CZ279344B6 - Nové oxazolylderiváty, způsob jejich výroby a antialergické přípravky na jejich bázi - Google Patents

Abstract

Oxazolylderiváty obecného vzorce I, kde zbytek -A.sup.1.n.=A.sup.2.n.-A.sup.3.n.=A4- představuje dvojmocný zbytek obecného vzorce -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CH-N=CH- (a-4), -CH=CH-CH=N- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6) nebo -CH=N-CH=N- (a-7); R představuje vodík nebo C.sub.1-4.n.alkyl; R.sup.1 .n.představuje vodík, C.sub.1-6.n.alkyl nebo hydroxyC.sub.1-6.n.alkyl; m představuje číslo 1 nebo 2; D představuje C.sub.1-4.n.alkandiyl; B představuje NR.sup.2.n., CH.sub.2.n., O, S, SO, nebo SO.sub.2.n., kde R.sup.2 .n.představuje vodík nebo C.sub.1-4.n.alkyl; n představuje číslo 0, 1 nebo 2; L představuje vodík C.sub.1-12.n.alkyl; C.sub.3-6.n.cykloalkyl; C.sub.3-6.n.alkenyl, popřípadě substituovaný arylem; C.sub.1-6.n.alkylkarbonyl; C.sub.1-6.n.alkoxykarbonyl; arylkarbonyl; arylC.sub.1-6.n.alkoxykarbonyl nebo zbytek obecného vzorce -Alk-R.sup.3 .n.(b-1); -Alk-Y-R.sup.4 .n.(b-2); -Alk-Z.sup.1.n.-C(=X)-Z.sup.2.n.-R.sup.5 .n.(b-3); nebo -CH.sub.2.n.ŕ

Description

Nové oxazolylderiváty, způsob jejich výroby a antialergické přípravky na jejich bázi.

Oblast techniky

Vynález se týká nových substituovaných oxazolylderivátů, způsobu jejich výroby a antialergických přípravků na jejich bázi.

Dosavadní stav techniky

V US patentech č. 4 556 660; 4 634 704; 4 695 569; 4 695 575;

588 722; 4 835 161; 4 897 401 a V EP-A-0 206 415 a 0 297 661 jsou popsány deriváty piperidinu, substituované benzimidazolem a imidazopyridinem, jakožto antihistaminika a antagonisty serotoninu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové oxazolylderiváty obecného vzorce I

L—

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomerní formy, kde

-A¹⁼A²-A³=A⁴- představuje dvojmocný až (a-7) zbytek obecného vzorce (a-1)

-CH=CH-CH=CH-	(a-1);
-N=CH-CH=CH-	(a-2);
-CH=N-CH=CH-	(a-3);
-CH=CH-N=CH-	(a-4);
-CH=CH-CH=N-	(a-5);
-N=CH-N=CH-	(a-6);
-CH=N-CH=N-	(a-7);

přičemž jeden nebo dva atomy vodíku ve zbytcích (a-1) až (a-7) mohou být nezávisle nahrazeny vždy halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo trifluormethylskupinou;

R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R¹ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

-1CZ 279344 Β6

Λ

Λ.

m představuje číslo 1 nebo 2;

D představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

B představuje vzorce NR², CH₂, 0, S, SO nebo S0₂, kde R² představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

n představuje číslo 0, 1 nebo 2

L představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 12 atomy vodíku; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou;, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; arylkarbonylskupinu; aralkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo zbytek obecného vzorce (b~l) až (b-4) kde

-Alk-R³

-Alk-Y-R⁴ -Alk-Z¹-C(=X)-Z²-R⁵ -ch₂-choh-ch₂-o-r⁶ (b-1);

(b-2);

(b-3);

(b-4);

R³ představuje kyanoskupinu, arylskupinu nebo zbytek Het;

R⁴ představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou nebo zbytkem Het;

R⁵ představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou nebo zbytkem Het;

R⁶ představuje arylskupinu nebo naftylskupinu;

„ ' 7 7

Y představuje kyslík, siru, skupinu NR , kde R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

Z¹ a Z² představuje nezávisle vždy kyslík, síru, skupinu NR⁸ nebo přímou vazbu, přičemž R⁸ znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

X představuje kyslík, síru nebo skupinu NR⁹, kde R⁹ znamená vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu ; a

Alk nezávisle představuje vždy alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

přičemž Het představuje vždy

-2CZ 279344 B6

Λ (i) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický zbytek, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru a dusík, přičemž nejsou přítomny více než 2 atomy kyslíku a/nebo síry;

(ii) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru a dusík, který je kondenzován s popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným kruhem prostřednictvím dvou atomů uhlíku nebo jednoho atomu uhlíku a jednoho atomu dusíku, přičemž ve zbytku přikondenzovaného kruhu jsou obsaženy pouze atomy uhlíku; nebo (iii) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru nebo dusík, který je kondenzován s popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným heterocyklickým kruhem prostřednictvím dvou atomů uhlíku nebo jednoho atomu uhlíku a jednoho atomu dusíku, přičemž ve zbytku přikondenzovaného kruhu jsou obsaženy jeden nebo dva heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru a dusík;

přičemž, pokud Het představuje monocyklický kruhový systém, může být tento systém popřípadě substituován až 4 substituenty; a pokud Het představuje bicyklický kruhový systém, může být tento systém popřípadě substituován až 6 substituenty, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupihu, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylalkylskupinu s 1·· až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxyskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylaminokarbonylaminoskupinu, oxoskupinu nebo thioskupinu;

přičemž aryl představuje vždy fenylskupinu, popřípadě substantivovanou 1, 2 nebo 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.

4 5 . Ve sloučeninách obecného vzorce I, v nichž R , R nebo R představuje zbytek Het, může být Het z části nebo úplně nasycený nebo nenasycený. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž zbytek Het

-3CZ 279344 B6

A je zčásti nasycený nebo nenasycený, a je substituován hydroxyskupinou, merkaptoskupinou nebo aminoskupinou, mohou existovat v tautomerních formách. Tyto formy sice nejsou explicitně znázorněny ve shora uvedeném vzorci, nicméně také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Ve shora uvedených definicích se pod pojmem halogen rozumí fluor, chlor, brom a jod; pod pojmem alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumějí nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl; pod pojmem alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumějí shora definované alkylskupiny s’ 1 až 4 atomy uhlíku a jejich vyšší homology, obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku; pod pojmem alkylskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku se rozumějí alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, definované shora, a jejich vyšší homology, obsahující 5 až 12 atomů uhlíku; pod pojmem cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumějí cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; pod pojmem alkenylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumějí uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jednu dvojnou vazbu a 3 až 6 atomů uhlíku, jako například 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl apod.; a pokud je alkenylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku substituována na heteroatomu, pak je atom uhlíku této alkenylskupiny se až 6 atomy uhlíku, který je připojen k tomuto heteroatomu, přednostně nasycený pod pojmem alkandiylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumějí dvojmocné nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl,

1.4- butandiyl a jejich rozvětvené isomery; pod pojmem alkandiylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumějí alkandiylskupiny s 1 až atomy uhlíku, které jsou definovány shora, a jejich vyšší homology, obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například

1.5- pentandiyl, 1,6-hexandiyl a jejich rozvětvené isomery.

Pod pojmem farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami se rozumějí terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Tyto solné formy je možno účelně získat tak, že se na sloučeniny obecného vzorce I ve formě bází působí příslušnými kyselinami, jako jsou například anorganické kyseliny, například kyseliny halogenovodíkové, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a podobné kyseliny, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod.; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová, 2-oxopropanová, ethandiová, propandiové, butandiová, (Z)-2-butendiová, (E)-2-butendiová, 2-hydroxybutandiová, 2-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Sůl je naopak možno převádět působením alkálie na volnou bázi.

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselé vlastnosti, je možno podobně převádět na odpovídající terapeuticky účinné netoxické adiční soli s bázemi. Jako příklady adičních solí s bázemi je například možno uvést sodné, draselné a vápenaté soli

-4CZ 279344 B6 a také soli s farmaceuticky vhodnými aminy, jako například amoniakem, alkylaminy, benzathinem, N-methyl-D-glukaminem, hydrabaminem a aminokyselinami, jako argininem a lysinem.

Do rozsahu termínu adiční sůl s kyselinou spadají také hydráty a adiční formy s rozpouštědly, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Jako příklady takových forem je možno uvést hydráty, alkoholáty apod.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou obsahovat ve své struktuře několik asymetrických atomů uhlíku. Každé z těchto chirálních center je možno označit stereochemickými deskriptory R a S.

Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I je možno získat o sobě známými postupy. Diastereomery je možno oddělovat fyzikálními metodami, například selektivní kryst-alizací a chromatografickými technikami, například protiproudovou distribucí, kapalinovou chromatografií apod. Enantiomery je možno od sebe separovat o sobě známými způsoby štěpení, například selektivní krystalizací jejich diastereomerních solí s chirálními kyselinami. Čistě stereochemicky isomerní formy je také možno získat z odpovídajících čistých stereochemicky isomerních forem příslušných výchozích látek, za předpokladu, že reakce probíhají stereospecificky. Je-li požadován specifický stereoisomer, přednostně se sloučenina syntetizuje stereoselektivními metodami přípravy. Při těchto metodách se s výhodou používá enantiomericky čistých výchozích látek. Stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I samozřejmě také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Zbytek Het, definovaný výše, může být zejména zvolen ze souboru, zahrnujícího pyridinylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1> až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, hydroxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a karboxyskupinu; pyridinyloxidovou skupinu, popřípadě substituovanou nitroskupinou; pyrimidinylskupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substitutenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího halogen, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; pyridazinylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem; pyrazinylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem, aminoskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; thienylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem nebo alkyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; furylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; pyrrolylskupinu, popřípadě substituo

-5CZ 279344 B6 vanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; thiazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, arylskupinou nebo aralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; imidazolylskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a nitroskupinu; tetrazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 1,3,4-thiadiazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinou; 5,6-dihydro-4H-l,3-thiazin-2-ylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 4,5-dihydrothiazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; oxazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3-(2H)-pyrimidinylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 3,4-dihydro-4-oxo-pyrimidinylskupinu nebo 4,5-dihydro-4-oxo-pyrimidinylskupinu, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylaminokarbonylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; 2,3-dihydro-3-oxo-pyridazinylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; 2-(amino- nebo alkylamino)-3,4-dihydro-3,6-dimethyl-4-oxopyrimidin-5-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; 2-oxo-3-oxazolidinylskupinu; pyrrolidinylskupinu; piperidinylskupinu; morfolinylskupinu; thiomorfolinylskupinu; dioxanylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; indolylskupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; chinolinylskupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; chinazolinylskupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; chinoxalinylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; ftalazinylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem; 1,3-dioxo-lH-isoindol-2-(3H)-ylskupinu; 2,3-dihydro-3-oxo-4H-benzoxazinylskupinu a 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinylskupinu, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem; 2-oxo-2H-l-benžopyranylskupinu a 4-oxo-4H-l-benzopyranylskupinu, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 3,7-dihydro-l,3-dimethyl-2,6-dioxo-lH-purin-7-ylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 6-purinylskupinu a bicyklický heterocyklický zbytek obecného vzorce (c-1) až (c-8)

-6CZ 279344 B6

(c-1), (c-3),

(c-5),

(c-7),

(c-2), (c4).

(c-8), kde

X¹ a X² nezávisle představuje vždy kyslík nebo síru;

R¹⁰ nezávisle představuje vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku;

R¹¹ nezávisle představuje vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen nebo alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

G¹ představuje -CH=CH-CH=CH-; -S-CH=CH- nebo -N=CH-NH-;

G² představuje -CH=CH-CH=CH-; -(CH₂)₄-, -S-(CH₂)₂~;

-s-(ch₂)₃-, -s-ch=ch-, —ch=ch—ó—, -nh-(ch₂)₂-, -NH-(CH₂)₃-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH₂-, -NH-CH=Nnebo -NH-N=CH-;

-7CZ 279344 B6

G³ představuje -CH=CH-CH=CH-, -CH₂~NH-(CH₂)₂~, -S-CH=CH-,

-S-(CH₂)₃-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- nebo -CH=N-CH=NG⁴ představuje -CH=CH-CH=CH- -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -N=CH~CH=CH-,

-CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, N=CH-N=CH nebo -CH=N-CH=N-;

G⁵ představuje -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-,

-CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- nebo -CH=N-CH=N-;

G⁶ představuje -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-,

-CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- nebo

-CH=N-CH=N-;

přičemž 1 nebo 2 atomy vodíku v benzenové části zbytků obecného vzorce (c-2) nebo (c-3) nebo jeden nebo dva atomy vodíku ve zbytcích G¹, G², G³, G⁴, G⁵ nebo G⁶ může být nahrazen alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem, pokud je připojen k atomu uhlíku; nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo aralkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, pokud je připojen k atomu dusíku; a aryl má shora uvedený význam.

Pojmu aryl se v definici R³, R⁴ a R⁵ používá zejména pro fenylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. V R⁶ se pojmu aryl používá zejména pro fenylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem.

Zvláštní podskupinou sloučenin obecného vzorce I tvoří slouη n *7 A čeniny, v nichž -A -A -A -A - je dvojmocný zbytek vzorce (a-1) nebo (a-2); další zvláštní podskupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde -A -A -A -A - je dvojmocný zbytek vzorce (a-3) až (a-5); přičemž jeden nebo dva atomy vodíku v těchto zbytcích (a-1) až (a-5) mohou být nezávisle nahrazeny alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinami.

Zvláště zajímavými sloučeninami z kterékoliv ze shora uvedených skupin nebo podskupin jsou sloučeniny, v nichž B představuje 9 skupinou NR , 0 nebo CH₂; a/nebo L znamená vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo zbytek vzorce (b-1), (b-2), (b-3) nebo (b-4). Ze zvláště zajímavých sloučenin obecného vzorce I, uvedených shora, jsou ještě zajímavější sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu NH nebo CH₂; a/nebo n znamená číslo 1 nebo 2; a/nebo zbytek

-8CZ 279344 B6

Λ

představuje (2- nebo 4-alkyl-l,3-oxazol-5-yl)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; (2- nebo 5-alkyl-l,3-oxazol-4-yl)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; (4- nebo 5-alkyl-l,3-oxazol-2-yl)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; 1,3-oxazol-2-yl; 1,3-oxazol-4-yl;

1,3-oxazol-5-yl; (2- nebo 4-hydroxymethyl-l,3-oxazol-5-yl)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylověm zbytku; (2- nebo 5-hydroxymethyl-1,3-oxazol-4-yl··)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; (4- nebo 5-hydroxymethyl-l,3-oxazol-2-yl)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; (2,4-dialkyl-l,3-oxazol-5-yl)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; (2,5-dialkyl-1,3-oxazol-4-yl)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; nebo (4,5-dialkyl-l,3-oxazol-2-yl)alkyl s 1 až 4 atomy v každém z alkylových zbytků.

Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde -A¹⁼A²-A³=A⁴- představuje dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH- (a-1) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2); přičemž jeden atom vodíku ve zbytku (a-1) může být nahrazen halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, R představuje H nebo methylskupinu; R¹ představuje vodík, methyl nebo hydroxymethylskupinu; m představuje číslo 1 nebo 2; D představuje methylenskupinu; B představuje iminoskupinu, NCH₃, CH₂, 0, S nebo SO; n znamená číslo 0, 1 nebo 2; L představuje vodík; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; cyklohexyl; propenyl; 3-fenylpropenyl; alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, nebo zbytek obecného vzorce (b-1) až (b-4)

-Alk-R³ (b-1); -Alk-Y-R⁴ (b-2); -Alk-z¹-c(=x)-z²-r⁵ (b-3); -CH₂-CHOH-CH₂-O-R⁶ (b-4);

kde Alk nezávisle představuje vždy alkandiyl s 1 až 4 atomy uhlíku; R³ představuje fenyl, hydroxyfenyl, alkoxyfenyl s 1 až 4 atomy v alkoxylovém zbytku;, 3,4,5-trimethoxyfenyl, pyridinyl, thienyl, 2-methyl-5-oxazolyl, 4,5-dihydro-4-ethyl-5-oxo-lH-tetrazolyl; 2,3-dihydro-6-methyl-3-oxopyridazinyl, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 2-(amino- nebo methylamino)-3,4-dihydro-3,6-dimethyl-4-oxo-5-pyrimidinyl; 2-oxo-2H-l-benzopyranyl; 3,7-dihydro-l,3-dimethyl-2,6-dioxo-lH-purin-7-yl; 2,3-dihydro-2-oxo-l-benzimidazolyl nebo zbytek obecného vzorce (c-4-a)

-9CZ 279344 B6

4.

kde G² představuje -CH=CH-CH=CH-, -(CH₂)₄-, -S-(CH₂)₂-,

-s-(ch₂)₃, -s-ch=ch-, -n(ch₂)₃, -n=c(ch₃)-ch₂-, -n(ch₃)-n=c(ch₃)-, -N-(CH₃)-CH=CH- nebo -CH=C(CH₃)-0-; Y představuje iminoskupinu, atom kyslíku nebo síry; R⁴ představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenfenyl, pyridinil, halogenpyridinyl, pyrimidinyl, 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl, 1,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl, pyridazinyl, halogenpyridazinyl, 1-methylimidazolyl, thiazolyl, 2-amino-l,3,4-thiadiazolyl, 6-purinyl nebo imidazo/4,5-c/pyridinyl; každý ze symbolů Z¹ a Z² nezávisle představuje 0, NH nebo přímou vazbu; X představuje 0 nebo S, R⁵ představuje vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, aminofenyl, alkylfenyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, pyridinyl, aminopyridinyl, aminopyrazinyl, 1-methylpyrrolyl, furanyl nebo 1-methylindolyl a R⁶ představuje fenyl.

Ze shora uvedených sloučenin jsou obzvláště zajímavé ty sloučeniny, kde -A¹⁼A²-A³=A⁴- představuje dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH- (a-1) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2), R představuje vodík; oxazolylový zbytek má strukturu odpovídající vzorci

B představuje skupinu NH, S nebo CH₂; n představuje číslo 1; L představuje vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, propenyl, 3-fenylpropenyl nebo zbytek vzorce (b-1), (b-2), (b-3-a) nebo (b-3-b)

-Alk-R³ (b-1);

-Alk-Y-R⁴ (b-2);

-Alk-NH-C(=0)-R^5_a (b-3-a);

-Alk-C(=0)-Z²-R^5-b (b-3-b);

kde Alk nezávisle představuje alkandiylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; R³ představuje fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, pyridinyl, thienyl, 4,5-dihydro-4-ethyl-5-oxo-lH-tetrazolyl, 2-oxo-2H-l-benzopyranyl, 2- (amino- nebo, methylamino ) -3,4-.dihydro-3,6-dimethyl-4-oxo-5-pyrimidinyl, 6-purinyl nebo zbytek obecného vzorce (c-4-a)

-10GZ 279344 B6

(c-4-a), kde G² představuje -CH=CH-CH=CH-, -(CH₂)₄-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂)₃~ , -S-CH=CH- nebo N-(CH₃)-N=C(CH₃)-CH₂; Y představuje iminoskupinu nebo kyslík; R⁴ představuje pyrimidinyl, 5-amino-l,-

3,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, imidazo/4,5-c/pyridinyl nebo 1,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl; R^5-a představuje aminopyrazinyl nebo furanyl; Z² představuje kyslík a R^5-b představuje vodík.

Přednostními sloučeninami jsou kterékoliv sloučeniny ze shora definovaných skupin, v nichž -A¹⁼A²-A³=A⁴- představuje dvojmocný zbytek -CH=CH-CH=CH- (a-1) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2), kde jeden nebo dva atomy vodíku ve zbytcích vzorce (a-1) nebo (a-2) mohou být nezávisle nahrazeny atomy halogenu, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinami; D představuje methylenskupinu; a oxazolylový zbytek, připojený ke zbytku D, má strukturu, odpovídající vzorci

a/nebo* L představuje vodík;, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; zbytek vzorce (b-1), kde R³ představuje aryl nebo zbytek Het; zbytek vzorce (b-2), kde Y představuje iminoskupinu nebo kyslík a R⁴ představuje aryl nebo zbytek Het; nebo zbytek vzorce -Alk-NH-CO-Het (b-3-a); kde Het představuje vždy pyridinyl, popřípadě substituovaný aminoskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; pyrimidinyl, popřípadě substituovaný aminoskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; pyrazinyl, popřípadě substituovaný aminoskupinou; thienyl; furanyl; thiazolyl, popřípadě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; imidazolyl, popřípadě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; tetrazolyl, popřípadě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 1,3,4-thiadiazolyl, popřípadě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinou; oxazolyl, popřípadě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolyl, popřípadě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl; 3,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl, popřípadě substituovaný až 3 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu a alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; 2-oxo-3-oxazolydinyl; indolyl, popřípadě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; ftalazinyl; 2-oxo-2H-l-11CZ 279344 B6

-benzopyranyl; 3,7-dihydro-l,3-dimethyl-2,6-dioxo-lH-purin-7-yl, popřípadě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 6-purinyl nebo bicyklický heterocyklický zbytek vzorce (c-l) až (c-8), definovaný shora, kde každý ze symbolů R¹⁰ a R¹¹ nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ve zbytcích (c-2) a (c-3) představuje X¹ atom kyslíku a pod pojmem aryl se rozumí nesubstituovaný fenyl; fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího halogeny, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; přičemž fenyl může být popřípadě substituován ještě třetím substituentem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího halogeny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.

Větší přednost se dává těm sloučeninám, v nichž L představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.

Dalšími sloučeninami, kterým se dává obzvláštní přednost a které spadají mezi shora uvedené přednostní sloučeniny, jsou sloučeniny, v nichž L představuje zbytek obecného vzorce -Alk-R³ (b-1), kde R³ představuje 4-methoxyfenyl; 4-hydroxyfenyl;

thienyl; thiazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; oxazolyl; 4,5-dihydro-lH-tetrazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; 2,3-dihydro-2-oxobenzimidazol-l-yl; 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl; thienyl; 2O

-oxo-2H-l-benzopyranyl, nebo R představuje zbytek obecného vzor-

ce (c-l-a)	nebo (c-4-a)
	R10 .·
Gl	Vy	N xCH3
	x	π x
	0	0
	(c-l-a)	(c-4-a)

kde G¹, G² a R¹⁰ mají shora uvedený význam.

Ještě dalšími sloučeninami, kterým se dává obzvláštní přednost a které spadají mezi shora uvedené přednostní sloučeniny, jsou sloučeniny, v nichž L představuje zbytek obecného vzorce -Alk-Y-R⁴- (b-2), kde Y představuje iminoskupinu nebo atom kyslíku a R⁴ představuje thiazolylskupinu, pyridinylskupinu, 1,3,4-thiadiazolylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinou, pyrimidinylskupinu, která je popřípadě substituována aminoskupinou, 6-purinylskupinou, 3,4-dihydro-4-oxopyrimidinylskupinu, ftalazinylskupinu nebo 3H-imidazo/4,5-c/pyridin-2-ylskupinu.

-12CZ 279344 B6

Λ

Vůbec nejvýhodnější sloučeninou je l-/(2-methyl-5-oxazolyl)methyl/-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin. Pod označením této sloučeniny se rozumějí také její solváty a farmaceuticky vhodné adiční soli.

Pro zjednodušení strukturních vzorců některých ze sloučenin podle vynálezu a meziproduktů pro jejich výrobu se v následujícím popisu používá pro označení imidazolové skupiny, kondenzované k benzenovému, pyridinovému nebo pyrimidinovému kruhu symbolu Q.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecně vyrábět reakcí meziproduktu obecného vzorce II s příslušně substituovaným diaminem obecného vzorce III.

(ΠΙ)

V tomto a v následujících reakčních schématech představuje W vhodnou reaktivní odstupující skupinu, jako například halogen, například chlor, brom nebo jod; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aroxyskupinu nebo arylthioskupinu; a X¹ představuje kyslík, síru nebo iminoskupinu.

Deriváty obecného vzorce II, a W představuje halogen, je halogenací odpovídající karboxylové kyseliny thionylchlorichloridem fosforitým, fosforylchloridem, kyselinou polyfoskde B představuje methylenskumožno vytvářet in sítu napříobecného vzorce III se může provádět je inertní vůči reakci, jako uhlovodíku, například benzenu, hexanu apod.; etheru, 1,1'-oxybisethanu, tetrahydrofuranu apod.; ketonu,

2-butanonu apod.; alkoholu, například methanolu,- ethanolu, 2-propanolu, 1-butanolu apod.; halogenovaném uhlovodíku, například trichlormethanu, dichlormethanu apod.; organické kyselině, například kyselině octové, kyselině propanové pinu klad dem, forečnou a podobnými reakčními činidly. Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou ve vhodném rozpouštědle, které například například například 2-propanonu,

-13CZ 279344 B6 apod.; dipolárním aprotickém rozpouštědle, například N,N-dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu apod.; nebo směsi takových rozpouštědel. V závislosti na druhu rozpouštědla a významu symbolu W může být vhodné přidávat k reakční směsi bázi, jak je to běžné v oboru N-alkylačních reakcí, a/nebo jodidovou sůl, jako jodid alkalického kovu. Reakční rychlost je možno povzbudit zvýšenou teplotou a mícháním.

V některých případech může při reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III vzniknout nejprve meziprodukt ΙΙ-a, který je možno následovně cyklizovat na požadovanou sloučeninu obecného vzorce I, a to buď in šitu, nebo po případné izolaci a přečištění.

(D

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno získávat reakcí meziproduktů obecného vzorce IV s meziproduktem obecného vzorce V o sobě známými substitučními reakčními postupy. V obecném vzorci IV a ve vzorcích uvedených dále představuje M vodík, pokud B neznamená methylenskupinu, nebo M představuje alkalický kov nebo kov alkalických zemin, jako například lithium nebo hořčík, když B představuje methylenskupinu.

W-Q

L N ; j—B—M-------— ^-(CH2)_n (V) (IV) (I)

Podobně lze sloučeniny obecného vzorce I vyrábět též reakcí meziproduktu obecného vzorce VI s meziproduktem obecného vzorce VII, kde M má shora uvedený význam. V obecném vzorci VI a ve vzorcích uvedených dále představuje W¹ vhodnou odstupující skupinu, jako například halogen, například chlor, brom apod.; nebo sulfonyloxyskupinu, jako například methansulfonyloxyskupinu, 4-methylbenzensulfonyloxyskupinu apod.

-14CZ 279344 B6 >

M-B-Q

-------------- (I) (VH)

(VI)

Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje methylenskupinu, kteréžto sloučeniny jsou dále označovány obecným vzorcem I-a, je také možno vyrábět reakci meziproduktu obecného vzorce VIII s meziproduktem obecného vzorce IX, nebo alternativně reakcí meziproduktu obecného vzorce X s meziproduktem obecného vzorce XI.

R

CH2W¹

M-Q (IX) (vni)

R

ch₂q

VACHyQ (I-a) (XI) (X)

Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V, sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce -VII, sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce IX a sloučeniny obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce XI se mohou účelně provádět v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například aromatický uhlovodík, například benzen, methylbenzen apod.; ether, například

1,4-dioxan, 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran apod.; halogenovaný uhlovodík, například trichlormethan apod.; N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid; nitrobenzen; dimethylsulfoxid; l-methyl-2-pyrrolidinon apod.; a když M znamená vodík, může se jako rozpouštědla také použít alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methanolu, ethanolu, 1-butanolu apod.; ketonu, například 2-propanonu, 4-methyl-2-pentanonu apod. V některých případech, zejména když B představuje heteroatom, může být účelné přidávat vhodnou bázi, jako například uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný apod.; natriumhydrid; nebo organické báze, jako například N,N-diethylethanamin nebo N-(1-methylethyl)-2-propanamin a/nebo jodidovou sůl, přednostně jodid alkalického kovu. Rychlost reakce je možno povzbuzovat poněkud zvýšenými teplotami a mícháním. Vhodnou alternativu k reakci meziproduktu obecného vzorce IV, kde -B-M představuje aminoskupinu -NH₂, s reakčním činidlem obecného vzorce V tvoří míchání a zahřívání reakčních složek v přítomnosti

-15CZ 279344 B6 kovové mědi v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako jsou shora uvedená rozpouštědla, zejména dipolárním aprotickém rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu apod.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -N-R -, kteréžto sloučeniny jsou dále označovány obecným vzorcem I-b, je také možno vyrábět reakcí meziproduktu obecného vzorce XII s meziproduktem obecného vzorce VII, kde B-M předstaO vuje zbytek vzorce -N-R -H, kterýžto meziprodukt je dále označován obecným vzorcem VlI-a, o sobě známými postupy redukční N-alkylace.

