CZ279344B6 - Nové oxazolylderiváty, způsob jejich výroby a antialergické přípravky na jejich bázi - Google Patents
Nové oxazolylderiváty, způsob jejich výroby a antialergické přípravky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279344B6 CZ279344B6 CS912240A CS224091A CZ279344B6 CZ 279344 B6 CZ279344 B6 CZ 279344B6 CS 912240 A CS912240 A CS 912240A CS 224091 A CS224091 A CS 224091A CZ 279344 B6 CZ279344 B6 CZ 279344B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- parts
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 title claims description 11
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 68
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 67
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 35
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 12
- -1 nitro, cyano, aminocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 176
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 174
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 95
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 65
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 24
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 9
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FJQXQBSUYZQJAK-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]-n-(1-methylpiperidin-4-yl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CN=C(C)O1 FJQXQBSUYZQJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006401 halopyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 157
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 52
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 31
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 12
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 6
- QNWXXDZUTFZYRH-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-methyl-1,3-oxazole Chemical compound CC1=NC=C(CBr)O1 QNWXXDZUTFZYRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRLDBDZSLLGDOX-UHFFFAOYSA-N Trimethyloxazole Chemical compound CC1=NC(C)=C(C)O1 ZRLDBDZSLLGDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 2
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- IMLIPHSGYFXWAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1h-benzimidazol-2-ylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 IMLIPHSGYFXWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFYLVUHLOOCYBG-UHFFFAOYSA-N eticyclidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(NCC)CCCCC1 IFYLVUHLOOCYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000464 lead oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- MGLZYJZFWLCTPZ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethyl-1,3-oxazol-5-yl)methanamine Chemical compound CC1=NC(C)=C(CN)O1 MGLZYJZFWLCTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURZVIJMKNBRIC-UHFFFAOYSA-N (2,5-dimethyl-1,3-oxazol-4-yl)methanol Chemical compound CC1=NC(CO)=C(C)O1 YURZVIJMKNBRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGPDSEDYUPFTBI-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)methanol Chemical compound CC1=NC(CO)=CO1 BGPDSEDYUPFTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFVCOVXPRVVPQR-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound CC1=NC(COS(C)(=O)=O)=CO1 NFVCOVXPRVVPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQEVXKSBFMCYTI-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methanamine Chemical compound CC1=NC=C(CN)O1 FQEVXKSBFMCYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- MHGKDDGHJUTFJR-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound CC=1OC=NC=1COS(C)(=O)=O MHGKDDGHJUTFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHPRHTRWCDWLDB-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[4-[[1-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O1C(C)=NC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCN(CCO)CC1 PHPRHTRWCDWLDB-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIAMRAWHYEPNH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCl)C=C1 PMIAMRAWHYEPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- GAAOJNXTLKGGSE-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]-N-[1-[2-(pyridin-2-ylamino)ethyl]piperidin-4-yl]benzimidazol-2-amine Chemical compound O1C(C)=NC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCN(CCNC=2N=CC=CC=2)CC1 GAAOJNXTLKGGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLLKEVBQXMEXBD-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]-n-(1-methylpiperidin-4-yl)benzimidazol-2-amine;trihydrate Chemical compound O.O.O.C1CN(C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CN=C(C)O1 OLLKEVBQXMEXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPZOEMHMZSMAOC-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound O1C(C)=NC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 OPZOEMHMZSMAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- NWZPNLHRKQQSET-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-n-(1-methylpiperidin-4-yl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C NWZPNLHRKQQSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USATVDUBRWEFMO-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(Cl)=O)=CC2=C1 USATVDUBRWEFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)NC2=C1 TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWPXBSPRQYYFMK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CN=C(CCOS(C)(=O)=O)O1 RWPXBSPRQYYFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUFRWUPDSLKAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 KOUFRWUPDSLKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRUHHUAKDZNYBP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O1C(C)=NC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O FRUHHUAKDZNYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GITNVTDIBNFLJR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]methyl]piperidin-1-yl]acetonitrile Chemical compound O1C(C)=NC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CC1CCN(CC#N)CC1 GITNVTDIBNFLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNJBXBFYUWLDNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]methyl]piperidin-1-yl]ethanamine Chemical compound O1C(C)=NC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CC1CCN(CCN)CC1 SNJBXBFYUWLDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPRPLNSGSGXPNF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[[2-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidin-4-yl]sulfanylbenzimidazol-1-yl]methyl]-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1SC1CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CC1 IPRPLNSGSGXPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JMTMWFZXOIWTLX-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yloxypyridine Chemical compound C=1C=CC=NC=1OC1=CC=CC=N1 JMTMWFZXOIWTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTDSXVVVRQJUAQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]-1h-benzimidazole-2-thione Chemical compound O1C(C)=NC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1S YTDSXVVVRQJUAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAGZIOYVEIDDJA-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CN=C1C(O)=O ZAGZIOYVEIDDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- XJEOYVMCIHYVNA-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2,5-dimethyl-1,3-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC(CCl)=C(C)O1 XJEOYVMCIHYVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZKLVVGTLCSOS-UHFFFAOYSA-N 4-isothiocyanato-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCC(N=C=S)CC1 AQZKLVVGTLCSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMJFXFXQAFGBO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 QFMJFXFXQAFGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDACIOWOUYYKFO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1NCC1=CN=C(C)O1 PDACIOWOUYYKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical class CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIEZKDKUAGIUER-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2,4-dimethyl-1,3-oxazole Chemical compound CC1=NC(C)=C(CBr)O1 HIEZKDKUAGIUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWGAPFVEJKDBEH-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chlorobenzimidazol-1-yl)methyl]-2-methyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1Cl OWGAPFVEJKDBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLSQZKZYZGKIOL-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]benzimidazol-1-yl]methyl]-2-methyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 RLSQZKZYZGKIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMJTUDPBKJDXTH-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroethyl)-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(CCCl)=C(C)N=C2SC=CN21 DMJTUDPBKJDXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUABFQMVLFFKJN-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=C(O1)CN2C=NC3=CC=CC=C32 Chemical compound CC1=NC=C(O1)CN2C=NC3=CC=CC=C32 SUABFQMVLFFKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKLOKYXXBGMOH-WLHGVMLRSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.c1cccc2[nH]c(N)nc21 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.c1cccc2[nH]c(N)nc21 CWKLOKYXXBGMOH-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- LOBIJWAJHDJYPN-UHFFFAOYSA-N [1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidin-4-yl] methanesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(OS(C)(=O)=O)CC1 LOBIJWAJHDJYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N amifampridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1N OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VGOOJGIMEBZVPN-UHFFFAOYSA-N carbonoperoxoic acid chlorobenzene Chemical compound OOC(O)=O.ClC1=CC=CC=C1 VGOOJGIMEBZVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- JRPMRQTZCURBRG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC(C)=N1 JRPMRQTZCURBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKZWAXOHUIZTEX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[1-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CN=C(C)O1 AKZWAXOHUIZTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJCOAODZXATJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[1-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1CC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CN=C(C)O1 UBJCOAODZXATJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWVNBQJTIOTSOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[2-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methylamino]pyridin-3-yl]carbamothioylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC(=S)NC1=CC=CN=C1NCC1=CN=C(C)O1 NWVNBQJTIOTSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QABJNOSERNVHDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(O)CC1 QABJNOSERNVHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKAWMNEPUOSKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-isothiocyanatopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(N=C=S)CC1 LKKAWMNEPUOSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OALJNMKDYSKDSH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(bromomethyl)-1,3-oxazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=C(CBr)O1 OALJNMKDYSKDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVDNADAWYYSVKG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[[2-[[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]amino]benzimidazol-1-yl]methyl]-1,3-oxazole-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=NC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 FVDNADAWYYSVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQLWUGRGBPYLN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1,3-oxazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=C(C)O1 AVQLWUGRGBPYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N n'-hexylmethanediimine Chemical compound CCCCCCN=C=N JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJOKQYDFYHVROQ-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4-dimethyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)=NC(C)=C1CNC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O JJOKQYDFYHVROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNNHTTRMPSBWOD-UHFFFAOYSA-N n-[(2,5-dimethyl-1,3-oxazol-4-yl)methyl]-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)=NC(CNC=2C(=CC=CN=2)[N+]([O-])=O)=C1C UNNHTTRMPSBWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHQOEUNRBHASSR-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)=NC=C1CNC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O KHQOEUNRBHASSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBWSIMOGOMHTBV-UHFFFAOYSA-N n-[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2NC3=CC=CC=C3N=2)CC1 YBWSIMOGOMHTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFIZPSLPFXOED-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]-n-(1-methylpiperidin-4-yl)benzimidazol-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CC=2OC(C)=NC=2)C=1N(C)C1CCN(C)CC1 PGFIZPSLPFXOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical group 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- UEDGGVVEGZMGND-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]sulfinylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(C)=NC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1S(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 UEDGGVVEGZMGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VRVFWXGRDSCHGT-UHFFFAOYSA-N trichloro(sulfinyl)-lambda5-phosphane Chemical compound S(=O)=P(Cl)(Cl)Cl VRVFWXGRDSCHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Oxazolylderiváty obecného vzorce I, kde zbytek -A.sup.1.n.=A.sup.2.n.-A.sup.3.n.=A4- představuje dvojmocný zbytek obecného vzorce -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CH-N=CH- (a-4), -CH=CH-CH=N- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6) nebo -CH=N-CH=N- (a-7); R představuje vodík nebo C.sub.1-4.n.alkyl; R.sup.1 .n.představuje vodík, C.sub.1-6.n.alkyl nebo hydroxyC.sub.1-6.n.alkyl; m představuje číslo 1 nebo 2; D představuje C.sub.1-4.n.alkandiyl; B představuje NR.sup.2.n., CH.sub.2.n., O, S, SO, nebo SO.sub.2.n., kde R.sup.2 .n.představuje vodík nebo C.sub.1-4.n.alkyl; n představuje číslo 0, 1 nebo 2; L představuje vodík C.sub.1-12.n.alkyl; C.sub.3-6.n.cykloalkyl; C.sub.3-6.n.alkenyl, popřípadě substituovaný arylem; C.sub.1-6.n.alkylkarbonyl; C.sub.1-6.n.alkoxykarbonyl; arylkarbonyl; arylC.sub.1-6.n.alkoxykarbonyl nebo zbytek obecného vzorce -Alk-R.sup.3 .n.(b-1); -Alk-Y-R.sup.4 .n.(b-2); -Alk-Z.sup.1.n.-C(=X)-Z.sup.2.n.-R.sup.5 .n.(b-3); nebo -CH.sub.2.n.ŕ
Description
Nové oxazolylderiváty, způsob jejich výroby a antialergické přípravky na jejich bázi.
Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných oxazolylderivátů, způsobu jejich výroby a antialergických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
V US patentech č. 4 556 660; 4 634 704; 4 695 569; 4 695 575;
588 722; 4 835 161; 4 897 401 a V EP-A-0 206 415 a 0 297 661 jsou popsány deriváty piperidinu, substituované benzimidazolem a imidazopyridinem, jakožto antihistaminika a antagonisty serotoninu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové oxazolylderiváty obecného vzorce I
L—
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomerní formy, kde
-A1=A2-A3=A4- představuje dvojmocný až (a-7) zbytek obecného vzorce (a-1)
| -CH=CH-CH=CH- | (a-1); |
| -N=CH-CH=CH- | (a-2); |
| -CH=N-CH=CH- | (a-3); |
| -CH=CH-N=CH- | (a-4); |
| -CH=CH-CH=N- | (a-5); |
| -N=CH-N=CH- | (a-6); |
| -CH=N-CH=N- | (a-7); |
přičemž jeden nebo dva atomy vodíku ve zbytcích (a-1) až (a-7) mohou být nezávisle nahrazeny vždy halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo trifluormethylskupinou;
R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
-1CZ 279344 Β6
Λ
Λ.
m představuje číslo 1 nebo 2;
D představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
B představuje vzorce NR2, CH2, 0, S, SO nebo S02, kde R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
n představuje číslo 0, 1 nebo 2
L představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 12 atomy vodíku; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou;, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; arylkarbonylskupinu; aralkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo zbytek obecného vzorce (b~l) až (b-4) kde
-Alk-R3
-Alk-Y-R4 -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5 -ch2-choh-ch2-o-r6 (b-1);
(b-2);
(b-3);
(b-4);
R3 představuje kyanoskupinu, arylskupinu nebo zbytek Het;
R4 představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou nebo zbytkem Het;
R5 představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou nebo zbytkem Het;
R6 představuje arylskupinu nebo naftylskupinu;
„ ' 7 7
Y představuje kyslík, siru, skupinu NR , kde R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
Z1 a Z2 představuje nezávisle vždy kyslík, síru, skupinu NR8 nebo přímou vazbu, přičemž R8 znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
X představuje kyslík, síru nebo skupinu NR9, kde R9 znamená vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu ; a
Alk nezávisle představuje vždy alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
přičemž Het představuje vždy
-2CZ 279344 B6
Λ (i) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický zbytek, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru a dusík, přičemž nejsou přítomny více než 2 atomy kyslíku a/nebo síry;
(ii) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru a dusík, který je kondenzován s popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným kruhem prostřednictvím dvou atomů uhlíku nebo jednoho atomu uhlíku a jednoho atomu dusíku, přičemž ve zbytku přikondenzovaného kruhu jsou obsaženy pouze atomy uhlíku; nebo (iii) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru nebo dusík, který je kondenzován s popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným heterocyklickým kruhem prostřednictvím dvou atomů uhlíku nebo jednoho atomu uhlíku a jednoho atomu dusíku, přičemž ve zbytku přikondenzovaného kruhu jsou obsaženy jeden nebo dva heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru a dusík;
přičemž, pokud Het představuje monocyklický kruhový systém, může být tento systém popřípadě substituován až 4 substituenty; a pokud Het představuje bicyklický kruhový systém, může být tento systém popřípadě substituován až 6 substituenty, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupihu, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylalkylskupinu s 1·· až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxyskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylaminokarbonylaminoskupinu, oxoskupinu nebo thioskupinu;
přičemž aryl představuje vždy fenylskupinu, popřípadě substantivovanou 1, 2 nebo 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.
4 5 . Ve sloučeninách obecného vzorce I, v nichž R , R nebo R představuje zbytek Het, může být Het z části nebo úplně nasycený nebo nenasycený. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž zbytek Het
-3CZ 279344 B6
A je zčásti nasycený nebo nenasycený, a je substituován hydroxyskupinou, merkaptoskupinou nebo aminoskupinou, mohou existovat v tautomerních formách. Tyto formy sice nejsou explicitně znázorněny ve shora uvedeném vzorci, nicméně také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Ve shora uvedených definicích se pod pojmem halogen rozumí fluor, chlor, brom a jod; pod pojmem alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumějí nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl; pod pojmem alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumějí shora definované alkylskupiny s’ 1 až 4 atomy uhlíku a jejich vyšší homology, obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku; pod pojmem alkylskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku se rozumějí alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, definované shora, a jejich vyšší homology, obsahující 5 až 12 atomů uhlíku; pod pojmem cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumějí cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; pod pojmem alkenylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumějí uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jednu dvojnou vazbu a 3 až 6 atomů uhlíku, jako například 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl apod.; a pokud je alkenylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku substituována na heteroatomu, pak je atom uhlíku této alkenylskupiny se až 6 atomy uhlíku, který je připojen k tomuto heteroatomu, přednostně nasycený pod pojmem alkandiylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumějí dvojmocné nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl,
1.4- butandiyl a jejich rozvětvené isomery; pod pojmem alkandiylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumějí alkandiylskupiny s 1 až atomy uhlíku, které jsou definovány shora, a jejich vyšší homology, obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například
1.5- pentandiyl, 1,6-hexandiyl a jejich rozvětvené isomery.
Pod pojmem farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami se rozumějí terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Tyto solné formy je možno účelně získat tak, že se na sloučeniny obecného vzorce I ve formě bází působí příslušnými kyselinami, jako jsou například anorganické kyseliny, například kyseliny halogenovodíkové, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a podobné kyseliny, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod.; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová, 2-oxopropanová, ethandiová, propandiové, butandiová, (Z)-2-butendiová, (E)-2-butendiová, 2-hydroxybutandiová, 2-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Sůl je naopak možno převádět působením alkálie na volnou bázi.
