácido não tóxicas terapeuticamente activas que os compostos com a fórmula (I) são susceptíveis de formar. As referidas formas salinas podem ser eonvenientemente obtidas tratando a forma de base do composto com a fórmula (I) com ácidos adequados tais como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidrohálicos, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico e ácidos semelhantes, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e ácidos semelhan tes ou ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, etanodióioo, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butenodióico, (E)-2-butenodióico, 2-hidroxibutanodióico, 2,3-hidroxibutanodióico, 2-hidroxil-i,2,3-propanotricarboxilíco , metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, 4-metilbenzenossulfónico, ciclohexanossulfâmico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico e ácidos semelhantes. Alternativamente a forma salina pode ser convertida por tratamento com uma substância alcalina para a forma de base livre.

Os compostos com a fórmula (I) que possuem propriedades ácidas podem ser convertidos de forma semelhante nas formas de sal de base de ácidos terapeuticamente activas não tóxicas correspondentes. Exemplos dessas formas de sal de adição de base são, por exemplo, os sais de sódio, potássio, cálcio e também os sais obtidos com aminas farmaceuticamente aceitáveis tais como, por exemplo, amoníaco, alquilaminas, benzatina, N-metil-D-gluoamina, hidrabamina, aminoácidos, por exemplo arginina, lisina.

termo sal de adição de ácido também compreende os hidratos θ formas de adição de solvente que os compostos com a fórmula (I) são susceptíveis de formar. Exemplos dessas formas são por exemplo hidratos, alcoolatos e produtos semelhantes.

Os compostos da presente invenção podem ter vários átomos de carbono assimétricos na sua estrutura. Exemplos desses centros quirais podem ser indicados pelos descritores estereoquímicos R e S.

As formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostos com a fórmula (I) podem ser obtidas por aplicação de procedimentos conhecidos. Os diaestereoisomeros podem ser separados por processos físicos tais como técnicas de cristalização e cromatográficas selectivas, por exemplo distribuição em contracorrente, cromatografia liquida e técnicas semelhantes; e os enantiómeros podem ser separados uns dos outros por processos de resolução conhecidos, por exemplo por cristalização selectiva dos seus sais diasterioméricos com ácidos quirais. As formas isoméricas estereoquimicamente puras podem também ser derivadas das formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes utilizando materiais de partida adequados, desde que a reacção ocorra esteroespecificamente. De preferência, se for pretendido um estereoisómero específico, o referido composto será sintetizado por processos estereosselectivos de preparação. Estes processos utilizarão com vantagem materiais de partida enantiomericamente puros. As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos com a fórmula (I) são obviamente incluídas dentro do âmbito da invenção.

Em particular o radical Het aeima definido pode ser escolhido de entre piridinilo, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cada um independentemente escolhido de entre halogéneo, amino, mono- e dialquil(1—6C)amino, arilalquilo(1-6C) amino, nitro, ciano, aminocarbonilo, alquilo(1-6C), alquiloxi(1—6C), alquil(1—6C)tio, alquiloxi(1-6C)carbonilo, hidroxi, alquil(1-6C)carboniloxi, arilalquilo(1-6C) e carboxilo; piridinilóxido, opcionalmente substituído com nitro; pirimidinilo, opcionalmente substituído com um ou dois substituin- 6 -

tes cada um independentemente escolhido de entre halogéneo, ami no, alquil(1-6C) amino, arilalquiK1-6C) amino, hidróxido, alquilo(1-6C), alquiloxi(1—6C), alquil(1-6C)tio e aril alquilo(16C); piridazinilo, opcionalmente substituído com alquilo(1-6C) ou halogéneo; pirazinilo, opcionalmente substituído com halogéneo, amino ou alquilo(1-6C); tienilo, opcionalmente substituído com halogéneo ou alquilo(1-6C); furanilo, opcionalmente substituído com halogéneo ou alquilo(1-6C); pirrolilo, opcionalmente substituído com alquilo(1-6C); tiazolilo, opoionalmente substituído com alquilo(1-6C), alquiloxi(1-6C) earbonilo, arilo ou arilo alquilo(1-6C), imidazolilo, opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes cada um independentemente escolhido de entre alquilo(1-6C), arilo alquilo(1-6C) e nitro; tetrazolilo, opcionalmente substituído com alquilo (1-6C); 1,3,4-tiazolilo, opcionalmente substituído com alquilo(1-6C) ou amino; 5,6-dlhidro-4H-1,3-tiazin-2-ilo, opcionalmente substituído com alquilo(1—6C); 4,5-dihidrotiazolilo, opcionalmente substituído com alquilo(1-6C); oxazolilo, opcionalmente substituído com alquilo(J_ -6C); 4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazolilo, opcionalmente substituí do com alquilo(1-6C); 1,4-dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-pirimidinilo, opoionalmente· substituído com alquilo (I-6C); 1,4-dihidro-4-oxo pirimidinilo, 3,4-dihidro-4-oxopirimidinilo ou 4,5-dihidro-4-oxopirimidinilo, sendo os referidos radicais opcionalmente substituídos com até 3 substituintes escolhidos de entre alquilo(1-6C), amino, alquil(1-6C)aminocarbonilamino, arilamlnocarbonilamino, aril alqull(1-6C) amino e alquil(1-6C) amino; 2,3-dihidro-3-oxopiridazinilo, opoionalmente substituído com alquilo(1-4C); 2-(amino- ou alquil (1-4C) amino); 3,4-dihidro-3,6-dimetil-4-oxopirimidin-5-ilo; 2-oxo-3-oxazolidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; morfolino; tiomorfolinilo; dloxanilo, opoionalmente substituído com alquilo(1-6C); indolilo, opcionalmente substituído com hidroxi ou alquilo(1-60; quinolinilo, opoionalmente substituído com hidroxi ou alquilo(1-6C); quinazolinilo, opoionalmente substituído com hidroxi ou alquilo(1—6C); quinoxalinilo, opoionalmente substituído com alquilo(1-6C), ftalazinilo, opcionalmente substituído oom halogéneo;

• 1,3-dioxo-1H-isoindol-2(3H)-ilo; 2,3-dihidro-3-oxo-4H-benzoxa- 7 -

zinilo e 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, sendo ambos opcionalmente substituídos com alquilo(1—6C) ou halogéneo; 2-oxo-2H-1-benzopiranilo e 4-oxo-4H-I-benzopiranilo, sendo ambos opcionalmente substituídos com alquilo(1-6C); 3,7-dihidro-1,3-dimetil-2,6-dioxo-1H-purin-7-ilo, opcionalmente substituído com alquilo(1-6C); 6-purinilo, e um radical heterocíclico bicíclico com a fórmula

(c-2), (c-4),

(c-5), _g4 π Tf (c-6),

(c-8), em que

X e X são cada um independentemente 0 ou S;

cada r'O é independentemente hidrogénio, alquilo(1-6C), arilalquiloxi(1-6C), alquiloxi(1-6C)alquilo(1-6C), hidroxi alquilo(1—6C) ou alquiloxi(1-6C) carbonilo;

cada R¹¹ é independentemente hidrogénio, alquilo( 1-60 , hidróxido, mercapto, alquiloxi(1-6C), alquil(1-6C)tio , e halogéneo ou alquiloxi(1-6C) carboniloalquilo(1-6C);

G¹ é -CH=CH-CH=CH-; -S-CH=CH- ou -N=CH-NH-;

G² é -CH=CH-CH=CH-, -(CH₂)₄-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂)₃-,

-S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-(CH₂)₂-, -NH-(CH₂)₃-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH₂-, -NH-CH=N- ou -NH-N=CH-;

g3 é -CH=CH-CH=CH-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -S-CH=CH-, -S-(CH₂)₃-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-;

G⁴ é -CH=CH-CH=CH-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -N=CH-CH=CH-,

-CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-;

G5 é -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-,

-CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-;

G⁶ é -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-,

-CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-;

em que um ou dois átomos de hidrogénio da parte de benzeno dos radicais com a fórmula (c-2) ou (c-3) ou um ou dois átomos de hidrogénio dos referidos radicais G¹, G², G^, g\ G^ ou G^ pode ser substituído por alquilo(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquiloxi(1-6C) ou halogéneo quando ligados a um átomo de carbono; ou por alqullo(1-6C), alquiloxi(1-6C)carbonilo ou arilalquilo(1-6C) quando ligados a um átomo de azoto; e arilo tal como aelma definido.

Ώ h

Arilo tal como utilizado nas definições de R, R e é em particular fenilo opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo(1-6C), hidroxi ou alquiloxi(1-6C); arilo tal cofi mo utilizado na definição de R° é em particular fenilo opcionalmente substituído com halogéneo.

Compostos particulares são os compostos com a fórmula (I) em que R representa hidrogénio; m é 1; e R¹ representa hidrogénio ou alquilo(1-6C).

Um subgrupo particular de entre os compostos com a fórmula (I) compreende os compostos com a fórmula (I) em que -A¹=A²-A^=A^ é um radical bivalente com a fórmula (a-1) ou (a-2); outro subgrupo particular de entre os compostos com a fórmula (I) compreende os compostos com a fórmula (I) em que -A 1=A²-A^=A^- é um radical bivalente com as fórmulas (a-3) até

(a-5); em que um ou dois átomos de hidrogénio nos referidos radicais (a-1) a (a-5) pode ser independentemente substituído por alquiloxi(1-6C) ou hidroxi.

Compostos mais particulares são os compostos dos grupos ou subgrupos anteriores em que B é NR², 0 ou CH₂; e/ou L é hidrogénio, alquilo(1-60, alquil(1-6C)carbonilo, alquiloxi(1-6C)carbonllo, ou um radical com a fórmula (b-1), (b-2), (b-3) ou (b-4).

Compostos ainda mais particulares são os compostos mais particulares com a fórmula (I) em que B é NH ou CH₂; e/ou n é 1 ou 2; e/ou o radical

O¹ ₂ ~^pJT T-^(Rl)m ^{é (2}-^ou 4 3

4-alquil(1-4C)-1,3-oxazol-5-il)alquilo(1-4C); (2- ou 5-alquil(1-40)-1,3-oxazol-4-il)alquilo(1-4C); (4- ou 5-alquil( 1-40-1 ,3 -oxazol-2-il)alquilo(1-4C), 1 ,3-oxazol-2-ilo; 1,3-oxazol-4-ilo;

1,3-oxazol-5-ilo; (2- ou 4-hidroximetil-1,3-oxazol-5-ilo)alquil(1-4C); (2- ou 5-hldroximetil-1,3-oxazol-4-il)alquil(1—4C); (4- ou 5-hidroximetil-1,3-oxazol-2-il)alquil(1-4C); (2,4-di(alquil(1 —4C) — 1,3-oxazol-5-il)alquil(1 —4C); (2,5-di(alquil(1-40- 1 , 3-oxazol-4-il)alquil(1-4C) ou (4,5-di(alquil(1-40-1,3-oxazol-2-il)alquil(1-40.

Os compostos interessantes da presente invenção são os compostos com a fórmula (I) em que -A^=A²-A3=A^- representa um radical bivalente com a fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1) ou -N=CH-CH=CH- (a-2), em que um átomo de hidrogénio do referido radical (a-1) pode ser substituído por halogéneo, alquiloxi(1-6C) ou hidroxi, R representa hidrogénio ou metilo; R¹ representa hidrogénio, metilo ou hidroximetilo; m é 1 ou 2; D representa CH₂; B representa NH, NCHg, CHg, 0, S ou SO; n é 0, 1 ou 2; L representa hidrogénio; alquilo(1-4C); ciclohexilo; propenilo, 3-fenilpropenilo; alquiloxi(1-4C)carbonilo; ou um radical com a fórmula;

-Alk-R³

-Alk-Y-R⁴

-Alk-Z¹-C(=X)-Z²-R⁵

-ch₂-choh-ch₂-o-r⁶ (b-1);

(b-2);

(b-3);

(b-4); em que ou cada Alk representa alcanodiilo (1-4C); R³ representa fenilo, hidroxifenilo, alquiloxi(1-4C)fenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, piridinilo, tienilo, 2-metil-5-oxazolilo, 4,5-dihidro-4-etil-5-oxo-ΙΗ-tetrazolilo, 2,3-dihidro-6-metil-3-oxopiridazinilo, 2-oxo-3-oxazolidinilo, 2-(amino ou metilamino)-3,4-dihidro-3,6-dimetil-4-oxo-5-pirimidinilo, 2-oxo-2H-1-benzopiranilo, 3,7-dihidro-1,3-dimetil-2,6-dioxi-1H-purin-7-ilo, 2,3-dihidro-2-oxo-1-benzimidazolilo ou um radical com a fórmula

em que G² representa -CH=CH-CH=CH-, -(CH₂)jj-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂)₃-, -s-ch=ch-, -N(CH₂)₃-, -N=C(CH₃)-CH₂-, -N(CH₃)_n=C(CH₃)-, -N(CH₃)-CH=CH- ou CH=C(CH₃)-O-; Y representa NH, 0 ou S; R^ representa hidrogénio, alquilo(1-4C), halofenilo, piridinilo, halopiridinilo, pirimidinilo, 1,4-dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-pirimidinilo, 1,4-dihidro-4-oxopirimidinilo, piridazinilo, halopiridazinilo, 1-metilimidazolilo, tiazolilo,

2-amino-1,3,4-tiadiazolilo, 6-purinilo ou imidazo [4,5-c]piri1 2 dinilo; Z e cada um representa independentemente 0, NH ou c uma ligação directa; X representa 0 ou S; R representa hidrogénio, alquilo(1-4C) aminofenilo, alquil(1-4C)fenilo, piridinilo, aminopiridinilo, aminopirazinilo, 1-metilpirrolilo, furanilo ou 1-metilindolilo; e R^ representa fenilo.

Os compostos particularmente interessantes são os compostos em que -A¹-A^-A³=A^- representa um radical bivalente com a fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1) ou -N=CH-CH=CH- (a-2), R representa hidrogénio; o radical oxazolilo tem a fórmula

B representa NH, S ou GH₂; n é 1; L representa hidrogénio, alquilo(1-4C), hidroxialquilo(1-4C), propenilo, 3-fenilpropenilo ou um radical com a fórmula

Alk-R³

Alk-Y-R⁴

Alk-NH-C(=O)-R^{5 a}

Alk-C(=O)-Z²-R^5-b (b-1);

(b-2);

(b-3-a); ou (b-3-b); em que cada Alk representa independentemente alquilo(1-3C); r3 representa fenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, piridinilo, tienilo, 4,5-dihidro-4-etil-5-oxo-1H-tetrazolilo , 2-oxo-2H-1-benzopiranilo, 2-(amino- ou metilamino)-3,4-dihidro-3,6-dimetil-4-oxo-5-pirimidinilo, 6-purinilo, ou um radical com a fórmula

(c-4-a), em que G² representa -CH=CH-CH=CH-, — (CH₂)i|.—, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂)₃-, -S-CH=CH- ou -N(CH₃)-N=C(CH₃)-CH₂-, Y representa NH ou 0; R^ representa pirimidinilo, 5-amino-1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo ou 1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinilo; R^^a representa aminopirazinilo ou furanilo;

Z² representa 0; e R^{3 b} representa hidrogénio.

