JP4915734B2 - 呼吸器合胞体ウイルス複製阻害剤としてのアミノベンズイミダゾールおよびベンズイミダゾール - Google Patents
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Gは、直接結合、または場合によりヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、Ar1C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、Ar1C1−6アルキルチオ、HO(−CH2−CH2−O)n−、C1−6アルキルオキシ(−CH2−CH2−O)n−またはAr1C1−6アルキルオキシ(−CH2−CH2−O)n−から成る群の置換基から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルカンジイルであり、
nは、各々独立して、1、2、3または4であり、
R1は、Ar1、またはピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジルまたは式
前記一環状もしくは二環状複素環は各々場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、Ar1、Ar1C1−6アルキル、Ar1C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキル−SO2−NR5c、Ar1−SO2−NR5c、C1−6アルキルオキシカルボニル、−C(=O)−NR5cR5d、HO(−CH2−CH2−O)n−、ハロ(−CH2−CH2−O)n−、C1−6アルキルオキシ(−CH2−CH2−O)n−、Ar1C1−6アルキルオキシ(−CH2−CH2−O)n−およびモノーもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ(−CH2−CH2−O)n−から成る群の置換基から独立して選択される1個または可能ならば2個以上、例えば2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
mは、各々独立して、1または2であり、
pは、各々独立して、1または2であり、
tは、各々独立して、0、1または2であり、
Qは、水素、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノであり、
R2aおよびR3aの中の一方はハロ、場合により一置換もしくは多置換されていてもよいC1−6アルキル、場合により一置換もしくは多置換されていてもよいC2−6アルケニル、ニトロ、ヒドロキシ、Ar2、N(R4aR4b)、N(R4aR4b)スルホニル、N(R4aR4b)カルボニル、C1−6アルキルオキシ、Ar2オキシ、Ar2C1−6アルキルオキシ、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニルまたは−C(=Z)Ar2から選択され、そしてR2aおよびR3aの中のもう一方は水素であり、ここで、
=Zは、=O、=CH−C(=O)−NR5aR5b、=CH2、=CH−C1−6アルキル、=N−OHまたは=N−O−C1−6アルキルであり、そして
C1−6アルキルおよびC2−6アルケニル上の任意の置換基は互いに同じであってもよいか或は異なってもよく、各々独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、N(R4aR4b)、N(R4aR4b)スルホニル、Het、Ar2、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキル−S(=O)t、Ar2オキシ、Ar2−S(=O)t、Ar2C1−6アルキルオキシ、Ar2C1−6アルキル−S(=O)t、Het−オキシ、Het−S(=O)t、HetC1−6アルキルオキシ、HetC1−6アルキル−S(=O)t、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニルおよび−C(=Z)Ar2から成る群の置換基から選択され、
R2aが水素ではない場合にはR2bが水素、C1−6アルキルまたはハロゲンでありそしてR3bが水素であり、
R3aが水素ではない場合にはR3bが水素、C1−6アルキルまたはハロゲンでありそしてR2bが水素であり、
R4aおよびR4bは、互いに同じであってもよいか或は異なってもよく、各々独立して、水素、C1−6アルキル、Ar2C1−6アルキル、(Ar2)(ヒドロキシ)C1−6アルキル、Het−C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、モノ−およびジ−(C1−6アルキルオキシ)C1−6アルキル、(ヒドロキシC1−6アルキル)オキシC1−6アルキル、Ar1C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ジヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキルオキシ)(ヒドロキシ)C1−6アルキル、(Ar1C1−6アルキルオキシ)(ヒドロキシ)C1−6アルキル、Ar1オキシ−C1−6アルキル、(Ar1オキシ)(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル、カルボキシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、(C1−4アルキルオキシ)2−P(=O)−C1−6アルキル、(C1−4アルキルオキシ)2P(=O)−O−C1−6アルキル、アミノスルホニル−C1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル−C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、Ar2カルボニル、Het−カルボニル、Ar2C1−6アルキルカルボニル、Het−C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、Ar2スルホニル、Ar2C1−6アルキルスルホニル、Ar2、Het、Het−スルホニル、HetC1−6アルキルスルホニルから成る群の置換基から選択され、
R5aおよびR5bは、互いに同じであってもよいか或は異なってもよく、各々独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、或は
R5aとR5bが一緒になって式−(CH2)s−(ここで、sは4または5である)で表される二価基を形成していてもよく、
R5cおよびR5dは、互いに同じであってもよいか或は異なってもよく、各々独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、或は
R5cとR5dが一緒になって式−(CH2)s−(ここで、sは4または5である)で表される二価基を形成していてもよく、
R6aは、水素、C1−6アルキル、Ar1、Ar1C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、Ar1カルボニル、Ar1C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、Ar1スルホニル、Ar1C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、(カルボキシル)−C1−6アルキル、(C1−6アルキルオキシカルボニル)−C1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル、アミノスルホニルC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルC1−6アルキル、Het、Het−C1−6アルキル、Het−カルボニル、Het−スルホニル、Het−C1−6アルキルカルボニルであり、
R6bは、水素、C1−6アルキル、Ar1またはAr1C1−6アルキルであり、
R6cは、C1−6アルキル、Ar1またはAr1C1−6アルキルであり、
Ar1は、フェニルであるか、或はハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシから選択される1個以上、例えば2、3または4個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ar2は、フェニル、C5−7シクロアルキルと縮合しているフェニル、またはハロ、シアノ、C1−6アルキル、Het−C1−6アルキル、Ar1−C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C2−6アルケニル、シアノC2−6アルケニル、R6b−O−C3−6アルケニル、C2−6アルキニル、シアノC2−6アルキニル、R6b−O−C3−6アルキニル、Ar1、Het、R6b−O−、R6b−S−、R6c−SO−、R6c−SO2−、R6b−O−C1−6アルキル−SO2−、−N(R6aR6b)、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルチオ、R6c−C(=O)−、R6b−O−C(=O)−、N(R6aR6b)−C(=O)−、R6b−O−C1−10アルキル、R6b−S−C1−6アルキル、R6c−S(=O)2−C1−6アルキル、N(R6aR6b)−C1−6アルキル、R6c−C(=O)−C1−6アルキル、R6b−O−C(=O)−C1−6アルキル、N(R6aR6b)−C(=O)−C1−6アルキル、R6c−C(=O)−NR6b−、R6c−C(=O)−O−、R6c−C(=O)−NR6b−C1−6アルキル、R6c−C(=O)−O−C1−6アルキル、N(R6aR6b)−S(=O)2−、H2N−C(=NH)−から選択される1個以上、例えば2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルであり、
Hetは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、インドリルから選択される複素環であり、ここで、前記複素環は各々が場合によりオキソ、アミノ、Ar1、C1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、Ar1C1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノで置換されていてもよくかつ場合により更に1個または2個のC1−4アルキル基で置換されていてもよい]
で描写可能なRSV複製阻害剤、これらのプロドラッグ、N−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態に関する。
で表される化合物に関する。
で表されるに関する。
R9、R10、R11は、互いに独立して、式(I)で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかの定義で明記した如きAr2上の置換基と同じ意味を有し、そしてR10および/またはR11はまた水素であってもよい]
で表される化合物に関する。
Alkは、C1−6アルカンジイルであり、
R9、R10、R11は、互いに独立して、式(I)で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかの定義で明記した如きAr2上の置換基と同じ意味を有し、そしてR10および/またはR11はまた水素であってもよい]
で表される化合物に関する。
基Alk、R9、R10、R11は、この上に明記した通りであるか或は本明細書に明記した式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかに明記した通りであり、そして基R6aおよびR6bは、本明細書に明記した式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で明記した通りである]
で表される化合物を包含するサブグループである。
より好適には、R9、R10が互いに独立してC1−6アルキルまたはR6b−O−C1−6アルキルでありそしてR11が水素であるか、或は
更により好適には、R9、R10がC1−6アルキルでありそしてR11が水素であるか、或は
R9がC1−6アルキルであり、R10がR6b−O−C1−6アルキルでありそしてR11が水素である。
(a)R1がAr1ではないか、或は
(b)R1がAr1または一環状複素環[これは式(I)で表される化合物の定義またはこれのサブグループのいずれかに明記する如くである]である、