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselé vlastnosti, je možno podobně převádět na odpovídající terapeuticky účinné netoxické adiční soli s bázemi. Jako příklady adičních solí s bázemi je například možno uvést sodné, draselné a vápenaté soli
-4CZ 279344 B6 a také soli s farmaceuticky vhodnými aminy, jako například amoniakem, alkylaminy, benzathinem, N-methyl-D-glukaminem, hydrabaminem a aminokyselinami, jako argininem a lysinem.
Do rozsahu termínu adiční sůl s kyselinou spadají také hydráty a adiční formy s rozpouštědly, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Jako příklady takových forem je možno uvést hydráty, alkoholáty apod.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou obsahovat ve své struktuře několik asymetrických atomů uhlíku. Každé z těchto chirálních center je možno označit stereochemickými deskriptory R a S.
Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I je možno získat o sobě známými postupy. Diastereomery je možno oddělovat fyzikálními metodami, například selektivní kryst-alizací a chromatografickými technikami, například protiproudovou distribucí, kapalinovou chromatografií apod. Enantiomery je možno od sebe separovat o sobě známými způsoby štěpení, například selektivní krystalizací jejich diastereomerních solí s chirálními kyselinami. Čistě stereochemicky isomerní formy je také možno získat z odpovídajících čistých stereochemicky isomerních forem příslušných výchozích látek, za předpokladu, že reakce probíhají stereospecificky. Je-li požadován specifický stereoisomer, přednostně se sloučenina syntetizuje stereoselektivními metodami přípravy. Při těchto metodách se s výhodou používá enantiomericky čistých výchozích látek. Stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I samozřejmě také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Zbytek Het, definovaný výše, může být zejména zvolen ze souboru, zahrnujícího pyridinylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1> až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, hydroxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a karboxyskupinu; pyridinyloxidovou skupinu, popřípadě substituovanou nitroskupinou; pyrimidinylskupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substitutenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího halogen, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; pyridazinylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem; pyrazinylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem, aminoskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; thienylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem nebo alkyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; furylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; pyrrolylskupinu, popřípadě substituo
-5CZ 279344 B6 vanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; thiazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, arylskupinou nebo aralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; imidazolylskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a nitroskupinu; tetrazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 1,3,4-thiadiazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinou; 5,6-dihydro-4H-l,3-thiazin-2-ylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 4,5-dihydrothiazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; oxazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3-(2H)-pyrimidinylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 3,4-dihydro-4-oxo-pyrimidinylskupinu nebo 4,5-dihydro-4-oxo-pyrimidinylskupinu, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylaminokarbonylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; 2,3-dihydro-3-oxo-pyridazinylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; 2-(amino- nebo alkylamino)-3,4-dihydro-3,6-dimethyl-4-oxopyrimidin-5-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; 2-oxo-3-oxazolidinylskupinu; pyrrolidinylskupinu; piperidinylskupinu; morfolinylskupinu; thiomorfolinylskupinu; dioxanylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; indolylskupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; chinolinylskupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; chinazolinylskupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; chinoxalinylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; ftalazinylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem; 1,3-dioxo-lH-isoindol-2-(3H)-ylskupinu; 2,3-dihydro-3-oxo-4H-benzoxazinylskupinu a 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinylskupinu, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem; 2-oxo-2H-l-benžopyranylskupinu a 4-oxo-4H-l-benzopyranylskupinu, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 3,7-dihydro-l,3-dimethyl-2,6-dioxo-lH-purin-7-ylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 6-purinylskupinu a bicyklický heterocyklický zbytek obecného vzorce (c-1) až (c-8)
-6CZ 279344 B6
(c-1), (c-3),
(c-5),
(c-7),
(c-2), (c4).
(c-8), kde
X1 a X2 nezávisle představuje vždy kyslík nebo síru;
R10 nezávisle představuje vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku;
R11 nezávisle představuje vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen nebo alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
G1 představuje -CH=CH-CH=CH-; -S-CH=CH- nebo -N=CH-NH-;
G2 představuje -CH=CH-CH=CH-; -(CH2)4-, -S-(CH2)2~;
-s-(ch2)3-, -s-ch=ch-, —ch=ch—ó—, -nh-(ch2)2-, -NH-(CH2)3-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH2-, -NH-CH=Nnebo -NH-N=CH-;
-7CZ 279344 B6
G3 představuje -CH=CH-CH=CH-, -CH2~NH-(CH2)2~, -S-CH=CH-,
-S-(CH2)3-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- nebo -CH=N-CH=NG4 představuje -CH=CH-CH=CH- -CH2-NH-(CH2)2-, -N=CH~CH=CH-,
-CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, N=CH-N=CH nebo -CH=N-CH=N-;
G5 představuje -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-,
-CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- nebo -CH=N-CH=N-;
G6 představuje -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-,
-CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- nebo
-CH=N-CH=N-;
přičemž 1 nebo 2 atomy vodíku v benzenové části zbytků obecného vzorce (c-2) nebo (c-3) nebo jeden nebo dva atomy vodíku ve zbytcích G1, G2, G3, G4, G5 nebo G6 může být nahrazen alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem, pokud je připojen k atomu uhlíku; nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo aralkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, pokud je připojen k atomu dusíku; a aryl má shora uvedený význam.
Pojmu aryl se v definici R3, R4 a R5 používá zejména pro fenylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. V R6 se pojmu aryl používá zejména pro fenylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem.
Zvláštní podskupinou sloučenin obecného vzorce I tvoří slouη n *7 A čeniny, v nichž -A -A -A -A - je dvojmocný zbytek vzorce (a-1) nebo (a-2); další zvláštní podskupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde -A -A -A -A - je dvojmocný zbytek vzorce (a-3) až (a-5); přičemž jeden nebo dva atomy vodíku v těchto zbytcích (a-1) až (a-5) mohou být nezávisle nahrazeny alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinami.
Zvláště zajímavými sloučeninami z kterékoliv ze shora uvedených skupin nebo podskupin jsou sloučeniny, v nichž B představuje 9 skupinou NR , 0 nebo CH2; a/nebo L znamená vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo zbytek vzorce (b-1), (b-2), (b-3) nebo (b-4). Ze zvláště zajímavých sloučenin obecného vzorce I, uvedených shora, jsou ještě zajímavější sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu NH nebo CH2; a/nebo n znamená číslo 1 nebo 2; a/nebo zbytek
-8CZ 279344 B6
Λ
představuje (2- nebo 4-alkyl-l,3-oxazol-5-yl)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; (2- nebo 5-alkyl-l,3-oxazol-4-yl)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; (4- nebo 5-alkyl-l,3-oxazol-2-yl)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; 1,3-oxazol-2-yl; 1,3-oxazol-4-yl;
1,3-oxazol-5-yl; (2- nebo 4-hydroxymethyl-l,3-oxazol-5-yl)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylověm zbytku; (2- nebo 5-hydroxymethyl-1,3-oxazol-4-yl··)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; (4- nebo 5-hydroxymethyl-l,3-oxazol-2-yl)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; (2,4-dialkyl-l,3-oxazol-5-yl)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; (2,5-dialkyl-1,3-oxazol-4-yl)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; nebo (4,5-dialkyl-l,3-oxazol-2-yl)alkyl s 1 až 4 atomy v každém z alkylových zbytků.
Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde -A1=A2-A3=A4- představuje dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH- (a-1) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2); přičemž jeden atom vodíku ve zbytku (a-1) může být nahrazen halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, R představuje H nebo methylskupinu; R1 představuje vodík, methyl nebo hydroxymethylskupinu; m představuje číslo 1 nebo 2; D představuje methylenskupinu; B představuje iminoskupinu, NCH3, CH2, 0, S nebo SO; n znamená číslo 0, 1 nebo 2; L představuje vodík; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; cyklohexyl; propenyl; 3-fenylpropenyl; alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, nebo zbytek obecného vzorce (b-1) až (b-4)
-Alk-R3 (b-1); -Alk-Y-R4 (b-2); -Alk-z1-c(=x)-z2-r5 (b-3); -CH2-CHOH-CH2-O-R6 (b-4);
kde Alk nezávisle představuje vždy alkandiyl s 1 až 4 atomy uhlíku; R3 představuje fenyl, hydroxyfenyl, alkoxyfenyl s 1 až 4 atomy v alkoxylovém zbytku;, 3,4,5-trimethoxyfenyl, pyridinyl, thienyl, 2-methyl-5-oxazolyl, 4,5-dihydro-4-ethyl-5-oxo-lH-tetrazolyl; 2,3-dihydro-6-methyl-3-oxopyridazinyl, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 2-(amino- nebo methylamino)-3,4-dihydro-3,6-dimethyl-4-oxo-5-pyrimidinyl; 2-oxo-2H-l-benzopyranyl; 3,7-dihydro-l,3-dimethyl-2,6-dioxo-lH-purin-7-yl; 2,3-dihydro-2-oxo-l-benzimidazolyl nebo zbytek obecného vzorce (c-4-a)
-9CZ 279344 B6
4.
kde G2 představuje -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2-,
-s-(ch2)3, -s-ch=ch-, -n(ch2)3, -n=c(ch3)-ch2-, -n(ch3)-n=c(ch3)-, -N-(CH3)-CH=CH- nebo -CH=C(CH3)-0-; Y představuje iminoskupinu, atom kyslíku nebo síry; R4 představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenfenyl, pyridinil, halogenpyridinyl, pyrimidinyl, 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl, 1,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl, pyridazinyl, halogenpyridazinyl, 1-methylimidazolyl, thiazolyl, 2-amino-l,3,4-thiadiazolyl, 6-purinyl nebo imidazo/4,5-c/pyridinyl; každý ze symbolů Z1 a Z2 nezávisle představuje 0, NH nebo přímou vazbu; X představuje 0 nebo S, R5 představuje vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, aminofenyl, alkylfenyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, pyridinyl, aminopyridinyl, aminopyrazinyl, 1-methylpyrrolyl, furanyl nebo 1-methylindolyl a R6 představuje fenyl.
Ze shora uvedených sloučenin jsou obzvláště zajímavé ty sloučeniny, kde -A1=A2-A3=A4- představuje dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH- (a-1) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2), R představuje vodík; oxazolylový zbytek má strukturu odpovídající vzorci
B představuje skupinu NH, S nebo CH2; n představuje číslo 1; L představuje vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, propenyl, 3-fenylpropenyl nebo zbytek vzorce (b-1), (b-2), (b-3-a) nebo (b-3-b)
-Alk-R3 (b-1);
-Alk-Y-R4 (b-2);
-Alk-NH-C(=0)-R5_a (b-3-a);
-Alk-C(=0)-Z2-R5-b (b-3-b);
kde Alk nezávisle představuje alkandiylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; R3 představuje fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, pyridinyl, thienyl, 4,5-dihydro-4-ethyl-5-oxo-lH-tetrazolyl, 2-oxo-2H-l-benzopyranyl, 2- (amino- nebo, methylamino ) -3,4-.dihydro-3,6-dimethyl-4-oxo-5-pyrimidinyl, 6-purinyl nebo zbytek obecného vzorce (c-4-a)
-10GZ 279344 B6
(c-4-a), kde G2 představuje -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3~ , -S-CH=CH- nebo N-(CH3)-N=C(CH3)-CH2; Y představuje iminoskupinu nebo kyslík; R4 představuje pyrimidinyl, 5-amino-l,-
3,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, imidazo/4,5-c/pyridinyl nebo 1,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl; R5-a představuje aminopyrazinyl nebo furanyl; Z2 představuje kyslík a R5-b představuje vodík.
Přednostními sloučeninami jsou kterékoliv sloučeniny ze shora definovaných skupin, v nichž -A1=A2-A3=A4- představuje dvojmocný zbytek -CH=CH-CH=CH- (a-1) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2), kde jeden nebo dva atomy vodíku ve zbytcích vzorce (a-1) nebo (a-2) mohou být nezávisle nahrazeny atomy halogenu, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinami; D představuje methylenskupinu; a oxazolylový zbytek, připojený ke zbytku D, má strukturu, odpovídající vzorci
a/nebo* L představuje vodík;, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; zbytek vzorce (b-1), kde R3 představuje aryl nebo zbytek Het; zbytek vzorce (b-2), kde Y představuje iminoskupinu nebo kyslík a R4 představuje aryl nebo zbytek Het; nebo zbytek vzorce -Alk-NH-CO-Het (b-3-a); kde Het představuje vždy pyridinyl, popřípadě substituovaný aminoskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; pyrimidinyl, popřípadě substituovaný aminoskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; pyrazinyl, popřípadě substituovaný aminoskupinou; thienyl; furanyl; thiazolyl, popřípadě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; imidazolyl, popřípadě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; tetrazolyl, popřípadě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 1,3,4-thiadiazolyl, popřípadě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinou; oxazolyl, popřípadě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolyl, popřípadě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl; 3,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl, popřípadě substituovaný až 3 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu a alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; 2-oxo-3-oxazolydinyl; indolyl, popřípadě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; ftalazinyl; 2-oxo-2H-l-11CZ 279344 B6
-benzopyranyl; 3,7-dihydro-l,3-dimethyl-2,6-dioxo-lH-purin-7-yl, popřípadě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 6-purinyl nebo bicyklický heterocyklický zbytek vzorce (c-l) až (c-8), definovaný shora, kde každý ze symbolů R10 a R11 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ve zbytcích (c-2) a (c-3) představuje X1 atom kyslíku a pod pojmem aryl se rozumí nesubstituovaný fenyl; fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího halogeny, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; přičemž fenyl může být popřípadě substituován ještě třetím substituentem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího halogeny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Větší přednost se dává těm sloučeninám, v nichž L představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
Dalšími sloučeninami, kterým se dává obzvláštní přednost a které spadají mezi shora uvedené přednostní sloučeniny, jsou sloučeniny, v nichž L představuje zbytek obecného vzorce -Alk-R3 (b-1), kde R3 představuje 4-methoxyfenyl; 4-hydroxyfenyl;
thienyl; thiazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; oxazolyl; 4,5-dihydro-lH-tetrazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; 2,3-dihydro-2-oxobenzimidazol-l-yl; 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl; thienyl; 2O
-oxo-2H-l-benzopyranyl, nebo R představuje zbytek obecného vzor-
| ce (c-l-a) | nebo (c-4-a) | |
| R10 .· | ||
| Gl | Vy | N xCH3 |
| x | π x | |
| 0 | 0 | |
| (c-l-a) | (c-4-a) |
kde G1, G2 a R10 mají shora uvedený význam.
Ještě dalšími sloučeninami, kterým se dává obzvláštní přednost a které spadají mezi shora uvedené přednostní sloučeniny, jsou sloučeniny, v nichž L představuje zbytek obecného vzorce -Alk-Y-R4- (b-2), kde Y představuje iminoskupinu nebo atom kyslíku a R4 představuje thiazolylskupinu, pyridinylskupinu, 1,3,4-thiadiazolylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinou, pyrimidinylskupinu, která je popřípadě substituována aminoskupinou, 6-purinylskupinou, 3,4-dihydro-4-oxopyrimidinylskupinu, ftalazinylskupinu nebo 3H-imidazo/4,5-c/pyridin-2-ylskupinu.
-12CZ 279344 B6
Λ
Vůbec nejvýhodnější sloučeninou je l-/(2-methyl-5-oxazolyl)methyl/-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin. Pod označením této sloučeniny se rozumějí také její solváty a farmaceuticky vhodné adiční soli.
Pro zjednodušení strukturních vzorců některých ze sloučenin podle vynálezu a meziproduktů pro jejich výrobu se v následujícím popisu používá pro označení imidazolové skupiny, kondenzované k benzenovému, pyridinovému nebo pyrimidinovému kruhu symbolu Q.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecně vyrábět reakcí meziproduktu obecného vzorce II s příslušně substituovaným diaminem obecného vzorce III.
(ΠΙ)
V tomto a v následujících reakčních schématech představuje W vhodnou reaktivní odstupující skupinu, jako například halogen, například chlor, brom nebo jod; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aroxyskupinu nebo arylthioskupinu; a X1 představuje kyslík, síru nebo iminoskupinu.