Os compostos preferidos são quaisquer compostos do grupo acima referido em que -A¹=A²-A³=A^- é um radical bivalente com a fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1) ou -N=CH-CH=CH- (a-2); em

que um ou dois átomos de hidrogénio nos referidos radicais (a-1) ou (a-2) pode cada um ser substituído por halogéneo, alquiloxi(1-6C) ou hidroxi; D é CH^; e o radical oxazolilo liga0 do a D tem a fórmula

e/ou L é hidrogénio;

alquilo( 1-6C); um radical com a fórmula (b-1) em que r3 é arilo ou Het; um radical com a fórmula (b-2) em que Y é NH ou 0 e *

R e arilo com Het; ou um radical com a formula -Alk-NH-CO-Het (b-3-a); em que cada Het é piridinilo; . opcionalmente substituí do com amino ou alquilo(1-6C); pirimidinilo, opcionalmente substituído com amino ou alquilo(1-60; pirazinilo, opcionalmente substituído com amino; tienilo; furanilo; tiazolilo, opcionalmente substituído com alquilo(1-6C); imidazolilo, opcionalmente substituído com alquilo(1-6C); tetrazolilo, opcionalmente substituído com alquilo(1-6C); 1,3,4-tiadiazolilo, opcionalmente substituído com alquilo(1-60 ou amino; oxazolilo, opcionalmente substituído com alquilo(1-6C); 4,5-dihidro-5-oxo-IH-tetrazolilo, opcionalmente substituído com alquilo(1—6C);

1,4-dihidro-2,4-dioxi-3(2H)-pirimidinilo; 3»4-dihidro-4-oxopirimidinilo opcionalmente substituído com até 3 substituintes escolhidos de entre alquilo(1-6C), amino e alquil(1-6C)amino; 2-oxo-3-oxazolidinilo; indolilo, opcionalmente substituído com alquilo(1-6C); ftalazinilo; 2-oxo-2H-1-benzopiranilo; 3,7-dihidro-1,3-dimetil-2,6-dioxi-1H-purin-7-ilo, opcionalmente substituído com alquilo(1—6C); 6-purinilo, ou um radical heterocíclico bicíclico com as fórmulas (c-1) a (c-8) como referido anteriormente, em que r'^ e R^ são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo(1-6C) e nos radicais (c-2) e (c-3), x' é 0, cada arilo é fenilo não substituído; fenilo substituí do com 1 ou 2 substituintes cada um independentemente escolhido de entre halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo; alquilo(1-6C) e alquiloxi(1-6C); e opcionalmente substituído ainda com um terceiro substituinte escolhido de entre halogéneo, alquilo(1-6C) ou alquiloxi(1-6C).

Os compostos mais preferidos são os compostos preferi- 1? -

ridos em que L é hidrogénio ou alquilo(1-3C).

Os compostos ainda mais preferidos são os compostos preferidos em que L é um radical oom a fórmula -Alk-R^ (b-1) em que R³ é 4-metoxifenilo; 4-hidroxifenilo; tienilo; tiazolilo opcionalmente substituído com alquilo(1-6C); oxazolilo; 4,5-dihidro- 1H-tetrazolilo opcionalmente substituído com alquilo(1-6C); 2,3-dihidro-2-oxobenzimidazol-1-ilo; 1,4-dihidro-2,4-dioxi-3(2H)-pirimidinilo; tienilo; 2-oxo-2H-1-benzopiranilo ou r3 é um radical com a fórmula

em que g\ G^ e R^ são como atrás definidos.

Os compostos ainda mais preferidos são os compostos preferidos em que L é um radical com a fórmula -Alk-Y-R^ (b-2) em que Y é NH ou 0 e R^ é tiazolilo, piridinilo, 1,3,4-tiadiazolilo opcionalmente substituído com alquilo(1-6C) ou amino, pirimidinilo opcionalmente substituído com amino, 6-purinilo,

3,4-dihidro-4-oxo-pirimidinilo; ftalazinilo ou 3H-imidazol[4,5-c]piridin-2-ilo.

composto mais preferido é 1[(2-metil-5-oxazolil)metil]-N-(1-metil-4-piperidinil)-1H-benzimidazol-2-amina, os seus solvatos e sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.

Para simplificar uma representação estrutural de alguns dos compostos e intermediários nas preparações seguintes o radical contendo o grupo imidazole fundido a um anel benzeno, piridino ou pirimidino será de agora em adiante representado pelo símbolo Q.

Λ.

ÍR )

_Af^Â3 =-Q

Os compostos com a fórmula (I) podem ser geralmente preparados fazendo reagir um intermediário com a fórmula (II) oom uma diamina adequadamente substituída com a fórmula (III).

(II) (III)

Neste esquema e nos esquemas de reacção seguintes W representa um grupo substituível reactivo adequado tal como, por exemplo, halogéneo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo; alquiloxi(1-6C); alquil(1-6C)tio, ariloxi ou ariltio; e X¹ representa 0, S, NH.

Os derivados com a fórmula (II) em que B é CH₂ e tf é halogéneo podem ser obtidos localmente, por exemplo, por halogenação do ácido carboxílico correspondente com cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, cloreto de fosforilo, ácido polifosfórico e reagentes semelhantes. A reacção de (II) com (III) pode ser conduzida num solvente inerte na reacção adequado tal como, por exemplo, um hidrocarboneto, por exemplo benzeno, hexano e produtos semelhantes; um éter, 1,1’-oxibisetano, tetrahidrofurano e produtos semelhantes: uma cetona, por exemplo, l

2-propanona, 2-butanona e produtos semelhantes; um álcool, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol e produtos semelhantes; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, triclorometano, diclorometano e produtos semelhantes; um ácido orgânico, por exemplo, ácido acético, ácido propanóico e produtos se15

melhantes; um solvente aprótico dipolar por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e produtos semelhantes; ou uma mistura de tais solventes. Dependendo da natureza do solvente e W pode ser adequado adicionar à mistura reacional uma base como por exemplo a que é vulgarmente utilizada na técnica para conduzir uma reacção de N-alquilação e/ou um sal de iodeto tal como um iodeto de metal alcalino. As temperaturas elevadas e a agitação podem aumentar a velocidade da reacção.

Nalguns casos a reacção de (II) com (III) pode produzir em primeiro lugar um intermediário com a fórmula (Il-a) que pode ser posteriormente ciclizado para o composto com a fórmula (I) pretendido, quer localmente, quer se desejado, após isolamento e purificação.

L-N B(CH₂)_n

(R1) (Il-a) (I)

Os compostos com a fórmula (I) podem também ser preparados fazendo reagir um intermediário com a fórmula (IV) com um intermediário com a fórmula (V), segundo procedimentos de substituição conhecidos. Em (IV) e seguintes, M é hidrogénio quando B é diferente de CH2, ou M representa um metal alcalino ou alcalino-terroso como por exemplo lítio ou magnésio, quando B representa Ct^.

L-N

(CH₂) (IV)

B-M n

W-Q

-> (I) (V)

Os compostos com a fórmula (I) podem também ser de forma semelhante, preparados fazendo reagir um intermediário

com a fórmula (VI) com um intermediário com a fórmula (VII) em que M tem a significação anteriormente definida. Na fórmula (VI) e no que se segue W representa um grupo substituível adequado tal como, por exemplo, halogéneo, por exemplo cloro, bromo e produtos semelhantes; ou um grupo sulfoniloxi tal como, por exemplo, metanossulfoniloxi, 4-metilbenzenossulfoniloxi e radicais semelhantes.

(VI)

M-B-Q

-► (I) (VII)

Os compostos com a fórmula (I) em que B é -CH₂-, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-a), podem também ser preparados fazendo reagir um intermediário com fórmula (VIII) com um intermediário com a fórmula (IX) ou alternativamente, fazendo reagir um intermediário oom a fórmula (X) com um intermediário com a fórmula (XI).

R

A

L-N V-CH₂W ScH₂)n (VIII)

M-Q —-------->

(IX)

R

MCH₂)_n (X) w’-CH -Q

R

Λ

L-N ^CH2^Q

AcH₂)_n (I-a)

(XI)

As reacções de (IV), (VI), (VIII), e (X) com respecti vamente (V), (VII), (IX) e (XI) podem ser convenientemente conduzidas num solvente inerte na reacção adequado tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno e produtos semelhantes; um éter, por exemplo 1,4-dloxano, 1,1’-oxlbisetano, tetrahidrofurano e produtos seme17 -

lhantes; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, triclorometano e produtos semelhantes, Ν,Ν-dimetilformamida; N,N-dimetilacetamida; nitrobenzeno; sulfóxido de dimetilo; 1-metil-2-pirrolidinona e produtos semelhantes; e quando M é hidrogénio, o referido solvente também pode ser um alcanol(1-6C), por exemplo metanol, etanol, 1-butanol, e produtos semelhantes; uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e produtos semelhantes. Nalguns casos, particularmente quando B é um heteroátomo, pode ser adequada a adição de uma base adequada tal como, por exemplo, um carbonato ou hidrogenocarbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio e produtos semelhantes; hidreto de sódio, ou uma base orgânica tal como, por exemplo, Ν,Ν-dietiletanamina ou N-(1-metiletil)-2-propanamina e/ou a adição de um sal iodeto, de preferência um iodeto de metal alcalino. Temperaturas um pouco elevadas e a agitação podem aumentar a velocidade da reacção. Uma alternativa conveniente para fazer reagir o intermediário com a fórmula (IV) em que B-M representa -NH₂ oom os reagentes com a fórmula (V) compreende a agitação e o aquecimento dos reagentes na presença de cobre metálico num solvente inerte na reacção tal como acima descrito, em particular um solvente aprótico dipolar, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e produtos semelhantes.

Os compostos com a fórmula (I) em que B é -NR²-, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-b), podem também ser preparados fazendo reagir um intermediário com a fórmula (XII) com um intermediário com a fórmula (VII) em que B-M representa um radical -NR²-H, sendo o referido intermediário representado pela fórmula (Vll-a), por meio de procedimentos de N-alquilação conhecidos.

r²-nh-q (Vll-a)

R

(XII)

A reacção de (XII) com (Vll-a) pode ser convenientemente efectuada por mistura dos reagentes num solvente inerte na reacção adequado com um redutor adequado. A cetona com a fórmula (XII) é feita, de preferência, reagir em primeiro lugar com o intermediário com a fórmula (Vll-a) para formar uma enamina, que pode ser opcionalmente isolada e ainda purificada, e reduzir-se posteriormente a referida enamina. Os solventes adequados são, por exempio, água, alcanóis(1-60, por exemplo metanol, etanol, 2-propanol e produtos semelhantes; e éteres, por exemplo 1,4-dioxano e produtos semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, triclorometano e produtos semelhantes; solventes aproticos dipolares, por exemplo, N,N-dimetilformamida, NjN-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo e produtos semelhantes; ou uma mistura desses solventes. Os redutores adequados são, por exemplo, hidretos metálicos ou complexos de metal, por exemplo borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, hidreto de lítio e de alumínio e produtos semelhantes. Alternativamente pode ser usado como redutor o hidrogénio na presença de um catalisador adequado tal como, por exemplo, paládio em carvão, platina em carvão e produtos semelhantes. De modo a evitar a hidrogenação adicional indesejada de alguns grupos funcionais nos reagentes e nos produtos de reacção pode ser vantajoso adicionar um veneno catalitíco adequado à mistura reacional tal como, por exemplo, tiofeno e produtos semelhantes.

Os compostos com a fórmula (I-b) em que R² é H, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-b-1), podem também ser preparados por meio de uma reacção de ciclodessulfurização de uma tioureia adequada com a fórmula (ΙΙ-a) em que X¹ és, sendo a referida tioureia representada pela fórmula (II-a-1), que pode ser formada localmente por condensação de um isotiocianato com a fórmula (XIII) com uma diamina com a- fórmula (III).

A referida reacção de ciclodessulfurização pode ser efectuada por reacção de (II-a-1) com um halogeneto de alquilo adequado, de preferência iodometano, num solvente orgânico i. nerte na reacção adequado tal como um alcanol(1—6C), por exem• pio metanol, etanol, 2-propanol e produtos semelhantes. Alter19 -

nativamente, a referida reacção de ciclodessulfurização pode também ser efectuada por reacção de (II-a-1) com óxido de metal ou sal de metal adequado tal como, por exemplo, óxido ou sal de Hg(II) ou Pb(II), por exemplo, HgO, HgCl₂, Hg(OAc)₂, PbO ou Pb(0Ac)₂ num solvente adequado segundo procedimentos conhecidos. Nalguns casos pode ser adequado suplementar a mistura reacional com uma pequena quantidade de enxofre. Também, as metanodiimidas, especialmente a diciclohexilcarbodiimida pode ser utilizada como agente de ciclodessulfurização.

L-N }—-N=C=S

AcH₂)_n

Os compostos com a fórmula (I) podem também ser preparados por N-alquilação de um intermediário com a fórmula (XV) com um reagente de alquilação adequado com a fórmula (XIV).

A referida reacção de N-alquilação pode ser convenientemente conduzida num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, água, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e produtos semelhantes, um alcanol, por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol e produtos semelhantes; uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e produtos semelhantes; um éter, por exemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,1’-oxibisetano e produtos semelhantes; um solvente aprotico dipolar, por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, nitrobenzeno, 1-metil-2-pirrolidinona e produtos semelhantes; ou uma mistura desses solventes. A adição de uma base adequada tal eono por exemplo, um carbonato, hidrogeno carbonato, alcóxido, hidreto, amida, hidróxido ou óxido de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, butóxido de potássio, hidreto de sódio, amida de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, óxido de cálcio e produtos semelhantes; ou uma base orgânica, tal como, por exemplo, uma amina, por exemplo N,N-dietiletanamina, N-(1-metiletil)-2-propanamina, 4-etilmorfolina, piridina e produtos semelhantes que podem ser utilizadas para absorver o ácido que se liberta durante a reacção. Nalguns casos a adição de um sal de tipo iodeto, de preferência um iodeto de metal alcalino, é adequada. Temperaturas um pouco elevadas e a agitação podem aumentar a velocidade da reacção. Adicionalmente pode ser vantajoso conduzir a referida reacção de N-alquilação numa atmosfera inerte tal como, por exemplo, árgon ou azoto isentos de oxigénio.