R r/-\

L-N )=

W (XII)

r2-nh-q	R r/~\ý L-N /—N-Q V(CH2)n (I-b)
(ΥΠ-a)

Reakce sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce VlI-a se může účelně provádět tak, že se reakční složky míchají ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, v přítomnosti vhodného redukčního činidla. Přednostně se keton obecného vzorce XII nechává nejprve reagovat s meziproduktem obecného vzorce VlI-a za vzniku enaminu, který je popřípadě možno izolovat a dále čistit. V další fázi se tento enamin redukuje. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést například vodu, alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku, například methanol, ethanol, 2-propanol apod.; ethery, například 1,4-dioxan apod.; halogenované uhlovodíky, například trichlormethan apod.; dipolární aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylstilfoxid apod.; nebo směsi takových rozpouštědel. Jako vhodná redukční činidla je například možno uvést hydridy kovů nebo komplexní hydridy kovů, například natriumborhydrid, natriumkyanborhydrid, lithiumaluminiumhydrid apod. Alternativně je možno jako redukčního činidla použít vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například palladium na aktivním uhlí> platina na aktivním uhlí apod. Aby se zabránilo nežádoucímu přehydrogenování určitých funkčních skupin v reakčních činidlech a reakčních produktech, může být výhodné přidávat k reakční směsi vhodný katalytický jed, jako je například thiofen apod.

Ί

Sloučeniny obecného vzorce I-b, v nichž R představuje vodík, kteréžto sloučeniny je možno reprezentovat obecným vzorcem

I- b-1, je možno vyrábět cyklodesulfurizační reakcí odpovídající thiomočoviny obecného vzorce II~a, kde X¹ představuje síru, kteroužto thiomočovinu je možno reprezentovat obecným vzorcem

II- a-1. Tato thiomočovina se může popřípadě tvořit in sítu kondenzací isothiokyanátu obecného vzorce XIII s diaminem obecného vzorce III.

-16CZ 279344 B6 cyklodesulfurizační reakce se může provádět reakcí obecného vzorce II-a-1 s vhodným alkylhalogenidem, jodmethanem, ve vhodném organickém rozpouštědle, které vůči reakci, jako je alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku, methanol, ethanol, 2-propanol apod. Alternativně se

Tato sloučeniny přednostně je inertní například tato cyklodesulfurizační reakce může také provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce II-a-1 s vhodným oxidem nebo solí kovu, jako je například oxid nebo sůl dvojmocné rtuti nebo dvojmocného olova, například oxid rtuťnatý, chlorid rtuťnatý, octan rtuťnatý, oxid olovnatý nebo octan olovnatý, ve vhodném rozpouštědle, bě známými postupy. V některých k reakční směsi malé množství činidel .se také může používat hexylkarbodíimidu.

o sopřípadech může být účelné přidat síry. Jako cyklodesulfurizačních methandiimidů, zejména dicykloR π~ (R¹)™

(CHiX, 'n (Π-a-l) (I-b-1)

L-A' \CH2)

Sloučeniny obecného

N-alkylací meziproduktu obecného činidlem obecného vzorce možno připravovat

XV příslušným alkylačním

XIV

(XV) (I)

Tato N-alkylační reakce se může účelně provádět v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například voda, aromatický uhlovodík, například benzen, methylbénzen, dimethylbenzen apod.,; alkanol, například methanol, ethanol, 1-butanol apod.; keton, například 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon apod.; ether, .-například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,1'-oxybisethan apod.; dipolární aprotické rozpouštědlo, například N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, nitrobenzen,

-17CZ 279344 B6 l-methyl-2-pyrrolidinon apod., nebo směsi takových rozpouštědel. Pro zachycení kyseliny, která se uvolňuje v průběhu reakce, se může používat přídavku vhodné báze, jako je například uhličitan, hydrogenuhličitan, alkoxid, hydrid, amid, hydroxid nebo oxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný, natriumhydrid, natriumamid, hydroxid sodný, uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý, oxid vápenatý apod.; nebo organické báze, jako je například amin, například Ν,Ν-diethylethanamin, N-(1-methylethyl)-2-propanamin, 4-methylmorfolin, pyridin apod. V některých případech se účelně přidává k reakční směsi jodidová sůl, přednostně jodid alkalického kovu. Rychlost reakce je možno povzbudit poněkud zvýšenou teplotou a mícháním. Kromě toho může být výhodné provádět N-alkylaci pod atmosférou inertního plynu, jako například pod atmosférou argonu nebo dusíku, která neobsahuje kyslík.

Alternativně se N-alkylační reakce může provádět o sobě známými reakčními postupy, využívajícími katalýzu fázového přenosu. Při tom se reakční složky míchají s vhodnou bází a popřípadě pod inertní atmosférou, popsanou výše, v přítomnosti vhodného katalyzátoru fázového přenosu, jako je například trialkylafenylmethylamonium-, tetraalkylamonium-, tetraalkylfosfonium- nebo tetraarylfosfoniumhalogenid, -hydroxid, -hydrogensulfát a podobné katalyzátory.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L má jiný význam než vodík; v tomto případě se pro symbol L používá označení L¹ a pro tyto sloučeniny označení I-d, je možno také připravit N-alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje vodík, což je sloučenina dále označovaná vzorcem I-e, za použití alkylačního činidla obecného vzorce XVI.

iJ-W¹ (XVI) (I-e)

(I-d)

Tato N-alkylace se účelně provádí o sobě známými N-alkylačními postupy, které jsou popsány výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce XIV a XV.

Sloučeniny obecného vzorce I-d, kde L představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, zbytek vzorce (b-1), (b-2) nebo (b-3), kterýžto zbytek je reprezentován vzorcem L H- a kterezto sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-d-1, je také možno připravovat redukční N-alkylací sloučenin obecného vzorce I-e vhodným ketonem nebo aldehydem obecného vzortíe L²=0 (XVII), přičemž sloučenina L²=O představuje meziprodukt obecného vzorce L²H₂, v němž jsou dva ge

-18CZ 279344 B6 minální atomy vodíku nahrazeny skupinou =0 a L² je geminální dvojmocný zbytek, zvolený ze souboru, zahrnujícího cykloalkylidenskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylidenskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylidenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituoo vanou zbytkem R , alkylidenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou seskupením R⁴Y- a alkylidenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou seskupením R⁵-Z²-C(=X)-Z¹-.

	R
(I-e)	+	l2=o	Redukční ------------>.	Λ-Αβ-Ρ
			N-alkylace	\ / X W
		(XVD)		d-d-1)

Tato redukční N-alkylace se účelně provádí postupy, popsanými shora v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce I-b ze sloučenin obecného vzorce VlI-a a XII, zejména postupy katalytické hydrogenace.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek vzorce (b-2) a R⁴ představuje arylskupinu nebo zbytek Het, kterýžto zbytek R⁴ je dále reprezentován symbolem R^4-a a kteréžto sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-d-2, je také možno připravovat alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek obecného vzorce (b-2) a R⁴ představuje vodík, kteréžto sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-d-3, s reakčním činidlem obecného vzorce XVIII.

R⁴'^a-W¹ (XVHI)

(I-d-3) (I-d-2)

Podobně i sloučeniny obecného vzorce I-d-2 je možno připravovat působením reakčního činidla obecného vzorce XIX na sloučeninu obecného vzorce I-d-4.

R⁴'^a-Y-H (XIX)

(I-d-4) (I-d-2)

-19CZ 279344 B6

Alkylační reakce sloučenin obecného vzorce I-d-3 a XVIII a I-d-4 a XIX se účelně provádějí v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou například aromatické uhlovodíky, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen; ketony, například 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon; ethery, například 1,4-dioxan, 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran; a dipolární aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, nitrobenzen, l-methyl-2-pyrrolidinon apod. Pro zachycení kyseliny, která se uvolňuje v průběhu reakce, je možno přidávat vhodnou bázi, jako například uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, natriumhydrid nebo organické báze, například Ν,Ν-diethylethanamin nebo N-(1-methylethyl)-2-propanamin. Rychlost reakce je možno povzbudit poněkud zvýšenou teplotou.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek obecného vzorce (b-3), Z¹ znamená iminoskupinu, Z² má jiný význam než význam prime vazby a X neznamená zbytek NR , kterezto zbytky Z a X jsou označovány symboly Z^2-a a X² a kteréžto sloučeniny jsou označovány vzorcem I-d-5, je možno připravovat reakcí isokyanátu (X²=0) nebo isothiokyanátu (X²=S) obecného vzorce XXI s reakčním činidlem obecného vzorce XX.

R	R
2 X2=C=N-Alk—N B-Q ^(CH^	R5-Z2’a-H X2 / < ,. 11 ΓΓ\ -------- R5—Z2 —C—NH—Alk—N )—B-Q (XX) V(CH^
(XXI)	(I-d-5)

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek obecněho vzorce (b-3), Z znamená iminoskupinu, Z nepředstavuje přímou vazbu a X nepředstavuje zbytek NR⁹, kteréžto zbytky Z¹ a X jsou označovány symboly Z^1-a a X² a kteréžto sloučeniny jsou označeny vzorcem I-d-6, je možno připravovat reakcí isokyanátu (X²=0) nebo isothiokyanátu (X²=S) obecného vzorce XXII se sloučeninou obecného vzorce I-d-7.

R . i r!~\ T4.71’* A IV -Μ \ n r\	R5-N=C=X2	X2 < 11	R Hx
		R —ΝΉ—C—Z1’8	-Alk-N )—B-Q
V(CH£)n	(XXII)		^(CH^
(I-d-7)		(I-d-6)

Reakce sloučeniny obecného vzorce XX se sloučeninou XXI nebo sloučeniny XXII se sloučeninou I-d-7 se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například

-20CZ 279344 B6 ether, například tetrahydrofuran apod., halogenovaný uhlovodík, například trichlormethan apod. Pro povzbuzení reakce se může použít zvýšené teploty.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek obecného vzorce (b-3), Z² představuje přímo vazbu, Z¹ má jiný význam než význam přímé vazby a X nepředstavuje zbytek NR⁹, kteréžto zbytky Z¹ a X jsou označeny symboly Z^1-a a X² a kteréžto sloučeniny jsou označeny vzorcem I-d-8, je možno připravovat reakcí reakčního činidla obecného vzorce XXIII nebo jeho reaktivního

funkčního	derivátu se	sloučeninou	obecného vzorce I-d-7.
	R /A -N B-Q ^(CHiín	X2 . 1' r5-c-oh	, R X2 / 5 1 '/λ R —C-ZAlk—N ý—B-Q Ach^
(XXIII)
	(I-d-7)		(I-d-8)

Reakce sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninou obecného vzorce I-d-7 se může obecně provádět o sobě známými postupy esterifikačnich nebo amidačních reakcí. Tak například karboxylovou kyselinu je možno převést na reaktivní derivát, například anhydrid nebo halogenid karboxylové kyseliny, který se potom nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce I-d-7. Sloučenina obecného vzorce XXIII a sloučenina obecného vzorce I-d-7 se také mohou nechat reagovat s vhodným reakčním činidlem, schopným tvořit amidy nebo estery, například N,N-methantetraylbis(cyklohexaminem), 2-chlor-l-methylpyridiniumjodidem apod. Tyto reakce se nejúčelněji provádějí ve vhodném rozpouštědle, jako je například ether, například tetrahydrofuran, halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan a trichlormethan a dipolární aprotické rozpouštědlo apod. Někdy může být vhodné přidávat bázi, jako například Ν,Ν-diethylethanamin apod.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje alkandiylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, substituovanou zbytkem L³ , kde L³ představuje aryl, Het nebo zbytek vzorce R⁵-Z²-C(=X)-, kteréžto sloučeniny jsou označeny obecným vzorcem I-d-9, je také možno připravovat adični reakcí sloučeniny obecného vzorce I-e na příslušný alken obecného vzorce XXIV.

Γ

H-N \.

B-Q lACo.éalkenediyl-H (CH.A (XXIV)

L³-C2^alkanediyl

(I-e) (I-d-9)

-21CZ 279344 B6

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje 2-hydroxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo zbytek vzorce (b-4), kteréžto sloučeniny jsou označeny vzorcem I-d-10, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I-e s epoxidem obecného vzorce XXV, kde R¹² představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce R⁶-O-CH₂-.

(XXV) (I-e)

R η ^Γ r¹²-choh-ch₂-n b-q ^V(CH2)_n (I-d-10)

Reakce sloučeniny obecného vzorce I-e se sloučeninou obecného vzorce XXIV nebo XXV je možno provádět tak, že se reakční složky míchají a popřípadě zahřívají v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako jsou například ketony, například 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon, ethery, například tetrahydrofuran, 1,1'-oxybisethan, alkoholy, například methanol, ethanol, 1-butanol a dipolární aprotická rozpouštědla, například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid apod.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ , R⁴ nebo R⁵ znamená Het, je také možno připravovat o sobě známými postupy přípravy heterocyklických kruhových systému nebo analogickými postupy. Mnohé z takových cyklizačních postupů jsou například popsány v US 4 695 575 a v citacích, uvedených v tomto patentu, zejména v US 4 335 127, 4 342 870 a 4 443 451.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno převádět vzájemně mezi sebou o sobě známými postupy transformace funkčních skupin. Dále je uvedeno několik takových postupů. Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující kyanosubstituent, je možno převádět na odpovídající aminy tak, že se výchozí kyanosloučeniny míchají a popřípadě zahřívají v prostředí, obsahujícím vodík, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například platina na aktivním uhlí, Raneyův nikl a podobné katalyzátory. Jako vhodná rozpouštědla je například možno uvést methanol, ethanol apod. Aminoskupiny je možno alkylovat nebo acylovat o sobě známými postupy, jako například N-alkylací, N-acylací, redukční N-alkylací a podobnými metodami. Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující aminoskupinu, substituovanou arylmethylovým zbytkem, je možno hydrogenolyzovat tak, že se na výchozí sloučeninu působí vodíkem za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například palladia na aktivním uhlí, platiny na aktivním uhlí, přednostně v alkoholickém prostředí. Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje methylskupinu nebo fenylmethylskupinu, je možno převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, reakcí methyl- nebo fenylmethylderivátu s alkoxykarbonylhalogenidy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, jako je například ethylchlorformiát, ve

-22CZ 279344 B6 vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, a v přítomnosti báze, jako Ν,Ν-diethylethanaminu. Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje vodík, je možno získat ze sloučenin obecného vzorce I, kde L představuje fenylmethylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, o sobě známými postupy, jako katalytickou hydrogenací nebo hydrolýzou v kyselém nebo alkalickém prostředí, v závislosti na druhu zbytku L.