式(I)で表される化合物または本明細書に明記する式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(c)R1が場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、Ar1、Ar1C1−6アルキル、Ar1C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキル−SO2−NR4a−、Ar1−SO2−NR4a−、C1−6アルキルオキシカルボニル、−C(=O)−NR4aR4b、HO(−CH2−CH2−O)n−、ハロ(−CH2−CH2−O)n−、C1−6アルキルオキシ(−CH2−CH2−O)n−、Ar1C1−6アルキルオキシ(−CH2−CH2−O)n−およびモノーもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ(−CH2−CH2−O)n−から成る群から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいピリジルであるか、或はより特別には、
(d)R1がヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロ、C1−6アルキルオキシ、Ar1C1−6アルキルオキシおよび(C1−6アルキルオキシ)C1−6アルキルオキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基で置換されているピリジルであり、好適には
(e)R1がヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロおよびC1−6アルキルオキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基で置換されているピリジルであるか、或は
(f)R1がヒドロキシおよびC1−6アルキルから成る群から独立して選択される1または2個の置換基で置換されているピリジルであり、より好適には
(g)R1がヒドロキシおよびC1−6アルキルで置換されているピリジルであるか、或はより好適には
(h)R1がヒドロキシおよびメチルで置換されているピリジルであるか、或は
(i)R1が3−ヒドロキシ−6−メチルピリジ−2−イルである、
式(I)で表される化合物または本明細書に明記する式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(j)R1がAr1、キノリニル、ベンズイミダゾリル、式
(k)R1がAr1、キノリニル、ベンズイミダゾリル、またはmが2である式(c−4)で表される基、ピラジニルまたはピリジルであり、ここで、
(j)および(k)中の基の各々が場合により式(I)で表される化合物の定義で明記した置換基で置換されていてもよく、特にピリジルがこの上の(a)から(i)に明記した如く置換されていてもよい、
式(I)で表される化合物または本明細書に明記する式(I)で表される化合物のサブグループのいずれも含まれる。
(l)R1がAr1、キノリニル、ベンズイミダゾリル、またはmが2である式(c−4)で表される基、ピラジニルまたはピリジルであり、ここで、前記基の各々が場合によりハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、Ar1C1−6アルキルオキシ、(C1−6アルキルオキシ)C1−6アルキルオキシから成る群から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよいか、或はより具体的には、
(m)R1がAr1、キノリニル、ベンズイミダゾリル、またはmが2である式(c−4)で表される基、ピラジニルまたはピリジルであり、ここで、前記基の各々が場合によりハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ベンジルオキシから成る群から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよいか、或はより具体的には、
(n)R1が場合によりハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシから成る群から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよいフェニル;キノリニル;mが2で場合によりC1−6アルキルから選択される2個以下の基で置換されていてもよい基(c−4);場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいベンズイミダゾリル;場合によりヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ベンジルオキシおよびC1−6アルキルオキシから選択される1または2個の基で置換されていてもよいピリジル;場合によりC1−6アルキルから選択される3個以下の基で置換されていてもよいピラジニル;またはこの上の(a)−(i)に明記した如く置換されているか或は場合により置換されていてもよいピリジルであるか、或は
(o)R1が場合によりハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシから成る群から選択される1または2個の基で置換されていてもよいフェニルであるか、
(p)R1がキノリニルであるか、
(q)R1がmが2で場合によりC1−6アルキルから選択される2個以下の基で置換されていてもよい基(c−4)であるか、
(r)R1が場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいベンズイミダゾリル;場合によりヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ベンジルオキシおよびC1−6アルキルオキシから選択される1または2個の基で置換されていてもよいピリジルであるか、
(s)R1が場合によりC1−6アルキルから選択される3個以下の基で置換されていてもよいピラジニルである、
式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれも含まれる。
(a)R4aおよびR4bが各々独立して水素、C1−6アルキル、Ar2C1−6アルキル、(Ar2)(ヒドロキシ)C1−6アルキル、Het−C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、モノ−およびジ−(C1−6アルキルオキシ)C1−6アルキル、(ヒドロキシC1−6アルキル)オキシC1−6アルキル、Ar1C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ジヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキルオキシ)(ヒドロキシ)C1−6アルキル、(Ar1C1−6アルキルオキシ)(ヒドロキシ)C1−6アルキル、Ar1オキシ−C1−6アルキル、(Ar1オキシ)(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル、カルボキシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、(C1−4アルキルオキシ)2−P(=O)−C1−6アルキル、(C1−4アルキルオキシ)2P(=O)−O−C1−6アルキル、アミノスルホニル−C1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル−C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、Ar2カルボニル、Het−カルボニル、Ar2C1−6アルキルカルボニル、Het−C1−6アルキルカルボニル、Ar2およびHetから選択されるか、或は
(b)R4aおよびR4bが各々独立して水素、C1−6アルキル、Ar2C1−6アルキル、(Ar2)(ヒドロキシ)C1−6アルキル、Het−C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、モノ−およびジ−(C1−6アルキルオキシ)C1−6アルキル、(ヒドロキシC1−6アルキル)オキシC1−6アルキル、Ar1C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ジヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキルオキシ)(ヒドロキシ)C1−6アルキル、(Ar1C1−6アルキルオキシ)(ヒドロキシ)C1−6アルキル、Ar1オキシ−C1−6アルキル、(Ar1オキシ)(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル、カルボキシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、(C1−4アルキルオキシ)2−P(=O)−C1−6アルキル、(C1−4アルキルオキシ)2P(=O)−O−C1−6アルキル、アミノスルホニル−C1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル−C1−6アルキル、Ar2およびHetから選択されるか、或は
(c)R4aおよびR4bが各々独立して水素、C1−6アルキル、Ar2C1−6アルキル、(Ar2)(ヒドロキシ)C1−6アルキル、Het−C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキルオキシ)C1−6アルキル、(ヒドロキシC1−6アルキル)オキシC1−6アルキル、Ar1C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、Ar1オキシ−C1−6アルキル、(Ar1オキシ)(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル、カルボキシルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル、(C1−4アルキルオキシ)2−P(=O)−C1−6アルキル、(C1−4アルキルオキシ)2P(=O)−O−C1−6アルキル、アミノスルホニル−C1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル−C1−6アルキルおよびAr1から選択されるか、或は
(d)R4aおよびR4bが各々独立して水素、C1−6アルキル、(Ar2)(ヒドロキシ)C1−6アルキル、Het−C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキルオキシ)C1−6アルキル、(ヒドロキシC1−6アルキル)オキシC1−6アルキル、Ar1C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、Ar1オキシ−C1−6アルキル、(Ar1オキシ)(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル、カルボキシル−C1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル、(C1−4アルキルオキシ)2−P(=O)−C1−6アルキル、(C1−4アルキルオキシ)2P(=O)−O−C1−6アルキル、アミノスルホニル−C1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル−C1−6アルキルおよびAr1から選択される、
式(I)で表される化合物または本明細書に明記する式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(e)R4aおよびR4bが各々独立して水素、モルホリニル−C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキルオキシ)C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル、カルボキシル−C1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル、アミノスルホニル−C1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル−C1−6アルキルおよびAr1から選択されるか、或は
(f)R4aおよびR4bが各々独立して水素、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキルオキシ)C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル、カルボキシルC1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル−C1−6アルキルから選択されるか、或は
(g)R4aおよびR4bが各々独立して水素、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキルから選択されるか、或は
(h)R4aおよびR4bが各々独立して水素、ヒドロキシC1−6アルキルおよびアミノカルボニルC1−6アルキルから選択される、