Alternativamente, a referida reacção de N-alquilação pode ser efectuada aplicando condições conhecidas de reacções de transferência catalíticas. As referidas reacções compreendem a agitação dos reagentes oom uma base adequada e opcionalmente numa atmosfera inerte da forma acima descrita, na presença de um catalisador de transferência de fase adequada tal como, por exemplo, um haiogeneto, hidróxido, hidrogenossulfato de trial• quilfenilmetilamónio, tetraalquilamónio , tetraalquilfosfónio,

tetraarilfosfónio, e catalisadores semelhantes.

Os compostos com a fórmula (I) em que L é diferente * 1 de hidrogénio, sendo o referido L representado por L ,e;sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-d) podem também ser preparados por N-alquilação de um composto com a fórmula (I) em que L é hidrogénio, sendo o referido composto representado por (I-e), com um reagente de alquilação com a fórmula (XVI).

B-Q

L¹-W¹ (XVI) , /~K_

L'-N )— B-Q ^V(CH_?), ^J2'n (I-d)

A referida reacção de N-alquilação é eonvenientemente efectuada segundo técnicas de N-alquilação conhecidas de forma anteriormente descrita para a preparação de (I) a partir de (XIV) e (XV).

Os compostos com a fórmula (I-d) em que L é cicloalquilo(3-6C), alquilo(1-12C), um radical com a fórmula (b—1), (b-2) ou (b-3), sendo os referidos radicais representados pelo radical L H- e os referidos compostos oom a formula (I-d-1) podem também ser preparados por reacção de N-alquilação redutora (I-e) com uma cetona ou aldeído adequados com a fórmula L²=0 (XVII), sendo L =0 um intermediário com a fórmula l/H₂ em que dois átomos de hidrogénio geminais são substituídos por =0, e L² é um radical geminai bivalente compreendendo cioloalquilideno (3-6C), alquilideno (1-12C), R^-alquilideno(1-6C) , R^-Y-alquilideno(1-6C) e R⁵-Z²-C(=X)-Z¹-alquilideno(1-6C).

R

N-alquilação (I-e) + L²=0 .Redutora

L²H-N ’(CHo)

B-Q

2'n (XVII) (I-d-1)

A referida reacção de N-alquilação redutora pode ser efectuada segundo procedimentos conhecidos descritos acima para a preparação dos compostos com a fórmula (I-d) a partir de (Vll-a) e (XII), mais particularmente segundo procedimentos de hidrogenação catalitíca.

Os compostos com a fórmula (I) em que L é um radical com a fórmula (b-2) e R^ é arilo ou Het, sendo o referido representado por R^^a e os referidos compostos com a fórmula (I-d-2) podem também ser preparados por alquilação de um composto com a fórmula (I) em que L é um radical com a fórmula (b-2) e é hidrogénio, sendo o referido composto representado pela fórmula (I-d-3), com um reagente com a formula (XVIII).

R

R^-a_w^

--► R^-a-Y-Alk-N >— B-Q (XVIII) V~(CH₂)_n (I-d-2

Os compostos com a fórmula (I-d-2) podem, de forma semelhante, ser preparados tratando um composto com a fórmula (I-d-4) com um reagente com a fórmula (XIX).

R

_R4-a__Y__H

W¹-Alk-tí ' γ-B-Q \CH₂)_n (I-d-4) (XIX)

R

R4-a__Y__Ai_k_N

B-Q

-(CH₂)_n (I-d-2)

As reacções de alquilação de (I-d-3) com (XVIII) e (I-d-4) com (XIX) podem ser eonvenientemente conduzidas num solvente orgânico inerte tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático tal como, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno; uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona; um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, 1,1’-oxibisetano, tetrahidrofurano; e um solvente aprôtico dipolar, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida; Ν,Ν-dimetilacetamida; sulfóxido de dimetilo; nitrobenzeno; 1-metil-2-pirrolidinona; e produtos

semelhantes. A adição de uma base adequada tal como, por exemplo, um carbonato ou hidrogenocarbonato de metal alcalino, hidreto de sódio ou uma base orgânica tal como, por exemplo,

N,N-dietiletanamina ou N-(1-metiletil)-2-propanamina pode ser utilizada para absorver o ácido que se liberta durante a reacção. Temperaturas um pouco elevadas podem aumentar a velocidade da reacção.

Os compostos com a fórmula (I) em qúe L é um radical com a fórmula (b-3), z' é NH, Z² é diferente de uma ligação directa e X é diferente de NR^, sendo os referidos Z² e X representados por z2-a θ χ², θ sendo os referidos compostos pela fórmula (I-d-5), podem ser preparados por reacção de um isocianato (X²=0) ou isotiocianato (X²=S) com a fórmula (XXI) com um reagente com a fórmula (XX).

R5-Z^2-a-H

X²=C=N-Alk-N A“^b_q -► \-(CH₂)_n (XX)

R

X² / ς o _a

Rb_z²-a_C-NH-A₁k-N

B-Q ^CH₂)_n (XXI) (I-d-5)

Os compostos com a fórmula (I) em que L é um radical oom a fórmula (b-3), Z² é NH, z’ é diferente de uma ligação directa e X é diferente de NR^, sendo os referidos Z¹ e X representados por z'^-a e X², e sendo os referidos compostos pela fórmula (I-d-6) podem ser preparados por reacção de um isocianato (X²=S) ou isotiocianato (X²=S) com a fórmula (XXII) com um composto com a fórmula (I-d-7).

y-L R⁵-N=C=X‘

H-Z¹“^a-Alk-N Υ-B-Q -V(CH₂)_n (XXII) (I-d-7)

R5-NH-C-Z^1-a-Alk-N )—B-C \-(CÉ₂)_n (I-d-6)

A reacção de (XX) oom (XXI), ou (XXII) com (I-d-7) pode ser geralmente conduzida num solvente inerte na reacção adequado tal como, por exemplo, um éter, por exemplo, tetrahi24

drofurano e produtos semelhantes, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, triclorometano e produtos semelhantes. Temperaturas elevadas podem aumentar a velocidade da reacção.

Os compostos com a fórmula (I) em que L é um radical com a fórmula (b-3), Z é uma ligação directa, Z é diferente , 9 de uma ligação directa e X e diferente de NR , sendo os referidos Z e X são representados por compostos representados por (I-d· uma reacção de um reagente com a rivado reactivo funcional com um _R X²

R^-C-OH

HZ ^-a-Alk-N B-Q -► \ch₂)„ (XXIII) (I-d-7)

Ζ'^α e X , sendo os referidos 8), podem ser preparados por fórmula (XXIII) ou um seu decomposto oom a fórmula (I-d-7).

A reacção de (XXIII) com (I-d-7) pode ser geralmente efectuada por meio de procedimentos de reacção de esterificação ou amidação conhecidos. Por exemplo, o ácido carboxílico pode ser convertido num derivado reactivo, por exemplo, um anidrido ou um halogeneto de ácido carboxílico, o qual subsequentemente é feito reagir com (I-d-7); ou por reacção de (XXIII) e (I-d-7) com um reagente adequado oapaz de formar amidas ou ésteres, por exemplo, N,N-metanotetrailbis[ciclohexamina], iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio e produtos semelhantes. As referidas reacções podem ser convenientemente conduzidas num solvente adequado tal como, por exemplo, um éter, por exemplo, tetrahidrofurano, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano, triclorometano, um solvente aprótico dipolar e produtos semelhantes. Pode ser adequada a adição de uma base tal como, por exemplo, N,N-dietiletanamina e produtos semelhantes.

Os compostos com a fórmula (I) em que L é um radical com a fórmula L.3-alcanodiilo(2-6C) , sendo o referido L.3 arilo, Het ou um radical com a fórmula r5-Z²-C(=X)-, e sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-d-9), podem também ser preparados por reacção de adição de um composto com a fórmula (I-e) a um alceno adequado com a fórmula (XXIV).

L3_C2_6^al^cenodiil-H h-í ' .................................» \cH₂)_n

(XXIV) (I-e) ^L^-C₂_galcanodiil-N_v' /—B-Q XCH₂)_n (I-d-9)

Os compostos com a fórmula (I) em que L é 2-hidroxialquilo(2-6C) ou um radical com a fórmula (b-4), sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-d-10), podem ser preparados por reacção de um composto com a fórmula (I-e) com um epóxido (XXV) em que R é hidrogénio, alquiloí1-40 ou um radical R^-0-CH₂·

(I-e)

->

(XXV)

A reacção de (I-e) com respectivamente (XXIV) e (XXV) pode ser conduzida com agitação e, se desejado, aquecendo os reagentes num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona, um éter, por exemplo, tetrahidrofurano, 1,l*-oxibisetano, um álcool, por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol, um solvente aprótico dipolar, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e produtos semelhantes.

Os compostos com a fórmula (I) em que R^, R^ ou R^ são Het, podem também ser preparados segundo procedimentos conhecidos para a preparação de sistemas em anel heterocíclicos ou segundo processos análogos. Alguns destes processos de ciclização são descritos por exemplo em US-4,695,575 e nas referências ali mencionadas, em particular Us-4,335,l27; 4,342,870 e 4,443,451.

Os compostos com a fórmula (I) podem também ser con• vertidos uns nos outros segundo procedimentos conhecidos de . transformação de grupos funcionais. Alguns exemplos desses pro- 26 -

cedimentos são citados em seguida. Os compostos com a fórmula (I) contendo um substituinte ciano podem ser convertidos nas aminas correspondentes por agitação, e se desejado, aquecendo os compostos de ciano de partida num meio contendo hidrogénio na presença de um catalisador adequado tal como, por exemplo, platina em carvão, níquel de Raney e catalisadores semelhantes. Os solventes adequados são, por exemplo, metanol, etanol e produtos semelhantes. Os grupos amino podem ser alquilados ou adiados procedimentos conhecidos tais como, por exemplo, N-alquilação, N-acilação, N-alquilação redutora e processos semelhantes. Os compostos com a fórmula (I) contendo um grupo amino substituído com um radical arimetilo, podem ser hidrogenolizados por tratamento dos compostos de partida com hidrogénio na presença de um catalisador adequado, por exemplo, paládio em carvão, platina em carvão e produtos semelhantes, de preferência num meio alcoólico. Os compostos com a fórmula (I) em que L é metilo ou fenilmetilo podem ser convertidos em compostos com a fórmula (I) em que L é um grupo alquiloxi(1-6C) carbonilo por reacção do derivado de metilo ou fenilmetilo com halogenetos de alquiloxi(1-6C)carbonilo tal como, por exemplo, cloroformato de etilo num solvente inerte na reacção adequado na presença de uma base do tipo da N,N-dietiletanamina. Os compostos com a fórmula (I) em que L é hidrogénio podem ser obtidos a partir de compostos com a fórmula (I) em que L é fenilmetilo ou alquiloxi(1-6C)carbonilo segundo processos conhecidos tais como hidrogenação catalítica ou hidrólise num meio ácido ou alcalino dependendo da natureza de L.

Em todas as preparações anteriores e seguintes, os produtos da reacção podem ser isolados da mistura reaccional e, se necessário, ainda purificados de acordo com processos geralmente conhecidos.

Alguns intermediários e compostos de partida nas preparações anteriores são compostos conhecidos que podem ser preparados de acordo oom as metodologias conhecidas para a preparação dos compostos referidos ou semelhantes e outros são novos. Alguns desses processos de preparação serão descritos a seguir com mais pormenor.

Os materiais de partida tais como os intermediários comas fórmulas (II), (IV), (VI), (VIII), (X), (XII), (XIII) e (XV) podem ser convenientemente preparados segundo procedimentos semelhantes aos descritos em por Exemplo; US-4,219,559; 4,556,660; 4,634,704; 4,695,569; 4,695,575; 4,588,722; 4,835,161 e 4,897,401 e em EP-A-0,206,415; 0,282,133;

0,297,661 e 0,307,014.

Os intermediários com a fórmula (III) podem ser preparados a partir de um material de partida aromático com substituintes halogéneo e nitro vizinhos (XXVII) por reacção com uma amina adequada com a fórmula (XXVI), seguida de redução conhecida de nitro para amina.

Halo o₂n

A

m

Redução

-► (III) (XXVII)

Os intermediários com as fórmulas (V), (VII), (IX) e (XI) podem assim ser preparados a partir dos intermediários com a fórmula (III) por processos conhecidos de conversão de produtos aromáticos com grupos amino vizinhos em benzimidazóis, imidazopiridinas e/ou purinas.

Os compostos com a fórmula (I), os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas possuem propriedades farmacológicas úteis. Mais particularmente, eles são compostos antialérgicos e anti-histamínicos cuja actividade pode ser claramente demonstrada, por exemplo, pelos resultados obtidos no ensaio Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality, the ”PCA (passive cutane anaphylaxis)-test in Rats” descrita em Drug Dev. Res., jj, 137-145 (1985), o Histamine-induced lethality test in Guinea Pigs e o Ascaris Allergy test in Dogs”.

Os dois últimos ensaios são descritos em Arch. Int. Pharmacodyn., Ther. 251, 39-51 (1981).

Os compostos da presente invenção revelam um largo espectro antialérgico, que pode ser evidenciado pelos excelentes resultados obtidos nos diversos procedimentos de ensaio acima mencionados. Como segunda vantagem dos compostos com a fórmula (I) pode mencionar-se o facto de eles também possuírem um perfil farmacológico atractivo adaptável às circunstâncias continuamente em mudança da terapia antialérgica. Em particular, eles revelam um rápido estabelecimento da acção e uma duração de efeito particularmente interessante, nem muito curta nem muito longa.

Dadas as suas características anti-alérgicas, os compostos com a fórmula (I) e os seus sais de adição de ácido são muito úteis no tratamento de um grande número de doenças alérgicas tais como, por exemplo, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, urticária crónica, asma alérgica e doenças semelhantes .

