TWI356055B - Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibito - Google Patents

Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibito Download PDF

Info

Publication number
TWI356055B
TWI356055B TW093139737A TW93139737A TWI356055B TW I356055 B TWI356055 B TW I356055B TW 093139737 A TW093139737 A TW 093139737A TW 93139737 A TW93139737 A TW 93139737A TW I356055 B TWI356055 B TW I356055B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
compound
alkoxy
formula
Prior art date
Application number
TW093139737A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200602327A (en
Inventor
Jean-Francois Bonfanti
Koenraad Jozef Lodewijk Andries
Jerome Michel Claude Fortin
Philippe Muller
Frederic Marc Maurice Doublet
Christophe Meyer
Rudy Edmond Willebrords
Tom Valerius Josepha Gevers
Philip Maria Martha Bern Timmerman
Original Assignee
Tibotec Pharm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tibotec Pharm Ltd filed Critical Tibotec Pharm Ltd
Publication of TW200602327A publication Critical patent/TW200602327A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI356055B publication Critical patent/TWI356055B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/20—Two benzimidazolyl-2 radicals linked together directly or via a hydrocarbon or substituted hydrocarbon radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 、，本發明是關於具有抗病毒活性之胺基苯並_峻及苯 並味唾’特別是對於啤吸融合病#(RSV)之複製聚有抑制 ’舌f生’其還關於其製備及含這些化合物之組成物。 【先前技術】 人類RSV或呼吸融合病毒是一種大型RNA病毒， 於副粒病毒科的n牛RSV病毒是副病毒亞科， 人，HSV使與全世界所有年齡的多種呼吸道疾病有關， 其是嬰兒及兒童的下呼吸道疾病之主要原因，半數以上 的全部嬰兒在其第—年的生命中遭遇㈣，且幾乎全部 在其前兩年，在幼童的感染可造成肺傷害其持續數年且 可=致在後續生命之慢性肺病(慢性喘鳴、氣喘），較大的 ，童及成人在RSV感染後通常受苦於（不舒服的）普通感 §，在老年時，感受性再度增加且RSV在老人中牵涉 多種肺炎爆發而導致明顯的死亡率。 從特定亞型感染病毒無法保護避免後續在下一個冬 季感染從相同亞型分離之RSV，因此經常再度感染Rsv， 雖然只存在A及B兩種副型。 迄今只有三種藥劑經核准用於對抗Rsv感染，第一 種是三唑核苷的一種核苷同系物，提供氣溶膠治'療用於 嚴重RSV感染之住院兒童，氣溶膠之用藥途徑、毒性（致 畸胎之風險）、成本及高變化的療效限制其用途另外兩 種藥劑RespiGam®及巴立蘇(palivizumab)之多克隆及單 1356055 克隆抗體免疫刺激劑是用於預防方式。 發展安全且有效的RSV疫苗之其他嘗試迄今都遭遇 失敗，減活的疫苗無法保護對抗疾病，且事實上在部 情形中，在後續感染時增強疾病壽命減弱的疫苗經嘗 試而有限制性的成功，顯然對於可以有效無毒且容易 藥對抗RSV複製之藥劑存在需求。 先前，苯並咪唑及咪唑吡啶作為RSV複製之抑制劑 經揭示在 WO 01/00611、WO 01/00612 及 WO 01/00615 » 【發明内容】 本發明係關於式(I)代表之RSC複製之抑制劑
其前驅藥、N-氧化物、加成鹽類、四級胺類'金屬複合 物及立體化學異構物形式，其中 G是一個直接鍵或視需要經一或多個獨立地選自包括經 基、Cm烷氧基、A/Cw烷氧基、Cw烷硫基、A/Cw 烷硫基、HO(-CH2-CH2-〇)n_、Cl 6 烧氧基(-CH2-CH2-0)n-或Ar Ci·6炫氧基(-CH2-CH2-0)n-之取代基取代之Ci-i〇 烷二基； 各η獨立地是1、2、3或4; R1是Ar1或單環或二環灕環基，其係選自六氫吡啶基、六 氫吡讲基、吼啶基、吡畊基、嗒畊基、嘧啶基、呋喃 1356055 基、四氫吱喃基、噻嗯基、.吡洛基、喧β坐基、D?嗤基、 坐基、異嗔嗤基、σ比°坐基、異σ等嗤基、崎二唾基、 喳啡基、喳哼咁基、苯並呋喃基、苯並噻嗯基、苯並 咪唑基、苯並锷唑基、苯並噻唑基、吡啶並吡啶基、 萘啶基、1Η-咪唑並[4,5-b]吡啶基、3Η-咪唑並[4,5-b] 吡啶基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、2,3-二氫-1，4-二噚畊並 [2,3-b]吡啶基或下式之基
(c-1) ：CH2)n (c-2)