式(I)で表される化合物または本明細書に明記する式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)Ar2がフェニル、C5−7シクロアルキルと縮合しているフェニル、またはハロ、シアノ、C1−6アルキル、Het−C1−6アルキル、Ar1−C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C2−6アルケニル、シアノC2−6アルケニル、R6b−O−C3−6アルケニル、C2−6アルキニル、シアノC2−6アルキニル、R6b−O−C3−6アルキニル、Ar1、Het、R6b−O−、R6b−S−、R6c−SO−、R6c−SO2−、R6b−O−C1−6アルキル−SO2−、−N(R6aR6b)、CF3、CF3−オキシ、CF3−チオ、R6c−C(=O)−、R6b−O−C(=O)−、N(R6aR6b)−C(=O)−、R6b−O−C1−6アルキル、R6b−S−C1−6アルキル、R6c−S(=O)2−C1−6アルキル、N(R6aR6b)−C1−6アルキル、R6c−C(=O)−C1−6アルキル、R6b−O−C(=O)−C1−6アルキル、N(R6aR6b)−C(=O)−C1−6アルキル、R6c−C(=O)−NR6b−、R6c−C(=O)−O−、R6c−C(=O)−NR6b−C1−6アルキル、R6c−C(=O)−O−C1−6アルキル、N(R6aR6b)−S(=O)2−、H2N−C(=NH)−から選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであるか、
(b)Ar2がフェニル、C5−7シクロアルキルと縮合しているフェニル、またはハロ、シアノ、C1−6アルキル、Het−C1−6アルキル、Ar1−C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C2−6アルケニル、シアノC2−6アルケニル、R6b−O−C3−6アルケニル、C2−6アルキニル、シアノC2−6アルキニル、R6b−O−C3−6アルキニル、Ar1、Het、R6b−O−、R6b−S−、R6c−SO−、R6c−SO2−、R6b−O−C1−6アルキル−SO2−、−N(R6aR6b)、CF3、R6c−C(=O)−、R6b−O−C(=O)−、N(R6aR6b)−C(=O)−、R6b−O−C1−6アルキル、R6b−S−C1−6アルキル、R6c−S(=O)2−C1−6アルキル、N(R6aR6b)−C1−6アルキル、R6c−C(=O)−C1−6アルキル、R6b−O−C(=O)−C1−6アルキル、N(R6aR6b)−C(=O)−C1−6アルキル、R6c−C(=O)−NR6b−、H2N−C(=NH)−から選択される1、2または3個の置換基、または1または2個の置換基で置換されているフェニルであるか、
(c)Ar2がフェニル、C5−7シクロアルキルと縮合しているフェニル、またはハロ、シアノ、C1−6アルキル、Het−C1−6アルキル、Ar1−C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C2−6アルケニル、シアノC2−6アルケニル、R6b−O−C3−6アルケニル、C2−6アルキニル、シアノC2−6アルキニル、R6b−O−C3−6アルキニル、Ar1、Het、R6b−O−、R6b−S−、R6c−SO2−、−N(R6aR6b)、CF3、R6b−O−C(=O)−、N(R6aR6b)−C(=O)−、R6b−O−C1−6アルキル、R6b−S−C1−6アルキル、R6c−S(=O)2−C1−6アルキル、N(R6aR6b)−C1−6アルキル、R6c−C(=O)−C1−6アルキル、R6b−O−C(=O)−C1−6アルキル、N(R6aR6b)−C(=O)−C1−6アルキル、R6c−C(=O)−NR6b−から選択される1、2または3個、または1または2個の置換基で置換されているフェニルであるか、
(d)Ar2がフェニル、C5−7シクロアルキルと縮合しているフェニル、またはC1−6アルキル、Het−C1−6アルキル、Ar1−C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C2−6アルケニル、シアノC2−6アルケニル、R6b−O−C3−6アルケニル、C2−6アルキニル、シアノC2−6アルキニル、R6b−O−C3−6アルキニル、R6b−O−C1−6アルキル、R6b−S−C1−6アルキル、R6c−S(=O)2−C1−6アルキル、N(R6aR6b)−C1−6アルキル、R6b−O−C(=O)−C1−6アルキル、N(R6aR6b)−C(=O)−C1−6アルキルから選択される1、2または3個、または1または2個の置換基で置換されているフェニルであるか、
(e)Ar2がフェニルであるか、或はC1−6アルキル、Het−C1−6アルキル、Ar1−C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C2−6アルケニル、シアノC2−6アルケニル、ヒドロキシ−C3−6アルケニル、C2−6アルキニル、シアノC2−6アルキニル、ヒドロキシ−C3−6アルキニル、R6b−O−C1−6アルキル、アミノ−S(=O)2−C1−6アルキル、N(R6aR6b)−C1−6アルキル、R6b−O−C(=O)−C1−6アルキル、アミノ−C(=O)−C1−6アルキル、モノ−およびジ−C1−6アルキルアミノ−C(=O)−C1−6アルキルから選択される1、2または3個、または1または2個の置換基で置換されているフェニルであるか、
(f)Ar2がフェニルであるか、或はC1−6アルキル、Het−C1−6アルキル、Ar1−C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C2−6アルケニル、シアノC2−6アルケニル、C2−6アルキニル、シアノC2−6アルキニル、R6b−O−C1−6アルキル、アミノ−S(=O)2−C1−6アルキル、R6b−O−C(=O)−C1−6アルキル、アミノ−C(=O)−C1−6アルキル、モノ−およびジ−C1−6アルキルアミノ−C(=O)−C1−6アルキルから選択される1、2または3個、または1または2個の置換基で置換されているフェニルであるか、
(g)Ar2がフェニルであるか、或はC1−6アルキル、R6b−O−C1−6アルキルおよびアミノ−C(=O)−C1−6アルキルから選択されるか或はC1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキルおよびアミノ−C(=O)−C1−6アルキルから選択される1、2または3個、または1または2個の置換基で置換されているフェニルである、
式(I)で表される化合物または本明細書に明記する式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(h)Ar2がC1−6アルキル、Het−C1−6アルキル、Ar1−C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C2−6アルケニル、シアノC2−6アルケニル、C2−6アルキニル、シアノC2−6アルキニル、R6b−O−C1−6アルキル、アミノ−S(=O)2−C1−6アルキル、R6b−O−C(=O)−C1−6アルキル、アミノ−C(=O)−C1−6アルキル、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ−C(=O)−C1−6アルキルで置換されておりかつ場合により更にこの上の制限(a)から(g)に挙げたAr2の置換基の1個または2個で置換されていてもよいフェニルであるか、或は
(i)Ar2がR6b−O−C1−6アルキル、アミノ−C(=O)−C1−6アルキルで置換されているフェニルであるか、或はヒドロキシ−C1−6アルキル、アミノ−C(=O)−C1−6アルキルで置換されておりかつ場合により更にこの上の制限(a)から(g)に挙げたAr2上の置換基の1個または2個で置換されていてもよいフェニルである、
式(I)で表される化合物または本明細書に明記する式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R6aが特に水素、C1−6アルキル、Ar1、Ar1C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、Ar1カルボニル、Ar1C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、(カルボキシル)−C1−6アルキル、(C1−6アルキルオキシカルボニル)−C1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル、アミノスルホニルC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルC1−6アルキル、Het、Het−C1−6アルキル、Het−カルボニル、Het−C1−6アルキルカルボニルであるか、
(b)R6aがより詳細には水素、C1−6アルキル、Ar1、Ar1C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、(カルボキシル)−C1−6アルキル、(C1−6アルキルオキシカルボニル)−C1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル、アミノスルホニルC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルC1−6アルキル、Het、Het−C1−6アルキルであるか、
(c)R6aが更に詳細には水素、C1−6アルキル、Ar1C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、(カルボキシル)−C1−6アルキル、(C1−6アルキルオキシカルボニル)−C1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル、アミノスルホニルC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルC1−6アルキル、Het−C1−6アルキルであるか、
(d)R6aが更に詳細には水素、C1−6アルキル、Ar1C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、(カルボキシル)−C1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、アミノスルホニルC1−6アルキル、モルホリニルC1−6アルキルであり、(e)R6aが更に詳細には水素、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、アミノスルホニルC1−6アルキルであるか、或は
(e)R6aが水素、C1−6アルキル、Ar1またはAr1C1−6アルキルであるか、或はR6aが水素またはC1−6アルキルであるか、或はR6aが水素である、
式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(f)R6bが好適には水素またはC1−6アルキルであるか、より好適には水素であり、
(g)R6cが好適にはC1−6アルキルである、
式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)Ar1は好適にはフェニルであるか、或はハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−6アルキルオキシから選択される3個以下の置換基または2個以下の置換基、または1個の置換基で置換されているフェニルであるか、
(b)Ar1はより好適にはフェニルであるか、或はハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシから選択される3個以下の置換基または2個以下の置換基、または1個の置換基で置換されているフェニルであるか、
(c)Ar1はより好適にはフェニルであるか、或はハロおよびC1−6アルキルから選択される3個以下の置換基または2個以下の置換基、または1個の置換基で置換されているフェニルである。
(a)Hetがテトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、インドリルであり、それが場合によりオキソ、アミノ、Ar1、C1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、Ar1C1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノで置換されていてもよくかつ場合により更に1個または2個のC1−4アルキル基で置換されていてもよいか、或は
(b)Hetがテトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、インドリルであり、それが場合によりオキソ、アミノ、Ar1、C1−4アルキル、アミノC1−4アルキルで置換されていてもよくかつ場合により更に1個または2個のC1−4アルキル基で置換されていてもよいか、或は
(c)Hetがフラニル、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、キノリニル、インドリニル(場合により1個または2個のC1−4アルキル基で置換されていてもよい)であるか、或は