Dadas as suas úteis características anti-alérgicas os presentes compostos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para objectivos de administração. Para preparar as composições antialérgicas desta invenção, é combinada uma quantidade eficaz do composto particular, em forma de sal de adição de ácido ou de base, como ingrediente activo numa mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo que pode tomar um grande número de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração. Estas composições farmacêuticas apresentam-se desejavelmente sob a forma de dosagens unitárias, de preferência para administração oral, rectal, percutânea, ou injecção parentérica. Por exemplo, na preparação de composições em forma de dosagem oral, pode ser utilizado qualquer meio farmacêutico habitual tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e produtos semelhantes no caso de composições líquidas tais como, por exemplo, suspensões, xaropes, elixires e soluções, ou veículos sólidos como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e produtos semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Dada a sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma de unidade de do- 29

sagem mais vantajosa, e nesse caso são obviamente utilizados veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o veículo compreenderá habitualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo para aumentar a solubilidade. Podem, por exemplo, ser preparadas composições injectãveis compreendendo o veículo uma solução salina, solução de glicose ou uma mistura de·solução salina e solução de glicose. Podem também ser preparadas suspensões injectãveis compreendendo veículos líquidos, agentes de suspensão e produtos semelhantes. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente potenciador da penetração e/ou agente molhante adequado, combinado opcionalmente com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos que não introduzem um efeito prejudicial negativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou serem úteis para a preparação das composições pretendidas. Estas composições podem ser administradas de várias formas, por exemplo, como penso transdérmico, como solução de vazar ou como creme. Os sais de adição de ácido de (I) devido à sua maior solubilidade em água em relação à sua forma de base correspondente, são obviamente mais adequados à preparação de composições aquosas.

É especialmente vantajosos formular as composições farmacêuticas acima mencionadas numa forma de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem tal como aqui utilizada na especificação e reivindicações anexas refere-se a unidade fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente activo calculada de modo a produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico pretendido. Exemplos dessas formas de unidades de dosagem são os comprimidos (quer cortados quer revestidos), cápsulas, pílulas, saquetas de pé, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá, colheres de sopa e doses semelhantes, e seus múltiplos segregados.

A presente invenção também refere um método de tra30 -

tamento de animais de sangue quente que sofram das referidas doenças alérgicas por administração aos referidos animais de sangue quente de uma quantidade anti-alérgioa eficaz de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Os especialistas no tratamento de doenças alérgicas em animais de sangue quente podem facilmente determinar a quantidade eficaz a partir de resultados de ensaio a seguir apresen tados. Em geral pensasse que uma quantidade anti-alérgioa efioaz estará na gama de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal, e mais de preferência entre cerca de 0,01 mg/kg e cerca de 5 mg/kg de peso corporal.

0s seguintes exemplos pretendem ilustrar e não limitar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos. A menos que seja dito o contrário todas as partes são em peso.

Parte esperimental

A. Preparação dos intermediários

Exemplo 1

a) A uma suspensão de 25,4 partes de 2-potássio-1H-isoindole-1,3-(2H)-diona em 141 partes de Ν,Ν-dimetilformamída foi adicionadas gota a gota uma solução de 22 partes de 5-(bromometil)-2-metiloxazole em 141 partes de N,N-dimetilformamida. Após se agitar durante 18 horas à temperatura ambiente, foi evaporada a mistura reaccional. 0 resíduo foi repartido entre água e diclorometano. A fase orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi cristalizado de acetonitrilo em 2 fracções, produzindo 24,2 partes (79,9%) de 2-[(2-metil-5-oxazolil)metil-1H-isoindole-1,3-(2H)-diona (interm.1).

b) Uma mistura de 12 partes do intermediário 1 e 100 ml de ácido clorídrico 7N foi agitada durante 4 horas à temperatura de refluxo e durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado.

resíduo foi diluído com alguma água e basificado com NaOH. 0 produto foi extraído oom diclorometano e o extracto foi seco,

filtrado e evaporado, produzindo 4,3 partes (76,7%) de 2-metil-5-oxazolemetanamina (interm.2).

c) A uma mistura de 5,95 partes de 2-cloro-3-nitropiridina, 79 partes de etanol e 4,3 partes do intermediário 2 foram adicionadas 3,78 partes de hidrogenocarbonato de sódio.

Após agitação durante 6 horas à temperatura de refluxo, a mistura reaccional foi evaporada. 0 resíduo foi repartido entre diclorometano e água. A fase orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi co-evaporado com metilbenzeno, produzindo 8,4 partes (95,6%) de N-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-3-nitro-2-piridinamina (interm.3).

d) Uma mistura de 8,4 partes do intermediário 3, 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e 198 partes de metanol foi hidrogenada a pressão normal e à temperatura ambiente na presença de 2 partes de catalisador de paládio em carvão a 10%. Depois da quantidade calculada de hidrogénio ter sido consumida, o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, produzindo 7,6 partes (100%) de N -[(2-metil-5-oxazolil)metil]-2,3-piridinodiamina (interm.4).

e) Uma mistura de 7,64 partes do intermediário 4, 165 partes de tetrahidrofurano, 8,04 partes de 4-isotiocianato-1-piperidinocarboxilato de etilo e 94 partes de N,N-dimetilformamida foi agitada durante 20 horas a 50°C. A mistura reaccional foi utilizada tal e qual para outra síntese. Rendimento teórieo: 15,7 partes (100%) de 4-[[[[2-[[(2-metil-5-oxazolil)metil]amino]-3-piridinil]amino]tioxometil]amino]-1-piperidinocarboxilato de etilo (interm.5).

De forma semelhante foram também preparados;

4-[[[[4-[[(2-metil-5-oxazolil)metil]amino]-3-piridinil]amino]tioxometil]amino-1-piperidinocarboxilato de etilo (interm.6), 4-[[[[4-[[(2-metil-5-oxazolil)metil]amino]-5-pirimidinil]amino]tioxometil]amino]-1-piperidinocarboxilato de etilo (interm.7) e 4—EEEE3—CE(2-metil-5-oxazolil)metil]amino]-4-piridinil]amino]tioxometil]amino]-1-piperidinocarboxilato de etilo (interm.8).

Exemplo 2

a) A uma mistura de 795 partes de tetraclorometano seco, 40,1 partes de N-bromossuccinimida e algumas partes de peróxido de benzoílo foram adicionadas 25 partes de 2,4,5-trimetiloxazole numa atmosfera de azoto. Ά solução foi agitada durante 1 hora à temperatura de refluxo. Depois de arrefecida num banho de gelo e sal, a mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi evaporado, produzindo 42,7 partes (99,9%) de 5-(bromometil)-2,4-dimetiloxazole (interm.9).

b) A uma mistura de 43 partes do intermediário 9 em 423 partes de N,N-dimetilformamida foram adicionadas gota a gota 23,75 partes de N-formil-N-sódioformamida. Após agitação durante 1 hora a 50°C e durante 18 horas à temperatura de refluxo, a mistura reaccional foi evaporada produzindo 41 partes (100$) de N-[(2,4-dimetil-5-oxazolil)metil]-N-formilformamida (interm. 10).

c) Uma mistura de 41 partes do intermediário 10, 152 partes de ácido clorídrico (conc.) e 395 partes de etanol foi agitada durante 1 hora à temperatura de refluxo e durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada e o precipitado foi lavado com etanol. Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi retomado em água e gelo. Depois de se basificar com NaOH(aq.), o produto foi extraído com diclorometano. 0 extracto foi seco, filtrado e evaporado, produzindo 28 partes (98,6%) de 2,4-dimetil-5-oxazolemetanamina (interm.11).

d) Uma mistura de 28 partes do intermediário 11, 395 partes de etanol, 37,7 partes de 2-cloro-3-nitropiridina e 23,85 partes de carbonato de sódio foi agitada durante 6 horas à temperatura de refluxo. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi retomado em água. 0 produto foi extraído com diclorometano e o extracto foi seco, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (HPLC); gel de sílica; hexano/CH₃C00C₂H₅ 60:40). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado, produzindo 27 partes (48,3%) de N-[(2,4-di• —* ' . metil-5-oxazolil)metil]-3-nitro-2-piridinamina (interm.12).

e) Uma mistura de 26,5 partes do intermediário 12, 3 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 6% e 316 partes de metanol foi hidrogenada a uma pressão normal e à temperatura ambiente na presença de 4 partes de um catalisador de platina em carvão a 5$. Depois da quantidade calculada de hidrogénio ter sido consumida, o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, produzindo 21,8 partes (100%) de N²-[(2,4-dimetil-5-oxazolil)metil]-2,3-piridinodiamina (interm.13).

Exemplo 3

A uma solução de 33,63 partes de 1-amino-4-metoxi-2-nitrobenzeno em 282 partes de Ν,Ν-dimetilformamida foram adicionadas 21,2 partes de carbonato de sódio e uma solução de 35,2 partes de 5-bromometil-2-metiloxazole em 94 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. Foi agitado o conjunto durante 20 horas a 70°C e depois foi evaporado. 0 resíduo foi retomado em água e o produto foi extraído com diclorometano. 0 extracto foi seco, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; Cí^C^/CH^OH 95:5). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi cristalizado de éter do petróleo. 0 produto foi filtrado e seco, produzindo 30 partes (57,0$) de N-(4-metoxi-2-nitrofenil)-2-metil-5-oxazolemetanamina (interm.14).

Seguindo o procedimento do Exemplo 1 (d) e (e), o intermediário 14 foi convertido em 4-[[[[5-metoxi-2-[[(2-metil-5-oxazolil)metilo]fenilo]amino]tioxometil]amino]-l-piperidinocarboxilato de etilo (interm. 15).

Exemplo 4

a) A uma mistura agitada de 412 partes de N,N-metanotetrailbis[ciclohexamina] e 2225 partes de tetrahidrofurano foram adicionadas gota a gota 1092 partes de dissulfureto de carbono e, depois de arrefecido para uma temperatura de -10°C, 228 partes em porções de 1-metil-4-piperidinamina. 0 conjunto foi agitado durante 1 hora à temperatura ambiente e foi em seguida evaporado. 0 resíduo foi recristalizado de 2,2’-oxibis- 34 -

propano. 0 produto foi filtrado e foi seco produzindo 416,6 partes (100%) de 4-isotiocianato-1-metilpiperidina (interm.16).

b) A uma mistura de 28 partes do intermediário 11 em 395 partes de etanol foram adicionadas 37,7 partes de 2-cloro-3-nitropiridina e 23,85 partes de carbono de sódio. Depois de agitada durante 6 horas à temperatura de refluxo, a mistura reaccional foi evaporada. 0 resíduo foi retomado em água e o produto foi extraído com diclorometano. 0 extracto foi seco, filtrado e evaporado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (gel de sílica; hexano/CHgCOOCgH^ 60:40). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado, produzindo 27 partes (48,3%) de N-[(2,5-dimetil-4-oxazolil)-metil]-3-nitro-2-piridinamina (interm.17).

Seguindo o procedimento do Exemplo 1 (d) e (e), o intermediário 17 foi convertido emN-[2-[[(2,5-dimetil-4-oxazolil)metillamino]-3-piridinil]-N’-(metil-4-piperidinil)tioureia (interm.18).

De maneira similar foram também preparados os seguintes compostos:

N-[4-metoxi-2-[[(2-metil-5-oxazolil)metil]amino]fenil]-N’-(1 -metil-4-piperidinil)tioureia (interm.19) e

N-[4-fluoro-2-[[(2-metil-5-oxazolil)metil]amino]fenil]-N’-(1-metil-4-piperidinil)tioureia (interm.20).

Exemplo 5

a) A uma mistura de 6,2 partes de 5-metil-2-oxazolecarboxilato de etilo e 191 partes de tetraclorometano seco foram adicionadas 7,1 partes de N-bromossucinimida e algumas partes de peróxido de benzolilo numa atmosfera de azoto. A solução foi agitada durante 1 hora à temperatura de refluxo. Depois de arrefecida, a mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi evaporado, produzindo 11 partes (100%) de 5-(bromometil)-2-oxazolecarboxilato de etilo (interm.21).

b) A uma mistura de 11,52 partes de 4-[(1H-benzimida. zol-2-il)amino]-1-piperidinocarboxilato de etilo e 235 partes , de N,N-dimetilformamida foram adicionadas em porções 1 ,92 par- 35 -

tes de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (50%). Depois de agitação durante 1/2 hora, foi adicionada gota a gota a solução de 11 partes do intermediário 21 partes em 47 partes de Ν,Ν-dimetilformamida, arrefecendo em gelo. A solução foi agitada durante 18 horas com lento aquecimento para a temperatura ambiente. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi dividido entre água e 4-metil-2-pentanona.

A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CHgC^/CHgOH 95:5). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi sucessivamente cristalizado de 2,2’-oxibispropano e acetonitrilo, o produto foi filtrado e seco, produzindo 10 partes (56,6%) de 4-[[1-[[2-(etoxicarbonil)-5-oxazolil]metil]-1H-benzimidazol-2-ilolamino]-1-piperidinocarboxilato de etilo; pf. 132,1°C (interm.22).

De uma maneira similar foi também preparado o composto seguinte:

4—[[1 — [[2-(etoxicarbonil)-5-oxazolil]metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo pf. 199,8°C (interm.23).

Exemplo 6

a) A uma mistura de 38,1 partes de 2-cloro-IH-benzimidazole e 235 partes de Ν,Ν-dimetilformamida foram adicionadas 44 partes de 5-bromometil-2-metilxazole, 26,5 partes de carbonato de sódio e alguns cristais de iodeto de potássio. Depois de agitada durante 18 horas a 70°C, a mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi dividido entre água e diclorometano.

A fase orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi cristalizado por 2,2’-oxibispropano (2x), produzindo 9,01 partes (14,6%) do produto. A evaporação das águas mães combinadas produziu um adicional de 10,23 partes (16,5%) do produto. Obtenção total do produto: 19,24 partes (31,1%) de 2-cloro-1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazole; pf. 101,0°C (interm.24):

b) Uma mistura de 14,73 partes do intermediário 24,

5,03 partes de tioureia e 79 partes de etanol foi agitada por 4 horas à temperatura de refluxo. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; C^C^/CH^OH 98:2). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi cristalizado de acetonitrilo. 0 produto foi filtrado e seco, produzindo 19,33 partes (99,0%) de 1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazole-2-tiol; pf. 153,3°C (interm.25).

Exemplo 7

A uma solução de 18,5 partes de 2,5 dimetil-4-oxazolemetanol em 200 partes de triclorometano foram adicionadas gota a gota 21,1 partes de cloreto de tionilo. Depois de agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi co-evaporado com metilbenzeno, produzindo 26,4 partes (100%) de cloridrato de 4-(clorometil)-2,5-dimetiloxazole (interm.26).