Při všech shora a dále uvedených preparativních postupech se reakční produkty mohou izolovat z reakční směsi a popřípadě dále čistit postupy, obecně známými v tomto oboru.

Některé z meziproduktů a výchozích látek, použitých při shora uvedených přípravách, jsou známé sloučeniny, které je možno připravovat o sobě známými postupy přípravy těchto nebo podobných sloučenin. Některé výchozí látky a meziprodukty jsou nové. Dále jsou podrobněji popsány některé z použitelných způsobů přípravy.

Výchozí látky a meziprodukty obecných vzorců II, IV, VI, VIII, X, XII, XIII a XV je možno snadno připravovat postupy, které se podobají postupům, uvedeným například v US 4 219 559, 4 556 660, 4 634 704, 4 695 569, 4 695 575, 4 588 722, 4 835 161 a 4 897 401 a V EP-A 0 206 415, 0 282 133, 0 297 661 a 0 307 014.

Meziprodukty obecného vzorce III je možno připravovat z aromatikých výchozích sloučenin s vicinálními halogenovými a nitrosubstituenty (XXVII) reakcí s vhodným aminem obecného vzorce XXVI, po niž se provede o sobě známá redukce nitrosloučeniny na amin.

redukce (III) (ΧΧΥΠ)

Meziprodukty obecného vzorce V, VII, IX a XI je možno připravovat z meziproduktů obecného vzorce III o sobě známými postupy konverze aromatických látek s vicinálními aminoskupinami na benzimidazoly, imidazopyridiny a/nebo puriny.

Sloučeniny podle vynálezu mají výhodu v tom, že vykazují široké spektrum antialergického účinku, což dokumentují vynikající výsledky, dosažené při různých shora citovaných zkušebních postupech. Druhou výhodnou vlastností sloučenin obecného vzorce I je, že mají atraktivní farmakologický profil, který je možno přizpůsobovat plynule se měnícím okolnostem antialergické terapie. Zejména se rychle dostavuje začátek jejich účinku, tento účinek trvá vhodnou dobu, která není ani příliš krátká, ani příliš dlouhá.

-23CZ 279344 B6

Díky antialergickým vlastnostem jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami velmi užitečné při léčení širokého spektra alergických chorob, jako je například alergická rhinitida, alergická konjunktivitis, chronická kopřivka, alergické asthma.

Sloučenin podle vynálezu se jako léčiv obvykle používá ve formě různých farmaceutických přípravků, přizpůsobených pro zvolený způsob podávání. Při přípravě těchto antialergických přípravků podle vynálezu se účinné množství sloučeniny ve formě báze nebo ve formě adiční soli (účinná složka) dokonale smísí s farmaceuticky vhodným nosičem, kterýžto nosič může nabývat různých podob v závislosti na druhu přípravku a způsobu jeho podávání. Tyto farmaceutické přípravky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, zejména pro orální, rektální podávání nebo podávání ve formě parenterálních injekcí. Při přípravě přípravků pro orální podávání se může používat obvyklých farmaceutických médií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod. v případě kapalných přípravků pro orální podávání, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, desintegrační činidla apod. v případě prásků, pilulí, kapslí a tablet. S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnějsi orální jednotkovou dávkovači formu. V tomto případě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterálních přípravků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň jako hlavní součást, přestože je možno přidávat i další přísady, například pro zvýšení rozpustnosti. Injekční roztoky je například možno připravovat za použití solného roztoku, roztoku glukózy, nebo směsi roztoku soli a roztoku glukózy jako nosiče. Rovněž se mohou připravovat injekční suspenze, v kterýžto případech se používá vhodných kapalných nosičů suspenzních činidel apod. V případě přípravků, vhodných pro perkutánní podávání, obsahuje nosič obvykle činidlo, zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčecí činidlo, popřípadě ve směsi s malými množstvími jakýchkoliv jiných vhodných přísad, které nemají podstatný škodlivý účinek na pokožku. Tyto přísady mohou usnadňovat podáváni na pokožku a/nebo mohou usnadňovat přípravu těchto přípravků. Přípravky tohoto typu je možno podávat různými způsoby, například jako transdermální náplasti, místní nánosy nebo jako mazání. Vzhledem k vyšší rozpustnosti ve vodě se pro výrobu vodných přípravků hodí spíše adiční soli sloučenin obecného vzorce I, než volné báze.

Shora uvedené farmaceutické přípravky se s výhodou zpracovávají na jednotkové dávkovači formy, které usnadňují podávání a umožňují dosáhnout rovnoměrného dávkování. Pod pojmem jednotková dávkovači forma se v tomto popisu a nárocích rozumí oddělená jednotka, vhodná jako jednotka dávkování, která obsahuje vždy předem určené množství účinné přísady, které je vypočítáno tak, aby s ním mohlo dosáhnout požadovaného terapeutického účinku. Kromě účinné přísady obsahuje jednotlivá dávkovači forma také farmaceutický nosič. Jako příklady jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a povlečených tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky a suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod., a jejich násobky.

-24CZ 279344 B6

Při léčení alergických chorob se teplokrevným živočichům podává antialergicky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli. Odborníci v tomto oboru mohou sr^adno určit toto účinné množství na základě výsledků zkoušek, uvedených dále. Obvykle se za antialergicky účinné množství považuje množství v rozmezí od asi 0,001 do asi 20 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou od asi 0,01 do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti .

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech praktického provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, pod díly se vždy rozumějí díly hmotnostní.

Příklady provedení vynálezu

A. Příprava meziproduktů

Příklad 1

a) K suspenzi 25,4 dílu 2-kalium-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu ve 141 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu se přikape roztok 22 dílů 5-(brommethyl)-2-methyloxazolu ve 141 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu (2 frakce). Celkem se získá 24,2 dílu (79,9 %) 2-/(2-methyl-5-oxazolyl)methyl/-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu (meziprodukt 1).

b) Směs 12 dílů meziproduktu 1 a 100 ml 7N kyseliny chlorovodíkové se 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku a 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se zředí určitým množstvím vody a zalkalizuje hydroxidem sodným. Produkt se extrahuje dichlomethanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 4,3 dílu (76,7 %) 2-methyl-5-oxazolmethanaminu (meziprodukt 2).

c) Ke směsi 5,95 dílu 2-chlor-3-nitropyridinu, 79 dílů ethanolu a 4,3 dílu meziproduktu 2 se přidá 3,78 dílu hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě zpětného toku a potom se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se společně odpaří s methylbenzenem, přičemž se získá 8,4 dílu (95,6 %) N-/(2-methyl-5-oxazolyl)methyl/-3-nitro-2-pyridinaminu (meziprodukt 3).

d) Směs 8,4 dílu meziproduktu 3; 2 dílů roztoku thiofenu v metha- nolu o koncentraci 4 % a 198 dílů methanolu se za normálního tlaku a při teplotě místnosti hydrogenuje v přítomnosti 2 dílů palladia na aktivním uhlí (10 %), jako katalyzátoru. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Získá se 7,6 dílu (100 %) N²-/(2-methyl-5-oxazolyl)methyl/-2,3-pyridindiaminu (meziprodukt 4).

-25CZ 279344 B6

e) Směs 7,64 dílu meziproduktu 4, 165 dílů tetrahydrofuranu, 8,04 dílu ethyl 4-isothiokyanato-l-piperidinkarboxylátu a 94 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se 20 hodin míchá při 50 °c. Reakční směsi se bez dalšího čištění použije na následující syntézu. Teoretický výtěžek: 15,7 dílu (100 %) ethyl-4-((((2-(((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)amino)-3-pyridiny1)amino)thioxomethyl)amino)-1-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 5).

Podobným způsobem se také připraví:

- ethyl 4-((((4-(((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)amino)-3-pyridinyl)amino)thioxomethyl)amino)-1-piperidinkarboxylát (meziprodukt 6),

- ethyl 4-( ((..(4-( (( 2-methyl-5-oxazolyl)methyl)amino)-5-pyrimidi- nyl)amino)thioxomethyl)amino)-1-piperidinkarboxylát (meziprodukt 7) a

- ethyl 4-((((3-(((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)amino)-4-pyridinyl)amino)thioxomethyl)amino)-1-piperidinkarboxylát (meziprodukt 8).

Příklad 2

a) Ke směsi 795 dílů suchého tetrachlormethanu, 40,1 dílu

N-bromsukcinimidu a několika dílů benzoylperoxidu se přidá 25 dílů 2,4,5-trimethyloxazolu pod atmosférou dusíku. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazeni v lázni z ledu a soli se reakční směs přefiltruje a filtrát odpaří. Získá se 42,7 dílu (99,9 %) 5-(brommethyl)-2,4-dimethyloxazolu (meziprodukt 9).

b) Ke směsi 43 dílů meziproduktu 9 ve 423 díle Ν,Ν-dimethylformamidu se po částech přidá 23,75 dílu N-formyl-N-natriumformamidu. Směs se 1 hodinu míchá při 50 °C a potom 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, přičemž se získá 41 dílů (100 %) N-/(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)methyl/-N-formýlformamidu (meziprodukt 10).

c) Směs 41 dílů meziproduktu 10, 152 dílů kyseliny chlorovodíkové (koncentrované) a 395 dílů ethanolu se 1 hodinu míchá při teplotě zpětného roku a 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje á sraženina se promyje ethanolem. Spojené filtráty se odpaří a zbytek se vyjme do ledové vody. Směs se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje dichlormeťhanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 28 dílů (98,6 %) 2,4-dimethyl-5-oxazolmethanaminu (meziprodukt 11).

d) Směs 28 dílů meziproduktu 11, 395 dílů ethanolu, 37,7 dílu 2-

-chlor-3-nitropyridinu a 23,85 dílu uhličitanu sodného se 6 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (HPLC; silikagel; hexan/ethylacetát, 60:40). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 27 dílů (48,.3 %) N-/( 2,4-dimethyl-5-oxazolyl)methyl/-3-nitro-2-pyridinaminu (meziprodukt 12).

-26CZ 279344 B6

e) Směs 26,5 dílu meziproduktu 12, 3 dílů 4% roztoku thiofenu v methanolu a 316 dílů methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku a teploty místnosti v přítomnosti 4 dílů 5% platiny na uhlí jako katalyzátoru. Po absorpci vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se

21,8 dílu (100 %) N²-/(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)methyl/-2,3-

-pyridindiaminu (meziprodukt 13).

Přiklad 3

K roztoku 33,63 dílu l-amino-4-methoxy-2-nitrobenzenu ve 282 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 21,2 dílu uhličitanu sodného a roztok 35,2 .dílu 5-brommethyl-2-methyloxazolu v 94 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu. Výsledná směs se 20 hodin míchá při teplotě 70 °C a potom se odpaří. Zbytek se vyjme do vody a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se vykrystaluje z petroletheru. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 30 dílů (57,0 %) N-(4-methoxy-2-nitrofenyl)-2-methyl-5-oxazolmethanaminu (meziprodukt 14) .

Meziprodukt 14 se převede postupem popsaným v příklad 1 d) a e) na ethyl 4-((((5-methoxy-2-(((2-methyl-5-oxazolylJmethyl)amino)fenyl)amino)thioxomethyl)amino)-1-piperidinkarboxylát (meziprodukt 15).

Příklad 4

a) Ke směsi 412 dílů N,N' -methantetraylbis (cyklohexaminu) a 2 225 dílů tetrahydrofuranu se za míchání přikape 1 092 dílů sirouhlíku, směs se ochladí na -10 °C a potom se k ní po částech přidá 228 dílů l-methyl-4-piperidinaminu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se překrystaluje z 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší.. Získá se 416,6 dílu (100 %) 4-isothiokyanato-l-methylpiperidínu (meziprodukt 16).

b) Ke směsi 28 dílů meziproduktu 11 ve 395 dílech ethanolu se přidá 37,7 dílu 2-chlor-3-nitropyridinu a 23,85 dílu uhličitanu sodného. Směs se 6 hodin míchá při teplotě zpětného toku a potom se odpaří. Zbytek se vyjme do vody a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; hexan/ethylacetát, 60:40). Z požadované frakce se odstraní eluční činidlo, přičemž se získá 27 dílů (48,3 %) N-/(2,5-dimethyl-4-oxazolyl)methyl/-3-nítro-2-pyrídinaminu (meziprodukt 17).

Meziprodukt 17 se způsobem popsaným v příkladu 1 d) a e) převede na N-(2-(((2,5-dimethyl-4-oxazolyl)methyl)amino)-3-pyridinyl)-N'-(l-methyl-4-piperidinyl)thiomočovinu (meziprodukt 18).

Podobným způsobem se také připraví:

-27CZ 279344 B6

- N-(4-methoxy-2-(((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)amino)fenyl)-N'-(l-methyl-4-piperidinyl)thiomočovina (meziprodukt 19) a

- N-(4-fluor-2-(((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)amino)fenyl)-Ν'-(l-methyl-4-piperidinyl)thiomočovina (meziprodukt 20).

Příklad 5

a) Ke směsi 6,2 dílu ethyl 5-methyl-2-oxazolkarboxylátu a 191 dílů suchého tetrachlormethanu se přidá 7,1 dílu N-bromsukcinimidu a několik dílů benzoylperoxidu pod atmosférou dusíku. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 11 dílů (100 %) ethyl 5-(brommethyl)-2-oxazolkarboxylátu (meziprodukt 21).

b) Ke směsi 11,52 dílu ethyl 4-/(lH-benzimidazol-2-yl)amino/-l-piperidinkarboxylátu a 235 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se po částech přidá 1,92 dílu disperze natriumhydridu v minerálním oleji (50%). Směs se 0,5 hodiny míchá a potom se k ní přikape roztok 11 dílů meziproduktu 21 ve 47 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu, za chlazení ledem. Výsledná směs se 18 hodin míchá a přitom se pomalu zahřívá na teplotu místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a 4-methyl-2-pentanon. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří a zbytek se přečisti sloupcovou chromatografii (silikagel; dichlormethan/ methanol, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se postupně nechá vykrystalovat z 2,2'-oxybispropanu a acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 10 dílů (56,6 %) ethyl 4-((1-((2-(ethoxykarbonyl)-5-oxazolyl)methyl-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylátu o teplotě tání 132,1 °C (meziprodukt 22).