其中各該單環或二環雜環基可視需要經1或多個例如2、3、 4或5個獨立地選自包括_基、羥基、胺基、氰基、羧 基、Ci_6院基、Ci_6烧氧基、Ci-6炫硫基、Ci_6烧氧基 Ci_6烷基、Ar1、aPCm烷基、Artw烷氧基、羥基Q_6 烷基、單-或二(C^烷基）胺基、單-或二(C^烷基)胺基 匚1_6烧基、多鹵基匚1.6烧基、〇1_6烧基幾基胺基、匸1_6 7 1356055 烷基-S02-NR5c-、Ad-SCVNR5。-、Cu 烷酯基、 -C(=0)-NR5cR5d、H0(-CH2-CH2-0)n-、鹵基 (-CH2-CH2-0)n-、Ck 烷氧基(-CH2-CH2-0)n-、aPCk 烷氧基(-CH2-CH2-0)n-及單-或二(Cm烷基)胺基 (-CH2-CH2-0)n-之取代基取代； 各m獨立地是1或2; 各p獨立地是1或2; 各1:¾立地是0、1或2; Q是氫、胺基或單-或二((^_4烷基)胺基； 其中一個及R3a是選自鹵基、視需要單_或多取代之Cl_6 烷基、視需要單-或多取代之C2_6烯基、硝基、羥基、 Ar2、N(R4aR4b)、N(R4aR4b)磺醯基、N(R4aR4b)羰基、Ci_6 烧氧基、_Ar2氧基、Ar2Ci_6悅氧基、叛基、Ci_6烧自旨基、 或-C(=Z)Ar2;且另一個R2a及R3a是氫； 其中 =Z 是=0、=CH-C(=0)-NR5aR5b、=CH2、sCH-Ck 烷 基、=N-OH 或=Ν-0-<^.6 烷基；且 -在烷基及C2_6烯基上之視需要選用的取代基彼此 可以相同或不同，且各獨立地選自包括羥基、氰基、鹵 基、硝基、N(R4aR4b)、N(R4aR4b)磺醯基、Het、Ar2、Cw 烷氧基、Cw 烷基-S(=0)t、Ar2 氧基、Ar2-S(=0)t、Ai^Ck 烷·氧基、aACk烷基-S(=0)t、Het-氧基、Het-S(=0)t、 HetCu烷氧基、HetCy烷基-S(=0)t、羧基、Ck烷酯基 及-C(=Z)Ar2; 1356055 如果1123不是氫則R2b是氫、烷基或鹵基且R3b是氫； 如果R3a不是氫則R3b是氫、CK6烧基或鹵基且R2b是氫； 1143及R4b彼此可以相同或不同，且各獨立地選自包括氫/ Ci_6 烧基、Ai^Ck 烷基、（Ar2)(羥基烷基、Het-Cw 烧基、經基Cm烷基、單-及二-(Cl_6烷氧基)Cl-6烷基、 (羥基Cu烷基）氧基Ck烷基、a/Ck烷氧基-Cw烷 基、二羥基心-6烷基、（Cw烷氧基)(羥基)Cl-6烷基、 (APCm烷氧基)(羥基)Cl_6烷基、Ar1氧基-Cw烷基、(Ar1 氧基)(羥基)Cu烷基、胺基Ck烷基、單-及二(Cu烷 基)胺基-Cu烷基、羧基-Cu烷基、Cw烷酯基Ck烷 基、胺基羰基Cw烷基、單-及二(CV6烷基)胺基羰基 Cw烷基、Ck烷基羰基Ci_6烷基、（Cw烷氧 基)24(=0)-(^-6 烷基、（Ci.4 烷氧基hPpCO-O-CK 烷基、 胺基續醯基Cu院基、單-及二(Ck院基)胺基績醯基 -Cu烧基、Cu烧基截基、Ar2藏基、Het-獄基、Αγ2(^·6 烧基h基、Het-Cu燒基幾基、Ci-6烧基續酿基、胺基 續醯基、單-及二(Cw烧基)胺基確醯基、Ar2續醯基、 Ai^Ck烷基磺醯基、Ar2、Het、Het-磺醯基、HetCu 烷基磺醯基之取代基； R5a& R5b彼此可以相同或不同，且各獨立地選自包括氫或 Ci-6烧基；或 R5a&尺515可以一起形成式_(CH2)S-之二價基，其中s是4或 5； R6a是氫、Ck烷基、Ar1、Ai^Ck烧基、Ck烧基幾基、 1356055 Αι:1羰基' A/Ck烷基羰基、Cm烷基磺醯基、Ar1磺 • . 醯基、Ai^Cm烷基磺醯基、Cl_6烷氧基Ci-6烷基、胺基 Ci_6烧基、早-或二(Ci_6烧基)胺基Ci_6烧基、經基Ci_6 * 烷基、（羧基)-Ck烷基、（Cu烷酯基)-(^_6烷基、胺基 · 羰基Cw烷基、單-及二(Cl_6烷基)胺基羰基Cl_6烷基、 胺基磺醯基_<^_6烷基、單-及二(Cw烷基)胺基磺醯基 -Ci_6烧基、Het、Het-Cu烧基、Het-幾基、Het-續酿基、 Het-CK烷基羰基； .· R6b是氫、Cw烷基、Ar1或AdCu烷基； R6e是Cw烷基、Ar1或APCk烷基；
Ar1是苯基或經1或多個例如2、3或4個選自包括鹵基、
羥基、Cu烷基、羥基Cu烷基、多齒基（^.6烷基及 Cu烷氧基之取代基取代之苯基；· Ar2是苯基、經C5_7環烷基取代之苯基、或經1或多個例如 · 2、3、4或5個選自包括鹵基、氰基、Cw烷基、Het-Cu 烧基、Ai^-Cu烧基、鼠基Ci_6烧基、C2-6稀基、氰基 , C2-6烯基、R6b-0-C3_6烯基、C2_6炔基、氰基C2.6炔基、 R6b-0-C3_6 快基、Ar1、Het、R6b-0·、R6b-S-、R6c-SO-、 R6c-S02-、R'O-Cu 院基-S02-、-N(R6aR6b)、多鹵基 Ci-6烧基、多函基Ci _6烧氧基、.多函基Ci.6烧硫基、 R6c-C(=0)-. R6b-0-C(=0)-. N(R6aR6b)-C(=0)-N R^-O-Cwo 烷基、R'S-Cw 烷基、烷基、 N(R6aR6b) Ci 6 烷基、R6c_c(=〇)_Ci 6 烷基、 .R6b-〇_C(=〇)_Cl_6 烷基、N(R6aR6b)_c(=〇)_Ci_6 烷基、 10 1356055 R6c-C(=0)-NR6b-^ R6c-C(=0)-0-n R6c-C(=〇)_]sfi^6b 烷基、1^-0(=0)-0-(^-6 烷基、N(R6aR6b)_S(=〇)2· H2N-C(=NH)-之取代基取代之苯基；
Het是雜環基且選自四氫呋喃基、四氫噻嗯基、D比洛咬基 吡咯啶酮基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、嘧唾基号 唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異吟唾基、b号二 嗤基、嗔二嗤基、六氫β比咬基、均六氫„比咬基、六氫 吡畊基、嗎福啉基、吡啶基、吡畊基、嗒畊基、嘧啶 基、四氫喳啉基、喳咁基、異喳啉基、苯並二啐烷基、 苯並二氧茂基、吲哚咁基、吲哚基，各該雜環基可視 需，經喊、胺基、Ar、Ci 4烧基、胺基烧基、 A/Cw烷基、單-或二(Q 6烷基)胺基Ci 6烷基、單-或 二(Cw烷基)胺基、（羥基〇16烷基)胺基取代，且視需 要還經一或兩個Cl4烷基取代。 發明還關於式(1)化合物、或其前驅藥、N-氧化 加成I類、四級胺類、金屬複合物及立體化學異構物 用於製造_供抑制RSV複製之用途，或本發日; 巧=血動物中抑制RSV複製之方法，該方法包本 :读六里之式⑴化合物、或其前驅藥、N_氧化物、加 孤If、金屬複合物及立體化學異構物形式 另個方面，本發明係關於新穎的式⑴化合物 及迫些化合物之製備方法。 〜在本文中使用的名詞，，前驅藥，，係指藥學上可接受 衍生物例如|日類及酿胺類，使得衍生物所得的生物轉 11 1356055 產物是在式（I)化合物中定義的活性藥劑，Goodman及 Gilman之參考文獻廣泛地陳述前驅藥(The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed,