Deriváty obecného vzorce II, a W představuje halogen, je halogenací odpovídající karboxylové kyseliny thionylchlorichloridem fosforitým, fosforylchloridem, kyselinou polyfoskde B představuje methylenskumožno vytvářet in sítu napříobecného vzorce III se může provádět je inertní vůči reakci, jako uhlovodíku, například benzenu, hexanu apod.; etheru, 1,1'-oxybisethanu, tetrahydrofuranu apod.; ketonu,
2-butanonu apod.; alkoholu, například methanolu,- ethanolu, 2-propanolu, 1-butanolu apod.; halogenovaném uhlovodíku, například trichlormethanu, dichlormethanu apod.; organické kyselině, například kyselině octové, kyselině propanové pinu klad dem, forečnou a podobnými reakčními činidly. Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou ve vhodném rozpouštědle, které například například například 2-propanonu,
-13CZ 279344 B6 apod.; dipolárním aprotickém rozpouštědle, například N,N-dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu apod.; nebo směsi takových rozpouštědel. V závislosti na druhu rozpouštědla a významu symbolu W může být vhodné přidávat k reakční směsi bázi, jak je to běžné v oboru N-alkylačních reakcí, a/nebo jodidovou sůl, jako jodid alkalického kovu. Reakční rychlost je možno povzbudit zvýšenou teplotou a mícháním.
V některých případech může při reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III vzniknout nejprve meziprodukt ΙΙ-a, který je možno následovně cyklizovat na požadovanou sloučeninu obecného vzorce I, a to buď in šitu, nebo po případné izolaci a přečištění.
(D
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno získávat reakcí meziproduktů obecného vzorce IV s meziproduktem obecného vzorce V o sobě známými substitučními reakčními postupy. V obecném vzorci IV a ve vzorcích uvedených dále představuje M vodík, pokud B neznamená methylenskupinu, nebo M představuje alkalický kov nebo kov alkalických zemin, jako například lithium nebo hořčík, když B představuje methylenskupinu.
W-Q
L N ; j—B—M-------— ^-(CH2)n (V) (IV) (I)
Podobně lze sloučeniny obecného vzorce I vyrábět též reakcí meziproduktu obecného vzorce VI s meziproduktem obecného vzorce VII, kde M má shora uvedený význam. V obecném vzorci VI a ve vzorcích uvedených dále představuje W1 vhodnou odstupující skupinu, jako například halogen, například chlor, brom apod.; nebo sulfonyloxyskupinu, jako například methansulfonyloxyskupinu, 4-methylbenzensulfonyloxyskupinu apod.
-14CZ 279344 B6 >
M-B-Q
-------------- (I) (VH)
(VI)
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje methylenskupinu, kteréžto sloučeniny jsou dále označovány obecným vzorcem I-a, je také možno vyrábět reakci meziproduktu obecného vzorce VIII s meziproduktem obecného vzorce IX, nebo alternativně reakcí meziproduktu obecného vzorce X s meziproduktem obecného vzorce XI.
R
CH2W1
M-Q (IX) (vni)
R
ch2q
VACHyQ (I-a) (XI) (X)
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V, sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce -VII, sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce IX a sloučeniny obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce XI se mohou účelně provádět v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například aromatický uhlovodík, například benzen, methylbenzen apod.; ether, například
1,4-dioxan, 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran apod.; halogenovaný uhlovodík, například trichlormethan apod.; N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid; nitrobenzen; dimethylsulfoxid; l-methyl-2-pyrrolidinon apod.; a když M znamená vodík, může se jako rozpouštědla také použít alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methanolu, ethanolu, 1-butanolu apod.; ketonu, například 2-propanonu, 4-methyl-2-pentanonu apod. V některých případech, zejména když B představuje heteroatom, může být účelné přidávat vhodnou bázi, jako například uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný apod.; natriumhydrid; nebo organické báze, jako například N,N-diethylethanamin nebo N-(1-methylethyl)-2-propanamin a/nebo jodidovou sůl, přednostně jodid alkalického kovu. Rychlost reakce je možno povzbuzovat poněkud zvýšenými teplotami a mícháním. Vhodnou alternativu k reakci meziproduktu obecného vzorce IV, kde -B-M představuje aminoskupinu -NH2, s reakčním činidlem obecného vzorce V tvoří míchání a zahřívání reakčních složek v přítomnosti
-15CZ 279344 B6 kovové mědi v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako jsou shora uvedená rozpouštědla, zejména dipolárním aprotickém rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu apod.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -N-R -, kteréžto sloučeniny jsou dále označovány obecným vzorcem I-b, je také možno vyrábět reakcí meziproduktu obecného vzorce XII s meziproduktem obecného vzorce VII, kde B-M předstaO vuje zbytek vzorce -N-R -H, kterýžto meziprodukt je dále označován obecným vzorcem VlI-a, o sobě známými postupy redukční N-alkylace.
R r/-\
L-N )=
W (XII)
| r2-nh-q | R r/~\ý L-N /—N-Q V(CH2)n (I-b) |
| (ΥΠ-a) |
Reakce sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce VlI-a se může účelně provádět tak, že se reakční složky míchají ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, v přítomnosti vhodného redukčního činidla. Přednostně se keton obecného vzorce XII nechává nejprve reagovat s meziproduktem obecného vzorce VlI-a za vzniku enaminu, který je popřípadě možno izolovat a dále čistit. V další fázi se tento enamin redukuje. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést například vodu, alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku, například methanol, ethanol, 2-propanol apod.; ethery, například 1,4-dioxan apod.; halogenované uhlovodíky, například trichlormethan apod.; dipolární aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylstilfoxid apod.; nebo směsi takových rozpouštědel. Jako vhodná redukční činidla je například možno uvést hydridy kovů nebo komplexní hydridy kovů, například natriumborhydrid, natriumkyanborhydrid, lithiumaluminiumhydrid apod. Alternativně je možno jako redukčního činidla použít vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například palladium na aktivním uhlí> platina na aktivním uhlí apod. Aby se zabránilo nežádoucímu přehydrogenování určitých funkčních skupin v reakčních činidlech a reakčních produktech, může být výhodné přidávat k reakční směsi vhodný katalytický jed, jako je například thiofen apod.
Ί
Sloučeniny obecného vzorce I-b, v nichž R představuje vodík, kteréžto sloučeniny je možno reprezentovat obecným vzorcem
I- b-1, je možno vyrábět cyklodesulfurizační reakcí odpovídající thiomočoviny obecného vzorce II~a, kde X1 představuje síru, kteroužto thiomočovinu je možno reprezentovat obecným vzorcem
II- a-1. Tato thiomočovina se může popřípadě tvořit in sítu kondenzací isothiokyanátu obecného vzorce XIII s diaminem obecného vzorce III.
-16CZ 279344 B6 cyklodesulfurizační reakce se může provádět reakcí obecného vzorce II-a-1 s vhodným alkylhalogenidem, jodmethanem, ve vhodném organickém rozpouštědle, které vůči reakci, jako je alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku, methanol, ethanol, 2-propanol apod. Alternativně se
Tato sloučeniny přednostně je inertní například tato cyklodesulfurizační reakce může také provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce II-a-1 s vhodným oxidem nebo solí kovu, jako je například oxid nebo sůl dvojmocné rtuti nebo dvojmocného olova, například oxid rtuťnatý, chlorid rtuťnatý, octan rtuťnatý, oxid olovnatý nebo octan olovnatý, ve vhodném rozpouštědle, bě známými postupy. V některých k reakční směsi malé množství činidel .se také může používat hexylkarbodíimidu.
o sopřípadech může být účelné přidat síry. Jako cyklodesulfurizačních methandiimidů, zejména dicykloR π~ (R1)™
(CHiX, 'n (Π-a-l) (I-b-1)
L-A' \CH2)
Sloučeniny obecného
N-alkylací meziproduktu obecného činidlem obecného vzorce možno připravovat
XV příslušným alkylačním
XIV
(XV) (I)
Tato N-alkylační reakce se může účelně provádět v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například voda, aromatický uhlovodík, například benzen, methylbénzen, dimethylbenzen apod.,; alkanol, například methanol, ethanol, 1-butanol apod.; keton, například 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon apod.; ether, .-například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,1'-oxybisethan apod.; dipolární aprotické rozpouštědlo, například N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, nitrobenzen,
-17CZ 279344 B6 l-methyl-2-pyrrolidinon apod., nebo směsi takových rozpouštědel. Pro zachycení kyseliny, která se uvolňuje v průběhu reakce, se může používat přídavku vhodné báze, jako je například uhličitan, hydrogenuhličitan, alkoxid, hydrid, amid, hydroxid nebo oxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný, natriumhydrid, natriumamid, hydroxid sodný, uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý, oxid vápenatý apod.; nebo organické báze, jako je například amin, například Ν,Ν-diethylethanamin, N-(1-methylethyl)-2-propanamin, 4-methylmorfolin, pyridin apod. V některých případech se účelně přidává k reakční směsi jodidová sůl, přednostně jodid alkalického kovu. Rychlost reakce je možno povzbudit poněkud zvýšenou teplotou a mícháním. Kromě toho může být výhodné provádět N-alkylaci pod atmosférou inertního plynu, jako například pod atmosférou argonu nebo dusíku, která neobsahuje kyslík.
Alternativně se N-alkylační reakce může provádět o sobě známými reakčními postupy, využívajícími katalýzu fázového přenosu. Při tom se reakční složky míchají s vhodnou bází a popřípadě pod inertní atmosférou, popsanou výše, v přítomnosti vhodného katalyzátoru fázového přenosu, jako je například trialkylafenylmethylamonium-, tetraalkylamonium-, tetraalkylfosfonium- nebo tetraarylfosfoniumhalogenid, -hydroxid, -hydrogensulfát a podobné katalyzátory.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L má jiný význam než vodík; v tomto případě se pro symbol L používá označení L1 a pro tyto sloučeniny označení I-d, je možno také připravit N-alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje vodík, což je sloučenina dále označovaná vzorcem I-e, za použití alkylačního činidla obecného vzorce XVI.
iJ-W1 (XVI) (I-e)
(I-d)
Tato N-alkylace se účelně provádí o sobě známými N-alkylačními postupy, které jsou popsány výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce XIV a XV.
Sloučeniny obecného vzorce I-d, kde L představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, zbytek vzorce (b-1), (b-2) nebo (b-3), kterýžto zbytek je reprezentován vzorcem L H- a kterezto sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-d-1, je také možno připravovat redukční N-alkylací sloučenin obecného vzorce I-e vhodným ketonem nebo aldehydem obecného vzortíe L2=0 (XVII), přičemž sloučenina L2=O představuje meziprodukt obecného vzorce L2H2, v němž jsou dva ge
-18CZ 279344 B6 minální atomy vodíku nahrazeny skupinou =0 a L2 je geminální dvojmocný zbytek, zvolený ze souboru, zahrnujícího cykloalkylidenskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylidenskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylidenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituoo vanou zbytkem R , alkylidenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou seskupením R4Y- a alkylidenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou seskupením R5-Z2-C(=X)-Z1-.
| R | ||||
| (I-e) | + | l2=o | Redukční ------------>. | Λ-Αβ-Ρ |
| N-alkylace | \ / X W | |||
| (XVD) | d-d-1) |
Tato redukční N-alkylace se účelně provádí postupy, popsanými shora v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce I-b ze sloučenin obecného vzorce VlI-a a XII, zejména postupy katalytické hydrogenace.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek vzorce (b-2) a R4 představuje arylskupinu nebo zbytek Het, kterýžto zbytek R4 je dále reprezentován symbolem R4-a a kteréžto sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-d-2, je také možno připravovat alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek obecného vzorce (b-2) a R4 představuje vodík, kteréžto sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-d-3, s reakčním činidlem obecného vzorce XVIII.
R4'a-W1 (XVHI)
(I-d-3) (I-d-2)
Podobně i sloučeniny obecného vzorce I-d-2 je možno připravovat působením reakčního činidla obecného vzorce XIX na sloučeninu obecného vzorce I-d-4.
R4'a-Y-H (XIX)
(I-d-4) (I-d-2)
-19CZ 279344 B6
Alkylační reakce sloučenin obecného vzorce I-d-3 a XVIII a I-d-4 a XIX se účelně provádějí v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou například aromatické uhlovodíky, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen; ketony, například 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon; ethery, například 1,4-dioxan, 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran; a dipolární aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, nitrobenzen, l-methyl-2-pyrrolidinon apod. Pro zachycení kyseliny, která se uvolňuje v průběhu reakce, je možno přidávat vhodnou bázi, jako například uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, natriumhydrid nebo organické báze, například Ν,Ν-diethylethanamin nebo N-(1-methylethyl)-2-propanamin. Rychlost reakce je možno povzbudit poněkud zvýšenou teplotou.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek obecného vzorce (b-3), Z1 znamená iminoskupinu, Z2 má jiný význam než význam prime vazby a X neznamená zbytek NR , kterezto zbytky Z a X jsou označovány symboly Z2-a a X2 a kteréžto sloučeniny jsou označovány vzorcem I-d-5, je možno připravovat reakcí isokyanátu (X2=0) nebo isothiokyanátu (X2=S) obecného vzorce XXI s reakčním činidlem obecného vzorce XX.
| R | R |
| 2 X2=C=N-Alk—N B-Q ^(CH^ | R5-Z2’a-H X2 / < ,. 11 ΓΓ\ -------- R5—Z2 —C—NH—Alk—N )—B-Q (XX) V(CH^ |
| (XXI) | (I-d-5) |
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek obecněho vzorce (b-3), Z znamená iminoskupinu, Z nepředstavuje přímou vazbu a X nepředstavuje zbytek NR9, kteréžto zbytky Z1 a X jsou označovány symboly Z1-a a X2 a kteréžto sloučeniny jsou označeny vzorcem I-d-6, je možno připravovat reakcí isokyanátu (X2=0) nebo isothiokyanátu (X2=S) obecného vzorce XXII se sloučeninou obecného vzorce I-d-7.
| R . i r!~\ T4.71’* A IV -Μ \ n r\ | R5-N=C=X2 | X2 < 11 | R Hx |
| R —ΝΉ—C—Z1’8 | -Alk-N )—B-Q | ||
| V(CH£)n | (XXII) | ^(CH^ | |
| (I-d-7) | (I-d-6) |
Reakce sloučeniny obecného vzorce XX se sloučeninou XXI nebo sloučeniny XXII se sloučeninou I-d-7 se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například
-20CZ 279344 B6 ether, například tetrahydrofuran apod., halogenovaný uhlovodík, například trichlormethan apod. Pro povzbuzení reakce se může použít zvýšené teploty.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek obecného vzorce (b-3), Z2 představuje přímo vazbu, Z1 má jiný význam než význam přímé vazby a X nepředstavuje zbytek NR9, kteréžto zbytky Z1 a X jsou označeny symboly Z1-a a X2 a kteréžto sloučeniny jsou označeny vzorcem I-d-8, je možno připravovat reakcí reakčního činidla obecného vzorce XXIII nebo jeho reaktivního
| funkčního | derivátu se | sloučeninou | obecného vzorce I-d-7. |
| R /A -N B-Q ^(CHiín | X2 . 1' r5-c-oh | , R X2 / 5 1 '/λ R —C-ZAlk—N ý—B-Q Ach^ | |
| (XXIII) | |||
| (I-d-7) | (I-d-8) |
Reakce sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninou obecného vzorce I-d-7 se může obecně provádět o sobě známými postupy esterifikačnich nebo amidačních reakcí. Tak například karboxylovou kyselinu je možno převést na reaktivní derivát, například anhydrid nebo halogenid karboxylové kyseliny, který se potom nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce I-d-7. Sloučenina obecného vzorce XXIII a sloučenina obecného vzorce I-d-7 se také mohou nechat reagovat s vhodným reakčním činidlem, schopným tvořit amidy nebo estery, například N,N-methantetraylbis(cyklohexaminem), 2-chlor-l-methylpyridiniumjodidem apod. Tyto reakce se nejúčelněji provádějí ve vhodném rozpouštědle, jako je například ether, například tetrahydrofuran, halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan a trichlormethan a dipolární aprotické rozpouštědlo apod. Někdy může být vhodné přidávat bázi, jako například Ν,Ν-diethylethanamin apod.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje alkandiylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, substituovanou zbytkem L3 , kde L3 představuje aryl, Het nebo zbytek vzorce R5-Z2-C(=X)-, kteréžto sloučeniny jsou označeny obecným vzorcem I-d-9, je také možno připravovat adični reakcí sloučeniny obecného vzorce I-e na příslušný alken obecného vzorce XXIV.
Γ
H-N \.
B-Q lACo.éalkenediyl-H (CH.A (XXIV)
L3-C2^alkanediyl
(I-e) (I-d-9)
-21CZ 279344 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje 2-hydroxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo zbytek vzorce (b-4), kteréžto sloučeniny jsou označeny vzorcem I-d-10, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I-e s epoxidem obecného vzorce XXV, kde R12 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce R6-O-CH2-.