Exemplo 8

a) A uma mistura agitada de 2,5 partes de tetrahidroborato de sódio e 87 partes de 1,2-dimetoximetano foram adicionadas 2,82 partes de cloreto de lítio e, passada 1 hora, gota a gota 15,5 partes de 2-metil-4-oxazolecarboxilato de etilo. A agitação foi continuada durante 10 horas a uma temperatura de 95°C e durante 18 horas à temperatura ambiente. Foram aficionados acetato de etilo e alguma água e a mistura foi deitada em 120 partes de água com gelo acidificada com 15 partes de HC1. A fase aquosa foi separada e sucessivamente extraída com 2,2’-oxibispropano, basificada com NaOH e extraída com diclorometano. 0 último extracto foi seco, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi destilado (133 Pa, 75°C), produzindo 3,7 partes (32,7$) de 2-metil-4-oxazolemetanol (interm.27)·

b) A uma solução de 3,7 partes do intermediário 27 em 133 partes de diclorometano foram adicionadas 4,1 partes de Ν,Ν-dietiletanamina e gota a gota 4,14 partes de cloreto de metanossulfonilo, com arrefecimento com gelo. A agitação e o a- 37 -

' quecimento foram continuados durante 2 horas. Á temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída em água. A fase orgânica foi separada, lavada em água, seca, filtrada e evaporada.

resíduo foi co-evaporado com metilbenzeno, produzindo 5 partes (79 j2%) de metanossulfonato de 2-metil-4-oxozolemetanol (éster) (interm.28).

De uma maneira similar foram também preparados: metanossulfonato de 5-metil-2-oxazolemetanol (éster) (interm.

29) e metanossulfonato de 5-metil-4-oxazolemetanol (éster) (interm.

30) .

B. Preparação dos compostos finais

Exemplo 9

Uma mistura de 23 partes de 5-(bromometil)-2-metiloxazole, 57,6 partes de 4-[(1H-benzimidazol-2-il)amino]-1-piperidinocarboxilato de etilo, 26,5 partes de carbonato de sódio e 470 partes de N,N-dimetilformamida foi agitada durante 18 horas a uma temperatura de 80°C. A mistura reaccional foi deitada dentro de água e a solução foi extraída com 4-metil-2-pentanona. 0 extracto foi lavado em água, seco, filtrado e evaporado.

O resíduo foi agitado com acetonitrilo. 0 precipitado foi filtrado e depois o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CHgClg/CH^OH 90:10). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado, produzindo 6 partes (11,2%) de 4-[[1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinocarboxilato de etilo (comp.2).

Exemplo 10

A uma solução de 26 partes de 2-[[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil)-1H-benzimidazole em 282 partes de N,N-dimetilformamida foram adicionadas 4,8 partes de uma dispersão de sódio em óleo mineral (50%) em atmosfera de azoto. Depois de agitação durante 1 hora, foi adicionada em porções uma solução • de 15 partes de 5-(bromometil)-2-metiloxazole em 47 partes de

- Ν,Ν-dimetilformamida, com arrefecimento num banho de gelo (<20°C). A solução foi agitada durante 18 horas e deixada aquecer para a temperatura ambiente. Foi separada e desprezada a fase oleosa. Foi deitada em água a fase de N,Ν-dimetilformamida foi deitada em água e a solução foi extraída com 4-metil-2-pentanona (3x). Os extraotos combinados foram lavados com água, secos, filtrados e evaporados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CE^C^/CH^OH 90:10). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi sucessivamente cristalizado de 2,2!-oxibispropano e acetonitrilo, produzindo 14,31 partes (42,0%) de 1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-2-[[1—(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-benzimidazole; pf. 108,6°C (comp.l).

Exemplo 11

Uma mistura de 15,7 partes do intermediário (5), 94 partes de N,Ν-dimetilformamida, 10,2 partes de óxido de mercúrio (II) e algumas partes de enxofre foi agitada durante 3 horas a uma temperatura de 75°C. A mistura reaccional foi filtrada em terra de diatomáceas e esta última foi lavada com N,N-dimetilformamida até fioar incolor. Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi dividido entre água e diclorometano. A fase orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CE^C^/CH^OH 95:5). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado, para se obterem 5,5 partes (38,2%) de 4-[[3-E(2-metil-5-oxazolil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino]-1-piperidina-carboxilato de etilo (comp.94).

Exemplo 12

A uma solução de 21,8 partes do intermediário (13) em 235 partes de N,Ν-dimetilformamida foram adicionadas 21,4 partes de 4-isotiocianato-1-piperidinocarboxilato de etilo e, após agitação durante 20 horas a 50°C, foram adicionadas 27,1 partes de óxido de mercúrio (II) e algumas partes de enxofre.

. A agitação foi continuada durante 3,5 horas a 75°C. A mistura reaccional foi filtrada em terra de diatomáceas e o filtrado

- foi evaporado. 0 resíduo foi dividido entre água e diclorometano. A fase orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada.

resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CE^C^/CHgOH 95:5). 0 eluente da fracção pretendida e 0 resíduo foram sucessivamente cristalizados em 2,2’-oxibispropano e acetonitrilo. 0 produto foi filtrado e seco, produzindo 16,62 partes (41,7%) de 4-[[3-[(2,4-dimetil-5-oxazolil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino]-1-piperidinocarboxilato de etilo (comp. 153).

Exemplo 13

A uma solução de 12,97 partes de 4-hidroxi-1-piperidinocarboxilato de etilo em 705 partes de N,N-dimetilformamida foram adicionadas 3,6 partes de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (50$) em atmosfera de azoto. A solução foi agitada durante 1/2 hora à temperatura ambiente e durante 1/2 hora a uma temperatura de 40°C. Depois de arrefecida, foram adicionadas 18,6 partes do intermediário 24, continuando a uma temperatura abaixo de 20°C. A agitação foi continuada durante 18 horas. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi repartido entre água e diclorometano. A fase orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi tratado com carvão activo em metanol. Depois da filtração, a solução foi evaporada e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH₂C1₂/CH₃OH 98:2). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado, produzindo 23,5 partes (81,5$) de 4-[L1-[(2-metil-5-oxazolil)-metil]-1H-benzimidazol-2-il]oxi]-1-piperidino-carboxilato de etilo (comp.63).

Exemplo 14

a) A reacção seguinte foi efectuada em atmosfera de azoto. A uma mistura de 8,8 partes do intermediário (25) em 188 partes de N,N-dimetilformamida foram adicionadas 1 ,92 partes de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (50$) e, depois de se ter agitado durante 1 1/2 horas à temperatura ambi. ente, 13,33 partes de metanossulfonato de 1-[(4-metilfenil)sul’ fonil]-4-piperidinol (éster). A solução foi agitada durante 18

horas e depois evaporada. 0 resíduo foi dividido entre água e diclorometano. A fase orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CE^CJ^/CH^OH 98:2). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado produzindo 12,4 partes (71,4%) de 4-[[1-[(2-metil-5-oxazolil)-metil]-1H-benzimidazol-2-il]tio]-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidina (interm.31).

b) Uma mistura de 10 partes do intermediário (31) e 149 partes de ácido bromídrico (48$) foi agitada durante 3 horas à temperatura de refluxo. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi retomado em água. A solução foi basificada com NaOH (aq.) e depois extraída com diclorometano. 0 extracto foi seco, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; 0Η₂01₂/0Η₃0Η(ΝΗ₃) 90:10). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi convertido no sal de eielohexilsulfamato (1:2) em 2-propanona. 0 sal foi filtrado e seco, produzindo 8,85 partes (53,7$) de eielohexilsulfamato de 1-[(metil-5-oxazolil)metil]-2-(4-piperidinil-tio)-1H-benzimidazole (1:2); pf. 147,8°C (comp.85).

Exemplo 15

a) A uma mistura de 4,7 partes do intermediário (23) e 89 partes de tetrahidrofurano foram adicionados 3,5 ml de uma solução de tetrahidroborato de lítio em tetrahidrofurano 2M em atmosfera de azoto. 0 conjunto foi agitado durante 10 horas à temperatura de refluxo e 24 horas à temperatura ambiente. Depois de arrefecida em gelo, foi adicionado acetato de etilo e alguma água. A fase orgânica foi separada, seea, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi sucessivamente cristalizado de 2,2’-oxibispropano e acetonitrilo, produzindo 0,92 partes (21,5$) de 4-[[1-[[2-(hidroximetil)-5-oxazolil]metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (comp. 141); pf. 132,3°C.

b) Uma mistura de 8,3 partes do composto (141), 133 partes de 2-propanol saturado com HCI e 13,4 partes de metanol

foi refluxada durante 1 1/2 horas. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi cristalizado de 2-propanol. 0 produto foi filtrado e seco, produzindo 6,1 partes (72,0%) de trieloreto de 5-[[2-(4-piperidinilamino)-1H-benzimidazol-1-il]metil]-2-oxazolemetanol hemihidrato; pf. 279,5°C (comp.146).

o) Uma mistura de 3,4 partes de 1-(2-cloroetil)-4-metoxibenzeno, 5,2 partes do composto (146), 3,2 partes de carbonato de sódio, alguns cristais de iodeto de potássio e 160 partes de 4-metil-2-pentanona foi refluxada durante 48 horas.

A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi retomado em água. 0 produto foi extraído com diclorometano e o extracto foi seco, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi cristalizado de acetonitrilo, produzindo 1,24 partes (19,9%) de 5-[[2-[[1-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-piperidinillamino]-1H-benzimidazol-1-il]metil]-2-oxazolemetanol monohidrato; pf. 130,7°C (comp.147).

Exemplo 16

Uma mistura de 6 partes do composto (2) 10,22 partes de hidróxido de potássio e 66,3 partes de 2-propanol foi agitada durante 6 horas à temperatura de refluxo e durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi co-evaporado com água e depois dividido entre uma pequena quantidade de água e diclorometano. A fase orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH^C^/CH^OHÍNH^) 85:15). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi cristalizado em acetonitrilo em duas fracções, produzindo 2,21 partes (45,4%) de 1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-N-(4-piperidinil)-1H-benzimidazol-2-amino; pf. 227,2°C (comp.3)·

Exemplo 17

Uma mistura de 3,1 partes do composto (3) 1 parte de polioximetileno, 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol 4$ e 119 partes de metanol foi hidrogenada à pressão normal e à temperatura ambiente na presença de 2 partes de catalisador de platina em carvão a 5$. Depois da quantidade calculada de

hidrogénio ter sido consumida, o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi cristalizado em acetonitrilo. 0 produto foi filtrado e seco, produzindo 0,82 partes (24,5%) de 1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-N-(l-metil-4-piperidinil)-1H-benzimidazol-2-amino hemihidrato; pf. 78,2°C (comp.9).

Exemplo 18

Uma mistura de 2,6 partes de monocloridrato de 6—(2— -cloroetil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, 3,1 partes do composto (5), 2,1 partes de carbonato de sódio e 160 partes de 4-metil-2-pentanona foi submetida a refluxo durante 18 horas. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi retomado em água. 0 produto foi extraído com diclorometano e o extracto foi seco, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CF^C^/CHgOH(NHg) 95:5). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi cristalizado com acetonitrilo. 0 produto foi filtrado e seco, produzindo 1,34 partes (26,7%) de 7-metil-6-[2-[4-[[1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]metil2 -1-piperidinil]etil]-5H2tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; pf.

173,8°C (comp.14):

Exemplo 19

a) A uma mistura agitada de 11,0 partes do composto (5), 6,0 partes de trietilamina e 122 partes de N,N-dimetilformamida foram adicionados gota a gota a solução de 3,6 partes de cloroacetonitrilo em 19 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 36 horas. A mistura reaccional foi deitada em solução saturada de NaCl e a solução foi extraída com uma mistura de acetato de etilo e 4-metil-2-pentanona (1,1). A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi convertido no sal de (E)-2-buteno-dioato (2:3) em 2-propanol, produzindo 13,75 partes (72,9%) de (E)-2-butenodioato de 4-[[1- 43 -[(2-metil-5-oxazolil)-metil]-1H-benzimidazol-2-il]-metil]-1-piperidinoacetonitrilo (2:3); pf. 189,6°C (comp.18).

b) Uma mistura de 10 partes do composto (18) e 237 partes de metanol saturado com amoníaco foi hidrogenada a pressão normal e à temperatura ambiente na presença de 3 partes de níquel de Raney. Depois da quantidade calculada de hidrogénio ter sido consumida, o catalisador foi filtrado e depois o filtrado foi evaporado, produzindo 9,6 partes (90,5$) de 4-[[ 1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]metil]-1-piperidino-etanamina (comp.19).

c) Uma mistura de 1,1 partes de 2-cloropirimidina,

3,2 partes do composto (19), 1,7 partes de hidrogenocarbonato de sódio e 119 partes de etanol foi agitada durante 20 horas à temperatura de refluxo. Depois de arrefecida, a mistura reaccional foi filtrada em terra de diatomáceas. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH^C^/CH^OíKNHg) 98:2-96:4). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi convertido no sal etanodioato (1:2) em etanol. 0 sal foi recristalizado em etanol, produzindo 2,7 partes (49,1$) de etanodioato de N-[2-[4-[[1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]metil2 - 1-piperidinil]etil]-2-piperimidinamina (1:2); pf. 173,7°C (comp.20).

Exemplo 20

Uma mistura de 2,2 partes de 2-etenilpiridina, 3,1 partes do composto (3) e 81 partes de 1-butanol foi agitada durante 44 horas à temperatura de refluxo. Depois de arrefecida a mistura reaccional foi evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH₂Cl₂/CHgOH(NHg) 97:3). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi convertido no sal de (E)-2-butenodioato (1:1) em etanol. 0 sal foi suoessivamente cristalizado em uma mistura de 4-metil-2-pentanona e etanol e de 2-propanol, produzindo 1,1 partes (20,6$) de (E)-2-butenodioato de 1-[(2-metil-5-oxazolil)_ metil]-N-[1-[2-(2-piperidinil)etil]-4-piperidinil]-1H-benzimi- 44 -

” dazol-2-amina (1:1); pf. 184,9°C (comp.21).