McGraw-Hill, im. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)’併於本文供參考，前驅藥之特徵是有良好的水 溶性及生物利用度，且容易在活體内代謝成活性抑制劑。 在R2a及R3a之定義中使用的名詞”多取代之Cl_6烷 基”及’’多取代之C2-6烯基”係指包括含二或多個取代基之 Cl_6烷基，例如二、三、四、五或六個取代基，尤其是二
或三個取代基，還更特別是兩個取代基，取代基數量之 上限疋經由可以被取代的氫原子數及取代基的一般性質 例如其大小決定，這些性質使得從事此藝者可以決定其 上限。. 在0之定義中使用的名詞，’視需要經一或多個取代 基取代之CUl〇烷二基，，係指包括含零、一、二或多個取代 基之Cl-10烷二基，例如零、一、二、三、四、五或六個 取代基，尤其是零、一、二或三個取代基，還更特別是 零、一或二傭取代基，在此，取代基數量之上限也是經 由上述因子決定。 在上文及下文中使用時，”多鹵基Cl_6烷基，，作為一 個基或基的—部份時，例如在多鹵基Ci 6絲基，是定 義為單-或多鹵基取代之C16烷基，尤其是經一、二、三、 四、五、六或更多個鹵素原子取代之c16烷基，例如含 一或多個氟原子之甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲 12 丄“6055 基、二氟乙基，也包括全氟Ck烷基，其係全部氫原子 經氟原子取代之Ci-6烷基，例如五氟乙基，如果有一個 以上的豳素原子連接至多齒基Cl-6烷基定義中的烷基時， 該鹵素原子可以相同或不同。 在R1定義中的各單環或二環雜環基可以視需要經一 或多個取代基取代，例如5或4個取代基，或較宜至多3 個取代基，或至多2個取代基，或绛有取代基。 、R -〇-C3·6婦基或‘R6b-0-C3·6炔基’例如在αγ2之取 代基中提到的基，特別是在飽和破原子上含R6b-〇_基。 在例如1143及R4b2定義中提到的二羥基Ci 6烷基， 是含兩個羥基取代基之Cl 6烷基，其特別是取代在不同 的碳原子上，名詞（Cm烷氧基)(羥基)Ci6烷基、二(Ci6 烷氧基)(^_6烷基、（A/C!·6烷氧基)(羥基)Cl 6烷基係指分 別含一個Cw烷氧基.及一個羥基、含兩個Cu烷氧基及 含一個Αγ1^-6烷氧基及一個麵基之Cb6烷基取代基，在 這些基中，在Ci_6烧基上的取代基較宜是在連接至結合 R及/或R4b之氮原子的碳以外之碳原子。 在上文使用的Cw烷基作為一個基或基的一部份時， 係疋義含從1至3個碳原子之直鍵或支鏈飽和烴基例 如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等；Cl4烷基作為一個 基或基的一部份時，係定義含從〗至4個碳原子之直鏈 或支鏈飽和烴基，例如Cw烷基定義的基及丁基等；c24 烷基作為一個基或基的一部份時，係定義含從2至4個 碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，例如乙基、丙基^曱基 13 1356055 乙基、丁基等；C!·6烧基作為一個基或基的一部份時，係 定義含從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，例如 Cl-4炫*基定義的基及戊基、己基、2-甲基丁基等；cK9燒 基作為一個基或基的一部份時，係定義含從丨至6個碳 原子之直鏈或支鏈飽和烴基，例如Ci-6烧基定義的基及 庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-曱基庚基等；Cm〇 燒基作為一個基或基的一部份時，係定義含從1至1〇個 碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，例如Cl·9烷基定義的基 及癸基、2-甲基壬基等。 名詞’ C3 ·6烯基’在本文使用作為一個基或基的一部 份時’係指包括含至少一個雙鍵，且較宜含〜個雙鍵， 及從3至6個碳原子之直鏈或支鏈不飽和烴基，例如丙 烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、戊烯-1-基、戊烯_2_基己 烯-1-基、己烯-2·基、己烯-3-基、2·曱基丁烯基等，名 詞’Cw烯基’在本文使用作為一個基或基的一部份時，係 指包括C3·6烯基及乙烯基，名詞，ο”炔基’定義含一個參 鍵及從3至6個碳原子之直鏈或支鏈不飽和烴基，例如 丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔_ι_基戊炔_2_基、 己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、2-甲基丁炔基等， 名詞’ey炔基，在本文使用作為一個基或基的一部份時， 係指包括C3_6炔基及乙炔基。 當CM婦基連接至雜原子時，其較宜經由飽和的碳 原子連結，當Cw烯基是經羥基取代時，經基是在飽和 的碳原子上。 14 1356055 c3_7環烷基是泛指環丙基、環丁基、環戊基、環己基 或環庚基，c5_7環烷基是泛指環戊基、環己基或環庚基。 C2_5烷二基定義含從2至5個碳原子之二價直鏈及支 鏈飽和烴基，例如1,2-乙二基、1·，3-丙二基、1，4-丁二基、 1，2-丙二基、2,3-丁二基、1，5-戊二基等，Cm烷二基定義 含從1至4個碳原子之二價直鏈及支鏈飽和烴基，例如 亞曱基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基等；Ci_6 烷二基係指包括Cm烷二基及含從5至6個碳原子之更 多碳同系物，例如1，5-戊二基、1,6-己二基等；Cmo烷二 基係指包括烷二基及含從7至10個碳原子之更多碳 同系物，例如1，7-庚二基、1，8-辛二基、1,9-壬二基、1，10-癸二基等。 在前文中使用時，名詞（=〇)畲連接至碳原子時形成 羰基部份，當連接至硫原子時形成亞砜基部份，且當兩 個該名詞連接至硫原子時形成磺醯基部份，名詞（=N-OH) 當連接至碳原子時形成羥基亞胺部份。 名詞鹵基是泛指氟、氯、溴及碘。 必須註記的是在定義中使用的任何分子部份上的基 位置可以在此部份上的任何地方，只要其是化學性安定。 除非另外說明，在變數的定義中使用的基包括全部 可能的異構物，例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基及 4 -σ比β定基，戍基包括1 -戍基、2_戊基及3 -戊基。 名詞多取代是定義成經一個以上的取代基取代。 當任何變數在任何成份中出現一次以上時，各定義 15 1356055 彼此獨立。 