(XXV) (I-e)
R η Γ r12-choh-ch2-n b-q V(CH2)n (I-d-10)
Reakce sloučeniny obecného vzorce I-e se sloučeninou obecného vzorce XXIV nebo XXV je možno provádět tak, že se reakční složky míchají a popřípadě zahřívají v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako jsou například ketony, například 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon, ethery, například tetrahydrofuran, 1,1'-oxybisethan, alkoholy, například methanol, ethanol, 1-butanol a dipolární aprotická rozpouštědla, například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid apod.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 , R4 nebo R5 znamená Het, je také možno připravovat o sobě známými postupy přípravy heterocyklických kruhových systému nebo analogickými postupy. Mnohé z takových cyklizačních postupů jsou například popsány v US 4 695 575 a v citacích, uvedených v tomto patentu, zejména v US 4 335 127, 4 342 870 a 4 443 451.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno převádět vzájemně mezi sebou o sobě známými postupy transformace funkčních skupin. Dále je uvedeno několik takových postupů. Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující kyanosubstituent, je možno převádět na odpovídající aminy tak, že se výchozí kyanosloučeniny míchají a popřípadě zahřívají v prostředí, obsahujícím vodík, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například platina na aktivním uhlí, Raneyův nikl a podobné katalyzátory. Jako vhodná rozpouštědla je například možno uvést methanol, ethanol apod. Aminoskupiny je možno alkylovat nebo acylovat o sobě známými postupy, jako například N-alkylací, N-acylací, redukční N-alkylací a podobnými metodami. Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující aminoskupinu, substituovanou arylmethylovým zbytkem, je možno hydrogenolyzovat tak, že se na výchozí sloučeninu působí vodíkem za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například palladia na aktivním uhlí, platiny na aktivním uhlí, přednostně v alkoholickém prostředí. Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje methylskupinu nebo fenylmethylskupinu, je možno převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, reakcí methyl- nebo fenylmethylderivátu s alkoxykarbonylhalogenidy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, jako je například ethylchlorformiát, ve
-22CZ 279344 B6 vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, a v přítomnosti báze, jako Ν,Ν-diethylethanaminu. Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje vodík, je možno získat ze sloučenin obecného vzorce I, kde L představuje fenylmethylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, o sobě známými postupy, jako katalytickou hydrogenací nebo hydrolýzou v kyselém nebo alkalickém prostředí, v závislosti na druhu zbytku L.
Při všech shora a dále uvedených preparativních postupech se reakční produkty mohou izolovat z reakční směsi a popřípadě dále čistit postupy, obecně známými v tomto oboru.
Některé z meziproduktů a výchozích látek, použitých při shora uvedených přípravách, jsou známé sloučeniny, které je možno připravovat o sobě známými postupy přípravy těchto nebo podobných sloučenin. Některé výchozí látky a meziprodukty jsou nové. Dále jsou podrobněji popsány některé z použitelných způsobů přípravy.
Výchozí látky a meziprodukty obecných vzorců II, IV, VI, VIII, X, XII, XIII a XV je možno snadno připravovat postupy, které se podobají postupům, uvedeným například v US 4 219 559, 4 556 660, 4 634 704, 4 695 569, 4 695 575, 4 588 722, 4 835 161 a 4 897 401 a V EP-A 0 206 415, 0 282 133, 0 297 661 a 0 307 014.
Meziprodukty obecného vzorce III je možno připravovat z aromatikých výchozích sloučenin s vicinálními halogenovými a nitrosubstituenty (XXVII) reakcí s vhodným aminem obecného vzorce XXVI, po niž se provede o sobě známá redukce nitrosloučeniny na amin.
redukce (III) (ΧΧΥΠ)
Meziprodukty obecného vzorce V, VII, IX a XI je možno připravovat z meziproduktů obecného vzorce III o sobě známými postupy konverze aromatických látek s vicinálními aminoskupinami na benzimidazoly, imidazopyridiny a/nebo puriny.
Sloučeniny podle vynálezu mají výhodu v tom, že vykazují široké spektrum antialergického účinku, což dokumentují vynikající výsledky, dosažené při různých shora citovaných zkušebních postupech. Druhou výhodnou vlastností sloučenin obecného vzorce I je, že mají atraktivní farmakologický profil, který je možno přizpůsobovat plynule se měnícím okolnostem antialergické terapie. Zejména se rychle dostavuje začátek jejich účinku, tento účinek trvá vhodnou dobu, která není ani příliš krátká, ani příliš dlouhá.
-23CZ 279344 B6
Díky antialergickým vlastnostem jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami velmi užitečné při léčení širokého spektra alergických chorob, jako je například alergická rhinitida, alergická konjunktivitis, chronická kopřivka, alergické asthma.
Sloučenin podle vynálezu se jako léčiv obvykle používá ve formě různých farmaceutických přípravků, přizpůsobených pro zvolený způsob podávání. Při přípravě těchto antialergických přípravků podle vynálezu se účinné množství sloučeniny ve formě báze nebo ve formě adiční soli (účinná složka) dokonale smísí s farmaceuticky vhodným nosičem, kterýžto nosič může nabývat různých podob v závislosti na druhu přípravku a způsobu jeho podávání. Tyto farmaceutické přípravky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, zejména pro orální, rektální podávání nebo podávání ve formě parenterálních injekcí. Při přípravě přípravků pro orální podávání se může používat obvyklých farmaceutických médií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod. v případě kapalných přípravků pro orální podávání, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, desintegrační činidla apod. v případě prásků, pilulí, kapslí a tablet. S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnějsi orální jednotkovou dávkovači formu. V tomto případě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterálních přípravků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň jako hlavní součást, přestože je možno přidávat i další přísady, například pro zvýšení rozpustnosti. Injekční roztoky je například možno připravovat za použití solného roztoku, roztoku glukózy, nebo směsi roztoku soli a roztoku glukózy jako nosiče. Rovněž se mohou připravovat injekční suspenze, v kterýžto případech se používá vhodných kapalných nosičů suspenzních činidel apod. V případě přípravků, vhodných pro perkutánní podávání, obsahuje nosič obvykle činidlo, zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčecí činidlo, popřípadě ve směsi s malými množstvími jakýchkoliv jiných vhodných přísad, které nemají podstatný škodlivý účinek na pokožku. Tyto přísady mohou usnadňovat podáváni na pokožku a/nebo mohou usnadňovat přípravu těchto přípravků. Přípravky tohoto typu je možno podávat různými způsoby, například jako transdermální náplasti, místní nánosy nebo jako mazání. Vzhledem k vyšší rozpustnosti ve vodě se pro výrobu vodných přípravků hodí spíše adiční soli sloučenin obecného vzorce I, než volné báze.
Shora uvedené farmaceutické přípravky se s výhodou zpracovávají na jednotkové dávkovači formy, které usnadňují podávání a umožňují dosáhnout rovnoměrného dávkování. Pod pojmem jednotková dávkovači forma se v tomto popisu a nárocích rozumí oddělená jednotka, vhodná jako jednotka dávkování, která obsahuje vždy předem určené množství účinné přísady, které je vypočítáno tak, aby s ním mohlo dosáhnout požadovaného terapeutického účinku. Kromě účinné přísady obsahuje jednotlivá dávkovači forma také farmaceutický nosič. Jako příklady jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a povlečených tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky a suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod., a jejich násobky.
-24CZ 279344 B6
Při léčení alergických chorob se teplokrevným živočichům podává antialergicky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli. Odborníci v tomto oboru mohou sr^adno určit toto účinné množství na základě výsledků zkoušek, uvedených dále. Obvykle se za antialergicky účinné množství považuje množství v rozmezí od asi 0,001 do asi 20 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou od asi 0,01 do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti .
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech praktického provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, pod díly se vždy rozumějí díly hmotnostní.
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad 1
a) K suspenzi 25,4 dílu 2-kalium-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu ve 141 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu se přikape roztok 22 dílů 5-(brommethyl)-2-methyloxazolu ve 141 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu (2 frakce). Celkem se získá 24,2 dílu (79,9 %) 2-/(2-methyl-5-oxazolyl)methyl/-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu (meziprodukt 1).
b) Směs 12 dílů meziproduktu 1 a 100 ml 7N kyseliny chlorovodíkové se 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku a 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se zředí určitým množstvím vody a zalkalizuje hydroxidem sodným. Produkt se extrahuje dichlomethanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 4,3 dílu (76,7 %) 2-methyl-5-oxazolmethanaminu (meziprodukt 2).
c) Ke směsi 5,95 dílu 2-chlor-3-nitropyridinu, 79 dílů ethanolu a 4,3 dílu meziproduktu 2 se přidá 3,78 dílu hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě zpětného toku a potom se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se společně odpaří s methylbenzenem, přičemž se získá 8,4 dílu (95,6 %) N-/(2-methyl-5-oxazolyl)methyl/-3-nitro-2-pyridinaminu (meziprodukt 3).
d) Směs 8,4 dílu meziproduktu 3; 2 dílů roztoku thiofenu v metha- nolu o koncentraci 4 % a 198 dílů methanolu se za normálního tlaku a při teplotě místnosti hydrogenuje v přítomnosti 2 dílů palladia na aktivním uhlí (10 %), jako katalyzátoru. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Získá se 7,6 dílu (100 %) N2-/(2-methyl-5-oxazolyl)methyl/-2,3-pyridindiaminu (meziprodukt 4).
-25CZ 279344 B6
e) Směs 7,64 dílu meziproduktu 4, 165 dílů tetrahydrofuranu, 8,04 dílu ethyl 4-isothiokyanato-l-piperidinkarboxylátu a 94 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se 20 hodin míchá při 50 °c. Reakční směsi se bez dalšího čištění použije na následující syntézu. Teoretický výtěžek: 15,7 dílu (100 %) ethyl-4-((((2-(((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)amino)-3-pyridiny1)amino)thioxomethyl)amino)-1-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 5).
Podobným způsobem se také připraví:
- ethyl 4-((((4-(((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)amino)-3-pyridinyl)amino)thioxomethyl)amino)-1-piperidinkarboxylát (meziprodukt 6),
- ethyl 4-( ((..(4-( (( 2-methyl-5-oxazolyl)methyl)amino)-5-pyrimidi- nyl)amino)thioxomethyl)amino)-1-piperidinkarboxylát (meziprodukt 7) a
- ethyl 4-((((3-(((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)amino)-4-pyridinyl)amino)thioxomethyl)amino)-1-piperidinkarboxylát (meziprodukt 8).
Příklad 2
a) Ke směsi 795 dílů suchého tetrachlormethanu, 40,1 dílu
N-bromsukcinimidu a několika dílů benzoylperoxidu se přidá 25 dílů 2,4,5-trimethyloxazolu pod atmosférou dusíku. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazeni v lázni z ledu a soli se reakční směs přefiltruje a filtrát odpaří. Získá se 42,7 dílu (99,9 %) 5-(brommethyl)-2,4-dimethyloxazolu (meziprodukt 9).
b) Ke směsi 43 dílů meziproduktu 9 ve 423 díle Ν,Ν-dimethylformamidu se po částech přidá 23,75 dílu N-formyl-N-natriumformamidu. Směs se 1 hodinu míchá při 50 °C a potom 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, přičemž se získá 41 dílů (100 %) N-/(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)methyl/-N-formýlformamidu (meziprodukt 10).
c) Směs 41 dílů meziproduktu 10, 152 dílů kyseliny chlorovodíkové (koncentrované) a 395 dílů ethanolu se 1 hodinu míchá při teplotě zpětného roku a 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje á sraženina se promyje ethanolem. Spojené filtráty se odpaří a zbytek se vyjme do ledové vody. Směs se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje dichlormeťhanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 28 dílů (98,6 %) 2,4-dimethyl-5-oxazolmethanaminu (meziprodukt 11).
d) Směs 28 dílů meziproduktu 11, 395 dílů ethanolu, 37,7 dílu 2-
-chlor-3-nitropyridinu a 23,85 dílu uhličitanu sodného se 6 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (HPLC; silikagel; hexan/ethylacetát, 60:40). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 27 dílů (48,.3 %) N-/( 2,4-dimethyl-5-oxazolyl)methyl/-3-nitro-2-pyridinaminu (meziprodukt 12).
-26CZ 279344 B6
e) Směs 26,5 dílu meziproduktu 12, 3 dílů 4% roztoku thiofenu v methanolu a 316 dílů methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku a teploty místnosti v přítomnosti 4 dílů 5% platiny na uhlí jako katalyzátoru. Po absorpci vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se
21,8 dílu (100 %) N2-/(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)methyl/-2,3-
-pyridindiaminu (meziprodukt 13).
Přiklad 3
K roztoku 33,63 dílu l-amino-4-methoxy-2-nitrobenzenu ve 282 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 21,2 dílu uhličitanu sodného a roztok 35,2 .dílu 5-brommethyl-2-methyloxazolu v 94 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu. Výsledná směs se 20 hodin míchá při teplotě 70 °C a potom se odpaří. Zbytek se vyjme do vody a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se vykrystaluje z petroletheru. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 30 dílů (57,0 %) N-(4-methoxy-2-nitrofenyl)-2-methyl-5-oxazolmethanaminu (meziprodukt 14) .
Meziprodukt 14 se převede postupem popsaným v příklad 1 d) a e) na ethyl 4-((((5-methoxy-2-(((2-methyl-5-oxazolylJmethyl)amino)fenyl)amino)thioxomethyl)amino)-1-piperidinkarboxylát (meziprodukt 15).
Příklad 4
a) Ke směsi 412 dílů N,N' -methantetraylbis (cyklohexaminu) a 2 225 dílů tetrahydrofuranu se za míchání přikape 1 092 dílů sirouhlíku, směs se ochladí na -10 °C a potom se k ní po částech přidá 228 dílů l-methyl-4-piperidinaminu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se překrystaluje z 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší.. Získá se 416,6 dílu (100 %) 4-isothiokyanato-l-methylpiperidínu (meziprodukt 16).
b) Ke směsi 28 dílů meziproduktu 11 ve 395 dílech ethanolu se přidá 37,7 dílu 2-chlor-3-nitropyridinu a 23,85 dílu uhličitanu sodného. Směs se 6 hodin míchá při teplotě zpětného toku a potom se odpaří. Zbytek se vyjme do vody a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; hexan/ethylacetát, 60:40). Z požadované frakce se odstraní eluční činidlo, přičemž se získá 27 dílů (48,3 %) N-/(2,5-dimethyl-4-oxazolyl)methyl/-3-nítro-2-pyrídinaminu (meziprodukt 17).
Meziprodukt 17 se způsobem popsaným v příkladu 1 d) a e) převede na N-(2-(((2,5-dimethyl-4-oxazolyl)methyl)amino)-3-pyridinyl)-N'-(l-methyl-4-piperidinyl)thiomočovinu (meziprodukt 18).
Podobným způsobem se také připraví:
-27CZ 279344 B6
- N-(4-methoxy-2-(((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)amino)fenyl)-N'-(l-methyl-4-piperidinyl)thiomočovina (meziprodukt 19) a
- N-(4-fluor-2-(((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)amino)fenyl)-Ν'-(l-methyl-4-piperidinyl)thiomočovina (meziprodukt 20).
Příklad 5
a) Ke směsi 6,2 dílu ethyl 5-methyl-2-oxazolkarboxylátu a 191 dílů suchého tetrachlormethanu se přidá 7,1 dílu N-bromsukcinimidu a několik dílů benzoylperoxidu pod atmosférou dusíku. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 11 dílů (100 %) ethyl 5-(brommethyl)-2-oxazolkarboxylátu (meziprodukt 21).
b) Ke směsi 11,52 dílu ethyl 4-/(lH-benzimidazol-2-yl)amino/-l-piperidinkarboxylátu a 235 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se po částech přidá 1,92 dílu disperze natriumhydridu v minerálním oleji (50%). Směs se 0,5 hodiny míchá a potom se k ní přikape roztok 11 dílů meziproduktu 21 ve 47 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu, za chlazení ledem. Výsledná směs se 18 hodin míchá a přitom se pomalu zahřívá na teplotu místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a 4-methyl-2-pentanon. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří a zbytek se přečisti sloupcovou chromatografii (silikagel; dichlormethan/ methanol, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se postupně nechá vykrystalovat z 2,2'-oxybispropanu a acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 10 dílů (56,6 %) ethyl 4-((1-((2-(ethoxykarbonyl)-5-oxazolyl)methyl-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylátu o teplotě tání 132,1 °C (meziprodukt 22).
Podobným způsobem se také připraví 1,1-dimethylethyl 4-((1-( (2-(ethoxykarbonyl)-5-oxazolyl)methyl)lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylát o teplotě tání 199,8 ”C (meziprodukt 23).