Exemplo 21

a) uma mistura de 6,2 partes do oomposto (3) e 119 partes de metanol foi agitada durante 15 min enquanto se fazia borbulhar oxirano. A mistura foi agitada durante mais 3 horas tendo sido borbulhado mais oxirano durante 15 min. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH^C^/CH^OHÍNH^) 95:5). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo convertido no sal de (E)-2-butenodioato (1:2) em 2-propanol. 0 sal foi sucessivamente recristalizado em uma mistura de 2-propanol e etanol e de 2-propanol para se obterem 4,06 partes (31,3%) de 4-[[1-[(-2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-illamino]-1-piperidinoetanol (E)-2-butenodioato (1:2) 2-propanolato (1:1) pf. 201,2°C (comp.36).

b) A uma mistura de 3,6 partes do composto (36), 1,2 partes de 2-[di(hidroxietil)amino]etanol e 106,4 partes de diclorometano foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de metanossulfonilo em 26,6 partes de diclorometano em atmosfera de azoto. A agitação à temperatura ambiente foi continuada durante 18 horas. A mistura reaccional foi lavada com água (2x), seca, filtrada e evaporada, produzindo 3,6 partes (100%) de metanossulfonato de 2-[4-[[1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benziraidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etilo (éster) (interm. 32).

c) Uma mistura de 1,1 partes de 1-metil-1H-imidazole-2-tiol, 3,5 partes do intermediário (32), 1,4 partes de carbonato de potássio e 119 partes de 2-propanona foi agitada durante 12 horas à temperatura de refluxo. A mistura reaccional foi evaporada e 0 resíduo foi dividido entre áfua e diclorometano.

A fase orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH2CI2/CH3OH 95:5). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi convertido no sal de etanodioato . (1:3) em etanol. 0 sal foi recristalisado em etanol, produzindo

- 45 1,0 partes (17,1%) de etanodioato de N-[1-[2-[(-metil-1H-imidazol-2-il)tio]etil]-4-piperidinil]-1-[(2-metil-5-oxazolil)metil2 -1H-benzimidazol-2-amina (1:3) hemihidrato; pf. 195,2°C (comp. 68).

Exemplo 22

Uma mistura de 0,7 partes de isocianatometano, 3,5 partes do composto (30) e 134 partes de tetrahidrofurano foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; Cí^C^/CH^OHCNH^) 95:5). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi cristalizado em acetonitrilo. 0 produto foi filtrado e seco, produzindo 2,8 partes (68,0%) de N-metil-N’-[2-[4-[[1-[(2-metil-5-oxazolil)-metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]ureia; pf. 203,4°C (comp.31).

Exemplo 23

A uma mistura de 2,1 partes de ácido 3-amino-2-pirazinocarboxílico, 2,8 partes de iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio e 266 partes de diclorometano foram adicionadas 1,5 partes de N,Ndietiltanamina e, passados 15 minutos, 4,6 partes do composto (30). A agitação à temperatura ambiente foi continuada durante 1 hora. A mistura reaccional foi lavada com água, seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi cristalizado em acetonitrilo. 0 produto foi filtrado e seco, produzindo 1,79 partes (24,2$) de 3-amino--N-[2-[4-[[1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-illamino]-1-piperidinil]etil.]-2-pirazinocarboxamida monohidrato; pf. 134,2°C (comp.42).

Exemplo 24

Uma mistura de 2,3 partes de cloreto de 1-metLL-1H-indol-2-carbonilo, 3,5 partes do ocmposto (30), 3 partes de N,N-dietiletanamina e 298 partes de triclorometano foi agitada

- durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi lavada com água, seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CHgClg/CHgOHÍNHg) 95:5). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi cristalizado em 2,2’-oxibispropano.

produto foi filtrado e seco, produzindo 0,61 partes (11,9%) de 1-metil-N-[2-[4-[[1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-illamino]-1-piperidinil]etil]-1H-indole-2-carboxamida; pf. 104,0°C (comp.65).

Exemplo 25

A uma mistura agitada e quente (60°c) de 1,6 partes de 2H-3,l-benzoxazino-2,4-(1H)-diona e 37,6 partes de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionada uma solução de 3>5 partes do composto (30) em 28,2 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. A agitação foi continuada durante 4 horas a 60°C e durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura reaecional foi deitada em água e o produto foi extraído com uma mistura de 4-metil-2-pentanona e acetato de etilo (1:1) (3x)· Os extractos combinados foram lavados com NaCl (aq.), secos, filtrados e evaporados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CHgClg/CHgOHÍNHg) 95:5). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi convertido no sal de (E)-2-butenodionato (1:2) em etanol, produzindo 4,4 partes (62,3$) de (E)-2-butenodioato de 2-amino-N-[2-[4-[[1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-illamino 1-1-piperidinilletillbenzàmida (1:2); pf. 219,6°C (comp.57).

Exemplo 26

a) Uma mistura agitada e fria (-10°C) de 18 partes de dissulfureto de carbono, 6,2 partes de N,N-metanotetrailbis[ciclohexamina] e 134 partes de tetrahidrofurano foi adicionada uma solução de 10,5 partes do composto (30) em algum tetrahidrofurano em atmosfera de azoto. A solução foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi agitada durante mais 1 hora.

• A mistura reaccional foi evaporada, produzindo 12 partes (100%) . de N-[1-(2-isotiocianatoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-metil-5- 47 -

-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina (interm.33).

b) Uma mistura de 3,3 partes de 3, 4-piridinodiamina, partes do intermediário (33) θ 134 partes de tetrahidrofurano foi refluxada durante 18 horas. A mistura reaccional foi usada tal e qual para outras sínteses. Rendimento teórico :15,2 partes (100%) de N-(4-amino-3-piridinil)-N’-[2-[4-[[1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]tioureia (interm.34).

c) Uma mistura de 15 partes do intermediário (34),

10,7 partes de óxido de mercúrio (II), algumas partes de enxofre e 134 partes de tetrahidrofurano foi refluxada durante 3 horas. A mistura reaccional foi filtrada a quente em terra de diatomáceas e 0 filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CHgClg/CH^OHÍNHg) 95:10). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e 0 resíduo foi cristalizado em 2,2’-oxibispropano. 0 produto foi filtrado e seco, produzindo 0,54 partes (3,74%) de N-[2-[4-[[1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]-1H-imidazol[4,5-c]piridin-2-amina hemihidrato; pf. 181,8°C (comp.83).

Exemplo 27

A uma mistura agitada e fria (-70°c) de 16,5 partes de tribrometo de boro em 66,5 partes de diclorometano foi adicionada gota a gota uma solução de 6,1 partes do composto (13) em 133 partes de diclorometano. Depois de agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi deitada em NaHCOg (aq.). A solução foi evaporada e o resíduo foi retomado numa mistura de metanol e diclorometano (10:90). A mistura foi filtrada em terra de diatomáceas e 0 filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia de coluna (gel de sílica; CHgC^/CH^OHÍNH^) 90:10) (gel de sílica; CHgClg/CH^OHÍNHg) 95:5). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e 0 resíduo foi cristalizado em acetonitrilo. 0 produto foi filtrado e seco, produzindo 4,2 partes (73,3%) de 4-[2-[4-[[1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]- 48 -

amino]-1-piperidinil]etil]fenol hemidrato; pf. 212,8°C (eomp. 47).

Exemplo 28

Uma mistura de 5,8 partes do composto (163) e 149 partes de ácido bromídrico €48%) foi agitada durante 1 hora à temperatura de refluxo. Depois de arrefecida, a mistura reaccional foi filtrada e depois de filtrada foi evaporada. 0 resíduo foi co-evaporado com metilbenzeno e depois triturado em 2-propanona, produzindo 4,8 partes (53,2%) de tribromidrato de 4-[2-[4-[[1 — [ (2,5-dimetil-4-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]-1-piperidinil]etil]fenol; pf.>280,0°C (decomp.) (comp. 165).

Exemplo 29

Uma mistura de 5,3 partes do composto (70), 1 parte de uma solução de tiofeno em metanol a 4$, 2 partes de óxido de cálcio e 119 partes de metanol foi hidrogenada durante 18 horas a pressão normal e à temperatura ambiente e na presença de 2 partes de catalisador de paládio em carvão a 10%. Depois de ter sido consumida a quantidade calculada de hidrogénio, o catalisador foi filtrado e depois o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CI^C^/CHgOHCNH^) 95:5). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi convertido no sal de ciclohexilsulfamato (1:2) em 2-propanona. 0 sal foi filtrado e seco, produzindo 5,0 partes (63,3%) de ciclohexilsulfamato de 1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-N-[1-[2-(2-piridinilamino)etil]-4-piperidinil2 -1H-benzimidazol-2-amino (1:2); pf. 212,3°C (eomp.71).

Exemplo 30

A 5,4 partes do composto (89) foi adicionada uma solução de 0,52 partes de hidróxido de sódio em 100 partes de água. Após agitação durante 3 horas a uma temperatura de 40°C, foram adicionadas 1,27 partes de HCl (conc.). A solução foi extraída com triclorometano. A fase orgânica foi desprezada e a

fase aquosa foi evaporada. 0 resíduo foi retomado em triclorometano e esta solução foi seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi convertido no sal de ciclohexilsulfamato (1:2) em 2-propanol. 0 produto foi filtrado e seco, produzindo 0,92 partes (9,5$) ciclohexilsulfamato do ácido 4-[[1-[(2-metil-5-oxazolil)_ metil]-1H-benzimidazol-2-il]-amino]-1-piperidinopropanóico (1:2); pf. 182,5°C (comp.91).

Exemplo 31

A uma mistura de 2,5 partes do composto (9) e 70,5 partes de N,N-dimetilformamida numa atmosfera de azoto foram adicionadas 0,384 partes de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (50$) e, depois de agitação durante 1/2 hora à temperatura ambiente e durante 1/2 hora a 40°C, 1,14 partes de iodometano. A agitação foi continuada durante 18 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado algum etanol e o conjunto foi evaporado. 0 resíduo foi dividido entre água e diclorometano.

A fase orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH₂C1₂/CH₃OH(NH^) 90:10). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi convertido no sal de etanodionato (1:2) em 2-propanol. 0 produto foi filtrado e seco, produzindo 0,92 partes (23,0$) de etanodionato de N-metil-1-[(2-metil-5-oxazolil )metil]-N-r (1 -metil-4-piperidinil)-1 H-benzimidazol-2-amino (1:2); pf. 149,7°C (comp.54).

Exemplo 32

a) A uma solução de 3,3 partes do composto (85) em 133 partes de diclorometano foram adicionadas 2,18 partes de anidrido bis(1,1-dimetiletoxi)fórmico. Depois de agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com água. A fase orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH₂C1₂/CH₃OH 90:10). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado, produzindo 3,4 partes (79,3$) de 4• -[[1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]tio]-1* -piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (comp.86).

b) A uma solução arrefecida (banho de gelo e sal) de 3,4 partes do composto (86) em 133 partes de diclorometano foram adicionadas 1,38 partes de ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico. A solução foi agitada durante 1/2 hora com arrefecimento e foi depois deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura reaccional foi lavada com NaHCO^ (aq.) e água e foi seca, filtrada e evaporada, produzindo 4,1 partes (100%) de 4-[[1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]sulfinil]-1-piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (comp.87).

Exemplo 33

a) A uma mistura de 14,2 partes do composto (3), 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4$, 5 partes de polioximetileno e 198 partes de metanol foi hidrogenada à pressão normal e 50°C na presença de 2 partes de catalisador de paládio em carvão a 10$. Depois de ter sido consumida a quantidade calculada de hidrogénio, o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi dividido entre diclorometano e NH^OH (dil.). A fase orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CHgC^/CHgOíKNHg) 95:5). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado e o resíduo foi convertido no sal de tricloridrato numa mistura de 2-propanona e etanol por adição de 2-propanol saturado com HC1. 0 sal foi filtrado e seco, produzindo 12,3 partes (56,8$) de tricloridrato de 1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-N-(1-metil-4-piperidinil)-1H-benzimidazol-2-amino dihidrato; pf. 177,1°C (comp.24).

b) 3 partes do composto (9) e 3 partes de ácido [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxi-1,4-butanodióico foram separadamente fervidas em 119 partes e 23,7 partes de acetonitrilo, respectivamente. As duas misturas foram combinadas e a solução foi deixada cristalizar. 0 produto foi filtrado e seco produzindo 4,53 partes (77,5$) de [R-(R*,R*]-2,3-dihidroxibutanodioato de (+)-1-[(2-metil-5-oxazolil)-metil]-N-(1-metil-4-piperidinil)-1H-benzimidazol-2-amino (1:2) hemihidrato; pf. 155,9°C, = +14.76°(conc. = 1$ em metanol) (comp.26).

c) A uma mistura agitada e em refluxo de 3 partes do composto (9), 39,5 partes de etanol e 79 partes de 2-propanona foram adicionadas 4,5 partes de ácido ciclohexilsulfâmico. A agitação foi continuada e a solução foi deixada cristalizar a quente. 0 produto foi filtrado e depois foi recristalizado em 2-propanol, produzindo 3,1 partes (49,7%) de ciclohexilsulfamato de 1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-N-(1-metil-4-piperidinil)-1H-benzimidazol-2-amino (1:2) hemihidrato; pf. 199,5°C (comp. 33).

d) A uma solução quente (40°C) de 5,04 partes de ácido 2-hidroxi-1,2,3-pnopanotricarboxílico em 39 partes de 2-propanol foi adicionada uma solução de 2,6 partes do composto (9) em 156 partes de 2-propanol. 0 precipitado foi filtrado e depois foi seco em vazio à temperatura ambiente e agitado em 156 partes de 2-propanol. Sequentemente, o sólido foi retomado em 156 partes de 2-propanol e foi adicionada uma solução de 1 parte de ácido 2-hidroxi-1,2,3-propanotrioarboxílico em 2-propanol. 0 sal foi filtrado e depois foi agitado em 156 partes de 2-propanol, produzindo 2,95 partes (49,2%) de 1-[(2-metil-5-oxazolil)-metil]-N-(1-metil-4-piperidinil)-1H-benzimidazol-2-amino hemihidrato 2-propanilato (2:1) 2-hidroxi-1,2,3-pnopanotricarboxilato (1:2); pf. 85,2°C (comp.51).

e) Foram cristalizadas 0,294 partes do composto (9) de uma mistura de acetonitrilo e água (9:1). 0 produto foi filtrado e seco, produzindo 0,193 partes (56,2%) de 1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-N-(1-metil-4-piperidinil)-1H-benzimidazol-2amina trihidrato; pf. 94,5°C (comp.84).

Exemplo 34

A uma solução de 13 partes do composto (1) em 266 partes de diclorometano foram adicionadas 5,45 partes de cloroformato de etilo e 5,7 partes de Ν,Ν-dietiletanamina. A solução foi agitada e refluxada durante 17 horas. A mistura reaccional foi lavada com água, seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH₂C1₂/CH^OH 90:10). 0 eluente foi fraccionado e evaporado, produzindo

partes (89,9$) de 4-[[1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]metil]-1-piperidinocarboxilato de etilo (comp.4).