(d)Hetが場合により1個または2個のC1−4アルキル基で置換されていてもよいモルホリニルであるか、或は
(d)Hetがモルホリニルである、
式(I)で表される化合物または本明細書に明記する式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R2aおよびR3aの中の一方が−N(R4aR4b)、(R4aR4b)N−CO−、C1−6アルキル[ヒドロキシ、シアノ、Ar2、Hetまたは−N(R4aR4b)から選択される1または2個の置換基で置換されている]およびC2−6アルケニル[シアノまたはAr2で置換されている]から選択されそしてR2aおよびR3aの中のもう一方が水素であるか、或は
(b)R2aおよびR3aの中の一方が−N(R4aR4b)、(R4aR4b)N−CO−;場合によりヒドロキシ、シアノ、Ar2、Hetまたは−N(R4aR4b)で置換されていてもよいC1−6アルキル;ヒドロキシおよびAr2で置換されているC1−6アルキルおよびシアノまたはAr2で置換されているC2−6アルケニルから選択されそしてR2aおよびR3aの中のもう一方が水素であるか、或は
(c)R2aおよびR3aの中の一方が(R4aR4b)N−CO−;場合によりヒドロキシ、Ar2、Hetまたは−N(R4aR4b)で置換されていてもよいC1−6アルキル;およびAr2で置換されているC2−6アルケニルから選択されそしてR2aおよびR3aの中のもう一方が水素であり、そして
R2aが水素ではない場合にはR2bが水素、C1−6アルキルまたはハロゲンでありそしてR3bが水素であり、
R3aが水素ではない場合にはR3bが水素、C1−6アルキルまたはハロゲンでありそしてR2bが水素であり、
Ar2、Het、R4aおよびR4bが式(I)で表される化合物の定義または本明細書に明記するサブグループのいずれかに示した通りである、
式(I)で表される化合物に関する。
(d)R2aおよびR3aの中の一方が(R4aR4b)N−CO−;場合によりヒドロキシ、Ar2、Hetまたは−N(R4aR4b)で置換されていてもよいC1−6アルキル;およびAr1で置換されているC2−6アルケニルから選択されそしてR2aおよびR3aの中のもう一方が水素であるか、或は
(e)R2aおよびR3aの中の一方が(R4a)HN−CO−;場合によりヒドロキシ、Ar2、Het、−NH(R4a)または−N(R4a)Ar2で置換されていてもよいC1−6アルキル;およびAr1で置換されているC2−6アルケニルから選択されそしてR2aおよびR3aの中のもう一方が水素であるか、或は
(f)R2aおよびR3aの中の一方が場合によりヒドロキシ、Ar2、Het、−NH(R4a)または−N(R4a)Ar2で置換されていてもよいC1−6アルキルでありそしてR2aおよびR3aの中のもう一方が水素であるか、或は
(g)R2aおよびR3aの中の一方が場合によりヒドロキシ、Ar2、−NH(R4a)または−N(R4a)Ar2で置換されていてもよいC1−6アルキルでありそしてR2aおよびR3aの中のもう一方が水素であるか、
(h)R2aおよびR3aの中の一方が場合により−NH(R4a)または−N(R4a)Ar2で置換されていてもよいC1−6アルキルでありそしてR2aおよびR3aの中のもう一方が水素であるか、
(i)R2aおよびR3aの中の一方が場合により−NH(R4a)で置換されていてもよいC1−6アルキルでありそしてR2aおよびR3aの中のもう一方が水素であるか、
(j)R2aおよびR3aの中の一方が場合により−N(R4a)Ar2で置換されていてもよいC1−6アルキルでありそしてR2aおよびR3aの中のもう一方が水素であるか、
R2aが水素ではない場合にはR2bが水素またはC1−6アルキルでありそしてR3bが水素であり、
R3aが水素ではない場合にはR3bが水素またはC1−6アルキルでありそしてR2bが水素であり、
Ar2、Het、R4aおよびR4bが式(I)で表される化合物の定義または本明細書に明記するサブグループのいずれかに示した通りである、
式(I)で表される化合物に関する。
R4aがAr2であり、そして
R4bがC1−6アルキル、Ar2C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、Ar1C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、(C1−6アルキルオキシ)(ヒドロキシ)C1−6アルキル、(Ar1C1−6アルキルオキシ)(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、HetまたはHet−C1−6アルキルである、
式(I)で表される化合物に関する。
[実施例]
LCT:100から900amuまで走査するモードである正モードのエレクトロスプレーイオン化;Xterra MS C18(Waters、Milford、MA)5μm、3.9x150mm);流量1ml/分。2種類の可動相(可動相A:6.5mMの酢酸アンモニウムが85%+アセトニトリルが15%;可動相B:6.5mMの酢酸アンモニウムが20%+アセトニトリルが80%)を用いて、Aが100%が3分間そして5分間かけてBが100%に至らせ、Bが100%が6分間そして3分かけてAが100%に至らせ、そして再びAが100%の平衡状態が3分間の勾配で流した。
ZQ:100から1000amuまで走査する正と負の両方の(脈動)モードのエレクトロスプレーイオン化;Xterra RP C18(Waters、Milford、MA)5μm、3.9x150mm);流量1ml/分。2種類の可動相(可動相A:6.5mMの酢酸アンモニウムが85%+アセトニトリルが15%;可動相B:6.5mMの酢酸アンモニウムが20%+アセトニトリルが80%)を用いて、Aが100%が3分間そして5分間かけてBが100%に至らせ、Bが100%が6分間そして3分かけてAが100%に至らせ、そして再びAが100%の平衡状態が3分間の勾配条件で流した。
a−1(0.0268モル)とa−2(0.0321モル)と炭酸カリウム(0.0938モル)をジメチルホルムアミド(100ml)に入れることで生じさせた混合物を70℃で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を2−プロパノンで取り上げた。沈澱物を濾過した。その母層の溶媒を蒸発させた。その残留物(13.6g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが92/8/0.5;20−45μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでa−3とa−4(50/50)の混合物を6.2g得た(全収率71%)。
中間体a−5およびa−6の製造:
a−3とa−4の混合物(0.0184モル)をテトラヒドロフラン(THF)(100ml)に入れて、これに窒素流下0℃で水素化リチウムアルミニウム(0.0367モル)を分割して加えた。この混合物を5℃で30分間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。0℃で酢酸エチル(5ml)に続いてH2O(5ml)を滴下した。この混合物をセライトの上に置いて濾過した。セライトをTHFに続いて水で洗浄した。その濾液にメタノールが10%のCH2Cl2溶液による抽出を受けさせた。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その残留物(5g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが92/8/0.5;15−40μm)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでa−5を1.45g(28%、融点:>250℃)およびa−6を1.4g(27%、融点:222℃)得た。
中間体a−7の製造:
a−5(0.0035モル)をCH2Cl2/THF(50ml、50/50)とメタノール(5ml)に入れることで生じさせた混合物にMnO2(10g)を加えた。この反応物を室温で3時間撹拌した後、セライトの上に置いて濾過した。セライトをCH2Cl2/メタノール(90/10)で洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせることでa−7を0.6g(60%)得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
中間体a−8の製造:
この中間体の調製を中間体a−7の調製手順と類似した手順で実施した。
式a−9およびa−10で表される化合物の製造:
変法1:a−7(0.0017モル)とCH2Cl2(15ml)の混合物に室温でメタ−メチルアニリン(0.0017モル)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。室温で酢酸(0.5ml)およびNaBH3CN(0.0017モル)を加えた。この反応混合物を室温で5時間撹拌し、K2CO3で飽和状態の水の中に注ぎ込んだ後、CH2Cl2で抽出した。その有機層をH2Oで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.45g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが90/10/0.5;15−35μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.26g、40%)を2−プロパノン/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで2−[2−アミノ−6−(mトリルアミノ−メチル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−6−メチル−ピリジン−3−オールを0.195g得た(30%、化合物1、融点:234℃)。
変法2:a−7(0.001モル)とメタ−(OCF3)−アニリン(0.0015モル)と担持されているシアノ−ボロハイドライド(0.0021モル)と酢酸(6滴)をメタノールに入れることで生じさせた混合物を室温で48時間撹拌した後、濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をCH2Cl2/メタノールで取り上げた。その有機層を10%のK2CO3溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.42g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが93/7/0.5;15−35μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.15g、32%)をCH3CN/メタノールから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで2−{2−アミノ−6−[(3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−6−メチル−ピリジン−3−オールを0.085g得た(18%、化合物4、融点:156℃)。
変法3:a−7(0.000177モル)をメタノール(7ml)に入れることで生じさせた溶液にオルソ−メチルアニリン(0.000265モル)を加えた。次に、酢酸(3滴)および固体状担体に担持されているシアノボロハイドライド(0.000265モル)を加えた。反応を室温で48時間実施した。その担持されている反応体を濾別した。その濾液にトリエチルアミン(0.2ml)を加えた。溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが90/10/0.5;10μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.050g、65%)をジイソプロピル−エーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで2−[2−アミノ−6−(o−トリルアミノ−メチル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−6−メチル−ピリジン−3−オールの酢酸塩を0.027g得た(35%、化合物8、融点:120℃)。
b−1(0.0014モル)をCH2Cl2(10ml)に入れることで生じさせた5℃の溶液にSOCl2(0.0021モル)を滴下した。この混合物を室温で4時間撹拌した。沈澱物を濾過し、CH2Cl2に続いてジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥させることでb−2を0.49g(100%)得た。
式b−3で表される化合物の製造:
変法1: b−2(0.0008モル)と(N−エタノール)−メタ−メチルアニリン(0.0013モル)と炭酸カリウム(0.003モル)をジメチルホルムアミド(5ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で12時間撹拌し、水の中に注ぎ込んだ後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.4g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが93/7/0.5;15−35μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.13g、35%)をメタノールから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで2−(2−アミノ−6−{[(2−ヒドロキシ−エチル)−m−トリル−アミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−6−メチル−ピリジン−3−オールを0.06g得た(16%、化合物129、融点:210℃)。
変法2:
a)3−ブロモ−アニリン(0.029モル)をトルエン(50ml)に入れることで生じさせた溶液に3−ブロモ−酪酸エチルエステル(0.029モル)およびトリエチルアミン(0.0436モル)を加えた。この反応物を還流下で12時間撹拌した後、室温に冷却した。沈澱物を濾別した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン:AcOEtが80/20;20−45μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−酪酸エチルエステルを5g得た(60%、融点:65℃)。
b)LiAlH4(0.00786モル)をテトラヒドロフラン(15ml)に入れることで生じさせたスラリーにN2流下5℃で4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−酪酸エチルエステル(0.00524モル)をテトラヒドロフラン(15ml)に入れて滴下した。この反応物を5℃で1時間撹拌した。酢酸エチルと水を注意深く加えた。この反応物にCH2Cl2/メタノール(90/10)混合物による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4で)させた後、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが96/4/0.3;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで4−(3−ブロモフェニルアミノ)−ブタン−1−オールを0.76g(60%)得た。
c)2−(2−アミノ−6−{[(3−ブロモ−フェニル)−(4−ヒドロキシ−ブチル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−6−メチル−ピリジン−3−オール(化合物139、融点:120℃、ゴム)の合成を4−(3−ブロモフェニルアミノ)−ブタン−1−オールから出発して化合物b−3の合成の変法1に記述した手順に類似した方法で実施した。
変法3:
a)3−(3−ブロモ−アニリン)−プロピオン酸エチルエステル(0.0037モル)とメタノール中飽和状態のNH3溶液(15ml)の混合物をPARR装置に入れて80℃に12時間加熱した。この反応物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン:酢酸エチルが80/20;20−45μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで3−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−プロピオンアミドを0.75g(83%)得た。
b)3−[[2−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イルメチル]−(3−ブロモ−フェニル)−アミノ]−プロピオンアミド(化合物137、融点:245℃)の合成を3−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−プロピオンアミドから出発して化合物b−3の合成の変法1に記述した手順に類似した方法で実施した。
変法4:
a)2−エタノール−アニリン(0.0036モル)をCH3CN(15ml)に入れることで生じさせた溶液にK2CO3(0.0109モル)および4−(2−クロロ−エチル)−モルホリン(1 HCl)(0.0036モル)を加えた。この反応物を80℃で24時間撹拌した後、室温に冷却した。沈澱物を濾別した後、CH3CNで濯いだ。その溶液に濃縮を減圧下で受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが98/2/0.1;35−70μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで2−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−フェニル]−エタノールを0.7g(77%)得た。
b)2−(2−アミノ−6−{[[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−6−メチル−ピリジン−3−オール(化合物160、融点:184℃)の合成を2−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−フェニル]−エタノールから出発して化合物b−3の合成の変法1に記述した手順に類似した方法で実施した。
変法5:
3−{[2−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イルメチル]−m−トリル−アミノ}−プロピオン酸エチルエステル(0.000464モル)を水(10ml)とテトラヒドロフラン(10ml)の混合物に入れることで生じさせた溶液に水酸化リチウム水化物(0.00093モル)を加えた。この反応物を室温で12時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した後、その溶液を水中1NのHCl溶液で酸性にしてpHを4にした。沈澱物を濾別し、水に続いてジエチルエーテルで濯いだ後、乾燥させることで3−{[2−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イルメチル]−m−トリル−アミノ}−プロピオン酸を0.157g得た(76%、化合物161、融点:165℃)。
変法6:
a)b−2(0.0016モル)とN−(エチルアミノ−Boc)−メタ−メチルアニリン(0.0016モル)とK2CO3(0.0048モル)をジメチルホルムアミド(10ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で12時間撹拌した。この反応物を水の中に注ぎ込んだ後、CH2Cl2/メタノールで抽出した。その有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(4g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが95/5/0.5;10μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで2−{2−アミノ−6−[(プロピル−m−トリル−アミノ)−メチル]−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−6−メチル−ピリジン−3−オール(b−4)を0.11g(13%)得た。
b)b−4(0.0002モル)を2−プロパノール(15ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に2−プロパノール中5−6NのHCl溶液(0.5ml)を加えた。この混合物を60℃で2時間撹拌した後、室温に冷却した。沈澱物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで2−(2−アミノ−6−{[(2−アミノ−エチル)−m−トリル−アミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−6−メチル−ピリジン−3−オールのHCl塩を0.075g得た(65%、化合物131、融点:200℃)。
中間体c−1(0.051モル)とK2CO3(0.053モル)をDMF(150ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に中間体c−2(0.051モル)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をCH2Cl2で取り上げた。その有機層をH2Oで洗浄し、NaClで飽和させ、乾燥(MgSO4で)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(24g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが96/4/0.1;20−45μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体c−3+c−4を13.4g(63%)得た。
中間体c−5およびc−6の製造
c−3+c−4(0.031モル)をTHF(150ml)に入れることで生じさせた混合物にN2流下5℃でLiAIH4(0.0619モル)を分割して加えた。この混合物を5℃で30分間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。H2O(10ml)を0℃でゆっくり滴下した。EtOAc(100ml)を加えた。この混合物をセライトの上に置いて濾過した。セライトをEtOAcに続いてCH2Cl2/CH3OHで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をCH2Cl2/CH3OHで取り上げた。その有機層をH2Oで洗浄し、乾燥(MgSO4で)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(10.2g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが96/4/0.5;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体c−5(26%、融点:216℃)と中間体c−6(20%)を3g得た。
中間体c−7の製造:
c−5(0.008モル)をCH2Cl2(200ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にMnO2(20g)を分割して加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した後、セライトの上に置いて濾過した。セライトをCH2Cl2/CH3OH(70/30)で洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。中間体c−7の収量:2.65g(89%、融点:199℃)。
中間体c−8の製造:
この中間体の合成を中間体c−7に記述した手順に従って実施した。
d−1(0.0292モル)とd−2(0.0438モル)とNEt3(0.0584モル)をCH3CN(150ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら12時間還流させた後、室温に冷却しそして溶媒を蒸発させた。その混合物を水の中に注ぎ込んだ後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4で)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(12.5g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/EtOAcが96/4;20−45μm)で精製した。中間体d−3の収量:2g(45%、融点:140℃)。
中間体d−4の製造
d−3(0.0081モル)とラネーニッケル(3g)をCH3OH(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を室温で2時間受けさせた後、セライトを用いて濾過した。セライトをCH3OHで洗浄した。その濾液に濃縮を受けさせることで中間体d−4を2.9g(100%)得た。
中間体d−5の製造
b−4(0.0083モル)とBrCN(0.0091モル)をEtOH(50ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら1時間還流させた後、室温に冷却しそして溶媒を蒸発させた。その残留物をCH2Cl2で取り上げた。その有機層を10%のK2CO3溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4で)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(3g)をCH3CNから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体d−5を2.2g(71%)得た。