Příklad 6
a) Ke Směsi 38,1 dílu 2-chlor-lH-benzimidazolu a 235 dílů N,N-dimethylformamidu se přidá 44 dílů 5-brommethyl-2-methyloxazolu, 26,5 dílu uhličitanu sodného a několik krystalů jodidu draselného. Směs se 18 hodin míchá při 70 °C a potom se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se dvakrát překrystaluje z 2,2'-oxybispropanu. Získá se 9,01 dílu (14,6 %) produktu. Odpařením spojených matečných louhů se získá dalších 10,23 dílu (16,5 %) produktu. Celkový výtěžek činí 19,24 dílu (31,1 %) 2-chlor-l-/( 2-methyl-5-oxazolyl)methyl/-lH-benzimidazolu o teplotě tání 101,0 °C (meziprodukt 24).
b) Směs 14,73 dílu meziproduktu 24, 5,03 dílu thiomočoviny a 79 dílů ethanolu se 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromtogafií (silikagel; methylenchlorid/methanol, 98:2). Z požado
-28CZ 279344 B6 váné frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se nechá vykrystalovat z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 19,33 dílu (99,0 %) 1—/(2-methyl-5-oxazolyl)methyl/-lH-benzimidazol-2-thiolu o teplotě tání 153,3 °C (meziprodukt 25).
Příklad 7
K roztoku 18,5 dílu 2,5-dimethyl-4-oxazolmethanolu ve 200 dílech trichlormethanu se přikape 21,1 dílu thionylchloridu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se společně-, odpaří s methylbenzenem, přičemž se získá 26,4 dílu (100 %) 4-(chlormethyl)-2,5-dimethyloxazolhydrochloridu (meziprodukt 26).
Příklad 8
a) Ke směsi 2,5 dílu tetrahydroboritanu sodného a 87 dílů 1,2-dimethoxyethanu se za míchání přidá 2,82 dílu chloridu lithného a po 1 hodině se přikape 15,5 dílu ethyl 2-methyl-4-oxazolkarboxylátu. V míchání se 10 hodin pokračuje při 95 °C a 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá trochu ethylacetátu a trochu vody a výsledná směs se vlije do 120 dílů ledové vody, okyselené 15 díly chlorovodíku. Vodná vrstva se oddělí a postupně extrahuje 2,2'-oxybispropanem, zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje dichlormethanem. Získaný extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se předestiluje (133 Pa, 75 °C), přičemž se získá 3,7 dílu (32,7 %) 2-methyl-4-oxazolmethanolu (meziprodukt 27).
b) K roztoku 3,7 dílu meziproduktu 27 ve 13 3 dílech dichlormethanu se přidá 4,1 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu. Potom se za chlazení ledem přikape 4,14 dílu methansulfonylchloridu a v míchání a chlazení se pokračuje další 2 hodiny. Reakční směs se nechá ohřát ha teplotu místnosti a zředí se vodou. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se společně odpaří s methylbenzenem, přičemž se získá 5 dílů (79,2 %) methansulfonátu (esteru) 2-methyl-4-oxazolmethanolu (meziprodukt 28).
Podobným způsobem se také připraví:
- methansulfonát (ester) 5-methyl-2-oxazolmethanolu (meziprodukt
29) a
- methansulfonát (ester) 5-methyl-4-oxazolmethanolu (meziprodukt
30) .
B. Příprava konečných sloučenin
Příklad 9
Směs 23 dílů 5-(brommethyl)-2-methyloxazolu, 57,6 dílu ethyl 4- / (lH-benzimidazol-2-yl) amino/-l-piperidinkarboxylátu, 26,5 dílu
-29CZ 279344 B6 uhličitanu sodného a 470 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se 18 hodin míchá, při 80 °C. Reakční směs se vlije do vody a výsledná směs se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se rozmíchá v acetonitrilu. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromátografií (silikagel; dichlormethan/methanol, 90:10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 6 dílů (11,2 %) ethyl 4-((l-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylátu (sloučenina 2) .
Příklad 10
K roztoku 26 dílů 2-((1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl)methyl)-lH-benzimidazolu ve 282 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá
4,8 dílu disperse natriumhydridu v minerálním oleji (50%) pod atmosférou dusíku. Směs se 1 hodinu míchá a potom se k ní po částech přidá roztok 15 dílů 5-(brommethyl)-2-methyloxazolu ve 47 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu, za chlazení v ledové lázni (pod 20 °C). Výsledná směs se 18 hodin míchá a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Olejovitá vrstva se oddělí a zahodí. Ν,Ν-dimethylformamidová vrstva se nalije do vody a vzniklá směs se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem (3x). Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol, 90:10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se postupně překrystaluje z 2,2'-oxybispropanu a acetonitrilu, přičemž se získá 14,31 dílu (42,0 %) 1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-2-((1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl)methyl)-lH-benzimidazolu o teplotě tání 108,6 °C (sloučenina 1).
Příklad 11
Směs 15,7 dílu meziproduktu 5,94 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu,
10,2 dílu oxidu rtuťnatého a několika dílů síry, se 3 hodiny míchá při 75 °e. Reakční směs se přefiltruje přes křemelinu a křemelina se potom promývá Ν,Ν-dimethylformamidem tak dlouho, dokud není bezbarvá. Spojené filtráty se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol, 90:10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 5,5 dílu (38,2 %) ethyl 4-((3-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl)amino)-l-piperídinkarboxylátu (sloučenina 94).
Příklad 12
K roztoku 21,8 dílu meziproduktu 13 ve 235 dílech Ν,Ν-dimethylf ormamidu se přidá 21,4 dílu ethyl 4-ixothiokyanato-l-piperidinkarboxylátu a po 20hodinovém míchání při 50 ’C 27,1 dílu oxidu rtuťnatého a několik dílů síry. V míchání se pokračuje 3,5 hodiny při 75 ’C. Reakční směs se přefiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/
-30CZ 279344 B6 methanol, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se překrystaluje nejprve z 2,2'-oxybispropanu a potom z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 16,62 dílu (41,7 %) ethyl 4-((3-((2,4-dimethyl-5-oxazolyl)methyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylát (sloučeniny 153).
Příklad 13
K roztoku 12,97 dílu ethyl 4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu v 705 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 3,6 dílu disperse natriumhydridu v minerálním oleji (50%) pod atmosférou dusíku. Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom 0,5 hodiny při 40 °C. Po ochlazení se přidá 18,6 dílu meziproduktu 24, přičemž teplota se udržuje pod 20 °C. V míchání se 18 hodin pokračuje. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí aktivním uhlím v methanolu. Po odfiltrování uhlí se filtrát odpaří a zbytek přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol 98:2). Z požadovaných frakcí se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 23,5 dílu (81,5 %) ethyl 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)oxy)-1-piperidinkarboxylátu (sloučenina 63).
Příklad 14
a) Tato reakce se provádí pod dusíkovou atmosférou. Ke směsi 8,8 dílu meziproduktu 25 ve 188 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1,92 dílu 50% disperse natriumhydridu v minerálním oleji. Směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 13,33 dílu methansulfonátu (esteru) 1-((4-methyl-fenyl)sulfonyl)-4-piperidinolu. Výsledná směs se 18 hodin míchá a potom odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol, 98:2). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 12,4 dílu (71,4 %) 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)thio)-1-((4-methylfenyl)sulfonylJpiperidinu (meziprodukt 31).
b) Směs 10 dílů meziproduktu 31 a 149 dílů kyseliny bromovodíkové (40%) se 3 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Vzniklá směs se zalkalizuje vodným hydroxidem sodnýma extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol s amoniakem, 90:10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede ve 2-propanonu na cyklohexylsulfamátovou sůl (1:2). Sůl se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 8,85 dílu (53,7 %) cyklohexylsulfamátu (1:2) 1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl )-2-(4-piperidinylthio)-lH-benzimidazolu o teplotě tání 147,8 °C (sloučenina 85).
-31CZ 279344 B6
Příklad 15
a) Ke směsi 4,7 dílu meziproduktu 23 a 89 dílů tetrahydrofuranu se přidá 3,5 ml roztoku tetrahydroboritanu lithného v tetrahydrofuranu (2M) pod atmosférou dusíku. Výsledná směs se 10 hodin míchá při teplotě zpětného toku a 24 hodin při teplotě místnosti. Po ochlazení na ledu se přidá ethylacetát a trochu vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje nejprve z 2,2'-oxybispropanu a potom z acetonitrilu. Získá se 0,92 dílu (21,5 %) 1,1-dimethylethyl 4-((l-((2-(hydroxymethyl)-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-l-piperidinkarboxylátu . o teplotě tání 132,3 °C (sloučenina 141).
b) Směs 8,3 dílu sloučeniny 141, 133 dílů 2-propanolu nasyceného chlorovodíkem a 13,4 dílu methanolu se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat z 2-propanolu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 6,1 dílu (72,0 %) 5-((2-(4-piperidinylamino)-lH-benzimidazol-l-yl)methyl)-2-oxazolmethanoltrihydrochloridhemihydrátu o teplotě tání 279,5 °C (sloučenina 146).
c) Směs 3,4 dílu l-(2-chlorethyl)-4-methoxybenzenu, 5,2 dílu sloučeniny 146, 3,2 dílu uhličitanu sodného, několika krystalů jodidu draselného a 160 dílů 4-methyl-2-pentanonu se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu a tak se získá 1,24 dílu (19,9 %) 5-((2-((1-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-4-piperidinyl)amino)-lH-benzimidazol-1-yl)methyl)-2-oxazolmethanolmonohydrátu o teplotě tání 130,7 ’C (sloučenina 147).
Příklad 16
Směs 6 dílů sloučeniny 2; 10,29 dílu hydroxidu draselného a 66,3 dílu 2-propanolu se 6 hodin míchá při teplotě zpětného toku a 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se společně odpaří s vodou a potom rozdělí mezi malé množství vody a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 85:15). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se vykrystaluje z acetonitrilu ve dvou frakcích. Celkem se získá 2,21 dílu (45,4 %) 1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-aminu o teplotě tání 227,2 °C (sloučenina 3).
Příklad 17
Směs 3,1 dílu sloučeniny 3; 1 dílu polyoxymethylenu, 2 dílů roztoku thiofenu v methanolu (4%) a 119 dílů methanolu se za normálního tlaku a při teplotě místnosti hydrogenuje v přítomnosti 2 dílů platiny na aktivním uhlí (5%) jako katalyzátoru. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor, odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované
-32CZ 279344 B6 frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se vykrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 0,82 dílu (24,5 %) 1-(( 2-methyl-5-oxazolyl )methyl)-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminhemihydrátu o teplotě tání
78,2 °C (sloučenina 9).
Příklad 18
Směs 2,6 dílu 6-(2-chlorethyl)-7-methyl-5H-thiazolo/3,2-a/-pyrimidin-5-onmonohydrochloridu, 3,1 dílu sloučeniny 5, 2,1 dílu uhličitanu sodného a 160 dílů 4-methyl-2-pentanonu se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se nechá vykrystalovat z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 1,34 dílu (26,7 %) 7-methyl-6-(2-(4-((1-((2methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)methyl)-1-piperidinyl)ethyl)-5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidin-5-onu o teplotě tání
173,8 °C (sloučenina 14).
Příklad 19
a) Ke směsi 11,0 dílu sloučeniny 5, 6,0 dílu triethylaminu a 122 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání přikape roztok 3,6 dílu chloracetonitrilu v 19 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu. V míchání při teplotě místnosti se 36 hodin pokračuje. Reakční směs se nalije do nasyceného roztoku chloridu sodného a vzniklá směs se extrahuje směsí ethylacetátu a 4-methyl-2-pentanonu (1:1). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se převede na (E)-2-butendioátovou sůl (2:3) ve 2-propanolu. Získá se (E)-2-butendioát (2:3) 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)methyl)-1-piperidinacetonitrilu (13,75 dílu, 72,9 %) o teplotě tání 189,6 °C (sloučenina 18).
b) Směs 10 dílů sloučeniny 18 a 237 dílů methanolu, nasyceného amoniakem, se hydrogenuje za normálního tlaku a při teplotě místnosti v přítomnosti 3 dílů Raneyova niklu. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Získá se 9,6 dílu (90,5 %) 4-((l-((-2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl )methyl)-1-piperidinethanaminu (sloučenina 19).
c) Směs 1,1 dílu 2-chlorpyrimidinu, 3,2 dílu sloučeniny 19, 1,7 dílu hydrogenuhličitanu sodného a 119 dílů ethanolu se 20 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs přefiltruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 98:2 až 96:4). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede v ethanolu na ethandioátovou sůl (1:2). Tato sůl se překrystaluje z ethanolu a tak se získá 2,7 dílu (49,1 %) N-(2-(4((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)methyl)-1-piperidinyl)
-33CZ 279344 B6 ethyl)-2-pyrimidinaminethandioátu (1:2) o teplotě tání 173,7 °C (sloučenina 20).
Příklad 20
Směs 2,2 dílu 2-ethenylpyridinu, 3,1 dílu sloučeniny 3 a 81 dílů 1-butanolu se 44 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 97:3). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede v ethanolu na (E)-2-butendioátovou sůl (1:1). Tato sůl se překrystaluje nejprve ze směsi 4-methyl-2-pentanonu a ethanolu a potom z 2-propanolu. Získá se 1,1 dílu (20,6 %) 1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-N-(1-(2-(2-pyridinyl)ethyl)-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin-(E)-2-butendioátu (1:1) o teplotě tání 184,6 °C (sloučenina 21).
Příklad 21
a) Směs 6,2 dílu sloučeniny 3 a 119 dílů methanolu se 15 minut míchá za současného probublávání oxiranem. V míchání se pokračuje další 3 hodiny a během tohoto období se směsí ještě dalších 15 minut probublává oxiran. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečisti sloupcovou chromatografii (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede ve 2-propanolu na (E)-2-butendioátovou sůl (1:2). Tato sůl se nejprve překrystaluje ze směsi 2-propanolu a ethanolu a potom z 2-propanolu, přičemž se získá 4,06 dílu (31,3 %) 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinethanol-(E)-2-butendioátu (1:2) - 2-propanolátu (1:1) o teplotě tání
201,2 ,’C (sloučenina 36).
b) Ke směsi 3,6 dílu sloučeniny 36, 1,2 dílu 2-(di(2-hydroxyethyl)amino)ethanolu a 106,4 dílu dichlormethanu se za míchání přikapává roztok 1,3 dílu methansulfonylchloridu ve 26,6 dílu dichlormethanu pod atmosférou dusíku. V míchání při teplotě místnosti se 18 hodin pokračuje. Reakční směs se dvakrát promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 3,6 dílu (100 %) 2-(4-((l-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl)ethyl methansulfonátu (ester) (meziprodukt 32).
c) Směs 1,1 dílu l-methyl-lH-imidazol-2-thiolu, 3,5 dílu meziproduktu 32, 1,4 dílu uhličitanu draselného a 119 dílů 2-propanonu se 12 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečisti sloupcovou dichlormethan/methanol, 95:5). eluční činidlo a zbytek se (1:3) v ethanolu. Tato sůl se čemž se získá 1,0 dílu (17,1 N- (1-r ( 2- ( (methyl-lH-imidazol-2 -((2-methyl-5-oxazolyl)methyl) lotě tání 195,5 °C (sloučenina chromatografii (silikagel;
Z požadované frakce se odpaří převede na ethandioátovou sůl překrystaluje z ethanolu, při) hemihydrátu ethandioátu (1:3) yl)thio)ethyl-4-piperidinyl)-1lH-benzimidazol-2-aminu o tep68) .
-34CZ 279344 B6
Příklad 22
Směs 0,7 dílu methylisokyanátu, 3,5 dílu sloučeniny 30 a 134 dílů tetrahydrofuranu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 2,8 dílu (68,0 %) N-methyl-N'-(2-(4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl)ethyl)močoviny o teplotě tání 203,4 °C (sloučenina 31).
Příklad 23
Ke směsi 2,1 dílu 3-amino-2-pyrazinkarboxylové kyseliny,
2,8 dílu 2-chlor-l-methylpyridiniumjodidu a 266 dílů dichlormethanu se za míchání přidá 1,5 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu a po 15 minutách 4,6 dílu sloučeniny 30. V míchání při teplotě místnosti se pokračuje 1 hodinu. Reakční směs se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší a tak se získá 1,79 dílu (24,2 %) monohydrátu 3-amino-N-(2-(4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl ) ethyl ) -2-pyrazinkarboxamidu o teplotě táni 134,2 °C (sloučenina 42).