以下不論何時使用時，名詞”式(I)化合物”或”本化合 物”或類似的名詞係指包括式(I)化合物、其前驅藥、N-氧化物、加成鹽類、四級胺類、金屬複合物及立體化學 異構物形式，式(I)化合物之有價值的次群或任何其次群 是式（I)化合物之N-氧化物、鹽叙及全部的立體異構物形 式。 當然部份式(I)化合物可含一或多個對掌中心且存在 為立體化學異構物形式。 名詞”立體化學異構物形式”在本文中使用時，是定 義經由相同順序的鍵連接相同原子但是有無法互變的不 同三度空間結構之式（I)化合物可形成之全部可能的化合 物。 除非另外楗到或指出，化合物之化學名稱包括該化 合物寸有的全部可能立體化學異構物形式之混合物，該 混合物可含該化合物之基本分子結構之全部的非對掌異 構物及/或對掌異構物，本發明化合物之全部立體化學異 構物形式，不論是純的形式或混合其他，都包括在本發 明之範圍内。 . 本文提到的化合物及中間物之純的立體異構物形式 是定義為異構物其中實質上不含該化合物或中間物之相 同基本分子結構之其他對掌異構物或非對掌異構物，具 體地說，名詞”立體異構性純的”係指立體異構過量至少 80%(也就是最少90%之其中一種異構物及最多10%之 16 1356055 其他可能的異構物）至立體異構過量ιοο%(也就是ι〇0% 之其中一種異構物及沒有其他異構物）之化合物或中間 物，更尤其是，化合物或中間物之立體異構過量是9〇% 至100%,再更尤其是立體異構過量是94%至100%,且 最尤其是立體異構過量是97%至1〇〇%，名詞”對掌異構 性純的”及”非對掌異構性純的”必須在相同方式下了解， 但是係分別對於所指的混合物之對掌異構性過量及非重士 掌異構性過量。 本發明化合物及中間物之純的立體異構物形式可經 由施行此瑣技藝中已知的方法獲得，例如，對掌異構物 可用光學活性酸或鹼將其非對掌異構物鹽類經由選擇性 結晶法而彼此分離，其實例是酒石酸、二苯甲醯基酒石 酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸，或者是，使用對掌 性固定相經由層析技術將對掌異構物分離，該純的立體 化學異構物形式也可衍生自對應的純立體化學異構物形 式之適當的起始物質，條件是反應是在立體專一性下進 行，較宜如果需要特定的立體異構物時，該化合物是經 =立體專—性的製備方法合成，這些方法將適宜用在對 掌異構性純的起始物質。 八之非對掌異構性外消旋異構物可經由慣用方法 二曰得’ it宜使用適畲的物理分離方法，例如選擇性 、-口日日法及層析法，例如管杈層析法。 溶：Γ=):合;v前驅藥、N-氧化物、鹽類、 .、及胺類、或金屬複合物及製備其之中間物， 17 1356055 絕對立體化學組態未經實驗測定，從事此藝者可以使用 此項技藝中已知的方法測定此化合物之組態，例如X-光 繞射法。 本發明也包括出現在本化合物的原子之全部同位 素，同位素包括具有相同原子數但不同質量數之原子， 舉例而言且沒有限制性，氫之同位素包括氚及氘，碳之 同位素包括C-13及C-14。 對於醫療用途，式（I)化合物之鹽類是其中抗衡離子 是藥學上可以接受，但是，不是藥學上可以接受的酸或 鹼之鹽類也可發現用'途，例如在製備或純化藥學上可以 接受的化合物，全部鹽類，不論是否是藥學上可以接受， 都包括在本發明之範圍内。 上述藥學上可以接受的酸或鹼加成鹽類係指包括式 (I)化合物可以形成的醫療活性無毒的酸及鹼加成鹽形 式，藥學上可以接受的酸加成鹽可以方便地得自經由使 用此適當的酸處理鹼形式，適當的酸包括例如無機酸例 如氫函酸例如氳氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸 類；或有機酸例如乙酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮 酸、草酸(也就是乙二酸）、丙二酸、琥珀酸(也就是丁二 酸）、馬來酸、富馬酸（也就是羥基丁二酸）、酒石酸、擰 檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-曱苯磺酸、環己胺 基磺酸、水揚酸、對-胺基水揚酸、巴莫酸等酸類。.. 反過來說，酸加成鹽形式可經由用適當的鹼處理而 轉化成自由態鹼形式。 18 1356055 含酸性質子之式⑴化合物經由用適當的有機及無機 鹼處理後，也可轉化成其無毒的金屬或胺加成鹽形式， 適當的鹼鹽形式包括例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽例 . 如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機鹼之鹽例如乙二苄 胺、N-甲基、-D-還原葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)鹽， 及與胺基酸例如精胺酸賴胺酸等之鹽類。 上文中使用的名詞加成鹽類也包括式（I)化合物及其 鹽類可以形成之溶劑化物，此種溶劑化物是例如水合物、_ 醇鹽等。 上文中使用的名詞”四級銨鹽”是定義式（I)化合物經 由式（I)化合物之驗性氮與適當四級化劑例如視需要經取 代之烷基鹵化物、芳基齒化物或芳烷基齒化物例如曱基 碘或苄基碘反應而可形成之四級銨鹽，也可以使用具有 · 良好釋離基之其他反應物，例如三氟甲基磺酸烷酯、曱 ： 磺酸烷酯及對-曱苯磺酸烷酯，四級胺含有一個帶正電的 氮，藥學上可以接受的抗衡離子包括氣、溴、碘、三氟 0 醋酸根及醋酸板，選擇的抗衡離子可以使用離子交換樹 脂加入。 本發明化合物之N_氧化物係指包括式(I)化合物其中 一或數個氮原子氧化成所謂的N-氧化物。 當然式(I)化合物可有金屬鍵結、螯合、複合性質且 因此可存在為金屬複合物或金屬螯合物，式(I)化合物之 金屬化的衍生物是包括在.本發明之範圍内。 部份式(I)化合物也可存在為其互變異構物形式，這 19 1356055 些形式雖然在上式沒有明確指出，但也包括在本發明之 範圍内。 本發明乏一個具體實施例是關於式(I-a)化合物：
其中Q、G、R1、R2a、R2b相同於上述式（I)化合物或式（I) 化合物任何副群組之定義。 本發明之一個具體實施例是關於式（I-b)化合物：
其中Q、G、R1、R3a、R3b相同於上述式（I)化合物或式（I) 化合物任何副群組之定義。 本發明之一個特定具體實施例是關於式(Ι-a-l)化合 物：
其中Q、G、R1、1143及R2b相同於上述式（I)化合物或式（I) 化合物任何副群組之定義；且Aik是CN6烷二基； 1356055 R9、R1G及R11彼此獨立地具有式（I)化合物或任何其副群組 定義中在人!*2上的取代基之定義；且R10及/或R11也可 以是氳。 本發明之一個特定具體實施例是關於式（Ι-b-l)化合
其中Q、G、R1、R4a及R3b相同於上述式(I)化合物或式(I) 化合物任何副群組之定義；且Aik是Cm烷二基； R9、R1G及R11彼此獨立地具有式（I)化合物或任何其副群組 定義中在Ar2上的取代基之定義；且R1G及/或R11也可 以是氮。. - 有價值的副群組是包括下式化合物：