3−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(0.0085モル)をTHF(80ml)に入れることで生じさせた混合物にN2流下−35℃でDibal−H(0.0255モル)を加えた。この混合物を−35℃で15分間撹拌した。H2O(20ml)をN2流下−35℃で滴下した。この混合物の半分を蒸発させた。CH2Cl2を加えた。この混合物をセライトの上に置いて濾過した。セライトをCH2Cl2で洗浄した。その濾液をH2Oで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4で)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。3−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)−プロペ−2−エン−1−オール(e−2)の収量:2g(100%)。
中間体3−(2−アミノ−4−メチル−フェニル)−プロパン−1−オール(e−3)の製造:
3−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)−プロペ−2−エン−1−オール(e−2)(0.0085モル)とラネーニッケル(1.6g)をMeOH(30ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を3バールの圧力下室温で2時間受けさせた後、セライトを用いて濾過した。セライトをCH3OHで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。3−(2−アミノ−4−メチル−フェニル)−プロパン−1−オール(e−3)の収量:1.7g(86%、融点:65℃)。
中間体e−5の製造:
e−4(0.0035モル)と3−(2−アミノ−4−メチル−フェニル)−プロパン−1−オール(e−3)(0.0052モル)をMeOH(50ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にAcOH(10滴)に続いて固体状担体に担持されているBH3CN(0.007モル)を加えた。この混合物を濾過した後、CH3OHで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をCH2Cl2/CH3OHで取り上げた。その有機層を10%のK2CO3で洗浄し、乾燥(MgSO4で)させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物(2.7g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが95/5/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:1.3g(71%)。この画分を2−プロパノン/ジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体e−5(化合物128、融点:129℃)の収量:0.026g。
最終的化合物e−6の製造:
e−5(0.0024モル)とPd/C(0.3g)をCH3OH(60ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を1バールの圧力下室温で1時間30分受けさせた後、セライトを用いて濾過した。セライトをCH3OHで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物(1.1g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが90/10/0.1;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.88g)を2−プロパノン/ジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。最終的化合物e−6の収量:0.735g(68%、化合物90、融点:248℃)。
4−ブロモ−1−メチル−2−ニトロ−ベンゼン(f−1)(0.01134モル)とパラホルムアルデヒド(0.009モル)をDMSO(5ml)とTriton−B(0.35ml)に入れることで生じさせた混合物を50℃で2時間撹拌した後、室温に冷却し、そしてシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHが98.5/1.5;35−70μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。2−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−エタノール(f−2)の収量:1.18g(42%)
中間体2−(2−アミノ−4−ブロモ−フェニル)−エタノール(f−3)の製造
2−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−エタノール(f−2)(0.00203モル)とラネーニッケル(0.5g)をMeOH(20ml)とチオフェン(0.5ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を3バールの圧力下室温で2時間受けさせた後、セライトを用いて濾過した。セライトをCH3OHで洗浄した。その濾液に濃縮を受けさせた。2−(2−アミノ−4−ブロモ−フェニル)−エタノール(f−3)の収量:1.7g(91%)。
最終的化合物f−5(化合物93)の製造:
この化合物の合成を化合物e−5に記述した手順に従って実施した。
g−1(0.0047モル)とPd(PPh3)2Cl2(0.0002モル)とCuI(0.0002モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた混合物にN2流下でジイソプロピル−エチルアミン(23.5ml)を滴下した。エチニル−トリメチル−シラン(0.0095モル)を室温で滴下した。この混合物をN2流下50℃で12時間撹拌し、H2Oの中に注ぎ込んだ後、EtOAcで抽出した。その有機層をH2Oで洗浄し、乾燥(MgSO4で)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(3.1g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHが99/1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体e−2の収量:1g(80%)。
中間体g−3の製造:
g−2(0.0041モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物にTiCl3(0.0334モル)を滴下した。この混合物を室温で12時間撹拌した。EtOAcを加えた。この混合物をH2Oで数回洗浄し、10%のK2CO3溶液そして最後にH2Oで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体g−3の収量:0.82g(84%)。
中間体g−4の製造
g−3(0.0022モル)とK2CO3(0.0066モル)をCH3OH(20ml)とH2O(4ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をCH2Cl2/H2Oで取り上げた。その有機層をH2Oで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体g−4の収量:0.29g(81%)。
最終的化合物g−6の製造:
この化合物の合成を化合物c−5に記述した手順に従って実施した(収率:33%、化合物92、融点:252℃)。
h−1(0.0092モル)と2−メルカプト−エタノール(0.0102モル)とK2CO3(0.0139モル)をCH3CN(50ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら6時間還流させた後、H2Oの中に注ぎ込んで、EtOAcで抽出した。その有機層をH2Oで洗浄し、乾燥(MgSO4で)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体h−2の収量:2.1g(100%)。この画分を次の反応段階で直接用いた。
中間体h−3の製造:
h−2(0.0098モル)とラネーニッケル(2g)をCH3OH(50ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を3バールの圧力下室温で1時間受けさせた後、セライトを用いて濾過した。セライトをCH3OHで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。中間体h−3の収量:1.5g(83%)。
中間体h−4の製造
h−3(0.0025モル)をAcOH(5ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物に過ホウ酸ナトリウム(NaBO3、0.005モル)を分割して加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、氷の上に注ぎ、K2CO3で塩基性にした後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物(0.46g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHが98/2;10μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体h−4の収量:0.16g(30%)。
最終的化合物h−6(化合物100、融点:>260℃)の製造:
この化合物の合成を化合物e−6に記述した手順に従って実施した。
i−1(0.0185モル)をエタノール(60ml)と36NのH2SO4(5ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら24時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物をCH2Cl2で取り上げた。その有機層を水中10%のK2CO3溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることでi−2を3.2g(89%)得た。この粗画分を次の段階で直接用いた。
中間体i−3の製造:
i−2(0.0144モル)とBrCN(0.0158モル)をエタノール(30ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら2時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を水中10%のK2CO3で取り上げた後、CH2Cl2/メタノールで抽出した。その有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることでi−3を2.3g(73%)得た。この粗画分を次の段階で直接用いた。
中間体i−5の製造:
c−3(0.0095モル)とi−4(0.0115モル)とK2CO3(0.0335モル)をジメチルホルムアミド(50ml)に入れることで生じさせた混合物を70℃で12時間撹拌した後、室温に冷却しそして2−プロパノンで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、2−プロパノンで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物(4.5g)をCH2Cl2/メタノールから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることでc−5を2.4g得た(74%、融点>250℃)。
中間体i−6の製造
i−5(0.0052モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた混合物に窒素流下5℃でLiAIH4(0.0106モル)を分割して加えた。この反応物を5℃で30分間撹拌した後、室温で6時間撹拌した。水を注意深く加えた。この混合物をセライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物を水に続いてTHFで洗浄した。その濾過に蒸発を受けさせた。その残留物をCH2Cl2/メタノールで取り上げた。その有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることでi−6を1.7g(100%)得た。
中間体i−7の製造