Podobným způsobem se také připraví 1,1-dimethylethyl 4-((1-( (2-(ethoxykarbonyl)-5-oxazolyl)methyl)lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylát o teplotě tání 199,8 ”C (meziprodukt 23).

Příklad 6

a) Ke Směsi 38,1 dílu 2-chlor-lH-benzimidazolu a 235 dílů N,N-dimethylformamidu se přidá 44 dílů 5-brommethyl-2-methyloxazolu, 26,5 dílu uhličitanu sodného a několik krystalů jodidu draselného. Směs se 18 hodin míchá při 70 °C a potom se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se dvakrát překrystaluje z 2,2'-oxybispropanu. Získá se 9,01 dílu (14,6 %) produktu. Odpařením spojených matečných louhů se získá dalších 10,23 dílu (16,5 %) produktu. Celkový výtěžek činí 19,24 dílu (31,1 %) 2-chlor-l-/( 2-methyl-5-oxazolyl)methyl/-lH-benzimidazolu o teplotě tání 101,0 °C (meziprodukt 24).

b) Směs 14,73 dílu meziproduktu 24, 5,03 dílu thiomočoviny a 79 dílů ethanolu se 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromtogafií (silikagel; methylenchlorid/methanol, 98:2). Z požado

-28CZ 279344 B6 váné frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se nechá vykrystalovat z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 19,33 dílu (99,0 %) 1—/(2-methyl-5-oxazolyl)methyl/-lH-benzimidazol-2-thiolu o teplotě tání 153,3 °C (meziprodukt 25).

Příklad 7

K roztoku 18,5 dílu 2,5-dimethyl-4-oxazolmethanolu ve 200 dílech trichlormethanu se přikape 21,1 dílu thionylchloridu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se společně-, odpaří s methylbenzenem, přičemž se získá 26,4 dílu (100 %) 4-(chlormethyl)-2,5-dimethyloxazolhydrochloridu (meziprodukt 26).

Příklad 8

a) Ke směsi 2,5 dílu tetrahydroboritanu sodného a 87 dílů 1,2-dimethoxyethanu se za míchání přidá 2,82 dílu chloridu lithného a po 1 hodině se přikape 15,5 dílu ethyl 2-methyl-4-oxazolkarboxylátu. V míchání se 10 hodin pokračuje při 95 °C a 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá trochu ethylacetátu a trochu vody a výsledná směs se vlije do 120 dílů ledové vody, okyselené 15 díly chlorovodíku. Vodná vrstva se oddělí a postupně extrahuje 2,2'-oxybispropanem, zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje dichlormethanem. Získaný extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se předestiluje (133 Pa, 75 °C), přičemž se získá 3,7 dílu (32,7 %) 2-methyl-4-oxazolmethanolu (meziprodukt 27).

b) K roztoku 3,7 dílu meziproduktu 27 ve 13 3 dílech dichlormethanu se přidá 4,1 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu. Potom se za chlazení ledem přikape 4,14 dílu methansulfonylchloridu a v míchání a chlazení se pokračuje další 2 hodiny. Reakční směs se nechá ohřát ha teplotu místnosti a zředí se vodou. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se společně odpaří s methylbenzenem, přičemž se získá 5 dílů (79,2 %) methansulfonátu (esteru) 2-methyl-4-oxazolmethanolu (meziprodukt 28).

Podobným způsobem se také připraví:

- methansulfonát (ester) 5-methyl-2-oxazolmethanolu (meziprodukt

29) a

- methansulfonát (ester) 5-methyl-4-oxazolmethanolu (meziprodukt

30) .

B. Příprava konečných sloučenin

Příklad 9

Směs 23 dílů 5-(brommethyl)-2-methyloxazolu, 57,6 dílu ethyl 4- / (lH-benzimidazol-2-yl) amino/-l-piperidinkarboxylátu, 26,5 dílu

-29CZ 279344 B6 uhličitanu sodného a 470 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se 18 hodin míchá, při 80 °C. Reakční směs se vlije do vody a výsledná směs se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se rozmíchá v acetonitrilu. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromátografií (silikagel; dichlormethan/methanol, 90:10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 6 dílů (11,2 %) ethyl 4-((l-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylátu (sloučenina 2) .

Příklad 10

K roztoku 26 dílů 2-((1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl)methyl)-lH-benzimidazolu ve 282 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá

4,8 dílu disperse natriumhydridu v minerálním oleji (50%) pod atmosférou dusíku. Směs se 1 hodinu míchá a potom se k ní po částech přidá roztok 15 dílů 5-(brommethyl)-2-methyloxazolu ve 47 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu, za chlazení v ledové lázni (pod 20 °C). Výsledná směs se 18 hodin míchá a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Olejovitá vrstva se oddělí a zahodí. Ν,Ν-dimethylformamidová vrstva se nalije do vody a vzniklá směs se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem (3x). Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol, 90:10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se postupně překrystaluje z 2,2'-oxybispropanu a acetonitrilu, přičemž se získá 14,31 dílu (42,0 %) 1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-2-((1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl)methyl)-lH-benzimidazolu o teplotě tání 108,6 °C (sloučenina 1).

Příklad 11

Směs 15,7 dílu meziproduktu 5,94 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu,

10,2 dílu oxidu rtuťnatého a několika dílů síry, se 3 hodiny míchá při 75 °e. Reakční směs se přefiltruje přes křemelinu a křemelina se potom promývá Ν,Ν-dimethylformamidem tak dlouho, dokud není bezbarvá. Spojené filtráty se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol, 90:10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 5,5 dílu (38,2 %) ethyl 4-((3-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl)amino)-l-piperídinkarboxylátu (sloučenina 94).

Příklad 12

K roztoku 21,8 dílu meziproduktu 13 ve 235 dílech Ν,Ν-dimethylf ormamidu se přidá 21,4 dílu ethyl 4-ixothiokyanato-l-piperidinkarboxylátu a po 20hodinovém míchání při 50 ’C 27,1 dílu oxidu rtuťnatého a několik dílů síry. V míchání se pokračuje 3,5 hodiny při 75 ’C. Reakční směs se přefiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/

-30CZ 279344 B6 methanol, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se překrystaluje nejprve z 2,2'-oxybispropanu a potom z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 16,62 dílu (41,7 %) ethyl 4-((3-((2,4-dimethyl-5-oxazolyl)methyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylát (sloučeniny 153).

Příklad 13

K roztoku 12,97 dílu ethyl 4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu v 705 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 3,6 dílu disperse natriumhydridu v minerálním oleji (50%) pod atmosférou dusíku. Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom 0,5 hodiny při 40 °C. Po ochlazení se přidá 18,6 dílu meziproduktu 24, přičemž teplota se udržuje pod 20 °C. V míchání se 18 hodin pokračuje. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí aktivním uhlím v methanolu. Po odfiltrování uhlí se filtrát odpaří a zbytek přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol 98:2). Z požadovaných frakcí se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 23,5 dílu (81,5 %) ethyl 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)oxy)-1-piperidinkarboxylátu (sloučenina 63).

Příklad 14

a) Tato reakce se provádí pod dusíkovou atmosférou. Ke směsi 8,8 dílu meziproduktu 25 ve 188 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1,92 dílu 50% disperse natriumhydridu v minerálním oleji. Směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 13,33 dílu methansulfonátu (esteru) 1-((4-methyl-fenyl)sulfonyl)-4-piperidinolu. Výsledná směs se 18 hodin míchá a potom odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol, 98:2). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 12,4 dílu (71,4 %) 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)thio)-1-((4-methylfenyl)sulfonylJpiperidinu (meziprodukt 31).

b) Směs 10 dílů meziproduktu 31 a 149 dílů kyseliny bromovodíkové (40%) se 3 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Vzniklá směs se zalkalizuje vodným hydroxidem sodnýma extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol s amoniakem, 90:10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede ve 2-propanonu na cyklohexylsulfamátovou sůl (1:2). Sůl se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 8,85 dílu (53,7 %) cyklohexylsulfamátu (1:2) 1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl )-2-(4-piperidinylthio)-lH-benzimidazolu o teplotě tání 147,8 °C (sloučenina 85).

-31CZ 279344 B6

Příklad 15

a) Ke směsi 4,7 dílu meziproduktu 23 a 89 dílů tetrahydrofuranu se přidá 3,5 ml roztoku tetrahydroboritanu lithného v tetrahydrofuranu (2M) pod atmosférou dusíku. Výsledná směs se 10 hodin míchá při teplotě zpětného toku a 24 hodin při teplotě místnosti. Po ochlazení na ledu se přidá ethylacetát a trochu vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje nejprve z 2,2'-oxybispropanu a potom z acetonitrilu. Získá se 0,92 dílu (21,5 %) 1,1-dimethylethyl 4-((l-((2-(hydroxymethyl)-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-l-piperidinkarboxylátu . o teplotě tání 132,3 °C (sloučenina 141).

b) Směs 8,3 dílu sloučeniny 141, 133 dílů 2-propanolu nasyceného chlorovodíkem a 13,4 dílu methanolu se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat z 2-propanolu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 6,1 dílu (72,0 %) 5-((2-(4-piperidinylamino)-lH-benzimidazol-l-yl)methyl)-2-oxazolmethanoltrihydrochloridhemihydrátu o teplotě tání 279,5 °C (sloučenina 146).

c) Směs 3,4 dílu l-(2-chlorethyl)-4-methoxybenzenu, 5,2 dílu sloučeniny 146, 3,2 dílu uhličitanu sodného, několika krystalů jodidu draselného a 160 dílů 4-methyl-2-pentanonu se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu a tak se získá 1,24 dílu (19,9 %) 5-((2-((1-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-4-piperidinyl)amino)-lH-benzimidazol-1-yl)methyl)-2-oxazolmethanolmonohydrátu o teplotě tání 130,7 ’C (sloučenina 147).

Příklad 16

Směs 6 dílů sloučeniny 2; 10,29 dílu hydroxidu draselného a 66,3 dílu 2-propanolu se 6 hodin míchá při teplotě zpětného toku a 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se společně odpaří s vodou a potom rozdělí mezi malé množství vody a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 85:15). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se vykrystaluje z acetonitrilu ve dvou frakcích. Celkem se získá 2,21 dílu (45,4 %) 1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-aminu o teplotě tání 227,2 °C (sloučenina 3).

Příklad 17

Směs 3,1 dílu sloučeniny 3; 1 dílu polyoxymethylenu, 2 dílů roztoku thiofenu v methanolu (4%) a 119 dílů methanolu se za normálního tlaku a při teplotě místnosti hydrogenuje v přítomnosti 2 dílů platiny na aktivním uhlí (5%) jako katalyzátoru. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor, odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované

-32CZ 279344 B6 frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se vykrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 0,82 dílu (24,5 %) 1-(( 2-methyl-5-oxazolyl )methyl)-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminhemihydrátu o teplotě tání

78,2 °C (sloučenina 9).

Příklad 18

Směs 2,6 dílu 6-(2-chlorethyl)-7-methyl-5H-thiazolo/3,2-a/-pyrimidin-5-onmonohydrochloridu, 3,1 dílu sloučeniny 5, 2,1 dílu uhličitanu sodného a 160 dílů 4-methyl-2-pentanonu se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se nechá vykrystalovat z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 1,34 dílu (26,7 %) 7-methyl-6-(2-(4-((1-((2methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)methyl)-1-piperidinyl)ethyl)-5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidin-5-onu o teplotě tání

173,8 °C (sloučenina 14).

Příklad 19

a) Ke směsi 11,0 dílu sloučeniny 5, 6,0 dílu triethylaminu a 122 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání přikape roztok 3,6 dílu chloracetonitrilu v 19 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu. V míchání při teplotě místnosti se 36 hodin pokračuje. Reakční směs se nalije do nasyceného roztoku chloridu sodného a vzniklá směs se extrahuje směsí ethylacetátu a 4-methyl-2-pentanonu (1:1). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se převede na (E)-2-butendioátovou sůl (2:3) ve 2-propanolu. Získá se (E)-2-butendioát (2:3) 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)methyl)-1-piperidinacetonitrilu (13,75 dílu, 72,9 %) o teplotě tání 189,6 °C (sloučenina 18).

b) Směs 10 dílů sloučeniny 18 a 237 dílů methanolu, nasyceného amoniakem, se hydrogenuje za normálního tlaku a při teplotě místnosti v přítomnosti 3 dílů Raneyova niklu. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Získá se 9,6 dílu (90,5 %) 4-((l-((-2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl )methyl)-1-piperidinethanaminu (sloučenina 19).

c) Směs 1,1 dílu 2-chlorpyrimidinu, 3,2 dílu sloučeniny 19, 1,7 dílu hydrogenuhličitanu sodného a 119 dílů ethanolu se 20 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs přefiltruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 98:2 až 96:4). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede v ethanolu na ethandioátovou sůl (1:2). Tato sůl se překrystaluje z ethanolu a tak se získá 2,7 dílu (49,1 %) N-(2-(4((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)methyl)-1-piperidinyl)

-33CZ 279344 B6 ethyl)-2-pyrimidinaminethandioátu (1:2) o teplotě tání 173,7 °C (sloučenina 20).

Příklad 20

Směs 2,2 dílu 2-ethenylpyridinu, 3,1 dílu sloučeniny 3 a 81 dílů 1-butanolu se 44 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 97:3). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede v ethanolu na (E)-2-butendioátovou sůl (1:1). Tato sůl se překrystaluje nejprve ze směsi 4-methyl-2-pentanonu a ethanolu a potom z 2-propanolu. Získá se 1,1 dílu (20,6 %) 1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-N-(1-(2-(2-pyridinyl)ethyl)-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin-(E)-2-butendioátu (1:1) o teplotě tání 184,6 °C (sloučenina 21).