其中在（I-c-1)及(I-c-2)，G、R1、R2a、R3b相同於上述式（I) 1356055 化合物或式(I)化合物任何副群組之定義；A〗 $ 及 及Rl1是相同於上述或式⑴化合物任何副群*、.R、汉10 R6b相同於上述式（I)化合物或式⑴化合物、、且.且R6' 定義。—— 穷任何副群組之 較隹的副群組是其中Aik是伸乙基或亞 是其中Aik是亞曱基。 基，更宜 在(Ι-a-l)或(i-b-l)，R4a較宜是氫羥 胺基羰基q-6烷基。 土 烷基、 在(I-a-1)、（i-b-l)、（i-c-l)及(I_C_2)，r9 較宜且彼此獨立地是^ 6烷基或R'〇_C 、及R11 及/或^11也可以是氫；或 烷基；且1^ R、R更宜且彼此獨立地是Cu烷基 烷基；9且R11是氫；或 R '0<^6 一 R9、H11再更宜是匕6烷基且Rll是氫·. 元土 1尺:°是R6b-0'Ci·6烷基且Rl1是氫。2是Cu 及本述定義的式㈣或㈣等化合物之副族. 疋義之任何其他副族群也包括此化合、群乂 立=、氧化物、加、四級胺 任何前 立體化學轉物形式。 Μ焚合物及 群，合物是彼等式，合物或 烷二基；更尤其是其中夫 本C實施例包括式(1)化合物，如同上H基 例包;任何副族群，其中Q是氫，另—個且^義或 ^括式⑴化合物，如同上述定義或本文陳=== 22 1356055
(a) R1不是Ar1;或其中 (b)R是Ar或單環雜環基，其是相同於式(ι)化合物或其 族群，其中Q是胺基；或其中Q 是胺基、單-或二-(C^烷基)胺基 任何副族群中的定義。 式⑴化合物之更特定副族群是彼等式⑴化合物或本 文棟述的式(I)化合物之任何副族群，其中 (c) R1是視需要經1或2個獨立地選自包括鹵基、羥基、胺 基、氰基、羧基、Ck烷基、Cu烷氧基、Cw烷硫基、 C!_6燒氧基Ck烷基、Ar1、aPCk烷基、APCu烷氧 基、經基cv6烷基、單-或二(Cw烷基)胺基、單或二(Ci 6 烷基)胺基Cu烷基、多齒基cK6烷基、Ck烷基羰基胺 基、Ci_6 烧基-S02-NR4a-、aP-SCVNR43-、Ci.6 烧酯基、 _C(=0)-NR4aR4b、HO〇CH2-CH2-O)n-、鹵基 (-CH2-CH2-0)n-、Cu 烧氧基(-CH2-CH2_0)n-、aPCk 烧 氧基(-CH2-CH2-〇)n-及單-或二(Cu烧基)胺基 (-CH2-CH2_0)n-之取代基取代之π比咬基；或更尤其是 (d) R1是經1或2個獨立地選自包括羥墓、CU6烷基、齒基、 .C!_6烧氧基、Ai^Ci·6烧氧基及（Cu烧氧基)c16烧氧基之 23 1356055 取代基取代之吡啶基；較宜其中 (e) R1是經1或2個獨立地選自包括羥基、Cl 6烷基、齒基 及Ci-6烧氡基之取代基取代之咐> 咬基；或其中 (f) R1是經1或2個獨立地選·自包括經基及Ck燒基之取代 基取代之吡啶基；更宜其中 (g) R1是經羥基及Ο："烷基取代之吡啶基；或更宜其中 (h) R1是經羥基及甲基取代之吡啶基；或其中 ⑴R1是3-羥基-6-甲基吡啶-2-基。 式（I)化合物或式(I)化合物之任何副族群之其他具體 實施例是其中 0R1是Ar1、喳咁基、苯並咪唑基及下式之基
吡畊基或11比咬基；或其中 (k) R1是Ar1、喳咐基、苯並咪吐基或式（c-4)之基其中m是 2，吼η井基或υ比咬基； 其中在⑴及(k)之各基可視需要經在式（I)化合物定義中說 明的取代基取代，且特別是吡啶基可以如同上述(a)至⑴ 之說明經取代。 式(I)化合物或式(I)化合物之任何副族群之其他具體 實施例是其中 (l) R1是Ar1、咹咁基、苯並咪唑基或式（c-4)之基其中m是 2，吡畊基或吡啶基，其中各這些基可視需要經一、二 24 1356055 或三個選自包括鹵基、羥基、Cl_6烷基、Ci6烷氧基、 Ar Ck炫;乳基、(Ck烧氧基)(^6炫氧基之取代基取代; 或更尤其是其中 (m)R1是Ar1、喳咁基、苯並咪唑基或式(c_4)之基其 疋2, β比π井基或广比咬基，其中各這些基可視需要經一、 二或三個選自包括鹵基、羥基、Cw烷基、Cl_6烷氧基、 苄氧基之取代基取代；或更尤其是其中 (n)R1是視需要經一、二或三個選自包括鹵基、 羥基、Ci_6 烷基、c!·6烧氧基取代之苯基；喳啉基；式(c_4)之基其 中m是2,視需要經至多兩個選自Ci 6烷基之取代基取 代；视需要經心―6烷基取代之苯並咪唑基；視需要經一 或二個選自包括羥基、_基、Cl6烷基、苄氧基及Ci6 烷氧基之取代基取代之吡啶基、視需要經至多三個選自 ci-6烷基之取代基取代之吡畊基；或如同上述(a)_(i)說 明1經取代或視需要經取代之吡啶基；或其中 (0)R是視需要經一或二個選自包括鹵基、羥基、cl6烷基 烷氧基取代之苯基； (p) Rl是°奎咐基； (q) R是式（c-4)之基其中m是2，視需要經至多兩個選自 Ci·6烷基之取代基取代； (r) R是視需要經C!·6烷基取代之苯並咪唑基；視需要經一 或二個選自包括經基、_基、Cl6烷基、苄氧基及Cl_6 燒氧基之取代基取代之吡啶基；(s) R1 甘、 疋視需要經至多三個選自Ck烷基之取代基取代之 25 1356055 β比σ井基。 較佳的式(i)化合物之副群組或式(i)化合物之任何副 族群是彼等其中G是一個直接鍵或亞曱基且R1是如同上 述(a)-(s)之說明，更佳的式(I)化合物之副群組或本文說明 之任何副族群是其中G是一個直接鍵且R1是(c-4)之基， 尤其是其中m是2，視需要經至多二個選自Cw烷基之 取代基取代，更佳的式(I)化合物之副群組或本文說明之 任何副族群是其申G是亞甲基且R1是如同上述(a)-(s)之 說明，但不是(c-4)之基。 式（I)化合物之其他副群組是彼等式（I)化合物或本文 說明的式（I)化合物之任何副族群，其中 (a)R4a及尺415各獨立地選自包括氫、Cl-6烷基、APCw烷基、 (Ar2)(羥基烷基·、Het-Cu烷基、羥基Cm烷基、 早·及'一_(Cl-6烧氧基)Cu烧基、（經基Ci_6烧基）氧基 〇ι·6烧基、ArCi-6烧氧基-Ci_6烧基、二經基Ci_6.院基、 (Cw烷氧基)(羥基)Cw烷基、（APCu烷氧基)(羥基)Cb6 烷基、Ar1氧基CV6烷基、（Ar1氧基)(羥基)-Cw烷基、 胺基Q·6烷基、單-及二(Cu烷基)胺基-Cu烷基、羧基 Cl·6烧基、基-Ci-6貌基、胺基幾基Ci_6烧基、 單-及二(Cw烷基)胺基羰基Cl_6烷基、Cl_6烷基羰基 Ck烷基、（Cw烷氧基)2-P(=〇)_c16烷基、（Cl 4烷氧 基hPpoKKCw烷基、胺基磺醯基Cl 6烧基、單_及二 (Cu炫基)胺基磺醯基-Cw烷基、Ck烷基羰基、ΑΓ2 羰基、Het-羰基、Ar2Ci·6烧基羰基、Het-Cr-6烧基羰基、 26 1356055