i−6(0.0013モル)をCH2Cl2(20ml)とメタノール(2ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にMnO2(4g)を分割して加えた。この反応物を室温で30分間撹拌した後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をCH2Cl2/メタノールで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせることでi−7を0.5g(69%)得た。
中間体i−8の製造:
i−7(0.0006モル)とm−メチルアニリン(0.0008モル)と担持されているシアノボロハイドライド(0.001モル)と酢酸(6滴)をメタノール(20ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で48時間撹拌した後、濾過しそしてCH2Cl2/メタノールで洗浄した。その濾過に蒸発を受けさせた。その残留物(0.32g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/メタノール/NH4OHが90/10/0.5;10μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.054g、31%)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで2−[2−アミノ−4−メチル−6−(m−トリルアミノ−メチル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−6−メチル−ピリジン−3−オールを0.036g(21%)得た。
NaH(0.0043モル)をTHF(10ml)に入れることで生じさせた溶液に窒素流下5℃でジエチルシアノメチルホスホネート(0.0021モル)を滴下した。この混合物を窒素流下5℃で30分間撹拌した。j−1(0.0007モル)を分割して加えた。この混合物を5℃で1時間撹拌した後、室温で12時間撹拌し、そして氷の上に注いだ。その水層をK2CO3で飽和状態にした後、CH2Cl2/メタノールで抽出した。その有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることでj−2を0.5g(100%)得た。この粗生成物を次の反応段階で直接用いた。
中間体j−3の製造:
j−2(0.0007モル)とPd/C(0.1g)をメタノール(20ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を3バールの圧力下室温で12時間受けさせた後、それをセライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をメタノールで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/メタノール/NH4OHが90/10/0.5;15−40μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.25g、100%)をCH3CN/ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることでj−3を0.055g得た(25%、化合物198、融点:242℃)。
化合物j−4の製造:
j−3(0.0006モル)とラネーニッケル(0.2g)をメタノール/NH3 7N(30ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を3バールの圧力下室温で12時間受けさせた後、それをセライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をメタノールで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をイソプロパノール/HClに溶解させることで塩酸塩に変化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることでj−4を0.058g得た(22%、化合物196、融点:195℃)。
m−1(0.03モル)とK2CO3(0.107モル)をCH3CN(200ml)に入れることで生じさせた混合物にm−2(0.0368モル)を加えた。この反応物を撹拌しながら12時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物をCH2Cl2で取り上げた。その有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることでm−3とm−4の混合物を15.5g(100%)得た。
中間体m−5およびm−6の製造:
m−3とm−4(0.03モル)とラネーニッケル(11g)をメタノール(200ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を3バールの圧力下室温で1時間受けさせた後、それをセライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をメタノールで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物(12g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/メタノール/NH4OHが97/3/0.1;20−45μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでm−5を5g(48%)およびm−6を4.8g(45%)得た。
中間体m−7の製造
m−5(0.0005モル)と塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.0006モル)をCH2Cl2(5ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に安息香酸(0.0005モル)を加えた。この反応物を室温で12時間撹拌した後、水の中に注ぎ込んだ。その有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることでm−7を0.27g(100%)得た。この粗化合物を次の反応段階で用いた。
化合物m−8の製造:
m−7(0.0005モル)とPd/C(0.05g)をメタノール(30ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を5バールの圧力下室温で8時間受けさせた後、それをセライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をメタノールで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物(0.42g)をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/メタノール/NH4OHが95/5/0.5;10μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.09g、43%)をメタノールから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることでm−8を0.057g得た(27%、化合物198、融点:>250℃)。
n−1(0.0708モル)とn−2(0.077モル)とK2CO3(0.02455モル)をジメチルホルムアミド(130ml)に入れることで生じさせた混合物を70℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をCH2Cl2で取り上げた。その有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をアセトンで取り上げた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることでn−3とn−4の混合物を16.2g(74%)得た。
中間体n−5およびn−6の製造:
n−3とn−4(0.026モル)をTHF(160ml)に入れることで生じさせた混合物に窒素流下5℃でLiAIH4(0.052モル)を分割して加えた。この反応物を5℃で2時間撹拌した。酢酸エチルと水を注意深く加えた。この混合物をセライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物を水に続いてTHFで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をCH2Cl2/メタノールで取り上げた。その有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることでn−5とn−6の混合物を13g(92%)得た。この2種類の化合物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/メタノール/NH4OHが90/10/0.5;10μm)で分離した。
中間体n−7の製造
n−5(0.014モル)をCH2Cl2/THF(400ml)とメタノール(20ml)に入れることで生じさせた混合物にMnO2(36g)を加えた。この反応物を室温で3時間撹拌した後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をCH2Cl2/メタノールで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせることでn−7を3.5g(93%)得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
中間体n−9の製造:
NaH(0.0011モル)をTHF(15ml)に入れることで生じさせた混合物に窒素流下5℃でジエチルシアノメチルホスホネート(0.0033モル)を滴下した。この混合物を窒素流下5℃で30分間撹拌した。n−7(0.0011モル)をTHF(15ml)に入れることで生じさせた溶液を5℃で滴下した。この反応物を5℃で1時間に続いて室温で2時間撹拌した後、水の中に注ぎ込んだ。その水層をK2CO3で飽和状態にした後、酢酸エチル/メタノールで抽出した。その有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることでn−9を1g得た[100%、化合物189、融点:>250℃、混合物E/Z(90/10)]。
中間体n−10の製造:
n−9(0.0007モル)とPd/C(0.1g)をメタノール(15ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を3バールの圧力下室温で12時間受けさせた後、それをセライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をメタノールで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさることでn−10を0.2g(91%)得た。この粗生成物を次の反応段階で直接用いた。
化合物n−11の製造:
n−10(0.0006モル)とラネーニッケル(0.2g)をメタノール/NH3 7N(20ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を3バールの圧力下室温で4時間受けさせた後、それをセライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をメタノールで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさた。その残留物(0.33g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/メタノール/NH4OHが85/14/1;15−35μm)で精製することでn−11の遊離塩基を0.128g(72%)得た。この化合物をCH3CNに溶解させた後、エタン二酸塩に変化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることでn−11を0.031g得た(10%、化合物188、融点:>205℃)。
中間体p−3の調製をp−1とp−2(これはk−2と同じである)を用いてk−3の調製の手順と同じ手順に従って実施した。
中間体p−5およびp−6の製造:
p−3とp−4(0.00494モル、中間体c−3とc−4に類似した様式で調製した中間体)をテトラヒドロフラン(50ml)に入れることで生じさせた溶液にN2流下5℃でLiAIH4(0.0198モル)を分割して加えた。この反応物を5℃で0.5時間に続いて40℃で12時間撹拌した。この反応物を5℃に冷却した後、酢酸エチルと水を非常に注意深く滴下した。その溶液をセライトの上に置いて濾過した。その詰め物を水そしてテトラヒドロフランで濯いだ。その溶液をK2CO3粉末で飽和状態にした後、CH2Cl2/メタノール(90/10)混合物で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4で)させた後、乾固まで蒸発させた。この2種類の異性体をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが90/10/1;15−40μm)で単離した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでp−5を0.21g(14%、融点:>260℃)およびp−6を0.35g(24%、融点:>260℃)得た。