Příklad 24
Směs 2,3 dílu l-methyl-lH-indol-2-karbonylchloridu, 3,5 dílu sloučeniny 30, 3 dílů Ν,Ν-diethylethanaminu a 298 dílů trichlormethanu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se vykrystaluje z 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,61 dílu (11,9 %) 1-methyl-N-(2-(4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl ) ethyl ) -lH-indol-2-karboxamidu o teplotě tání 104,0 ’C (sloučenina 65).
Příklad 25
Ke směsi 1,6 dílu 2H-3,l-benzoxazin-2,4(1H)-dionu a 37,6 dílu Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání a zahřívání na 60 °C přikape roztok 3,5 dílu sloučeniny 30 ve 28,2 dílu Ν,Ν-dimethylformamidu. V míchání se pokračuje 4 hodiny při 60 °C a 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a produkt se extrahuje směsí 4-methyl-2-pentanonu a ethylacetátu (1:1) (třikrát). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede v ethanolu na (E)-2-butendioátovou sůl
-35CZ 279344 B6 (1:2). Získá se 4,4 dílu (62,3 %) (E)-2-butendioátu (1:2) 2-amino-N-(2-(4-((1-((2-methyl-5-oxazolyljmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl)ethyl)benzamidu o teplotě tání 219,6 ’C (sloučenina 57).
Příklad 26
a) K míchané a chlazené (-10 °C) směsi 18 dílů sirouhlíku, 6,2 dílu N,N-methantetraylbis(cyklohexanaminu) a 134 dílů tetrahydrofuranu se přidá roztok 10,5 dílu sloučeniny 30 v malém množství tetrahydrofuranu. Přidávání se děje pod atmosférou dusíku. Výsledná -směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se další hodinu míchá. Reakční směs se odpaří a tak se získá 12 dílů (100 %) N-(l-(2-isothiokyanatoethyl)-4-píperidinyl)-1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-aminu (meziprodukt 33).
b) Směs 3,3 dílu 3,4-pyridindiaminu, 12 dílů meziproduktu 33 a 134 dílů tetrahydrofuranu se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směsi se jako takové použije na další syntézu. Teoretický výtěžek: 15,2 dílu (100 %) N-(4-amino-3-pyridinyl)-N'-(2-(4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-l-piperidinyl)ethyl)thiomočoviny (meziprodukt 34).
c) Směs 15 dílů meziproduktu 34, 10,7 dílů oxidu rtuťnatého, ně- kolika dílů síry a 134 dílů tetrahydrofuranu se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se za horka přefiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 90:10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se nechá vykrystalovat z 2,2'-oxibispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 0,54 dílu (3,74 %) hemihydrátu N-(2-(4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl)ethyl)-lH-imidazo/4,5-c/pyridin-2-aminu o teplotě tání 181,8 °C (sloučenina 83).
Příklad 27
K míchané a chlazené (-70 °C) směsi 16,5 dílu bromidu boritého v 66,5 dílu dichlormethanu se přikape roztok 6,1 dílu sloučeniny 13 ve 133 dílech dichlormethanu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se odpaří a zbytek se vyjme do směsi methanolu a dichlormethanu (10:90). Směs se přefiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí dvakrát sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 90:10); (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se nechá vykrystalovat z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 4,2 dílu (73,3 %) 4-(2-(4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl)ethyl)fenolhemihydrátu o teplotě tání 212,8 °C (sloučenina 47).
-36CZ 279344 B6
Příklad 28
Směs 5,8 dílu sloučeniny 163 a 149 dílů kyseliny bromovodikové (47%) se jednu hodinu míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs přefiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se společně odpaří s methylbenzenem a potom trituruje ve 2-propanonu. Získá se 4,8 dílu (53,2 %) 4-(2-(4-((1-((2,5-dimethyl-4-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl)ethyl)fenoltrihydrobromidseskvihydrátu o teplotě tání nad 280,0 °C (za rozkladu) (sloučenina 165).
Příklad 29
Směs 5,3 dílu sloučeniny 70, 1 dílu 4% roztoku thiofenu v methanolu, 2 dílů oxidu vápenatého a 119 dílů methanolu se hydrogenuje 18 hodin za normálního tlaku a při teplotě místnosti za přítomnosti 2 dílů palladia na aktivním uhlí (10%). Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede ve 2-propanonu na cyklohexylsulfamátovou sůl (1:2). Tato sůl se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 5,0 dílu (63,3 %) cyklohexylsulfamátu (1:2) 1— ((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-N-(1-(2-(2-pyridinylamino) ethyl)-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu o teplotě tání
212,3 °C (sloučenina 71).
Příklad 30
K 5,4 dílu sloučeniny 89 se přidá roztok 0,52 dílu hydroxidu sodného ve 100 dílech vody. Směs se 3 hodiny míchá při 40 °C a potom se přidá 1,27 dílu koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se extrahuje trichlormethanem. Organická vrstva se zahodí .· a vodná vrstva se odpaří. Zbytek se vyjme do trichlormethanu a vzniklý roztok se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se převede ve 2-propanolu na cyklohexylsulfamátovou sůl (1:2). Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 0,92 dílu (9,5 %) cyklohexylsulfamátu (1:2) 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinpropanové kyseliny o teplotě tání 182,5 ÓC (sloučenina 91).
Příklad 31
Ke směsi 2,5 dílu sloučeniny 9 a 70,'5 dílu N,N-dimethylformamidu se pod dusíkovou atmosférou přidá 0,384 dílu disperse natriumhydridu v minerálním oleji (50%) a po půlhodinovém míchání při teplotě místnosti a dalším půlhodinovém míchání při 40 °C se přidá 1,14 dílu jodmethanu. V mícháni se 18 hodin pokračuje při teplotě místnosti. Přidá se trochu ethanolu a směs se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 90:10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se ve 2-propanolu převede na ethandioátovou sůl (1:2). Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 0,92 dílu (23,0 %) ethan
-37CZ 279344 B6 dioátu (1:2) N-methyl-l-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu o teplotě tání 149,7 °C (sloučenina 54).
Příklad 32
a) K roztoku 3,3 dílu sloučeniny 85 ve 133 dílech dichlormethanu se přidá 2,18 dílu anhydridu kyseliny bis(l,l-dimethyloethoxy)mravenčí. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se zředí vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf ií (silikagel; dichlormethan/methanol, 90:10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 3,4 dílu (79,3 %) 1,1-dimethylethyl 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)thio)-1-piperidinkarboxylátu (sloučenina 86).
b) K ochlazenému (lázeň z ledu a soli) roztoku 3,4 dílu sloučeniny 86 ve 133 dílech dichlormethanu se přidá 1,38 dílu 3-chlorbenzenperoxouhličité kyseliny. Směs se 1,5 hodiny míchá za stálého chlazení a potom se její teplota nechá vzrůst na teplotu místnosti. Reakční směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se, přefiltruje a odpaří. Získá se 4,1 dílu (100 %) 1,1-dimethylethyl 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)sulfinyl)-1-piperidinkarboxylátu (sloučenina 87).
Příklad 33
a) Směs 14,2 dílu sloučeniny 3,2 dílů 4% roztoku thiofenu v methanolu, 5 dílů polyoxymethylenu a 198 dílů methanolu se za normálního tlaku při 50 °C hydrogenuje v přítomnosti 2 dílů 10% palladia na aktivním uhlí. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a hydroxid amonný (zředěný). Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se ve směsi 2-propanonu a ethanolu převede na trihydrochlorídovou sůl přídavkem 2-propanolu, nasyceného chlorovodíkem. Sůl se odfiltruje a vysuší. Získá se dihydrát trihydrochloridu 1-((methyl-5-oxazolyl)methyl)-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu (12,3 dílu,
56,8 %) o teplotě tání 177,1 ’C (sloučenina 24).
b) 3 díly sloučeniny 9 a 3 díly /R- (R*, R*)/-2,3-dihydroxy-l,4-
-butandiové kyseliny se odděleně vaří v acetonitrilu (119 dílů a 23,7 dílu). Obě směsi se spojí a výsledná směs se nechá krystalovat. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 4,53 dílu (77,5 %) hemihydrátu /R-(R*,R*)/-2,3-dihydroxybutandioátu (1:2) (+)-1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu o teplotě tání 155,9 C /a/20 D = +14,76 °C (koncentrace = 1 % v methanolu) (sloučenina 26).
-38CZ 279344 B6
c) K míchané a refluxující směsi 3 dílů sloučeniny 9, 39,5 dílu ethanolu a 79 dílů 2-propanu se po částech přidá 4,5 dílu cyklohexylsulfamové kyseliny. Směs se dále míchá a potom se ochladí a nechá krystalovat. Produkt se odfiltruje a překrystaluje z 2-propanolu, za vzniku 3,1 dílu (49,7 %) hemihydrátu cyklohexylsulfamátu (1:2) l-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu o teplotě tání 199,5 °C (sloučenina 33).
d) K zahřátému roztoku na 40 “C 5,04 dílu 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylové kyseliny ve 39 dílech 2-propanolu se přidá roztok 2,6 dílu sloučeniny 9 ve 156 dílech 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje, vysuší za vakua při teplotě místnosti a pomíchá ve 156 dílech 2-propanolu. Potom se pevná látka vyjme do 156 dílů 2-propanolu a k roztoku se přidá roztok 1 dílu 2-hydroxy-1,2,3-propantrikarboxylové kyseliny ve 2-propanolu. Sůl se odfiltruje a rozmíchá ve 156 dílech 2-propanolu. Získá se 2,95 dílu (49,2 %) 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylátu (1:2) 2-propanolátu (2:1) hemihydrátu l-/(2-methyl-5-oxazolyl·)methyl/-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu o teplotě tání 85,2 °C (sloučenina 51).
e) 0,294 dílu sloučeniny 9 se nechá vykrystalovat ze směsi acetonitrilu a vody (9:1). Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 0,193 dílu (56,2 %) 1-((2-methyl-5-oxazolyljmethyl)-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amintrihydrátu o teplotě tání 94,5 °C (sloučenina 84).
Příklad 34
K roztoku 13 dílů sloučeniny 1 ve 266 dílech dichlormethanu se přikape 5,45 dílu etylchlorformiátu v 5,7 dílu N,N-diethylethanaminu. Výsledná směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin. Reakční směs se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol, 90:10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 11 dílů (89,9 %) ethyl 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)methyl)-1-piperidinkarboxylátu (sloučeniny 4).
Příklad 35
Směs 17 dílů methyl (cis + trans)-4-amino-3-methyl-l-piperidinkarboxylátu, 25 dílů meziproduktu 24 a 7 dílů mědi se 6 hodin míchá při 150 °C. Po ochlazení se reakční směs vyjme do dichlormethanu a vzniklá směs se přefiltruje přes křemelinu. Filtrát se promyje zředěným hydroxidem sodným a vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 98:2). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 15,6 dílu (40,7 %) (±)-methyl (cis + trans)-3-methyl-4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylátu (sloučenina 143) .
Všechny sloučeniny, uvedené v tabulkách 1 až. 6 se připraví způsoby, popsanými v příkladech 13 až 35, jak je to uvedeno ve sloupci označeném Př.č..
-39CZ 279344 B6
Tabulka 1
Sl. Př. B
Fyzikální vlastnosti
| 1 | 10 | ch2 | c6h5-ch2- |
| 2 | 9 | MH | c2h5oco- |
| 3 | 16 | NH | H |
| 4 | 34 | ch2 | c2h5oco- |
| 5 | 16 | ch2 | H |
t.t. 108,6 °C
t.t. 227,2 °C
t.t. 230 °C/3/2*
O
t.t. 193,5 °C/1/2H2O
t.t. 203,2 ’C
17 NH ch3
t.t. 78,2 °C/1/2H2O
-40CZ 279344 B6
Fyzikální
| 10 | 18 | NH |
| 11 | 18 | NH |
| 12 | 18 | CH |
| 13 | 18 | NH |
| 14 | 18 | CH |
| 15 | 17 | ch2 |
| 16 | 18 | ch2 |
| 17 | 18 | ch2 |
| 18 | 19a | ch2 |
| 19 | 19b | ch2 |
| 20 | 19c | ch2 |
| 21 | 20 | NH |
| 22 | 18 | NH |
| 23 | 19a | NH |
| 24 | 33a | NH |
4-CH3O-C6H4-(CH2)2-
(CH2)2- .
o
nc-ch2-
u
O N—(CHzX\_J nc-ch2ch3
t.t
t.t.
t.t
t.t.
t.t
t.t.
t.t
t.t.
t.t
t.t.
t.t
t.t.
t.t
t.t.
199,
133 ,
176 ,
134 ,
173,
196 ,
182,
144 ,
173 ,
184 ,
196 ,
191,
177, vlastnosti °C/1/2H2O °c/c2h5oh/* . “C °C/1/2H2O °C . °C/2* . °C : °C/3/2* °C/3/2* ' °C/2(COOH)2 > ’C/* • °C/3/2*H2O
I °C . °C/3HC12H2O
-41CZ 279344 B6
Sl. Př. B
Fyzikální vlastnosti
18 NH
O ří
H5c2-N ,N-(CH2)2—
N=N
t.t. 131,8 °C/1/2H2O2*
| 26 | 33b | NH |
| 27 | 18 | NH |
°C/1/2H2O2**
D1%CH3OH=+14'76° °C
t.t. 155,9 [a]20
t.t.
142,7
| 28 | 18 | NH | c6h5-ch=ch-ch2- | t. t | . 155,0 | °c/(e)/h2o |
| N-A | °C/2* | |||||
| 29 | 18 | NH | CHj-^Ý-CH,- | t. t | . 203,7 | |
| 30 | 19b | NH | h2n-(ch2)2- | - | ||
| 31 | 22 | NH | ch3-nh-co-nh-(ch2)2- | t.t | . 203,4 | °C |
| 32 | 18 | NH | (ch3)2ch-nh-co-(ch2)2- | t.t | . 78,5 | °C/1/2H2O |
| 33 | 33c | NH | ch3 t | . t. | 199,5 0 | C/2***1/2H2 |
| 34 | 18 | NH | /ČA-(CH2)2- | t.t. | 188,8 | °c/h2 |
| 35 | 21a | NH | C6H5O-CH2-CH(OH)-CH2- | t.t. | 173,0 | °C |
| 36 | 21a | NH | ho-(ch2)2- | t.t. 201,2 ch3ch(oh)ch | °C/2* 3 | |
| 37 | 19c | NH | A/i-o-CCh^- | t.t. | 167,4 | °C/2* |
03/2*
| 38 | 18 | NH |
| 39 | 18 | NH |
| 40 | 17 | NH |
ch3
O
ch2 ch3o
t.t
t.t.
t.t.
186,0
206,3
112,8 °C/2(COOH)2 °C/5/2* qc/h2o
-42CZ 279344 B6
| Sl. | Př. | B | L | Fyzikální vlastnosti |
| č. | č. | |||
| 41 | 17 | NH | C.C5HH- | t.t. 108,2 °C/H2O |
| 42 | 23 | NH | H2 | t.t. 134,2 °C/H2O |
NH-(CH2)2 —
t.t.
t.t.
t.t.
184,1
212,8
209,3 °C °C/1/2H2O2* °C/2(COOH)2
| 46 | 23 | NH | ch3-ch2- | t.t. | 105,9 | °C/1/2H2O |
| 47 | 27 | NH | 4-HO-C6H4-(CH2)2- | t.t. | 212,8 | °C/1/2H2O |
| 48 | 18 | NH | ch3-co-(ch2)3- | t.t. | 91,5 | °C/1/2H2O |
| 49 | 2 2 . | NH | ch3-nh-cs-nh-(ch2)2- | t.t. | 180,8 | °C/H2O2*** |
| 50 | 18 | NH | ch3 | t.t. | 188,3 | ”C |
t.t.
204.4
t.t.
1/2CH3CH(OH)CH3
85,2
°C/1/2H2O2***
C/2(COOH)2
-43CZ 279344 B6
Sl. Př. B č. č.
Fyzikální vlastnosti
| 55 | 18 | NH |
| 56 | 18 | NH |
| 57 | 25 | NH |
| 58 | 18 | NH |
t.t. 177,1 °C/
t.t. 91,3°C/H2O
t.t. 219,6 °C/2*
t.t. 180,1 °C
18
NH
23
NH
t.t. 130,8 °C
t.t. 186,5
C/2(COOH)2
| 61 | .18 | NH |
| 62 | 18 | NH |
Η·>Ν μ CH3 r Υ\οηΛ_
CH3 o
t.t. 205,4 °C/H2O
t.t. 208,8 °C/2*
13 O ch3-ch2-o-co64 16 O H t.t. 160,9 °C/3/2(COOH)2
CH3
| 65 | 24 | NH | [PYN7|-c-nh-(ch2)2- | t.t. | 104,0 C |
| 66 | 17 | O | ch3 | t.t. | 166,3 °C/2* |
| 67 | 14b | NH | H | t.t. | 279,6 °C/3HBr |
-44CZ 279344 B6
Př.