Příklad 21

a) Směs 6,2 dílu sloučeniny 3 a 119 dílů methanolu se 15 minut míchá za současného probublávání oxiranem. V míchání se pokračuje další 3 hodiny a během tohoto období se směsí ještě dalších 15 minut probublává oxiran. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečisti sloupcovou chromatografii (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede ve 2-propanolu na (E)-2-butendioátovou sůl (1:2). Tato sůl se nejprve překrystaluje ze směsi 2-propanolu a ethanolu a potom z 2-propanolu, přičemž se získá 4,06 dílu (31,3 %) 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinethanol-(E)-2-butendioátu (1:2) - 2-propanolátu (1:1) o teplotě tání

201,2 ,’C (sloučenina 36).

b) Ke směsi 3,6 dílu sloučeniny 36, 1,2 dílu 2-(di(2-hydroxyethyl)amino)ethanolu a 106,4 dílu dichlormethanu se za míchání přikapává roztok 1,3 dílu methansulfonylchloridu ve 26,6 dílu dichlormethanu pod atmosférou dusíku. V míchání při teplotě místnosti se 18 hodin pokračuje. Reakční směs se dvakrát promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 3,6 dílu (100 %) 2-(4-((l-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl)ethyl methansulfonátu (ester) (meziprodukt 32).

c) Směs 1,1 dílu l-methyl-lH-imidazol-2-thiolu, 3,5 dílu meziproduktu 32, 1,4 dílu uhličitanu draselného a 119 dílů 2-propanonu se 12 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečisti sloupcovou dichlormethan/methanol, 95:5). eluční činidlo a zbytek se (1:3) v ethanolu. Tato sůl se čemž se získá 1,0 dílu (17,1 N- (1-r ( 2- ( (methyl-lH-imidazol-2 -((2-methyl-5-oxazolyl)methyl) lotě tání 195,5 °C (sloučenina chromatografii (silikagel;

Z požadované frakce se odpaří převede na ethandioátovou sůl překrystaluje z ethanolu, při) hemihydrátu ethandioátu (1:3) yl)thio)ethyl-4-piperidinyl)-1lH-benzimidazol-2-aminu o tep68) .

-34CZ 279344 B6

Příklad 22

Směs 0,7 dílu methylisokyanátu, 3,5 dílu sloučeniny 30 a 134 dílů tetrahydrofuranu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 2,8 dílu (68,0 %) N-methyl-N'-(2-(4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl)ethyl)močoviny o teplotě tání 203,4 °C (sloučenina 31).

Příklad 23

Ke směsi 2,1 dílu 3-amino-2-pyrazinkarboxylové kyseliny,

2,8 dílu 2-chlor-l-methylpyridiniumjodidu a 266 dílů dichlormethanu se za míchání přidá 1,5 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu a po 15 minutách 4,6 dílu sloučeniny 30. V míchání při teplotě místnosti se pokračuje 1 hodinu. Reakční směs se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší a tak se získá 1,79 dílu (24,2 %) monohydrátu 3-amino-N-(2-(4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl ) ethyl ) -2-pyrazinkarboxamidu o teplotě táni 134,2 °C (sloučenina 42).

Příklad 24

Směs 2,3 dílu l-methyl-lH-indol-2-karbonylchloridu, 3,5 dílu sloučeniny 30, 3 dílů Ν,Ν-diethylethanaminu a 298 dílů trichlormethanu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se vykrystaluje z 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,61 dílu (11,9 %) 1-methyl-N-(2-(4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl ) ethyl ) -lH-indol-2-karboxamidu o teplotě tání 104,0 ’C (sloučenina 65).

Příklad 25

Ke směsi 1,6 dílu 2H-3,l-benzoxazin-2,4(1H)-dionu a 37,6 dílu Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání a zahřívání na 60 °C přikape roztok 3,5 dílu sloučeniny 30 ve 28,2 dílu Ν,Ν-dimethylformamidu. V míchání se pokračuje 4 hodiny při 60 °C a 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a produkt se extrahuje směsí 4-methyl-2-pentanonu a ethylacetátu (1:1) (třikrát). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede v ethanolu na (E)-2-butendioátovou sůl

-35CZ 279344 B6 (1:2). Získá se 4,4 dílu (62,3 %) (E)-2-butendioátu (1:2) 2-amino-N-(2-(4-((1-((2-methyl-5-oxazolyljmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl)ethyl)benzamidu o teplotě tání 219,6 ’C (sloučenina 57).

Příklad 26

a) K míchané a chlazené (-10 °C) směsi 18 dílů sirouhlíku, 6,2 dílu N,N-methantetraylbis(cyklohexanaminu) a 134 dílů tetrahydrofuranu se přidá roztok 10,5 dílu sloučeniny 30 v malém množství tetrahydrofuranu. Přidávání se děje pod atmosférou dusíku. Výsledná -směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se další hodinu míchá. Reakční směs se odpaří a tak se získá 12 dílů (100 %) N-(l-(2-isothiokyanatoethyl)-4-píperidinyl)-1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-aminu (meziprodukt 33).

b) Směs 3,3 dílu 3,4-pyridindiaminu, 12 dílů meziproduktu 33 a 134 dílů tetrahydrofuranu se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směsi se jako takové použije na další syntézu. Teoretický výtěžek: 15,2 dílu (100 %) N-(4-amino-3-pyridinyl)-N'-(2-(4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-l-piperidinyl)ethyl)thiomočoviny (meziprodukt 34).

c) Směs 15 dílů meziproduktu 34, 10,7 dílů oxidu rtuťnatého, ně- kolika dílů síry a 134 dílů tetrahydrofuranu se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se za horka přefiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 90:10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se nechá vykrystalovat z 2,2'-oxibispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 0,54 dílu (3,74 %) hemihydrátu N-(2-(4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl)ethyl)-lH-imidazo/4,5-c/pyridin-2-aminu o teplotě tání 181,8 °C (sloučenina 83).

Příklad 27

K míchané a chlazené (-70 °C) směsi 16,5 dílu bromidu boritého v 66,5 dílu dichlormethanu se přikape roztok 6,1 dílu sloučeniny 13 ve 133 dílech dichlormethanu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se odpaří a zbytek se vyjme do směsi methanolu a dichlormethanu (10:90). Směs se přefiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí dvakrát sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 90:10); (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se nechá vykrystalovat z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 4,2 dílu (73,3 %) 4-(2-(4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl)ethyl)fenolhemihydrátu o teplotě tání 212,8 °C (sloučenina 47).

-36CZ 279344 B6

Příklad 28

Směs 5,8 dílu sloučeniny 163 a 149 dílů kyseliny bromovodikové (47%) se jednu hodinu míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs přefiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se společně odpaří s methylbenzenem a potom trituruje ve 2-propanonu. Získá se 4,8 dílu (53,2 %) 4-(2-(4-((1-((2,5-dimethyl-4-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl)ethyl)fenoltrihydrobromidseskvihydrátu o teplotě tání nad 280,0 °C (za rozkladu) (sloučenina 165).

Příklad 29

Směs 5,3 dílu sloučeniny 70, 1 dílu 4% roztoku thiofenu v methanolu, 2 dílů oxidu vápenatého a 119 dílů methanolu se hydrogenuje 18 hodin za normálního tlaku a při teplotě místnosti za přítomnosti 2 dílů palladia na aktivním uhlí (10%). Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede ve 2-propanonu na cyklohexylsulfamátovou sůl (1:2). Tato sůl se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 5,0 dílu (63,3 %) cyklohexylsulfamátu (1:2) 1— ((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-N-(1-(2-(2-pyridinylamino) ethyl)-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu o teplotě tání

212,3 °C (sloučenina 71).

Příklad 30

K 5,4 dílu sloučeniny 89 se přidá roztok 0,52 dílu hydroxidu sodného ve 100 dílech vody. Směs se 3 hodiny míchá při 40 °C a potom se přidá 1,27 dílu koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se extrahuje trichlormethanem. Organická vrstva se zahodí .· a vodná vrstva se odpaří. Zbytek se vyjme do trichlormethanu a vzniklý roztok se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se převede ve 2-propanolu na cyklohexylsulfamátovou sůl (1:2). Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 0,92 dílu (9,5 %) cyklohexylsulfamátu (1:2) 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinpropanové kyseliny o teplotě tání 182,5 ^ÓC (sloučenina 91).

Příklad 31

Ke směsi 2,5 dílu sloučeniny 9 a 70,'5 dílu N,N-dimethylformamidu se pod dusíkovou atmosférou přidá 0,384 dílu disperse natriumhydridu v minerálním oleji (50%) a po půlhodinovém míchání při teplotě místnosti a dalším půlhodinovém míchání při 40 °C se přidá 1,14 dílu jodmethanu. V mícháni se 18 hodin pokračuje při teplotě místnosti. Přidá se trochu ethanolu a směs se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 90:10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se ve 2-propanolu převede na ethandioátovou sůl (1:2). Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 0,92 dílu (23,0 %) ethan

-37CZ 279344 B6 dioátu (1:2) N-methyl-l-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu o teplotě tání 149,7 °C (sloučenina 54).

Příklad 32

a) K roztoku 3,3 dílu sloučeniny 85 ve 133 dílech dichlormethanu se přidá 2,18 dílu anhydridu kyseliny bis(l,l-dimethyloethoxy)mravenčí. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se zředí vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf ií (silikagel; dichlormethan/methanol, 90:10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 3,4 dílu (79,3 %) 1,1-dimethylethyl 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)thio)-1-piperidinkarboxylátu (sloučenina 86).

b) K ochlazenému (lázeň z ledu a soli) roztoku 3,4 dílu sloučeniny 86 ve 133 dílech dichlormethanu se přidá 1,38 dílu 3-chlorbenzenperoxouhličité kyseliny. Směs se 1,5 hodiny míchá za stálého chlazení a potom se její teplota nechá vzrůst na teplotu místnosti. Reakční směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se, přefiltruje a odpaří. Získá se 4,1 dílu (100 %) 1,1-dimethylethyl 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)sulfinyl)-1-piperidinkarboxylátu (sloučenina 87).

Příklad 33

a) Směs 14,2 dílu sloučeniny 3,2 dílů 4% roztoku thiofenu v methanolu, 5 dílů polyoxymethylenu a 198 dílů methanolu se za normálního tlaku při 50 °C hydrogenuje v přítomnosti 2 dílů 10% palladia na aktivním uhlí. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a hydroxid amonný (zředěný). Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se ve směsi 2-propanonu a ethanolu převede na trihydrochlorídovou sůl přídavkem 2-propanolu, nasyceného chlorovodíkem. Sůl se odfiltruje a vysuší. Získá se dihydrát trihydrochloridu 1-((methyl-5-oxazolyl)methyl)-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu (12,3 dílu,

56,8 %) o teplotě tání 177,1 ’C (sloučenina 24).

b) 3 díly sloučeniny 9 a 3 díly /R- (R*, R*)/-2,3-dihydroxy-l,4-

-butandiové kyseliny se odděleně vaří v acetonitrilu (119 dílů a 23,7 dílu). Obě směsi se spojí a výsledná směs se nechá krystalovat. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 4,53 dílu (77,5 %) hemihydrátu /R-(R*,R*)/-2,3-dihydroxybutandioátu (1:2) (+)-1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu o teplotě tání 155,9 C /a/²⁰ _D = +14,76 °C (koncentrace = 1 % v methanolu) (sloučenina 26).

-38CZ 279344 B6

c) K míchané a refluxující směsi 3 dílů sloučeniny 9, 39,5 dílu ethanolu a 79 dílů 2-propanu se po částech přidá 4,5 dílu cyklohexylsulfamové kyseliny. Směs se dále míchá a potom se ochladí a nechá krystalovat. Produkt se odfiltruje a překrystaluje z 2-propanolu, za vzniku 3,1 dílu (49,7 %) hemihydrátu cyklohexylsulfamátu (1:2) l-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu o teplotě tání 199,5 °C (sloučenina 33).

d) K zahřátému roztoku na 40 “C 5,04 dílu 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylové kyseliny ve 39 dílech 2-propanolu se přidá roztok 2,6 dílu sloučeniny 9 ve 156 dílech 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje, vysuší za vakua při teplotě místnosti a pomíchá ve 156 dílech 2-propanolu. Potom se pevná látka vyjme do 156 dílů 2-propanolu a k roztoku se přidá roztok 1 dílu 2-hydroxy-1,2,3-propantrikarboxylové kyseliny ve 2-propanolu. Sůl se odfiltruje a rozmíchá ve 156 dílech 2-propanolu. Získá se 2,95 dílu (49,2 %) 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylátu (1:2) 2-propanolátu (2:1) hemihydrátu l-/(2-methyl-5-oxazolyl·)methyl/-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu o teplotě tání 85,2 °C (sloučenina 51).

e) 0,294 dílu sloučeniny 9 se nechá vykrystalovat ze směsi acetonitrilu a vody (9:1). Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 0,193 dílu (56,2 %) 1-((2-methyl-5-oxazolyljmethyl)-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amintrihydrátu o teplotě tání 94,5 °C (sloučenina 84).

Příklad 34

K roztoku 13 dílů sloučeniny 1 ve 266 dílech dichlormethanu se přikape 5,45 dílu etylchlorformiátu v 5,7 dílu N,N-diethylethanaminu. Výsledná směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin. Reakční směs se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol, 90:10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 11 dílů (89,9 %) ethyl 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)methyl)-1-piperidinkarboxylátu (sloučeniny 4).

Příklad 35

Směs 17 dílů methyl (cis + trans)-4-amino-3-methyl-l-piperidinkarboxylátu, 25 dílů meziproduktu 24 a 7 dílů mědi se 6 hodin míchá při 150 °C. Po ochlazení se reakční směs vyjme do dichlormethanu a vzniklá směs se přefiltruje přes křemelinu. Filtrát se promyje zředěným hydroxidem sodným a vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 98:2). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 15,6 dílu (40,7 %) (±)-methyl (cis + trans)-3-methyl-4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylátu (sloučenina 143) .

Všechny sloučeniny, uvedené v tabulkách 1 až. 6 se připraví způsoby, popsanými v příkladech 13 až 35, jak je to uvedeno ve sloupci označeném Př.č..