中間体p−7および化合物p−8の製造
2−(6−{[(2−ヒドロキシ−エチル)−m−トリル−アミノ]−メチル}−2−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−6−メチル−ピリジン−3−オール(化合物188、融点:204℃)の調製を2−(6−クロロメチル−2−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−6−メチル−ピリジン−3−オールの塩酸塩(中間体b−2の調製に類似した様式で調製)を出発材料として用いて式b−3で表される化合物の調製に類似した様式で実施した。
これらの中間体の合成を中間体c−5およびc−6に記述した手順に類似した手順で実施した。この2種類の異性体の分離をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが92/8/0.5;15−40μm)で実施した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで(2−アミノ−3−キノリン−8−イルメチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−メタノールを0.43g(q−5、18%、化合物222、融点:230℃)および(2−アミノ−1−キノリン−8−イルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−メタノールを0.24g(q−6、化合物224、10%、融点:>260℃)得た。
中間体q−7および化合物q−8の製造
3−[(2−アミノ−3−キノリン−8−イルメチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イルメチル)−m−トリル−アミノ]−プロパン−1−オール(化合物222、融点:191℃)の調製を6−クロロメチル−1−キノリン−8−イルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミンの塩酸塩(中間体d−2の調製に類似した様式で調製)を出発材料として用いて式d−3で表される化合物の調製に類似した様式で実施した。
1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.045モル)をDMF(50ml)に入れることで生じさせた混合物にN2流下5℃でNaH(0.054モル)を分割して加えた。この混合物をN2流下0℃で1時間撹拌した。N2流下0℃でCH3I(0.045モル)を滴下した。この混合物をN2流下室温で2時間撹拌し、それに氷水による加水分解を受けさせた後、CH2Cl2による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、H2Oで数回洗浄し、乾燥(MgSO4で)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(10.5g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHが97/3;20−45μm)で精製した。高純度画分を2画分集めた後、それらの溶媒を蒸発させた。中間体s−2の収量:7g(76%、融点:86℃)。
中間体s−3の合成:
THF(100ml)にN2流下0℃でLiAIH4(0.0342モル)を分割して入れて懸濁させた。s−2(0.0342モル)を少量のTHFに入れることで生じさせた溶液をN2流下0℃で滴下した。この混合物を0℃で2時間撹拌し、それにEtOAcおよびH2Oを用いた加水分解を受けさせ、傾斜法を受けさせそしてEtOAcによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、H2Oで洗浄し、乾燥(MgSO4で)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(4.3g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが97/3/0.1;15−40μm)で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体s−3の収量:2.6g(47%、融点:116℃)。
中間体s−4の合成:
s−3(0.0148モル)をCH2Cl2(70ml)に入れることで生じさせた5℃の溶液にSOCl2(0.0222モル)を滴下した。この混合物を室温で2時間撹拌し、氷の上に注ぎ、10%のK2CO3で塩基性にした後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、H2Oで洗浄し、乾燥(MgSO4で)させた後、溶媒を蒸発させた。中間体s−4の収量:2.8g(100%)。この生成物をさらなる精製無しに用いた。
ウイルスによって引き起こされる細胞病に対して試験を受けさせた化合物が達成した保護パーセント(抗ウイルス活性またはEC50)およびそれらが示す細胞毒性(CC50)の両方を用量反応曲線から計算した。抗ウイルス効果の選択性をCC50(細胞の50%に細胞毒性をもたらす用量)をEC50(細胞の50%に対して抗ウイルス活性)で割ることで計算した選択指数(SI)で示す。この上に示した実験部分に示した表に、調製した化合物の各々が属する分類を挙げる。活性分類「A」に属する化合物が示すpEC50(モル単位で表した時のEC50の−log)は7に等しいか或はそれ以上である。活性分類「B」に属する化合物が示すpEC50値は6から7の範囲である。活性分類「C」に属する化合物が示すpEC50値は6に等しいか或はそれ以下である。
Claims (13)
- 式
Gは、直接結合またはC1-10アルカンジイルであり、
R 1 は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリルまたは式
前記一環状もしくは二環状複素環は各々場合によりハロ、ヒドロキシ、C 1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、Ar1C1-6アルキルオキシ、C 1-6 アルキルオキシ−CH 2 −CH 2 −O−、から成る群の置換基から独立して選択される1個または2個または3個の置換基で置換されていてもよく、
mは2であり、
Qは、水素、アミノまたはモノ−(C 1-4 アルキル)アミノであり、
R3b は、水素またはC1-6アルキルであり、
R 4a は、水素、Ar 2 C1-6アルキル、Het−C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、(ヒドロキシC1-6アルキル)オキシC1-6アルキル、ジヒドロキシC1-6アルキル、(Ar1C1-6アルキルオキシ)(ヒドロキシ)C1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−およびジ(C1-6アルキル)アミノ−C1-6アルキル、カルボキシル−C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル、アミノカルボニルC1-6アルキル、(C1-4アルキルオキシ)2−P(=O)−C1-6アルキル、アミノスルホニル−C1-6アルキルから選択され、
R6aは、水素またはC1-6アルキルであり、
R6bは、水素、C1-6アルキル、Ar1またはAr1C1-6アルキルであり、
R6cは、C1-6アルキルであり、
Alkは、C 1-6 アルカンジイルであり、
R 9 、R 10 、R 11 は、各々独立して、ハロ、シアノ、C 1-6 アルキル、Het−C 1-6 アルキル、Ar 1 −C 1-6 アルキル、シアノC 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、R 6b −O−C 3-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、Ar 1 、R 6b −O−、R 6b −S−、R 6b −O−C 1-6 アルキル−SO 2 −、ポリハロC 1-6 アルキル、ポリハロC 1-6 アルキルオキシ、ポリハロC 1-6 アルキルチオ、R 6c −C(=O)−、R 6b −O−C(=O)−、N(R 6a R 6b )−C(=O)−、R 6b −O−C 1-6 アルキル、R 6b −O−C(=O)−C 1-6 アルキル、N(R 6a R 6b )−C(=O)−C 1-6 アルキル、R 6c −C(=O)−NR 6b −、N(R 6a R 6b )−S(=O) 2 −、H 2 N−C(=NH)−から選択され、R 10 および/またはR 11 がまた水素であっても良く、
Ar1は、フェニルであり、
Ar2は、フェニルであり、
Hetは、イミダゾリルまたはモルホリニルから選択される複素環である]
で表される化合物またはこれの付加塩。 - Alkがメチレンである請求項1記載の化合物。
- R9、R10、R11 が、C1-6アルキル、Het−C1-6アルキル、Ar1−C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、C2-6アルケニル、R 6b −O−C3-6アルケニル、C2-6アルキニル、R 6b −O−C1-6アルキル、R 6b −O−C(=O)−C1-6アルキルおよびN(R6aR6b)−C(=O)−C1-6アルキルから選択され、R 10 および/またはR 11 がまた水素であっても良い、請求項1または2のいずれか記載の化合物。
- R9、R10、R11がC1-6アルキル、Het−C1-6アルキル、Ar1−C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C 2-6アルキニル、R 6b −O−C1-6アルキル、R 6b −O−C(=O)−C1-6アルキルおよびN(R6aR6b)−C(=O)−C1-6アルキルから選択され、R 10 および/またはR 11 がまた水素であっても良い、請求項1または2のいずれか記載の化合物。
- R9、R10、R11がC1-6アルキルまたはR6b−O−C1-6アルキルであり、そしてR10および/またはR11がまた水素であってもよい請求項1または2のいずれか記載の化合物。
- Gがメチレンである請求項1または2のいずれか記載の化合物。
- R1が場合によりヒドロキシ、C 1-6アルキルおよびC1-6アルキルオキシから選択される1または2個の基で置換されていてもよいピリジルである請求項1または2のいずれか記載の化合物。
- R1が、ヒドロキシルおよびメチルで置換されているピリジルである請求項1または2のいずれか記載の化合物。
- 2−(2−アミノ−6−{[2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−5−メチル−フェニルアミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−6−メチル−ピリジン−3−オールである請求項1記載の化合物。
- 薬学的に受け入れられる担体および請求項1から9のいずれか1項記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物。
- RSV複製を阻害する薬剤を製造するための請求項1から9のいずれか記載化合物の
使用。 - 請求項1から9のいずれか1項記載の化合物を製造する方法であって、
下記の反応スキーム:
場合により、そのようにして得た式(I−b−1)で表される化合物を適切な塩基または酸で処理することでそれの薬学的に受け入れられる塩基付加塩もしくは酸付加塩形態に変化させてもよく、そして逆に、塩基付加塩もしくは酸付加塩形態を酸または塩基で処理することで式(I−b−1)で表される化合物の遊離形態を得てもよく、ここで、Wはクロロおよびブロモから選択される脱離基であり、そしてR 1 からR 11 、QおよびGは請求項1−9で定義したのと同じである、
ことを含んで成る方法。 - 請求項1から9のいずれか1項記載の化合物を製造する方法であって、
下記の反応スキーム:
場合により、そのようにして得た式(I−d−2)で表される化合物を適切な塩基または酸で処理することでそれの薬学的に受け入れられる塩基付加塩もしくは酸付加塩形態に変化させてもよく、そして逆に、塩基付加塩もしくは酸付加塩形態を酸または塩基で処理することで式(I−d−2)で表される化合物の遊離形態を得てもよく、ここでWはクロロまたはブロモから選択される脱離基であり、そしてR 1 からR 11 およびGは請求項1−9で定義したのと同じである、
ことを含んで成る方法。
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