Ar2及Het;或其中 0) R及尺41)各獨立地選自包括氫、Ci 6烧基、Ar2Ci 6燒基、 (Ar)(^基)c1-6燒基、Het-Cu烧基、經基Ci-6燒基、 單-及二-(Ck烷氧基)Cl_6烷基、（羥基Cl 6烷基)氧基 CV6烧基、aPCk烷氧基-Q-6烷基、二羥基cv6烷基、 (Ci·6烧氧基)(經基)Ck烧基、(Ai^Ck烧氧基)(經基)q 6 烧基、Ar1氧基CK6烧基、（Ar1氧基)(經基)-Cu烧基、 胺基Cw烷基、單-及二(Cl 6烷基)胺基_Ci 6烷基、鲮基 Cm烷基、Ck烷酯基Cw烷基、胺基羰基Cw烷基、 單-及二(Ci-6烧基)胺基戴基匕―6烧基、Cm烧基幾基 Ck烧基、（〇^·4烧氧基)4(=0)-(^4烧基、（Cb4燒氧 基hP^OhO-C^·6烧基、胺基續酸基Ck烧基、單-及二 (Ck炫基)胺基續酿基―^·6烧基、Ar2及Het;或其中 (c) R4a及R4b各獨立地選自包括氫、Cl_6烷基、Ar2Cl_6烷基、 (Ar)(經基)C!.6貌基、Het^Cu烧基、經基c!-6烧基、 (C!·6烷氧基烷基、（羥基烷基)氧基Cm烷基、 A/Ck烷氧基-Cw烷基、（Ar1氧基)(羥基)-Cw烷基、 胺基Ci_6烧基、早-友>一(Cl·6烧基)胺基-Ci_6烧基、竣基 Cw烷基、Cu烷酯基-Cw烷基、胺基羰基Cu烷基、 單-及二(Cw烷基)胺基羰基Cw烷基、（Cw烷氧 基)24(=0)-(^-6 烷基、（(^-4 烷氧基)4(=0)-0-(^-6 烷基、 胺基磺醯基Ci_6烷基、單·及二(Cw烷基)胺基磺醯基 -Cu烷基及Ar1;或其中 (d) Rh及11413各獨立地選自包括氫、Ck烷基、（Ar2)(羥 27 1356055 基)Cu烧基、Het-CK烷基、羥基Cl_6烷基、（Ci_6烷氧 基)Cw烷基、（羥SCw烷基)氧基Cl_6烷基、A/Cw 烷氧基-Ck烷基、Ar1氧基Ci-6烷基、（Ar1氧基)(羥 基)-Ci—6烧基、胺基C〗_6烧基、單-及二(Q.6院基)胺基 -Ci_6烷基、羧基Cw烷基、胺基羰基Cm烷基、單-及 二(Cm.烷基)胺基羰基（^-6烷基、（Cl_4烷氧 棊)4(=0)-(^-6 烷基、（Cw 烷氧基)4(=0)-0-(^.6 烷基、 胺基續酿基Ci_6烧基、早-及二((^_6烧基)胺基續酿基 -Ck烧基及Ar1。 式(I)化合物之有價值的副群組是·彼等式(I)化合物， 或本文s兒明之式(I)化合物之任何副群組，其中 (e) 1^及R4b各獨立地選自包括氫、嗎福啉基_Ci 6烷基、 經基C〗—6烧基、（Ck烷氧基)〇“烷基、胺基Cu烷基、 單-及二(Ck烧基)胺基-Q-6烷基、羧基q_6烷基、胺基· 幾基Cm院基、單·及二(Cu烷基)胺基羰基Cl_6烷基、 艇基磺醯基Ck烷基、單-及二(Ci 6烷基)胺基磺醯基 -Ci-6炫•基及Ar1;或其中 (f) R4a^R4b各獨立地選自包括氫、羥基Ci 6烷基、（Ci 6 烷氧基烷基、胺基Cl_6烷基、單-及二(Ci 6烷基） 胺基-C!—6烷基、羧基cK6烷基、胺基羰基Cl_6烷基、 單-及二(C!—6烷基)胺基羰基Ci 6烷基；或其中 (g) R4a&R4b各獨立地選自包括氫、羥基Ci 6烷基、胺基 羰基Cw烷基、單·及二(Cl 6烷基)胺基羰基Ci 6烷基； 或其中 28 1356055 (h)R4a及R4b各獨立地選自包括氫、羥基Cw烷基及胺基 羰基Cw烷基。 式(I)化合物之其他有價值的副群組是彼等式(I)化合 物，或本文說明之式(I)化合物之任何副群組，其中R4a 是氫且尺41)是如同上述限制性定義（a)至(h)之說明。 式（I)化合物之其他副群組是彼等式(I)化合物，或本 文說明之式（I)化合物之任何副群組，其中 (a) Ar2是苯基、經C5_7環烷基取代之苯基、或經1或、2 或3個選自包括鹵基、氰基、Cu烷基、Het-Cu烷基、 Α:(^6烷基、氰基Ck烷基、C2_6烯基、氰基C2_6烯基、 R6b-〇-C3-6 稀基、 C2-6 炔基、氰基 C2-6 炔基、R6b-0 -C3.6 炔基、Ar1、Het、R6b-0-、R6b-S-、R6c-SO-、R6c-S02-、 R'O-Cw烷基-S02-、-N(R6aR6b)、CF3、CF3-氧基、CF3-硫基、R6c-C(=0)-、R6b-0-C(=0)-、N(R6aR6b)_C(=0)-、 rAO-Ck 烷基、rAS-Ck 烷基、116£:-8(=0)2-(^6 烷基、 N(R6aR6b) Ci 6 烷基、R6c_c(=〇) Ci 6 烷基、 / RAO-CeCO-Cw 烷基、NCR^R’-CpCO-Cu 烷基、 R6c-C(=0)-NR6b-% R6c-C(=0)-0-n R6c-C(=0)-NR6b-C!.6 烷基、Rk-CHDVO-Cu 烷基、N(R6aR6b)-S(=0)2-、 H2N-C(=NH)-之取代基取代之苯基； (b) Ar2是苯基、經C5_7環烷基取代之苯基、或經1或、2 或3個，或經1或2個選自包括鹵基、氰基、（^6烷基、 Het-C^烷基、Ai^-C卜6烷基、氰基Cu烷基、C2_6烯基、 氰基C2_6.烯基、R6b-0-C3_6烯基、C2_6炔基、氰基C2-6炔 29 1356055 基、R6b-0-C3.6 块基、Ar1、Het、H6b-0-、R6b-S-、R6c-SO-、 R6c-S02-、R^-O-Cw 烷基-S02-、-N(R6aR6b)、CF3、 R6c-C(=0)-. R6b-0-C(=0)-, N(R6aR6b)-C(=0)-. R6b-〇-Ci.6 · 烧基、R6b-S-Ci.6 烧基、R^-SPOL-Ck 院基、 N(R6aR6b) Ci 6 烷基、R6e c(=〇) Ci 6 烷基、 R^-O-CpCO-Cu 烧基、N(R6aR6b)-C(=0)-Ci_6 炫基、 R6e-C(=0)-NR6b-、H2N-C(=NH)-之取代基取代之苯基； (C) Ar疋本基、經C5-7核烧基取代之苯基、或經1或、2 肇 或3個，或經1或2個選自包括鹵基、氰基、（^_6烷基、 Het-Cu烷基、Α/Τκ烷基、氰基CU6烷基、C2.6烯基、 氰基C2_6烯基、R6b-0-C3-6烯基、C2_6炔基、氰基C2_6炔 基、R6b-0-C3_6 炔基、Ar1、Het、R6b-〇-、R6b-S-、R6c-S02-、 -N(R6aR6b)、CF3、R6b-0-C(=0)-、N(R6aR6b)-C(=0)-、 · R6b-〇-Ci.6 院基、R^-S-Ck 烧基、烧基、 · N(R6aR6b)_Ci_6 烷基、r6c_c(=〇)_Ci 6 烷基、 R'O-ChCO-Cu 