-39CZ 279344 B6

Tabulka 1

Sl. Př. B

Fyzikální vlastnosti

1	10	ch2	c6h5-ch2-
2	9	MH	c2h5oco-
3	16	NH	H
4	34	ch2	c2h5oco-
5	16	ch2	H

t.t. 108,6 °C

t.t. 227,2 °C

t.t. 230 °C/3/2*

O

t.t. 193,5 °C/1/2H₂O

t.t. 203,2 ’C

17 NH ch₃

t.t. 78,2 °C/1/2H₂O

-40CZ 279344 B6

Fyzikální

10	18	NH
11	18	NH
12	18	CH
13	18	NH
14	18	CH
15	17	ch2
16	18	ch2
17	18	ch2
18	19a	ch2
19	19b	ch2
20	19c	ch2
21	20	NH
22	18	NH
23	19a	NH
24	33a	NH

4-CH₃O-C₆H₄-(CH₂)₂-

(CH₂)₂- .

o

nc-ch₂-

u

O N—(CHzX\_J nc-ch₂ch₃

t.t

t.t.

t.t

t.t.

t.t

t.t.

t.t

t.t.

t.t

t.t.

t.t

t.t.

t.t

t.t.

199,

133 ,

176 ,

134 ,

173,

196 ,

182,

144 ,

173 ,

184 ,

196 ,

191,

177, vlastnosti °C/1/2H₂O °c/c₂h₅oh/* . “C °C/1/2H₂O °C . °C/2* . °C : °C/3/2* °C/3/2* ' °C/2(COOH)₂ > ’C/* • °C/3/2*H₂O

I °C . °C/3HC12H₂O

-41CZ 279344 B6

Sl. Př. B

Fyzikální vlastnosti

18 NH

O ří

H₅c₂-N ,N-(CH₂)₂—

N=N

t.t. 131,8 °C/1/2H₂O2*

26	33b	NH
27	18	NH

°C/1/2H₂O2**

D1%CH₃OH⁼⁺¹⁴'⁷⁶° °C

t.t. 155,9 [a]²⁰

t.t.

142,7

28	18	NH	c6h5-ch=ch-ch2-	t. t	. 155,0	°c/(e)/h2o
			N-A			°C/2*
29	18	NH	CHj-^Ý-CH,-	t. t	. 203,7
30	19b	NH	h2n-(ch2)2-	-
31	22	NH	ch3-nh-co-nh-(ch2)2-	t.t	. 203,4	°C
32	18	NH	(ch3)2ch-nh-co-(ch2)2-	t.t	. 78,5	°C/1/2H2O
33	33c	NH	ch3 t	. t.	199,5 0	C/2***1/2H2

34	18	NH	/ČA-(CH2)2-	t.t.	188,8	°c/h2
35	21a	NH	C6H5O-CH2-CH(OH)-CH2-	t.t.	173,0	°C
36	21a	NH	ho-(ch2)2-	t.t. 201,2 ch3ch(oh)ch	°C/2* 3
37	19c	NH	A/i-o-CCh^-	t.t.	167,4	°C/2*

03/2*

38	18	NH
39	18	NH
40	17	NH

ch₃

O

ch₂ ch₃o

t.t

t.t.

t.t.

186,0

206,3

112,8 °C/2(COOH)₂ °C/5/2* ^qc/h₂o

-42CZ 279344 B6

Sl.	Př.	B	L	Fyzikální vlastnosti
č.	č.
41	17	NH	C.C5HH-	t.t. 108,2 °C/H2O
42	23	NH	H2	t.t. 134,2 °C/H2O

NH-(CH2)2 —

t.t.

t.t.

t.t.

184,1

212,8

209,3 °C °C/1/2H₂O2* °C/2(COOH)₂

46	23	NH	ch3-ch2-	t.t.	105,9	°C/1/2H2O
47	27	NH	4-HO-C6H4-(CH2)2-	t.t.	212,8	°C/1/2H2O
48	18	NH	ch3-co-(ch2)3-	t.t.	91,5	°C/1/2H2O
49	2 2 .	NH	ch3-nh-cs-nh-(ch2)2-	t.t.	180,8	°C/H2O2***
50	18	NH	ch3	t.t.	188,3	”C

t.t.

204.4

t.t.

1/2CH₃CH(OH)CH₃

85,2

°C/1/2H₂O2***

C/2(COOH)₂

-43CZ 279344 B6

Sl. Př. B č. č.

Fyzikální vlastnosti

55	18	NH
56	18	NH
57	25	NH
58	18	NH

t.t. 177,1 °C/

t.t. 91,3°C/H₂O

t.t. 219,6 °C/2*

t.t. 180,1 °C

18

NH

23

NH

t.t. 130,8 °C

t.t. 186,5

C/2(COOH)₂

61	.18	NH
62	18	NH

Η·>Ν μ CH₃ r Υ\οη_Λ_

CH₃ o

t.t. 205,4 °C/H₂O

t.t. 208,8 °C/2*

13 O ch₃-ch₂-o-co64 16 O H t.t. 160,9 °C/3/2(COOH)₂

CH₃

65	24	NH	[PYN7|-c-nh-(ch2)2-	t.t.	104,0 C
66	17	O	ch3	t.t.	166,3 °C/2*
67	14b	NH	H	t.t.	279,6 °C/3HBr

-44CZ 279344 B6

Př.

Fyzikální vlastnosti

21c NH

CH₃ i

t.t. 195,2 °C/1/2H₂O

3(COOH)₂

NH

NH

NH

NH

NH

19c NH

CH₃-CO-(CH₂)₂-

NH-(CH2)2

t.t. 173,1 °C/3HBr5/2H₂O

t.t. 212,3 °C/2***

HN^xN H	t.t. 230,0 °C/H2O5/2*
NZ \y-NH-(CH2)2-
N-N
H2N-Í ANH-(CH2)2-	t.t. 142,0 °C/1/2H2O

	/-N
19c	NH	<sÝ-NH-4CH2)2- N-N
19c	NH	CH3^s X>-NH-(CH2)2i?
23	NH	,—r—C NH (CH,),
18	NH	(ch3)2ch-
19c	NH	0 an U k xN NH-(CH2)2- h
19c	NH	N-N NH-(CH,)2- N-N
29	NH	(/^—ΝΗΗΟΗ^-

t.t.	195,0	°C/2***
t.t.	90,3 '	3C/1/2H2O
t.t.	181,2	°c
t.t.	82,5 ‘	’C/1/2H2O
t.t.	177,5	oC/3/2*H2O

t.t. 84,5 °C

-45CZ 279344 B6

Sl. č.	Př. Č.	B	L	Fyzikální	vlastnosti
82	18	NH	0 An-cch^- H	t.t.	199,7	°C/3/2*
83	26	NH	H ,N .NH—(CH^k“ íTV ii N ---N	t.t.	181,8	°C/1/2H2O
84	33e	NH	ch3	t.t.	94,5	°C/3H2O
85	14	S	Η	2***
86	32a	S	(ch3)3ch-o-co-	-
87	32b	S(o)	(ch3)3ch-o-co-	-
88	15b	s(0)	H	t.t.	172,4	°C/3.2*
89	18	NH	ch3-ch2-o-co-(ch2)2-	t.t.	173,6	°C/2*
90	10	NH	ch3	t.t.	133,1	°C
91	30	NH	hoco-(ch2)2-	t.t.	182,5	»C/2***
92	17	S	ch3	t.t.	184,2	“C/2*
93	17	S	ch3	t.t.	88,7	°C

*:(E)-2-butendioát **:(+)-/R-(R*,R*)-2,3-dihydroxybutandioát ***:cyklohexylsulfamát ****:2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát

Tabulka 2

Sl. č.	Př. č.	-A1=A2-A3=A4-	L	Fyzikální vlastnosti
94	11	-N=CH-CH=CH-	ch3-ch2-o-co-	-
95	16	-N=CH-CH=CH-	H	t.t. 122,5 °C/1/2H2O
96	17	-N=CH-CH=CH-	ch3	t.t. 141,6 ’C

-46CZ 279344 B6

Sl. Př. -a¹=a²-a³=a⁴- l

č. Č .

Fyzikální vlastnosti

97	18	-N=CH-CH=CH-
98	18	-N=CH-CH=CH-
99	18	-N=CH-CH=CH-
100	18	-N=CH-CH=CH-
101	20	-N=CH-CH=CH-

4-F-C₆H₄-O-(CH₂)3- t.t.104,0 °C/H₂O

CH₂=CH-CH₂- t.t. 92,4 °C/1/2H₂O

4-CH₃O-C₆H₄-(CH₂)₂- t.t. 134,2 °C

t.t. 177,1 °C

t.t. 110,3 °C/3/2H₂O

102	11	-CH=CH-N=CH-	ch3-ch2-o-co	t.t.	123,8	°C/3H2O
103	14b	-CH=CH-N=CH-	H	t.t.	204,6	°C
104	11	-N=CH-N=CH-	ch3-ch2-o-co-	t.t.	187,7	°c
105	17	-CH=CH-N=CH-	ch3	t.t.	174,6	°c/h2o
106	18	-CH=CH-N=CH-	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	t.t.	191,5	°c
107	18	-N=CH-CH=CH-	O. V/CHjh-	t.t.	88,9	°c
108	19a	-N=CH-CH=CH-	nc-ch2-	-
10 9'	19 b-	-N=CH-CH=CH-	h2n-(ch2)2-	-
110	23	-N=CH-CH=CH-	ch3 N ° θ—C—NH—(CH2)2—	t.t.	84,5 Ί	C/1/2H2O
111	11	-CH=N-CH=CH-	ch3-ch2-o-co-	t.t.	166,7	°c/h2o
112	23	-N=CH-CH=CH-	0 ryC NH (CH^	t.t.	173,1	°c
			0 1 1
113	19c	-N=CH-CH=CH-		t.t.	180,0	°C/5/2*

N NH-(CH₂)₂—

H

114	14b	-N=CH-N=CH-	H
115	17	-N=CH-N=CH-	ch3	t.t. 148,1 °C

-47CZ 279344 B6

Sl. Př. -A¹=A²-A³=A⁴- L

č. č.

Fyzikální vlastnosti

116	18
117	23

-N=CH-N=CH-N=CH-CH=CH-

NH, ^XC-NH-(CH₂)₂t.t. 199,8 °C

t.t. 103,5 °C

118

19c

-N=CH-CH=CH-

NH-CCH^nt.t. 189,2 °C

119	14b	-CH=N-CH=CH-	H
120	17	-CH=N-CH=CH-	ch3

t.t. 202,2 °C/ 1/2CH_?CH(OH)CH_? 3/3*

121

122

123

124

125

126

21a c₆ ^h5°-c:

ch₃-nh

t.t. 146,9 °C

-N=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-

1.1.

t .t.

123,3

CH₂)₂_

t.t.

214,6

NH-(CH2)₂2^2 °C/3/2H₂O

179,2⁰C/1/2H₂O (CH₂)₂201,4 “C/5/2* °C/2H₂O °C

127

128

-CH=N-CH=CH-N=CH-CH=CH4-CH₃O-C₆H₄-(CH₂)₂Qo

C-NH-(CH₂)2nh₂

t.t. 201,9 °C/3/2*

t.t. 193,2 °C *: (E)-2-butendioát

-48CZ 279344 B6

Tabulka 3

Sl. č.	Př. č.	R	n	Rar	R1	L	Fyzikální vlastnosti
129	15a	H	1	H	ch2oh	ch3ch2o-co-	t.t. 178,4	°C
130	10	H	0	H	ch3	ch3ch2o-co-	t.t. 133,4	°C
131	16	H	0	H	ch3	H	t.t. 188,1 2(COOH)2	’C/
132	17	H	0	H	ch3	ch3	t.t. 217,4 1/2C2H5OH	°C/
							2(COOH)2
133	10	H	2	H	ch3	ch3ch2o-co-	t.t. 125,4 HC1 1/2H2O	°C/
134	16	H	2	H	ch3	H	2(COOH)2
135	17	H	2	H	ch3	ch3	t.t. 197,7 2(COOH)2	’C/
136	11	H	1	6-CH3O-	ch3	ch3	t.t. 152,4	°C
137	11	H	1	5-CH3O-	ch3	ch3ch2o-co-
138	16	H	1	5-CH3O-	ch3	H	t.t. 199,2 1/2H2O2*	°c/
139	17	H	1	5-CH3O-	ch3	ch3	t.t. 187,4 2**	°c/
140	28	H	1	5-HO-	ch3	ch3	t.t. 131,9 h2°	°c/
141	15a	H	1	H	ch2oh	(ch3)3co-co-	t.t. 132,3	°c
142	11	H	1	,6-F	ch3	ch3	t.t. 204,6 5/2*	°c/
143	35	ch3	1	H	ch3	ch3o-co-	(cis+trans)
144	14b	ch3	1	H	ch3	H	(cis+trans)

-49CZ 279344 B6

Sl. č.	Př. č.	R	n	Rar	R1 L	Fyzikální vlastnosti
145	17	ch3	1	H	ch3 ch3	t.t. 163,0 ’C/ (cis+trans)/2**
146	15b	H	1	H	ch2oh h	t.t. 279,5 °C/ 3HC1 1/2H2O
147	15c	H	1	H	CH2OH 4-CH3O-C6H4-(CH2)2- t.t. 130,7 °C/ h20
148	17	H	1	H	ch2oh ch3	t.t. 118,5 °C/

h₂o *: (E)-2-butendioát **: cyklohexylsulfamát

Tabulka 4

CH₃

Sl. č.	Př. č.	1—1	L		Fyzikální vlastnosti
149	10	CH	CH3CH2O-CO-		t.t.	147,8 °C
150	14b	CH	H	t.t.	• 174 ,	,9 °C/1/2H2O
151	17	CH	ch3		t.t.	125,9 °C
152	18	CH	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	t.t.	. 138,	,8 °C/1/2H2O
153	12	N	ch3ch2o-co-		t.t.	132,6 °C
154	14b	N	H		t.t.	162,9 °C
155	17	N	ch3		t.t.	114,8 °C/H2O
156	18	N	4-CH3O“C6H4-(CH2)2-		t.t.	112,7 °C/H2O
157	28	N	4-HO-C6H4-(CH2)2-		t.t.	143,2 °C/H2O