Exemplo 35

A uma mistura de 17 partes de (cis+trans)-4-amino-3-metil-1-piperidinocarboxilato de metilo, 25 partes do intermediário 24 e 7 partes de cobre foi agitada durante 6 horas a 150°C. Depois de arrefecida, a mistura reaccional foi retomada em diclorometano e a solução foi filtrada em terra de diatomáceas. A filtracção foi lavada com NaOH (dil.) e água, seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica: CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 98:2). 0 eluente da fracção pretendida foi evaporado, produzindo 15,6 partes (40,7$) de (±)-(cis-trans)-3-metil-4-[[1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinocarboxilato de metilo (comp.143).

Todos os compostos apresentados nas Tabelas 1 a 6 foram preparados segundo os processos de preparação descritos nos exemplos 13 a 35, como é indicado na coluna Ex. No.

- 53 Tabela 1

Co. No.	Ex. No.	B	L	Dados físicos
27	18	NH	0 íi	pf. 142,7°C
			H
28	18	NH	c6h5-ch=ch-ch2-	pf. 155,0°C/(E)/H20
29	18	NH	N—, CH^——CH2	pf. 203,7°C/2*
30	19b	NH	h2n-(ch2)2-	-
31	22	NH	ch3-nh-co-nh-(ch2)2-	pf. 203,4OC
32	18	NH	(CH3)2CH-NH-C0-(CH2)2-	pf. 78,5OC/1/2H20
33	33c	NH	ch3	pf. 199,5°C/2***1/2H20
34	18	NH	(CH2)2 — s	pf. 188,8°C/H203/2*
35	21a	NH	C6H50-CH2-CH(0H)-CH2-	pf. 173,0°C
36	21a	NH	ho-(ch2)2-	pf. 201 ,2°C/2* ch3ch(oh)ch3
37	19c	NH	^p-0-(CH2)2 —	pf. 167,4oC/2*
38	18	NH	CH3-CH2-0-(CH2)2-	pf. 186,0oC/2(C00H)2
39	18	NH	ch3 Η'γγΗ3 >V‘%A	pf. 206,3°C/5/2*
			ch3 N (ch2)2 —
40	17	NH	ch3o CH3°-W” 0H2 —	pf. 112,8°C/H20
			CH^^
41	17	NH	c,C6H1Γ	pf. 108,2°C/H20

- 56 Co.

No.

Ex.

No.

19o

33d

Dados físicos

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

N(CH:

(Γ’Γ?

c-nh-(ch₂) — „_N NH-(CH₂)₂ —

(ch₂)₂C-NH-(CH₂)₂ch₃

CH₃-CH₂4-H0-C6Hí|-(CH₂)₂CH₃-CO-(CH₂)₃CH₃-NH-CS-NH-(CH₂)₂CHo • CHq

N^N^Nj^/ ^{5 11}—n^ ÍL _z

Y^(ch₂)₂~

CH.

pf. 134,2°C/H₂0 pf. 184,1°C pf. 212,8°C/1/2H₂0 2* pf. 209,3°C/2(C00H)₂ pf. 105,9°C/l/2H₂0 pf. 212,8°C/1/2H₂0 pf. 91 ,5°C/1/2H₂0 pf. 180,8°C/H₂0 2*** pf. 188,3°C

CH' hn^n-(ch₂)₃—

^(ch2)₂pf. 85,2°C/l/2H₂0 2****

1/2CH₃CH(OH)CH₃ pf. 204,4°C pf. 169.5°C/H₂O pf. 149,7°C/2(COOH)₂

Co. No.	Ex. No.	B	L	Dados físicos
67	14b	NH	H	pf. 279,6°C/3HBr
68	21o	NH	ÇH3	pf. 195,2°C/1/2H20
			O—s-(ch2)2— x—N	3(C00H)2
69	20	NH	CH3-C0-(CH2)2-	pf. 173,1°C/3HBr5/2H20
70	18	NH	nh-(ch2)2-	-
			XJ Br
71	29	NH	NH-(CHO)O— A7	pf. 212,3°C/2***
			u
72	18	NH	ch3-ç-/Vc- (CH2) 3—	pf. 107,1°C/H20
			ch3
73	18	’ NH	HN^n w	pf. 230,0°C/H20 5/2«
			N \>—nh-(ch2)2^-N
74	19c	NH	N-N H2N—c )>—NH- (CH2) 2 “ iO	pf. 142,0°C/1/2H20
75	19c	NH	r—N nh-(ch2)2 —	pf. 195,0°C/2***
76	19c	NH	N-N ch3-<^ nh-(ch2)2— s	pf. 90,3°C/1/2H2O
77	23	NH	0 c—C-NH-(CH_) _—	pf. 181,2°C
78	18	NH	(ch3)2ch-	pf. 82,5°C/1/2H20
79 -----> —	19c	NH	0 A U Aj^nh-( ch2 ) 2— Η	pf. 177,5°C/3/2*H20

| Co. No.	Ex. No.	B	L	Dados físicos
80	19c	NH	N-N Cl-// \Vnh-(ch2)“	-
81	29	NH	N-N.	nh-(ch2)2—	pf.	84,5°C
82	18	NH	0	pf.	199.7°C/3/2*
			íí	^N-(CH?A —
				KA
			H 0
83	26	NH		H .N NH-(CH2)2	pf·	181,8°C/1/2H2O
			‘kA-	N
84	33e	NH		ch3	pf ·	94,5°C/3H2O
85	14	S		H	2*«*
86	32a	S	(ch3)	3ch-o-co-	-
87	32b	S(0)	(CH3)	oCH-0-C0- 3	-
88	15b	S(o)		H	pf ·	172,4°c/3.2*
89	18	NH	CH3-CH	2_o-co-(ch2)2-	pf ·	173,6°C/2*
90	10	NH		ch3	pf.	133,1°C
91	30	NH	HOCO	-(CH2)2-	pf ·	182,5oC/2***
92	17	S		ch3	pf.	184,2°C/2*
93	17	S		ch3	pf ·	88,7°C/

*: (E)-2-butenodioato **: (+)-[R-(R*,R*)]-2,3-dihidro***: ciclohexilsulfamato xibutanodioato ****: 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato

Tabela 2

Co. No.	Ex. No.	-A1=A2-a3=a4-	L	Dados físicos
94	1 1	-N=CH-CH=CH-	ch3-ch2-o-co-	-
95	16	-N=CH-CH=CH-	H	pf. 122,5°C/1/2H20
96	17	-N=CH-CH=CH-	ch3	pf. 141,6°C
97	18	-N=CH-CH=CH-	4-F-C6H4-O-(CH2)3-	pf. 104,0°C/H20
98	18	-N=CH-CH=CH-	CH2=CH-CH2-	pf. 92,4°C/1/2H20
99	18	-N=CH-CH=CH-	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	pf. 134,2°C
100	18	-N=CH-CH=CH-	l V> CH3 Π (CH2)“ 0	pf. 177,1°C
101	20	-N=CH-CH=CH-	θΖ (Μ2>2-	pf.110,3°C/3/2H20
102	1 1	-CH=CH-N=CH-	CH3-CH2-0-C0-	pf. I23,8°C/3H2O
103	14b	-CH=CH-N=CH-	H	pf. 204,6°C
104	1 1	-N=CH-N=CH-	CH3-CH2-O-CO-	pf. 187,7°C
105	17	-CH=CH-N=CH-	CH3	pf. 174,6°C/H2O
106	18	-CH=CH-N=CH-	4-CH30-C6H4-(CH2)2-	pf. 191,5°C
107	18	-N=CH-CH=CH-	Á s^'(CH2)2 —	pf. 88,9°C
108	19a	-N=CH“CH=CH-	NC-CH2-	-
109	19b	-N=CH-CH=CH-	H2N-(CH2)2-	-
1 10	23	-N=CH-CH=CH-	Γί! Q~C-NH-(CH2)2-	pf. 84,5°C/1/2H20

CO. No.	Ex. No.	-Al=A2-A3=A4-	L	Dados físicos
1 1 1	1 1	-CH=N-CH=CH-	CH,-CH,-O-CO3 ? ^yC-NH-(CH2)2-	166	,7°C/H20
112	23	-N=CH-CH=CH-	pf.	173,1°C
113	19o	-N=CH-CH=CH-	0	pf.	l80,0°C/5/2*
			A H
114	14b	-N=CH-N=CH-	H	-
115	17	-N=CH-N=CH-	ch3	pf.	148,1°C
116	18	-N=CH-N=CH-	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	pf.	199,8°C
117	23	-N=CH-CH=CH-	N C-NH-(CH2)2“	pf.	103,5°C
1 18	19c	-N=CH-CH=CH-	C nh-(ch2)2 '—N H	pf.	189,2°C
119	14b	-CH=N-CH=CH-	-
120	17	-CH=N-CH=CH-	CH3	pf ·	202,200/
				1/2CH3CH(0H)CH3
				3/2*
121	21a	-N=CH-CH=CH-	c6h5o-ch2-ch(oh)-ch2-	Pf.	146,9°C
122	18	-N=CH-CH=CH-	ΟΗ3-ΝΗ-<γΝγ-ΟΗ3 CH3 CH2) 2“ 0	pf.	201 ,4°C/5/2*
123	18	-N=CH-CH=CH-	çh3 A KT CH-, íW 3 n_n *1 CÍL· ll (CH2h J 0	pf.	91,8°C/3/2H2O
124	28	-N=CH-CH=CH-	4-H0-C6H4-(CH2)2-	Pf.	179,2°C/1/2H20

Co. No.	Ex. No.	-A1=A2-a3=A4-	L	Dados físicos
125	18	-N=CH-CH=CH-	^\^N\^ch3	pf ·	123,3°C/2H20
			hK(CH2)2 — 0
126	18	-N=CH-CH=CH-	Cl·/ NH- (CH2) 2“	pf.	214,6°C
127	18	-CH=N-CH=CH-	4-CH30-C6H4-(CH2)2-	pf ·	201 ,9°C/3/2*
128	25	-N=CH-CH=CH-	e y-c-NH-(ch2)2—	pf ·	193,2°C
			\h2

*: (E)-2-butenodioato

Tabela 3

Co. No.	Ex. No.	R	n	Rar	R1	L	Dados físicos
129	15a	H	1	H	ch2oh	CH3CH2O-CO-	pf. 178,4°c
130	10	H	0	H	ch3	ch3ch2o-co-	pf. 133,4°c
131	16	H	0	H	CH3	H	pf. 188,10c/ 2(C00H)2
132	17	H	0	H	C»3	CH3	pf. 217,4°c/ 1/2C2H50H 2(C00H)2
133	10	H	2	H	CH3	CH3CH2O-CO-	pf. 125,4°C/ HC1 1/2H20
134	16	H	2	H	CH3	H	2(C00H)2

Co. No.	Ex. No.	R	n	Rar	R1	L	Dados físico
135	17	H	2	H	ch3	ch3	pf. 197,7°c/ 2(C00H)2
136	11	H	1	Ó-CHgO-	ch3	ch3	pf. 152,4OC
137	1 1	H	1	5-CH3O-	ch3	ch3ch2o-co
138	16	H	1	5-CH3O-	ch3	H	pf. 199,2°C/ 1/2H202*
139	17	H	1	5-CH3O-	ch3	CH3	pf. 187,4°C/ 2**
140	28	H	1	5-H0-	CH3	ch3	pf. 131,9°C/ h2o
141	15a	H	1	H	CH2OH	(CH ) CO-CO-	pf. 132,3°C
142	1 1	H	1	6-F	ch3	ch3	pf. 204,6°C/ 5/2*
143	35	ch3	1	H	CH3	CH3O-CO-	(cis+trans)
144	14b	ch3	1	H	ch3	H	(cis+trans)
145	17	CH3	1	H	ch3	CH3	pf. 163,0°C/ (cis+trans)/ 2**
146	15b	H	1	H	ch2oh	H	pf. 279,5°C/ 3HC1 1/2H20
147	15c	H	1	H	ch2oh	4-CH30-CgHj|-(CH2)2-	pf. 130,7°C/ h2o
148	17	H	1	H	ch2oh	ch3	pf. 118,5°C/ h2o

* (E)-2-butenodioato ** eielohexilsulfamato

Tabela 4

Co. No.	Ex. No.	A1	L	Dados físicos
149	10	CH	ch3ch2o-co-	pf. 147,8°C
150	14b	CH	H	pf. 174,9°C/1/2H20
151	17	CH	CH3	pf. 125,9°c
152	18	CH	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	pf. 138,80c/ 1/2H20
153	12	N	ch3ch2o-co	pf. 132,6°C
154	14b	N	H	pf. 162,9°C
155	17	N	ch3	pf. 114,8°c/H2O
156	18	N	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	pf. 112,7°C/H20
157	28	N	4-Η0-σ6Η4-(0Η2)2-	pf. 143,2°C/H2O

- 65 Tabela 5

Co. No.	Ex. No.	A1	Rl-a	R1-b	L	Dados físicos
158	1 1	N	CHg	™3	ch3	pf. 173,2°C/2«
159	10	CH	CHg	CHg	(ch3)3co-co-	-
160	15b	CH	CH3	CHg	Η	pf. 208,5°C/2*
161	10	CH	ch3	H	ch3	pf. 183,4°C/ l/2H20/3/2*
162	10	CH	H	CHg	ch3	CH3CH(OH)CH3/ 3/2*
163	18	CH	CH3	CH3	4-CH30-C6H4-(CH2)2-	pf, 173,40c/ 1/2H20 2*
164	17	CH	CHg	CHg	ch3	pf. 183,9°C/ C2H50H 3/2*
165	28	CH	CHg	ch3	4-HO-C6Hí|-(CH2)2-	pf. >280°c/3HBr 3/2H20
166	10	CH	H	H	CHg-CH2-O-CO-
167	16	CH	H	H	H-
168	17	CH	H	H	ch3

* (E)-2-butenodioato

C. Exemplo Farmacológico

Exemplo 9

As propriedades antialérgicas e antihistamínicas úteis dos compostos com a fórmula (I) podem ser demonstradas, por exemplo, no ensaio Protection of rats from Compound 48/80 - induced lethality que é descrito na patente Norte-americana

Us-4 556 660, aqui incorporada como referência. Os compostos com a fórmula (I) foram administrados subcutaneamente e/ou oralmente a ratos. Verificou-se que o valor de ED^q (em mg/kg) para os compostos 3; 9} 12; 14; 16 ou 17 variavam entre 0,01 mg/kg e 0,04 mg/kg.