烧基、NiW’-CpCO-CK 烧基、 R6e-C(=0)-NR6b-之取代基取代之苯基； (d)Ar2是苯基、經Cw環烷基取代之苯基、或經1或、2 或3個，或經1或2個選自包括Cu烷基、Het-Cu烷 基、Αγ1·^^烷基、氰基Cm烷基、c2-6烯基、氰基C2-6 烯基、R6b-0-C3_6烯基、C2-6炔基、氰基c2-6炔基、 R6b-0-C3-6 炔基、R'O-Cu 院基、r^-S-Ck 烧基、 R^SpOh-Cw 烷基、N(R6aR6b)-Cl_6 烷基、 R'O-CpoyCw 烷基、N(R6aR6b)-C(=0)_Cl 6 烷基之取 30 1356055 代基取代之苯基; (e) Ar是笨基、或經1或、2或3個，或經1或2個選自 包括C“6院基、Het-Cu烧基、ArLCu烧基、氰基c 烷基、c2_6烯基、氰基c2-6烯基、羥基-c3_6烯基、C26 炔基、氰基C2_6炔基、羥基-C3-6炔基、rAo-Ck燒基 胺基 4(=0)2-(^ 烷基、N(R6aR6b)-Cl-6 烷基、 R^-O-CPCO-Ck 烷基、胺基-(:(=0)-0^-6 烷基、單-及二 -Ck烧基胺基-(:(=0)-(^-6烧基之取代基取代之苯基； (f) Ar是苯基、或經1或、2或3個，或經1或2個選自包 括Ck烷基、Het-Cw烷基、ArLCu烷基、氰基Cl-6燒 基、C2-6稀基、氛基C2-6稀基、C2-6快基、氛基〇2_6块 基、R'O-Ck烧基、胺基4(=0)2-(^6烧基、 尺61>-〇-(^(=0)-(^-6 炫基、胺基-0(=0)-(^-6 院基、單-及二 -Ck院基胺基-CpCO-Cu烧基之取代基取代之笨基；， (g) Ar2是苯基、或經1或、2或3個，或經1或2個選自 .包括Ci-6烧基、R -〇-Ci-6烧基及胺基-C(=0)-Ci_6燒基； 或選自Ci_6烧基、經基-Ci_6烧基友胺基-(11(=0)-0^6烧基 之取代基取代之苯基。 在（a)_(g)說明的Ar2上的取代基之限制較宜應用在是 R2a基的一部份之任何Ar2，或R3a是經-NR4aR4b取代之 Cw烷基其中1^及/或R4b* Ar2基。 式(I)化合物之其他副群組是彼等式(I)化合物，或本 文說明之式(I)化合物之任何副群、组，其中 (h) Ar2是經Ci-6烷基、Het-Cu院基、Ai^-Ck烧基、氰基 31 1356055
Ci-6烧基' 〇2·6締基、氰基C2-6稀基、C2-6炔基、氰基 匸2-6炔基、尺-O-Ck烧基、胺基-8(=0)2-(^-6燒基、 R'O-COOK^烷基、胺基烷基、單·及二 -Ci·6虎基胺基-C(=0)-Ci·6炫基取代之苯基；且視需要還 經一或兩個上述在限制（a)至（g)提到的Ar2之取代基取 代；或 - ⑴Ar2是經R6b-0-Cl·6烷基、胺基-0(=0)-(^6烷基取代之笨 基；或經羥基烷基、胺基-ceoH："烷基取代之笨 基；且視需要還經一或兩個上述在限制（a)至(g)提到的 Ar2之取代基取代。 在上述(h)-(i)說明的Ar2上的取代基之限制較宜應用 在是R2a基的一部份之任何Ar2，或R3a是經Ar2取代之 CU6烷基。 其他副群組是式(I)化合物或式(I)化合物之任何副群 組，其中： (3)116&特別是氫、Ck烧基、Ar1、A/Ck院基、Ck烧基 羰基、Ar1羰基、APCw烷基羰基、Cu烷氧基Cu烷基、 胺基Ci-6烧基、早-或一(Ci-6烧基)胺基Ci_6院基、經基 Ci_6烧基、（敌基)-Ci-6燒基、（Cu烧酯基烧基、胺 基羰基Cw烷基、單-及二(CV6烷基)胺基羰基CN6烷基、 胺基續醢基-C^6烧基、單-及二(Ci.6烧基)胺基續酿基-Ck6 烷基、Het、Het-Cw烷基、Het-羰基、Het-Cw烷基羰基； (b)R6a更特別是氫、烷基、Ar1、A/Cu烷基、Cw烷 氧基CV6烷基、胺基Cw烷基、單-或二(Cu烷基)胺基 32 1356055
Cu烷基、羥基烷基、.(羧基烷基、（Cm烷酯 基)-(^-6烷基、胺基羰基Cy烷基、單-及二(q_6烷基)胺 基羰基Cw烷基、胺基磺醯基-Ci-6烷基、單-及二(Cm烷 基)胺基磺醯基-Cu烷基、Het、Het-Cw烷基;. .(幻尺&遠更特別是氫、Cw烷基、ArtK烷基、Ci_6烷氧基 Cw烷基、胺基C〗_6烷基、單-或二(Cy烷基）胺基烷 基、羥基Ck烷基、（羧基)-Ck烷基、（Cu烷酯基)-(^6 烷基、胺基羰基<^_6烷基、單-及二(Cu烷基)胺基羰基 Ci_6炫》基、胺基增酿基-Ci_6烧基、早-及二（Ci_6烧基）胺基 磺醯基-Cw烷基、Het-Q-6烷基； (d) R6a還更特別是氫、CV6烷基、A/Cu烷基、胺基Cw 競•基、經基Ci_6烧基、（竣基)-Ci-6烧基、胺基幾基Ci_6 烧基、胺基橫酿基-Ck烧基、嗎福咐基-Ck烧基；（e) R6a 還更特別是氫、羥基Ck烷基、胺基羰基q_6烷基、胺 基磺醯基-Cu烷基；或其中 (e) R6a是氫、Ci-6烧基、Ar1或aPCk烧基；或R6a是氫或 Cm烷基；或R6a是氫。 其他副群組疋式（I)化合物或式(I)化合物之任何副群 組，其中： (f) R6b是氫或Cw烷基；或更宜是氫； (g) R6b較宜是Cm烷基。 在式(I)化合物或式(I)化合物之任何副群組中： (a) Ar1較宜是苯基或經選自包括齒基、經基、c^6烧基 經基Ci·6烧基、二乱曱基及Ci·6烧氧基之至多3個取代 33 1356055 基，或至多2個取代基，或一個取代基取代之苯基； (b) Ar1更宜是苯基或經選自包括齒基、羥基、Ck烷基及 Ck烷氧基之至多3個取代基，或至多2個取代基，或 -~~個取代基取代之本基， (c) Ar1更宜是苯基或經選自包括鹵基及Cw烷基之至多3 個取代基，或至多2個取代基，或一個取代基取代之苯 基。 式⑴化合物之其他副群組是彼等式⑴化合物，或本 文m明之式(I)化合物之任何副群組，其十 (a) Het是四氫峡喃基、吱喃基、嗔嗯基、嗔嗤基、吟σ坐基 咪唑基、異嘍唑基、吡唑棊、異呤唑基、六氫毗啶基、 .均六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、吡啶基、吡畊 基、嘴咬基、四氫喳咁基、喳咁基、異噇ρ林基、苯並二 喝烷基、苯並二氧茂基、吲哚咁基、吲哚基，其可視需 要經酮，、胺基' Ar1、Cl-4烧基、胺基Cl 4烷基、αΛ：ι 4 烧基、單-或一(Ci-6烧基).