-50CZ 279344 B6

Tabulka 5

R^{1 b}

Sl. Př. A¹ R^1_a R^1_b L Fyzikální

č. č. vlastnosti

158	11	N
159	10	CH
160	15b	CH
161	10	CH
162	10	CH
163	18	CH

166	10	CH
167	16	CH
168	17	CH

164 17 CH

165 28 CH

ch3	ch3	ch3	t.t. 173,2 °C/2*
ch3	ch3	(ch3)3co-co-	-
ch3	ch3	H	t.t. 208,5 °C/2*
ch3	H	ch3 .	t.t. 183,4 °C/ l/2H2O/3/2*
H	ch3	ch3	ch3ch(oh)ch3/ 3/2*
ch3	ch3	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	t.t. 173,4 °C/ 1/2H2O2*
ch3	ch3	ch3	t.t. 183,9 °C/ C2H5OH3/2*
ch3	ch3	4-HO-C6H4-(CH2)2-	t.t. >280 °C/3HBr 3/2H2O
H	H	ch3-ch2-o-co-
H	H	H-
H	H '	CH-,

*: (E)-2-butendioát

C. Farmakologicky příklad

Příklad 9

Užitečné antialergické a antihistaminické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je například možno demonstrovat zkouškou Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality. (Ochrana krys před lethalitou, indikovanou sloučeninou 48/80), která je popsána v US 4 556 660. Sloučeniny obecného vzorce I byly při této zkoušce podávány krysám subkutánně a/nebo orálně. Hodnota ED₅₀ (mg/kg) u sloučenin 3, 9,· 12, 14, 15, 16 nebo 17 leží v rozmezí od 0,01 do 0,04 mg/kg.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Nové oxazolylderiváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomerní formy, kde

   Ί 2 3 4

   -A -A -A -A - představuje dvojmocny zbytek obecného vzorce (a-1) až (a-7)

   -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -CH=N-CH=CH- (a-3); -CH=CH-N=CH- (a-4); -CH=CH-CH=N- (a-5); -N=CH-N=CH- (a-6); -CH=N-CH=N- (a-7);

   přičemž jeden nebo dva atomy vodíku ve zbytcích (a-1) až (a-7) mohou být nezávisle nahrazeny vždy halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo trifluormethylskupinou;

   R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

   Ί

   R představuje atom vodíku, alkylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíků nebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   m představuje číslo 1 nebo 2;

   D představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

   B představuje skupinu vzorce NR², CH₂, 0, S, SO nebo S0₂, kde

   R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

   n představuje číslo 0, 1 nebo 2;

   L představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 12 atomy vodíku; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou; alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku

   -52CZ 279344 B6 v alkylové části; arylkarbonylskupinu; aralkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo zbytek obecného vzorce (b-1) až (b-4)

   -Alk-R³ (b-1);

   -Alk-Y-R⁴ (b-2);

   -Alk-z¹-c(=x)-z²-r⁵ (b-3); -CH₂-CHOH-CH₂-O-R⁶ (b-4);

   kde

   R³ představuje kyanoskupinu, arylskupinu nebo zbytek Het;

   R⁴ představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou nebo zbytkem Het;

   R⁵ představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou nebo zbytkem Het;

   R⁶ představuje arylskupinu nebo naftylskupinu;

   Y představuje kyslík, siru, skupinu NR , kde R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

   Ί 2 _{z z} Q

   Z a Z představuje nezávisle vždy kyslík, siru, skupinu NR _z o _z nebo přímou vazbu, přičemž R znamena vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   X představuje kyslík, siru nebo skupinu NR , kde R-^ znamená vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu; a

   Alk nezávisle představuje vždy alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   přičemž Het představuje vždy (i) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocy- klický zbytek, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru a dusík, přičemž nejsou přítomny více než 2 atomy kyslíku a/nebo síry;

   (ii) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru a dusík, který je kondenzován s popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným kruhem prostřednictvím dvou atomů uhlíku, nebo jednoho atomu uhlíku a jednoho atomu dusíku, přičemž ve zbytku přikondenzovaného kruhu jsou obsaženy pouze atomy uhlíku; nebo

   -53CZ 27,9344 B6 (iii) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru nebo dusík, který je kondenzován s popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným heterocyklickým kruhem prostřednictvím dvou atomů uhlíku, nebo jednoho atomu uhlíku a jednoho atomu dusíku, přičemž ve zbytku přikondenzovaného kruhu jsou obsaženy jeden nebo dva heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru a dusík;

   přičemž, pokud Het představuje monocyklický kruhový systém, může být tento systém popřípadě substituován až 4 substituenty; a pokud Het představuje bicyklický kruhový systém, může být tento systém popřípadě substituován až 6 substituenty, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxyskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylaminokarbonylaminoskupinu, oxoskupinu nebo thioskupinu;

   přičemž aryl představuje vždy fenylskupinu, popřípadě substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.
2. 2. Oxazolylderiváty podle nároku 1, kde R představuje vodík, m znamena číslo 1 a R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
3. 3. Oxazolylderiváty podle nároku 1, kde -A¹⁼A²-A³=A⁴- představuje dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH- (a-1) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2); přičemž jeden atom vodíku ve zbytku (a-1) může být nahrazen halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, R představuje H nebo methylskupinu; R¹ představuje vodík, methyl nebo hydroxymethylskupinu; m představuje číslo 1 nebo 2;

   -54CZ 279344 B6

   D představuje methylenskupinu; B představuje iminoskupinu, NCH₃, CH₂, O, S nebo SO; n znamená číslo 0, 1 nebo 2; L představuje vodík; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; cyklohexyl; propenyl; 3-fenylpropenyl; alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, nebo zbytek obecného vzorce (b-1) až

   (b-4) -Alk-R³ (b-1); -Alk-Y-R⁴ (b-2); -Alk-Z¹-C(=X)-Z²-R⁵ (b-3); -CH₂-CHOH-CH₂-O-R⁶ (b-4);

   kde Alk nezávisle představuje vždy alkandiyl s 1 až 4 atomy uhlíku; R³ představuje fenyl, hydroxyfenyl, alkoxyfenyl s 1 až 4 atomy v alkoxylovém zbytku; 3,4,5-trimethoxyfenyl, pyridinyl, thienyl, 2-methyl-5-oxazolyl, 4,5-dihydro-4-ethyl-5-oxo-ΙΗ-tetrazolyl; 2,3-dihydro-6-methyl-3-oxopyridazinyl, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 2-(amino- nebo methylamino)-3,4-dihydro-3,6-dimethyl-4-oxo-5-pyrimidinyl; 2-oxo-2H-l-benzopyranyl; 3,7-dihydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-lH-purin-7-yl; 2,3-dihydro-2-oxo-l-benzimidazolyl nebo zbytek obecného vzorce (c-4-a) (c-4-a), kde G² představuje -CH=CH-CH=CH-, -(CH₂)₄-, -S-(CH₂)₂-, -s-(ch₂)₃, -s-ch=ch-, -n(ch₂)₃, -n=c(ch₃)-ch₂-, -n(ch₃)-n= =C(CH₃)-, -N-(ČH₃)-CH=CH- nebo -CH=C(CH₃)-O-; Y představuje iminoskupinu, atom kyslíku nebo síry; R⁴ představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenfenyl, pyridinyl, halogenpyridinyl, pyrimidinyl, 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl, 1,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl, pyridazinyl, halogenpyridazinyl, 1-methylimidazolyl, thiazolyl, 2-amino-l,3,4-thiadiazolyl, 6-purinyl nebo imidazo/4,5-c/pyridinyl; každý ze symbolu Z a Z nezávisle představuje O, NH nebo přímou vazbu; X představuje O nebo S, R⁵ představuje vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, aminofenyl, alkylfenyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, pyridinyl, aminopyridinyl, aminopyrazinyl, 1-methylpyrrolyl, furanyl nebo 1-methylindolyl a R⁶ představuje fenyl.
4. 4. Oxazolylderiváty podle nároku 3

   Ί 2 3 4 kde· -A —A -A· —A - představuje dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH- (a-1) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2), R představuje vodík; oxazolylový zbytek má strukturu odpovídající vzorci

   -55CZ 279344 B6

   B představuje skupinu NH, S nebo CH₂; n představuje číslo 1; L představuje vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, propenyl, 3-fenylpropenyl nebo zbytek vzorce (b-1), (b-2), (b-3-a) nebo (b-3-b)

   -Alk-R³

   -Alk-Y-R⁴

   -Alk-NH-C(=0)-R⁵~^a -Alk-C(=0) -Z ²-R^5-b (b-1);

   (b-2);

   (b-3-a);

   (b-3-b);

   kde Alk nezávisle představuje alkandiylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; R³ představuje fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, pyridinyl, thienyl, 4,5-dihydro-4-ethyl-5-oxo-lH-tetrazolyl, 2-oxo-2H-l-benzopyranyl, 2-(amino- nebo m.ethylamino)-3,4-dihydro-3,6-dimethyl-4-oxo-5-pyrimidinyl, 6-purinyl nebo zbytek obecného vzorce (c-4-a) (c4-a).

   kde G² představuje -CH=CH-CH=CH-, -(CH₂)₄-, -S-(CH₂)₂~, -S-(CH₂)₃~, -S-CH=CH- nebo N-(CH₃)-N=C(CH₃)-CH₂; Y představuje iminoskupinu nebo kyslík; R⁴ představuje pyrimidinyl, 5-amino-1,3,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, imidazo/4,5-c/pyridinyl nebo 1,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl; R^5-a představuje aminopyrazinyl nebo furanyl; Z² představuje kyslík a R^5-b představuje vodík.
5. 5. Oxazolylderiváty podle nároku 1, kterým je l-/(2-methyl-5-oxazolyl)methyl/-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, jeho solvát nebo farmaceuticky vhodná sůl.

   -56CZ 279344 B6
6. 6. Antialergický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a jako účinnou složku antialergicky účinné množství oxazolylderivátu obecného vzorce I podle nároků 1 až 5.
7. 7. Způsob výroby oxazolylderivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se

   a) meziprodukt obecného vzorce II, kde W¹ představuje reaktivní odstupující skupinu a X¹ představuje kyslík, síru nebo iminoskupinu, nechá reagovat se substituovaným diaminem obecného vzorce III v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I nebo případně sloučeniny obecného vzorce Il-a kterou lze cyklizovat na sloučeninu obecného vzorce I působením alkylhalogenidu, oxidu kovu nebo soli kovu v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci; nebo se.

   b) meziprodukt obecného vzorce IV (IV)

   -57CZ 279344 B6 kde M představuje vodík a B má jiný význam než význam methylenskupiny nebo, kde M představuje alkalický kov nebo kov alkalických zemin a B představuje methylenskupinu, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce kde W představuje reaktivní odstupující skupinu, v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, popřípadě za přítomnosti báze; nebo se

   c) meziprodukt obecného vzorce VI

   R , (ví) ^(CH^ kde W¹ představuje reaktivní odstupující skupinu, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce VII

   D

   I

   N

   M-B—

   N (R¹)™ (VH) kde M a B mají význam uvedený u obecného vzorce IV v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, popřípadě v přítomnosti báze; nebo se

   d) N-alkyluje meziprodukt obecného vzorce XV (XV)

   -58CZ 279344 B6 alkylačním činidlem obecného vzorce XIV

   W^J-D )m

   Ί kde W představuje reaktivní odstupující skupinu a ostatní symboly v obecných vzorcích XIV a XV mají shora uvedený význam, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, v přítomnosti báze; nebo se

   e) sloučenina· obecného vzorce I, kde L představuje benzylskupinu, převede na sloučeninu obecného vzorce I, kde L představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, působením alkylchlorformiátu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo se

   f) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, kde L představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, ve vodném, kyselém nebo zásaditém prostředí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-e nebo se

   g) N-alkyluje sloučenina obecného vzorce I-e alkylačním činidlem obecného vzorce L -W^x (XVI), kde Lf- má stejný význam jako L, ale nepředstavuje vodík, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d nebo se

   h) redukčně N-alkyluje sloučenina obecného vzorce I-e reakčním činidlem obecného vzorce L²=0 (XVII), kde L² představuje geminální dvojmocný zbytek, zvolený ze souboru, zahrnující-59CZ 279344 B6 ho cykloalkyliden se 3 až 6 atomy uhlíku, alkyliden s 1 až 12 atomy uhlíku, alkyliden s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaný zbytkem R³, alkyliden s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaný zbytkem R⁴-Y- nebo alkyliden s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaný zbytkem R⁵-Z²-C(=X)-Z¹-, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za přítomnosti vodíku a hydrogenačního katalyzátoru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d-1;

   (I-d-1) nebo se

   i) alkyluje sloučenina obecného vzorce I-d-3 (I-d-3) reakčním činidlem obecného vzorce R^{4 a}-W¹ (XVIII), kde R* představuje arylskupinu nebo zbytek Het, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, popřípadě v přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d-2 nebo se

   j) alkyluje meziprodukt obecného vzorce R^4-a-Y-H (XIX) sloučeninou obecného vzorce I-d-4

   -60CZ 279344 B6 (I-d-4) v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, popřípadě za přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d-2 (I-d-2) nebo se

   k) sloučenina obecného vzorce I-d-7 (I-d-7) nechá reagovat s reakčním činidlem obecného vzorce R⁵-N=C=Z² (XXII), kde Z² představuje kyslík nebo siru, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d-6

   R ² H\

   R⁵ —NH-C—Z^1-*—Alk—N )—B-Q

   Achá (I-d-6) nebo se

   1) sloučenina obecného vzorce I-d-7 nechá reagovat s reakčním činidlem obecného vzorce R⁵-C(=X)-OH (XXIII) nebo jeho reaktivním derivátem v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d-8

   ÝV

   V;

   .7 '<

   u.

   nebo se'

   m) sloučenina obecného vzorce I-e nechá reagovat s alkenem obecného vzorce L³-alkendiyl-H (XXIV), kde L³ představuje aryl, zbytek Het nebo zbytek vzorce R⁵-Z²-C(=X)- a alkendiylový zbytek sloučeniny obecného vzorce XXIV obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d-9 (I-d-9) nebo se

   n) sloučenina obecného vzorce I-e nechá obecného vzorce XXV reagovat s epoxidem (XXV)

   Ί 2 kde R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce R^-O-CH₂~, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d-10 (I-d-10)

   -62CZ 279344 B6 . ·» a je-li to žádoucí, převádějí se získané sloučeniny obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I o sobě známými transformačními reakcemi funkčních skupin a .dále, je-li to žádoucí, převádějí se sloučeniny obecného vzorce I na své terapeuticky účinné netoxické adiční soli působením kyseliny nebo báze nebo se naopak soli těchto sloučenin převádějí na volné báze nebo volné kyseliny působením alkálie nebo kyseliny a/nebo se připravují stereochemicky isomerní formy těchto sloučenin.