Fyzikální vlastnosti
21c NH
CH3 i
t.t. 195,2 °C/1/2H2O
3(COOH)2
NH
NH
NH
NH
NH
19c NH
CH3-CO-(CH2)2-
NH-(CH2)2
t.t. 173,1 °C/3HBr5/2H2O
t.t. 212,3 °C/2***
| HN^xN H | t.t. 230,0 °C/H2O5/2* |
| NZ \y-NH-(CH2)2- | |
| N-N | |
| H2N-Í ANH-(CH2)2- | t.t. 142,0 °C/1/2H2O |
| /-N | ||
| 19c | NH | <sÝ-NH-4CH2)2- N-N |
| 19c | NH | CH3^s X>-NH-(CH2)2i? |
| 23 | NH | ,—r—C NH (CH,), |
| 18 | NH | (ch3)2ch- |
| 19c | NH | 0 an U k xN NH-(CH2)2- h |
| 19c | NH | N-N NH-(CH,)2- N-N |
| 29 | NH | (/^—ΝΗΗΟΗ^- |
| t.t. | 195,0 | °C/2*** |
| t.t. | 90,3 ' | 3C/1/2H2O |
| t.t. | 181,2 | °c |
| t.t. | 82,5 ‘ | ’C/1/2H2O |
| t.t. | 177,5 | oC/3/2*H2O |
t.t. 84,5 °C
-45CZ 279344 B6
| Sl. č. | Př. Č. | B | L | Fyzikální | vlastnosti | |
| 82 | 18 | NH | 0 An-cch^- H | t.t. | 199,7 | °C/3/2* |
| 83 | 26 | NH | H ,N .NH—(CH^k“ íTV ii N ---N | t.t. | 181,8 | °C/1/2H2O |
| 84 | 33e | NH | ch3 | t.t. | 94,5 | °C/3H2O |
| 85 | 14 | S | Η | 2*** | ||
| 86 | 32a | S | (ch3)3ch-o-co- | - | ||
| 87 | 32b | S(o) | (ch3)3ch-o-co- | - | ||
| 88 | 15b | s(0) | H | t.t. | 172,4 | °C/3.2* |
| 89 | 18 | NH | ch3-ch2-o-co-(ch2)2- | t.t. | 173,6 | °C/2* |
| 90 | 10 | NH | ch3 | t.t. | 133,1 | °C |
| 91 | 30 | NH | hoco-(ch2)2- | t.t. | 182,5 | »C/2*** |
| 92 | 17 | S | ch3 | t.t. | 184,2 | “C/2* |
| 93 | 17 | S | ch3 | t.t. | 88,7 | °C |
*:(E)-2-butendioát **:(+)-/R-(R*,R*)-2,3-dihydroxybutandioát ***:cyklohexylsulfamát ****:2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát
Tabulka 2
| Sl. č. | Př. č. | -A1=A2-A3=A4- | L | Fyzikální vlastnosti |
| 94 | 11 | -N=CH-CH=CH- | ch3-ch2-o-co- | - |
| 95 | 16 | -N=CH-CH=CH- | H | t.t. 122,5 °C/1/2H2O |
| 96 | 17 | -N=CH-CH=CH- | ch3 | t.t. 141,6 ’C |
-46CZ 279344 B6
Sl. Př. -a1=a2-a3=a4- l
č. Č .
Fyzikální vlastnosti
| 97 | 18 | -N=CH-CH=CH- |
| 98 | 18 | -N=CH-CH=CH- |
| 99 | 18 | -N=CH-CH=CH- |
| 100 | 18 | -N=CH-CH=CH- |
| 101 | 20 | -N=CH-CH=CH- |
4-F-C6H4-O-(CH2)3- t.t.104,0 °C/H2O
CH2=CH-CH2- t.t. 92,4 °C/1/2H2O
4-CH3O-C6H4-(CH2)2- t.t. 134,2 °C
t.t. 177,1 °C
t.t. 110,3 °C/3/2H2O
| 102 | 11 | -CH=CH-N=CH- | ch3-ch2-o-co | t.t. | 123,8 | °C/3H2O |
| 103 | 14b | -CH=CH-N=CH- | H | t.t. | 204,6 | °C |
| 104 | 11 | -N=CH-N=CH- | ch3-ch2-o-co- | t.t. | 187,7 | °c |
| 105 | 17 | -CH=CH-N=CH- | ch3 | t.t. | 174,6 | °c/h2o |
| 106 | 18 | -CH=CH-N=CH- | 4-CH3O-C6H4-(CH2)2- | t.t. | 191,5 | °c |
| 107 | 18 | -N=CH-CH=CH- | O. V/CHjh- | t.t. | 88,9 | °c |
| 108 | 19a | -N=CH-CH=CH- | nc-ch2- | - | ||
| 10 9' | 19 b- | -N=CH-CH=CH- | h2n-(ch2)2- | - | ||
| 110 | 23 | -N=CH-CH=CH- | ch3 N ° θ—C—NH—(CH2)2— | t.t. | 84,5 Ί | C/1/2H2O |
| 111 | 11 | -CH=N-CH=CH- | ch3-ch2-o-co- | t.t. | 166,7 | °c/h2o |
| 112 | 23 | -N=CH-CH=CH- | 0 ryC NH (CH^ | t.t. | 173,1 | °c |
| 0 1 1 | ||||||
| 113 | 19c | -N=CH-CH=CH- | t.t. | 180,0 | °C/5/2* |
N NH-(CH2)2—
H
| 114 | 14b | -N=CH-N=CH- | H | |
| 115 | 17 | -N=CH-N=CH- | ch3 | t.t. 148,1 °C |
-47CZ 279344 B6
Sl. Př. -A1=A2-A3=A4- L
č. č.
Fyzikální vlastnosti
| 116 | 18 |
| 117 | 23 |
-N=CH-N=CH-N=CH-CH=CH-
NH, XC-NH-(CH2)2t.t. 199,8 °C
t.t. 103,5 °C
118
19c
-N=CH-CH=CH-
NH-CCH^nt.t. 189,2 °C
| 119 | 14b | -CH=N-CH=CH- | H |
| 120 | 17 | -CH=N-CH=CH- | ch3 |
t.t. 202,2 °C/ 1/2CH?CH(OH)CH? 3/3*
121
122
123
124
125
126
21a c6 h5°-c:
ch3-nh
t.t. 146,9 °C
-N=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-
1.1.
t .t.
123,3
CH2)2_
t.t.
214,6
NH-(CH2)22^2 °C/3/2H2O
179,20C/1/2H2O (CH2)2201,4 “C/5/2* °C/2H2O °C
127
128
-CH=N-CH=CH-N=CH-CH=CH4-CH3O-C6H4-(CH2)2Qo
C-NH-(CH2)2nh2
t.t. 201,9 °C/3/2*
t.t. 193,2 °C *: (E)-2-butendioát
-48CZ 279344 B6
Tabulka 3
| Sl. č. | Př. č. | R | n | Rar | R1 | L | Fyzikální vlastnosti | |
| 129 | 15a | H | 1 | H | ch2oh | ch3ch2o-co- | t.t. 178,4 | °C |
| 130 | 10 | H | 0 | H | ch3 | ch3ch2o-co- | t.t. 133,4 | °C |
| 131 | 16 | H | 0 | H | ch3 | H | t.t. 188,1 2(COOH)2 | ’C/ |
| 132 | 17 | H | 0 | H | ch3 | ch3 | t.t. 217,4 1/2C2H5OH | °C/ |
| 2(COOH)2 | ||||||||
| 133 | 10 | H | 2 | H | ch3 | ch3ch2o-co- | t.t. 125,4 HC1 1/2H2O | °C/ |
| 134 | 16 | H | 2 | H | ch3 | H | 2(COOH)2 | |
| 135 | 17 | H | 2 | H | ch3 | ch3 | t.t. 197,7 2(COOH)2 | ’C/ |
| 136 | 11 | H | 1 | 6-CH3O- | ch3 | ch3 | t.t. 152,4 | °C |
| 137 | 11 | H | 1 | 5-CH3O- | ch3 | ch3ch2o-co- | ||
| 138 | 16 | H | 1 | 5-CH3O- | ch3 | H | t.t. 199,2 1/2H2O2* | °c/ |
| 139 | 17 | H | 1 | 5-CH3O- | ch3 | ch3 | t.t. 187,4 2** | °c/ |
| 140 | 28 | H | 1 | 5-HO- | ch3 | ch3 | t.t. 131,9 h2° | °c/ |
| 141 | 15a | H | 1 | H | ch2oh | (ch3)3co-co- | t.t. 132,3 | °c |
| 142 | 11 | H | 1 | ,6-F | ch3 | ch3 | t.t. 204,6 5/2* | °c/ |
| 143 | 35 | ch3 | 1 | H | ch3 | ch3o-co- | (cis+trans) | |
| 144 | 14b | ch3 | 1 | H | ch3 | H | (cis+trans) |
-49CZ 279344 B6
| Sl. č. | Př. č. | R | n | Rar | R1 L | Fyzikální vlastnosti |
| 145 | 17 | ch3 | 1 | H | ch3 ch3 | t.t. 163,0 ’C/ (cis+trans)/2** |
| 146 | 15b | H | 1 | H | ch2oh h | t.t. 279,5 °C/ 3HC1 1/2H2O |
| 147 | 15c | H | 1 | H | CH2OH 4-CH3O-C6H4-(CH2)2- t.t. 130,7 °C/ h20 | |
| 148 | 17 | H | 1 | H | ch2oh ch3 | t.t. 118,5 °C/ |
h2o *: (E)-2-butendioát **: cyklohexylsulfamát
Tabulka 4
CH3
| Sl. č. | Př. č. | 1—1 | L | Fyzikální vlastnosti | ||
| 149 | 10 | CH | CH3CH2O-CO- | t.t. | 147,8 °C | |
| 150 | 14b | CH | H | t.t. | • 174 , | ,9 °C/1/2H2O |
| 151 | 17 | CH | ch3 | t.t. | 125,9 °C | |
| 152 | 18 | CH | 4-CH3O-C6H4-(CH2)2- | t.t. | . 138, | ,8 °C/1/2H2O |
| 153 | 12 | N | ch3ch2o-co- | t.t. | 132,6 °C | |
| 154 | 14b | N | H | t.t. | 162,9 °C | |
| 155 | 17 | N | ch3 | t.t. | 114,8 °C/H2O | |
| 156 | 18 | N | 4-CH3O“C6H4-(CH2)2- | t.t. | 112,7 °C/H2O | |
| 157 | 28 | N | 4-HO-C6H4-(CH2)2- | t.t. | 143,2 °C/H2O |
-50CZ 279344 B6
Tabulka 5
R1 b
Sl. Př. A1 R1_a R1_b L Fyzikální
č. č. vlastnosti
| 158 | 11 | N |
| 159 | 10 | CH |
| 160 | 15b | CH |
| 161 | 10 | CH |
| 162 | 10 | CH |
| 163 | 18 | CH |
| 166 | 10 | CH |
| 167 | 16 | CH |
| 168 | 17 | CH |
164 17 CH
165 28 CH
| ch3 | ch3 | ch3 | t.t. 173,2 °C/2* |
| ch3 | ch3 | (ch3)3co-co- | - |
| ch3 | ch3 | H | t.t. 208,5 °C/2* |
| ch3 | H | ch3 . | t.t. 183,4 °C/ l/2H2O/3/2* |
| H | ch3 | ch3 | ch3ch(oh)ch3/ 3/2* |
| ch3 | ch3 | 4-CH3O-C6H4-(CH2)2- | t.t. 173,4 °C/ 1/2H2O2* |
| ch3 | ch3 | ch3 | t.t. 183,9 °C/ C2H5OH3/2* |
| ch3 | ch3 | 4-HO-C6H4-(CH2)2- | t.t. >280 °C/3HBr 3/2H2O |
| H | H | ch3-ch2-o-co- | |
| H | H | H- | |
| H | H ' | CH-, |
*: (E)-2-butendioát
C. Farmakologicky příklad
Příklad 9
Užitečné antialergické a antihistaminické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je například možno demonstrovat zkouškou Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality. (Ochrana krys před lethalitou, indikovanou sloučeninou 48/80), která je popsána v US 4 556 660. Sloučeniny obecného vzorce I byly při této zkoušce podávány krysám subkutánně a/nebo orálně. Hodnota ED50 (mg/kg) u sloučenin 3, 9,· 12, 14, 15, 16 nebo 17 leží v rozmezí od 0,01 do 0,04 mg/kg.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nové oxazolylderiváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomerní formy, kdeΊ 2 3 4-A -A -A -A - představuje dvojmocny zbytek obecného vzorce (a-1) až (a-7)
-CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -CH=N-CH=CH- (a-3); -CH=CH-N=CH- (a-4); -CH=CH-CH=N- (a-5); -N=CH-N=CH- (a-6); -CH=N-CH=N- (a-7); přičemž jeden nebo dva atomy vodíku ve zbytcích (a-1) až (a-7) mohou být nezávisle nahrazeny vždy halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo trifluormethylskupinou;R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;ΊR představuje atom vodíku, alkylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíků nebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;m představuje číslo 1 nebo 2;D představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;B představuje skupinu vzorce NR2, CH2, 0, S, SO nebo S02, kdeR představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;n představuje číslo 0, 1 nebo 2;L představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 12 atomy vodíku; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou; alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku-52CZ 279344 B6 v alkylové části; arylkarbonylskupinu; aralkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo zbytek obecného vzorce (b-1) až (b-4)-Alk-R3 (b-1);-Alk-Y-R4 (b-2);-Alk-z1-c(=x)-z2-r5 (b-3); -CH2-CHOH-CH2-O-R6 (b-4);kdeR3 představuje kyanoskupinu, arylskupinu nebo zbytek Het;R4 představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou nebo zbytkem Het;R5 představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou nebo zbytkem Het;R6 představuje arylskupinu nebo naftylskupinu;Y představuje kyslík, siru, skupinu NR , kde R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;Ί 2 z z QZ a Z představuje nezávisle vždy kyslík, siru, skupinu NR z o z nebo přímou vazbu, přičemž R znamena vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;X představuje kyslík, siru nebo skupinu NR , kde R-^ znamená vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu; aAlk nezávisle představuje vždy alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;přičemž Het představuje vždy (i) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocy- klický zbytek, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru a dusík, přičemž nejsou přítomny více než 2 atomy kyslíku a/nebo síry;(ii) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru a dusík, který je kondenzován s popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným kruhem prostřednictvím dvou atomů uhlíku, nebo jednoho atomu uhlíku a jednoho atomu dusíku, přičemž ve zbytku přikondenzovaného kruhu jsou obsaženy pouze atomy uhlíku; nebo-53CZ 27,9344 B6 (iii) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru nebo dusík, který je kondenzován s popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným heterocyklickým kruhem prostřednictvím dvou atomů uhlíku, nebo jednoho atomu uhlíku a jednoho atomu dusíku, přičemž ve zbytku přikondenzovaného kruhu jsou obsaženy jeden nebo dva heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru a dusík;přičemž, pokud Het představuje monocyklický kruhový systém, může být tento systém popřípadě substituován až 4 substituenty; a pokud Het představuje bicyklický kruhový systém, může být tento systém popřípadě substituován až 6 substituenty, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxyskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylaminokarbonylaminoskupinu, oxoskupinu nebo thioskupinu;přičemž aryl představuje vždy fenylskupinu, popřípadě substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku. - 2. Oxazolylderiváty podle nároku 1, kde R představuje vodík, m znamena číslo 1 a R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 3. Oxazolylderiváty podle nároku 1, kde -A1=A2-A3=A4- představuje dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH- (a-1) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2); přičemž jeden atom vodíku ve zbytku (a-1) může být nahrazen halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, R představuje H nebo methylskupinu; R1 představuje vodík, methyl nebo hydroxymethylskupinu; m představuje číslo 1 nebo 2;-54CZ 279344 B6D představuje methylenskupinu; B představuje iminoskupinu, NCH3, CH2, O, S nebo SO; n znamená číslo 0, 1 nebo 2; L představuje vodík; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; cyklohexyl; propenyl; 3-fenylpropenyl; alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, nebo zbytek obecného vzorce (b-1) až
(b-4) -Alk-R3 (b-1); -Alk-Y-R4 (b-2); -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5 (b-3); -CH2-CHOH-CH2-O-R6 (b-4); kde Alk nezávisle představuje vždy alkandiyl s 1 až 4 atomy uhlíku; R3 představuje fenyl, hydroxyfenyl, alkoxyfenyl s 1 až 4 atomy v alkoxylovém zbytku; 3,4,5-trimethoxyfenyl, pyridinyl, thienyl, 2-methyl-5-oxazolyl, 4,5-dihydro-4-ethyl-5-oxo-ΙΗ-tetrazolyl; 2,3-dihydro-6-methyl-3-oxopyridazinyl, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 2-(amino- nebo methylamino)-3,4-dihydro-3,6-dimethyl-4-oxo-5-pyrimidinyl; 2-oxo-2H-l-benzopyranyl; 3,7-dihydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-lH-purin-7-yl; 2,3-dihydro-2-oxo-l-benzimidazolyl nebo zbytek obecného vzorce (c-4-a) (c-4-a), kde G2 představuje -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2-, -s-(ch2)3, -s-ch=ch-, -n(ch2)3, -n=c(ch3)-ch2-, -n(ch3)-n= =C(CH3)-, -N-(ČH3)-CH=CH- nebo -CH=C(CH3)-O-; Y představuje iminoskupinu, atom kyslíku nebo síry; R4 představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenfenyl, pyridinyl, halogenpyridinyl, pyrimidinyl, 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl, 1,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl, pyridazinyl, halogenpyridazinyl, 1-methylimidazolyl, thiazolyl, 2-amino-l,3,4-thiadiazolyl, 6-purinyl nebo imidazo/4,5-c/pyridinyl; každý ze symbolu Z a Z nezávisle představuje O, NH nebo přímou vazbu; X představuje O nebo S, R5 představuje vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, aminofenyl, alkylfenyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, pyridinyl, aminopyridinyl, aminopyrazinyl, 1-methylpyrrolyl, furanyl nebo 1-methylindolyl a R6 představuje fenyl. - 4. Oxazolylderiváty podle nároku 3Ί 2 3 4 kde· -A —A -A· —A - představuje dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH- (a-1) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2), R představuje vodík; oxazolylový zbytek má strukturu odpovídající vzorci-55CZ 279344 B6B představuje skupinu NH, S nebo CH2; n představuje číslo 1; L představuje vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, propenyl, 3-fenylpropenyl nebo zbytek vzorce (b-1), (b-2), (b-3-a) nebo (b-3-b)-Alk-R3-Alk-Y-R4-Alk-NH-C(=0)-R5~a -Alk-C(=0) -Z 2-R5-b (b-1);(b-2);(b-3-a);(b-3-b);kde Alk nezávisle představuje alkandiylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; R3 představuje fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, pyridinyl, thienyl, 4,5-dihydro-4-ethyl-5-oxo-lH-tetrazolyl, 2-oxo-2H-l-benzopyranyl, 2-(amino- nebo m.ethylamino)-3,4-dihydro-3,6-dimethyl-4-oxo-5-pyrimidinyl, 6-purinyl nebo zbytek obecného vzorce (c-4-a) (c4-a).kde G2 představuje -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2~, -S-(CH2)3~, -S-CH=CH- nebo N-(CH3)-N=C(CH3)-CH2; Y představuje iminoskupinu nebo kyslík; R4 představuje pyrimidinyl, 5-amino-1,3,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, imidazo/4,5-c/pyridinyl nebo 1,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl; R5-a představuje aminopyrazinyl nebo furanyl; Z2 představuje kyslík a R5-b představuje vodík.