Claims (6)

Processo para a preparação de um composto com a fórmula ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou forma estereoquimicamente isomérica, na qual -A'=A2-A^=A^- representa um radical bivalente com a fórmula -CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N-N=CH-N-CH-CH=N-CH=N(a-1) , (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) ou (a-7), na qual um ou dois átomos de hidrogénio nos referidos radicais (a-1) a (a-7) podem independentemente ser substituídos por halogéneo, alquilo(1-6C), alquiloxi(1-6C), hidroxi ou trifluorometilo , R representa hidrogénio ou alquilo(1-40, representa hidrogénio, alquilo(1-6C) ou hidroxialquilo(1-6C), é 1 ou 2, representa alcano(1-4C)diilo, representa NR2, CKL·,, 0, S, SO ou S02 em que é hidrogénio ou alquilo(1-4C), é 0, 1 ou 2, representa hidrogénio, alquilo(1-4C), cicloalquilo(3-6C), alcenilo(3-6C) opoionalmente substituído com arilo, alquil(1-6C)carbonilo, alquiloxi(1-6C)carbonilo, arilcarbonilo, arilalquiloxi(l-6C)-carbonilo, ou um radical com a fórmula: Alk-R3 Alk-Y1-R4 Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5 ch2-choh-ch2-o-r6 (b-1); (b-2); (b-3) ou (b-4); em que □ RJ representa ciano, arilo ou Het, R^ representa hidrogénio, arilo, Het ou alquilo(1-6C) opcionalmente substituído com arilo ou Het, R3 representa hidrogénio, arilo, Het ou alquilo(1-6C) opcionalmente substituído com arilo ou Het, R representa arilo ou naftalenilo, Y representa 0, S, NR?, sendo o referido R? hidrogénio, alquilo(1—60 ou alquil(1-6C)carbonilo, Z' e Z2 representam cada um 0, S, NR3 ou uma ligação direota, sendo o referido R3 hidrogénio ou alquilo(1-6C), G Q z X representa 0, S, NR , sendo o referido R? hidrogénio, alquilo(1-6C) ou ciano, cada Alk é independentemente alcano(1-6C)diilo, cada Het representa: (i) um anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1,2,3 ou 4 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, desde que não estejam presentes mais de dois átomos de oxigénio e/ou enxofre, (ii) um anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, sendo fundido com um anel com cinco ou seis membros opcionalmente substituído através de 2 átomos de carbono ou 1 átomo de carbono e 1 átomo de azoto, contendo na parte restante do anel fundido apenas átomos de carbono, ou (iii) um anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, sendo fundido com um anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído através de 2 átomos de carbono ou 1 átomo de carbono e 1 átomo de azoto, contendo na parte restante do anel fundido 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, em que Het sendo um sistema em anel monocíclico ele pode ser opcionalmente substituído com até 4 substituintes, e em que sendo Het um sistema em anel bieíclico ele pode ser opcionalmente substituído com até 6 substituintes, sendo os referidos substituintes escolhidos de entre halogéneo, amino, mono- e di(alquil(1-60)amino, arilalquiK1-6C)amino, nitro, ciano, aminocarbonilo, alquiloí1-6C), alquiloxK1-6C), alquil(1-6C)tio, alquiloxK1-6C)carbonilo, alquiloxi(1-6C)alquilo(1-6C), alquiloxK 1-6C)carbonilalquilo( 1-6C) , hidroxi, mercapto, hidroxialquilo(1-6C), alquil(1-6C)carboniloxi, arilo, arilalquilo(1-6C), carboxilo, alquil(1-60aminocarbonilamino, arilcarbonilamino, oxo ou tio, cada arilo é fenilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou

1 ?

Z e Z cada um independentemente representa 0, NH ou uma ligação; X representa 0 ou S; R³ representa hidrogénio, alquilo(1-4C), aminofenilo, alquil(1-40fenilo, piridinilo, aminopirid inilo, aminopirazinilo, 1-metilpirrolilo, furanilo ou I-metilin- 76 - dolilo; e R^ representa fenilo.

- 4a Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por se obter um composto em que -A^=A²-A3=A^- representa um radical bivalente com a fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1) a N=CH-CH=CH- (a-2), R representa hidrogénio, o radical oxazolilo tem a fórmula

B representa NH, S ou CH₂, η é 1, L representa hidrogénio, alquilo(1-4C), hidroxialquilo(1-4C), propenilo, 3-fenilpropenilo, ou um radical com a fórmula:

-Alk-R³ (b-1);

-Alk-Y-R⁴ (b-2);

-Alk-NH-C(=O)-R^5-a (b-3-a); ou

-Alk-C(=O)-Z²-R^{5 b} (b-3-b); em que cada Alk representa independentemente alcano(1-3C)diilo, R³ representa fenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, piridinilo, tienilo, 4,5-dihidro-4-etil-5-oxo-1H-tetrazolilo, 2-oxo-2H-1-benzopiranilo, 2-(amino- ou metilamino)-3,4-dihidro-3,6-dimetil-4-oxo-5-pirimidinilo, 6-purinilo, ou um radical oom a fórmula em que G² representa -CH=CH-CH=CH-, -(CH₂)_2|-, -S-(CH₂)₃-, _S-CH=CH- ou -N(CH₃)-N=C(CH₃)-CH₂-; Y representa NH ou 0;

i t representa pirimidinilo, 5-amino-l,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo ou 1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinilo; R^“^a representa aminopirazínilo ou furanilo; representa 0; e R^^-b representa hidrogénio.

1) fazer-se reagir um composto com a fórmula (I-d-7) com um reagente com a formula R -C(=X)-OH (XXIII) ou um seu derivado reactivo num solvente inerte na reacção, obtendo-se assim um composto com a fórmula (I-d-8)

D· ί

.Ν' (r¹)

2 ^R

R⁵-C_Z^1-a-Alk-N^/^\-B~4 McH₂)_n <_a2 ^A(I-d-8)

m) fazer-se reagir um composto com a fórmula (I-e) com um alceno com a fórmula L³-alcenodiilo(2-6C)-H (XXIV) em que L·^ re1“ Λ presenta arilo, Het ou um radical com a fórmula R -Z -C(=X)num solvente inerte na reacção, obtendo-se assim um composto com a fórmula (I-d-9)

n) fazer-se reagir um composto com a fórmula (I-e) com um epóxido com a fórmula (XXV) ,0,

R¹²-Z-\ (xxv) em que R representa hidrogénio, alquilo( 1-4C), ou um radi-. cal com a fórmula R°-0-CH₂-, num solvente inerte na reacção, obtendo-se assim um composto com a fórmula (I-d-10)

R^l£:-CH0H-CH₂-N

R

Z ιΛ

D-Tl |S

In '(R ) , , ^Β“< Η ^V(CH₂)_n ^NU (I-d-10);

e, se desejado, converterem-se os compostos com a fórmula (I) uma nos outros por reacções de transformações conhecidas de grupos funcionais, e ainda, se desejado, converterem-se os compostos com a fórmula (I) numa forma salina de adição não tóxica terapeutlcamente activa por tratamento com um ácido ou com uma base, ou alternativamente converter-se o sal na base ou ácido livres eom substâncias alcalinas, respectivamente ácidas, e/ou prepararem-sy as suas formas estereoquimicamente isoméricas.

- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R representa hidro1 génio, ra é 1, e R representa hidrogénio ou alquilo(1-6C).

- 3- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que -A'=A²-A^=A^- representa uni radical bivalente com a fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1) ou -N=CH-CH=CH- (a-2), na qual um átomo de hidrogénio no refe• rido radical (a-1) pode ser substituído por halogéneo, alquilo- 75 - xi(1-6C) ou hidroxi, R representa hidrogénio ou metilo, R¹ representa hidrogénio, metilo ou hidroximetilo, m é 1 ou 2, D representa CH₂, B representa NH, NCH₃, CH₂, 0, S ou SO, n é 0, 1 ou 2, L representa hidrogénio, alquilo(1-4C), ciolohexilo, propenilo, 3-fenilpropenilo, alquiloxi(1-4C)caubonilo, ou um radical com a fórmula:

Alk-R³

Alk-Y-R⁴

Alk-Z1-C(=X)-Z²-R⁵ ch₂-choh-ch₂-o-r⁶ (b-1 );

(b-2);

(b-3); ou (b-4); em que cada Alk representa independentemente alcano(1-4C)diilo, R³ representa fenilo, hidroxifenil, alquiloxi(1-4C)fenilo, 3,4,5-trimetoxifenil, piridinilo, tienilo, 2-metil-5-oxazolilo, 4,5-dihidro-4-etil-5-oxo-1H-tetrazolilo, 2,3-dihidro-6-metil-3-oxopiridazinilo, 2-oxo-3-oxazolidinilo, 2-(amino ou metilamino)-3,4-dihidro-3,6-dimetil-4-oxo-5-pirimidinilo, 2-oxo-2H-1-benzopiranilo, 3,7-dihidro-1,3-dimetil-2,6-dioxo-1H-purin-7-ilo, 2,3-dihidro-2-oxo-1-benzimidazolilo ou um radical com a fórmula em que G² representa -CH=CH-CH=CH-, -(CH₂)i|-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂1₃-, -s-ch=ch-, -n(ch₂)₃-, -N=C(CH₃)-CH₂-, -N(CH₃)-N=C(CH₃)-; -N(CH₃)-CH=CH- ou CH=C(CH₃)-O-; Y representa NH, 0 ou S, R^ representa hidrogénio, alquilo(1-4C) halofenilo, halopiridinilo, pirimidinilo, 1,4-dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-pirimidinilo, 1,4-dihidro-4-oxopirimidinilo , piridazinilo, halopiridazinilo, 1-metilimidazolilo, tiazolilo, 2-amino-1 ,3,4-tiadiazolilo, 6-purlnilo ou imidazo[4,5-c]piridinilo;

3 substituintes cada um independentemente escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilod-60, alquiloxK 1-6C), alquil( 1-6C)tio , mercapto, amino, monoe di(alquil(1-6C))amino, carbonilo, alquiloxK1-6C)carbonilo e alquil(1-6C)carbonilo, caracterizado por

a) fazer-se reagir um intermediário com a fórmula (II) em que W¹ representa um grupo substituível reactivo e X¹ representa 0, S ou NH, com uma diamina substituída com a fórmula (III) num solvente inerte na reacção obtendo-se um composto com a fórmula (I), ou obtendo-se opoionalmente um composto com a fórmula (Il-a) que pode ser ciclizado para um composto com a fórmula (I) por tratamento com um halogeneto de alquilo, um óxido metálico ou um sal metálico num solvente inerte na reacção,

b) fazer-se reagir um intermediário com a fórmula (IV)

R

L-N /—B-M

Mch₂) (IV) em que M é hidrogénio quando B é diferente de CH₂ ou M representa um metal alcalino ou alcalino-terroso quando B representa CH₂, com um intermediário com a fórmula

BL-ÍS

CR ) em que W representa um grupo substituível reactivo, num sol vente inerte na reacção, opcionalmente na presença de uma base,

c) fazer-se reagir um intermediário com a fórmula (VI)

R

L-N W¹ (VI) ^CH₂)_n em que W representa um grupo substituível reactivo, com um intermediário com a fórmula (VII) m

(VII) na qual M e B têm as significações dadas para a fórmula (IV) num solvente inerte na reacção, opcionalmente na presença de uma base,

d) N-áLquilar-se um intermediário eom a fórmula (XV) rl

L-N

Wn (XV)

c.om um reagente de alquilação com a fórmula (XIV) ^w1-^dÍ_F~^(r1) (XIV) em que W representa um grupo substituível solvente inerte na reacção, na presença de reactivo. num uma base,

e) converter-se um composto com a fórmula (I) em que L representa benzilo num composto com a fórmula (I) em que L representa alquiloxi(1-6C)carbonilo por tratamento com oloroformato de alquilo(1-6C),

f) hidrolisar-se um composto com a fórmula (I) em que L representa alquiloxi(1-6C)carbonilo num meio aquoso ácido ou básico, obtendo-se assim um composto com a fórmula (I-e)

g) N-alquilar-se um intermediário com a fórmula (I-e) com um 1 1 1 reagente de alquilação eom a fórmula L -W (XVI) em que L é como definido para L mas diferente de hidrogénio, num solvente inerte na reacção, na presença de uma base, obtendo-se assim um composto com a fórmula (I-d)

h) N-alquilar-se com redução um composto com a fórmula (I-e) com um reagente eom a fórmula L =0 (XVII) na qual L representa um radical bivalente geminai compreendendo cieloalquilideno(3-6C), alquilideno(1-12C), R^-alquilideno(1-6C), R^-Y-alquilidenod-óC) ou R⁵-Z²-C(=X)-Z¹-alquilldeno(1-6C), num solvente inerte na reacção na presença de hidrogénio e de um catalisador de hidrogenação, obtendo-se assim um composto com a fórmula (I-d-1) • i) alquilar-se um composto com a fórmula (I-d-3)

D-^É-JrC ^(R,)m

H-Y-Alk-/^^ B J^^A (I-d-3) \-(CH₂)_n com um solvente com a fórmula R^-a-W¹ (XVIII) em que R^^a é arilo ou Het, num solvente inerte na reacção, na presença de uma base obtendo-se assim um composto com a fórmula (I-d-2)

R

4 a ^fí~\

R⁴ -Y-Alk-N /— Β—< (T

Ji T D<C—ÍN (R ¹) (I-d-2);

\cH₂)_n K-q_A4=

j) alquilar-se um intermediário com a fórmula ÍC^-a-Y-H (XIX) com um composto com a fórmula (I-d-4)

A^a2 ,_Ur (R^m

W¹-Alk-N^/^\’B~/^Íjl . o , \-(CH₂)_n ^Χ^Λ_λ4<α3 (I-d-4)₅ num solvente inerte na reacção, opcionalmente na presença de uma base obtendo-se assim um composto com a fórmula (I-d-2) (R ) (I-d-2)

K) fazer-se reagir um composto com a fórmula (I-d-7)

- 73 H-Z com um reagente com a fórmula R^-N=C=Z² presenta 0 ou S, num solvente inerte na assim um composto com a fórmula (I-d-6) (XXII) em que Z² rereacção, obtendo-se

X^ ₅ ¹¹

R³-NH-C-Z

I -a

-Alk-N /—B-Q V0H₂)_n (I-d-6)

- 5§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-N-(1-metil-4-piperidinil)-1H-benzimidazol-2-amina, um seu solvato ou sal de adição farmaceuticamente aceitável.

- 6§ Processo para a preparação de uma composição antialérgica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade antialérgica eficaz de um composto quando apresentado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 19 de Julho de 1990, sob ο N2. 554,326.