- 5. Oxazolylderiváty podle nároku 1, kterým je l-/(2-methyl-5-oxazolyl)methyl/-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, jeho solvát nebo farmaceuticky vhodná sůl.-56CZ 279344 B6
- 6. Antialergický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a jako účinnou složku antialergicky účinné množství oxazolylderivátu obecného vzorce I podle nároků 1 až 5.
- 7. Způsob výroby oxazolylderivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že sea) meziprodukt obecného vzorce II, kde W1 představuje reaktivní odstupující skupinu a X1 představuje kyslík, síru nebo iminoskupinu, nechá reagovat se substituovaným diaminem obecného vzorce III v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I nebo případně sloučeniny obecného vzorce Il-a kterou lze cyklizovat na sloučeninu obecného vzorce I působením alkylhalogenidu, oxidu kovu nebo soli kovu v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci; nebo se.b) meziprodukt obecného vzorce IV (IV)-57CZ 279344 B6 kde M představuje vodík a B má jiný význam než význam methylenskupiny nebo, kde M představuje alkalický kov nebo kov alkalických zemin a B představuje methylenskupinu, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce kde W představuje reaktivní odstupující skupinu, v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, popřípadě za přítomnosti báze; nebo sec) meziprodukt obecného vzorce VIR , (ví) ^(CH^ kde W1 představuje reaktivní odstupující skupinu, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce VIIDINM-B—N (R1)™ (VH) kde M a B mají význam uvedený u obecného vzorce IV v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, popřípadě v přítomnosti báze; nebo sed) N-alkyluje meziprodukt obecného vzorce XV (XV)-58CZ 279344 B6 alkylačním činidlem obecného vzorce XIVWJ-D )mΊ kde W představuje reaktivní odstupující skupinu a ostatní symboly v obecných vzorcích XIV a XV mají shora uvedený význam, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, v přítomnosti báze; nebo see) sloučenina· obecného vzorce I, kde L představuje benzylskupinu, převede na sloučeninu obecného vzorce I, kde L představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, působením alkylchlorformiátu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo sef) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, kde L představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, ve vodném, kyselém nebo zásaditém prostředí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-e nebo seg) N-alkyluje sloučenina obecného vzorce I-e alkylačním činidlem obecného vzorce L -Wx (XVI), kde Lf- má stejný význam jako L, ale nepředstavuje vodík, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d nebo seh) redukčně N-alkyluje sloučenina obecného vzorce I-e reakčním činidlem obecného vzorce L2=0 (XVII), kde L2 představuje geminální dvojmocný zbytek, zvolený ze souboru, zahrnující-59CZ 279344 B6 ho cykloalkyliden se 3 až 6 atomy uhlíku, alkyliden s 1 až 12 atomy uhlíku, alkyliden s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaný zbytkem R3, alkyliden s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaný zbytkem R4-Y- nebo alkyliden s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaný zbytkem R5-Z2-C(=X)-Z1-, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za přítomnosti vodíku a hydrogenačního katalyzátoru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d-1;(I-d-1) nebo sei) alkyluje sloučenina obecného vzorce I-d-3 (I-d-3) reakčním činidlem obecného vzorce R4 a-W1 (XVIII), kde R* představuje arylskupinu nebo zbytek Het, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, popřípadě v přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d-2 nebo sej) alkyluje meziprodukt obecného vzorce R4-a-Y-H (XIX) sloučeninou obecného vzorce I-d-4-60CZ 279344 B6 (I-d-4) v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, popřípadě za přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d-2 (I-d-2) nebo sek) sloučenina obecného vzorce I-d-7 (I-d-7) nechá reagovat s reakčním činidlem obecného vzorce R5-N=C=Z2 (XXII), kde Z2 představuje kyslík nebo siru, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d-6R 2 H\R5 —NH-C—Z1-*—Alk—N )—B-QAchá (I-d-6) nebo se1) sloučenina obecného vzorce I-d-7 nechá reagovat s reakčním činidlem obecného vzorce R5-C(=X)-OH (XXIII) nebo jeho reaktivním derivátem v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d-8ÝVV;.7 '<u.nebo se'm) sloučenina obecného vzorce I-e nechá reagovat s alkenem obecného vzorce L3-alkendiyl-H (XXIV), kde L3 představuje aryl, zbytek Het nebo zbytek vzorce R5-Z2-C(=X)- a alkendiylový zbytek sloučeniny obecného vzorce XXIV obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d-9 (I-d-9) nebo sen) sloučenina obecného vzorce I-e nechá obecného vzorce XXV reagovat s epoxidem (XXV)Ί 2 kde R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce R^-O-CH2~, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d-10 (I-d-10)-62CZ 279344 B6 . ·» a je-li to žádoucí, převádějí se získané sloučeniny obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I o sobě známými transformačními reakcemi funkčních skupin a .dále, je-li to žádoucí, převádějí se sloučeniny obecného vzorce I na své terapeuticky účinné netoxické adiční soli působením kyseliny nebo báze nebo se naopak soli těchto sloučenin převádějí na volné báze nebo volné kyseliny působením alkálie nebo kyseliny a/nebo se připravují stereochemicky isomerní formy těchto sloučenin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55432690A | 1990-07-19 | 1990-07-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS224091A3 CS224091A3 (en) | 1992-02-19 |
| CZ279344B6 true CZ279344B6 (cs) | 1995-04-12 |
Family
ID=24212929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912240A CZ279344B6 (cs) | 1990-07-19 | 1991-07-18 | Nové oxazolylderiváty, způsob jejich výroby a antialergické přípravky na jejich bázi |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0539421B1 (cs) |
| JP (1) | JP3070951B2 (cs) |
| KR (1) | KR100190299B1 (cs) |
| CN (1) | CN1043640C (cs) |
| AP (1) | AP267A (cs) |
| AT (1) | ATE171449T1 (cs) |
| AU (1) | AU644202B2 (cs) |
| BG (1) | BG61342B1 (cs) |
| CA (1) | CA2086545A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ279344B6 (cs) |
| DE (1) | DE69130255T2 (cs) |
| ES (1) | ES2121784T3 (cs) |
| FI (1) | FI930198A0 (cs) |
| HU (1) | HUT64340A (cs) |
| IE (1) | IE912532A1 (cs) |
| IL (1) | IL98864A (cs) |
| MA (1) | MA22226A1 (cs) |
| MX (1) | MX9100312A (cs) |
| MY (1) | MY107973A (cs) |
| NO (1) | NO300459B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ238864A (cs) |
| PL (1) | PL169361B1 (cs) |
| PT (1) | PT98365B (cs) |
| RO (1) | RO111768B1 (cs) |
| RU (1) | RU2059636C1 (cs) |
| SK (1) | SK278133B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN91062A1 (cs) |
| TW (1) | TW235964B (cs) |
| WO (1) | WO1992001687A1 (cs) |
| YU (1) | YU126391A (cs) |
| ZA (1) | ZA915653B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3258293A (en) * | 1992-01-09 | 1993-08-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antihistaminic piperazinyl derivatives |
| US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
| US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
| US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
| US5998439A (en) | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| CA2376781A1 (en) | 1999-06-28 | 2001-01-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzimidazoles and imidazopyridines as respiratory syncytial virus replication inhibitors |
| SK19122001A3 (sk) | 1999-06-28 | 2003-01-09 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu |
| PL200694B1 (pl) | 1999-06-28 | 2009-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, sposób jej otrzymywania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania |
| EP1479676A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Benzimidazole-derivatives as factor xa inhibitors |
| GB0315203D0 (en) * | 2003-06-28 | 2003-08-06 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
| JP2007514715A (ja) * | 2003-12-18 | 2007-06-07 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | 呼吸器シンシチウムウイルス複製のインヒビターとしてのピペリジン−アミノ−ベンズイミダゾール誘導体 |
| PL1697343T3 (pl) | 2003-12-18 | 2009-12-31 | Tibotec Pharm Ltd | Aminobenzimidazole i benzimidazole jako inhibitory replikacji wirusa oddechowego |
| KR101123055B1 (ko) | 2003-12-18 | 2012-04-12 | 티보텍 파마슈티컬즈 | 호흡기 세포융합 바이러스 복제의 억제제인 5- 또는 6-치환벤지미다졸 유도체 |
| US7855194B2 (en) | 2006-03-27 | 2010-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives |
| TWI377511B (en) | 2008-12-05 | 2012-11-21 | Ind Tech Res Inst | Flame detecting method and system |
| RU2417995C1 (ru) * | 2009-09-21 | 2011-05-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУ ВПО "КубГТУ") | Способ получения 3-(2-замещенных-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1н)-онов |
| CN104098609B (zh) * | 2014-07-28 | 2016-08-17 | 陕西科技大学 | 含二茂铁的咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑、制备方法及其应用 |
| EP3233799B1 (en) | 2014-12-19 | 2021-05-19 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine d2 receptor ligands |
| EP3233077A4 (en) | 2014-12-19 | 2018-08-08 | The Broad Institute Inc. | Dopamine d2 receptor ligands |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556660A (en) * | 1982-07-12 | 1985-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| US4634704A (en) * | 1983-10-06 | 1987-01-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines |
| US4695569A (en) * | 1983-11-30 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| US4588722A (en) * | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
| PH23995A (en) * | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
| KR930005004B1 (ko) * | 1985-04-15 | 1993-06-11 | 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. | 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법 |
| GB8515934D0 (en) * | 1985-06-24 | 1985-07-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | (4-piperidinomethyl and-hetero)purines |
| US4835161A (en) * | 1986-02-03 | 1989-05-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines |
| US4897401A (en) * | 1987-06-19 | 1990-01-30 | Janssen Pharmaceutical N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases |
| CA1317939C (en) * | 1987-07-01 | 1993-05-18 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines |
-
1990
- 1990-07-19 KR KR1019930700123A patent/KR100190299B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-05 NZ NZ238864A patent/NZ238864A/xx unknown
- 1991-07-09 WO PCT/EP1991/001291 patent/WO1992001687A1/en active IP Right Grant
- 1991-07-09 DE DE69130255T patent/DE69130255T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-09 CA CA002086545A patent/CA2086545A1/en not_active Abandoned
- 1991-07-09 RO RO93-00046A patent/RO111768B1/ro unknown
- 1991-07-09 RU RU9192016607A patent/RU2059636C1/ru active
- 1991-07-09 AT AT91912700T patent/ATE171449T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-09 JP JP3511644A patent/JP3070951B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-09 AU AU82141/91A patent/AU644202B2/en not_active Ceased
- 1991-07-09 PL PL91297611A patent/PL169361B1/pl unknown
- 1991-07-09 HU HU9300097A patent/HUT64340A/hu active IP Right Revival
- 1991-07-09 ES ES91912700T patent/ES2121784T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-09 EP EP91912700A patent/EP0539421B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-16 MA MA22501A patent/MA22226A1/fr unknown
- 1991-07-17 IL IL9886491A patent/IL98864A/en active IP Right Grant
- 1991-07-17 YU YU126391A patent/YU126391A/sh unknown
- 1991-07-18 PT PT98365A patent/PT98365B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 AP APAP/P/1991/000298A patent/AP267A/en active
- 1991-07-18 SK SK2240-91A patent/SK278133B6/sk unknown
- 1991-07-18 MY MYPI91001296A patent/MY107973A/en unknown
- 1991-07-18 CZ CS912240A patent/CZ279344B6/cs unknown
- 1991-07-18 ZA ZA915653A patent/ZA915653B/xx unknown
- 1991-07-18 IE IE253291A patent/IE912532A1/en unknown
- 1991-07-19 MX MX9100312A patent/MX9100312A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-07-19 TN TNTNSN91062A patent/TNSN91062A1/fr unknown
- 1991-07-19 CN CN91104902A patent/CN1043640C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-27 TW TW080105850A patent/TW235964B/zh active
-
1993
- 1993-01-15 BG BG97314A patent/BG61342B1/bg unknown
- 1993-01-18 FI FI930198A patent/FI930198A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-01-18 NO NO930156A patent/NO300459B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ279344B6 (cs) | Nové oxazolylderiváty, způsob jejich výroby a antialergické přípravky na jejich bázi | |
| US4695575A (en) | 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines | |
| CZ279903B6 (cs) | Nové substituované thiazolylderiváty a substituované pyridinylderiváty, způsob jejich výroby a antialergické přípravky na jejich bázi | |
| EP0144101B1 (en) | Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines | |
| HU200338B (en) | Process for producing 4-square brackets open /bicyclic-heterocyclic/-methyl- and hetero square brackets closed-piperidines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4695569A (en) | Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines | |
| EP0393738B1 (en) | Hydroxyalkylfuranyl derivatives | |
| US5360807A (en) | Substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives | |
| US5278165A (en) | Oxazolyl imidazol[4,5-b]pyridin and pyrimidine compounds | |
| US4839374A (en) | 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines | |
| SI9111263A (sl) | Novi derivati oksazolila |