胺基Cu烧基、單_或二(cl6 烷基）胺基、（羥基心·6烷基)胺基取代，且視需要還經一 或兩個Ch烷基取代；或 · (b) Het是四氫呋喃基、呋喃基、噻嗯基、噻唑基崎唑基 咪唑吼唑基、異4唑基、六氫吼啶基、%；六氫吼^ 基、六氫呲畊基、嗎福啉基、吡啶基、吡畊基嘧啶基 ，四氫，啩基、喳啉基、異喳啡基、苯並二今^院基、苯"·並 :氧茂1 基、吲哚啉基、吲哚基，其可視需要經二基、胺 土、Ar、Cm烷基、胺基Cm烷基取代，且視需要還經 34 1356055 一或兩個Cm烷基取代；或 (c) Het是吱喃基、嗔嗯基、吡嗤基、異啐唾基、嗎福咁基、 嘧啶基、喹咁基、吲哚咁基取代，且視需要還經一或兩 個C1 _4烧基取代；或 (d) Het是嗎福咁基，其可視需要經一或兩個Cw烧基取 代；或 (d) Het是嗎福咐基。 本發明關於式（I)化合物之一個特定具體實施例，其 中Q、G、R1及R5是相同於上述在式（I)或本文說明之式 (I)化合物之任何副群組之說明；且其中 ⑷其中一個 1^及1^ 是選自-N(R4aR4b)、（R4aR4b)N-CO-、 '視需要經一或兩個選自羥基、氰基、Ar2、Het或-N(R4aR4b) 之取代基取代之Ci_6烷基及經氰基或Ar2取代之C2_6烯 基；且另一個R2a&R3a是氫；或 .(b)其中一個 R2a 及 R3a 是選自-N(R4aR4b); (R4aR4b)N-CO-; 視需要經羥基、氰基、Ar2、Het或-N(R4aR4b)取代之Cw .烷基；經羥基及Αγ2取代之CU6烷基；及經氰基或Ar2 取代之C2_6烯基；且另一個R2a& R3a是氫；或 (c)其中一個R2a&R3a是選自（R4aR4b)N-CO-;視需要經羥 基、Ar2、Het或-N(R4aR4b)取代之Cw烷基；及經Ar·2 取代之C2_6烯基；且另一個R2a&R3a是氫；且 如果R2a不是氫，則R2b是氫、Cm烷基或鹵基且尺31)是 氫； 如果R3a不是氫，則R3b是氫、Cu烷基或鹵基且1121)是 35 1356055 氫；
Ar2、Het、1143及尺41>是相同於在式(I)化合物或本文說明 之任何副群組之說明。 本發明關於式(I)化合物之另一個特定具體實施例， 其中Q、G、R1及R5是相同於上述在式（I)或本文說明之 式（I)化合物之任何副群組之說明；且其中 ⑷其中一個R2a及R3a是選自（R4aR4b)N-CO-;視需要經羥 基、Ar2、Het或-N(R4aR4b)之取代基取代之Ci_6烷基；及 經Ar1取代之C2_6烯基；且另一個R2a&R3a是氫；或 (e) 其中一個R2a及R3a是選自（R4a)HN-CO-;視需要經羥 基、Ar2、Het、-NH(R4a)或-N(R4a)Ar2 取代之 Cw 烷基； 及經Ar1取代之C2_6烯基；且另一値R2a&R3a是氳；或 (f) 其中一個尺23及R3a是視需要經羥基、Ar2、Het、-NH(R4a) 或-N(R4a)Ar2取代之Cw烷基；且另一個1123及尺七是 氫；或 (g) 其中一個R2a及R3a是視需要經羥基、Ar2、-NH(R4a)4 -N(R4a)Ar2取代之Cu烷基；且另一個R2a & R3a是氳； (h) 其中一個R2a及R3a是視需要經-NH(R4a)或-N(R4a)Ar2取 代之Cw烷基；且另一個R2a&R3a是氫； ⑴其中一個1^及R3a是視需要經-NH(R4a)取代之Cw烷 基；且另一個尺23及R3a是氫； ⑴其中一個《^及R3a是視需要經-N(R4a)Ar2取代之Cw 烷基；且另一個1123及1133是氫； 如果R2a不是氫，則R2b是氫或CK6烷基且R3b是氫； 36 1356055 如果R3a不是氫，則R3b是氫或Cu烧基且R2b是氫；
Ar2、Het、R4a&R4b是相同於在式（I)化合物或本文說明 之任何副群組之說明。 本發明關於式(I)化合物之另一個特定具體實施例， 其中Q' G、R1及R5是相同於上述在式（I)或本文說明之 式（I)化合物之任何副群組之說明；其中R2a&R3a是相同 於上述在（a)-(j)之說明，且R2b&R3b都是氫。 本發明關於式（I)化合物之另一個特定具體實施例， 其中Q、G、R1及R5是相同於上述在式（I)或本文說明之 式(I)化合物之任何副群組之說明；其中（k)其中一個R2a 及烷基；且另一個R2a及R3a是氫；如果R2a 不是氫，則R2b是Ci-6烷基且R3b是氫；如果R3a不是氫， 則R3b是Ci_6烷基且R2b是氫。 本發明關於式（I)化合物之另一個特定具體實施例， 其中Q、G、R1及R5是相同於上述在式（I)或本文說明之 式（I)化合物乏任何副群組之說明；其中一 j固尺23及尺32是 選自經-N(R4aR4b)取代之Cw烷基，其中R4b是氳；且另 一個R2a及R3a是氫；且 如果R2a不是氫，則R2b是氫且R3b是氫； 如果R3a不是氫，則R3b是氫且R2b是氩。 本發明關於式(I)化合物之另一個特定具體實施例， 其中Q、G、R1及R5是相同於上述在式⑴或本文說明之 式⑴化合物之任何副群組之說明；且其中一個R2a及R3a 是選自經-N(R4aR4b)取代之C〗-6烷基；且另一個及Rh 37 1356055 是氫；且 如果R2a不是氫，則R2b是氫且R3b是氫； 如果R3a不是氫，則R3b是氫且R2b是氫；且其中 R4a*Ar2,且 烷基、Ar2Cl_6烷基、Cl_6烷氧基Cu烷基、羥 基Cw烷氧基Cw烷基、A/Cw烷氧基Cw烷基、（Cw 烷氧基)(羥基)Ci_6烷基、（A/Cw烷氧基)(羥基)Cu烷基、‘ 胺.基Ci_6烧基、早-及二(Ci-6烧基)胺基Ci.6烧基、經基 鲁 Q-6烷基、胺基羰基Cw烷基、·單-及二(Cw烷基)胺基羰 基Cw烷基、Cw烷酯基Cu烷基、羥基羰基Cu烷基、
Het 或 Het-CK 院基。 較佳的化合物是列在表1至6之化合物，更特別是 編號 1 至 75、81 至 116、129 至 165、167 至 183、191 · 至192、194至197、205至214及238至239之化合物。 -最佳的是表1之化合物90，其名稱是2-(2-胺基 -6-{[2-(3-羥基-丙基)-5-曱基-苯基胺基]-曱基}-苯並咪唑 | -1-基曱基)-6-甲基-吡啶-3-醇，以及其前驅藥、N-氧化物、 加成鹽類、四級胺類及金屬複合物，尤其是該化合物及 其酸加成鹽類。 式(I)化合物或其任何副群組，可以根據下列反應圖 示製備。
(Π) (I) 38 1356055 在此圖示中，G、R1、R2a、R2b、R3a、R3b是相同於 上述式（I)化合物或其任何副群組之意義，W是一個適當 的釋離基，較宜是氯或溴，此圖示之反應通常是在例如 醚例如THF、鹵化烴類例如二氣甲烷、CHC13、甲苯、極 性非質子溶劑例如DMF、DMSO、DMA等之合適溶劑中 進行，可以加入鹼以便去除反應中釋出的酸，視需要可 以加入某些觸媒例如職鹽（例如KI)。 當將(Π)轉化成（I)時，Q基是胺基，該Q基可以用適 當的保護基保護，例如烷酯基例如曱酯基、乙酯基、第 三丁酯基，其隨後可以去除，例如經由用鹼處理，當Q 基是甲酯基胺基時，該Q基可以經由將起始的曱酯基胺 基苯並咪唑用複合金屬氫化物例如LiAlH4處理而轉化成 曱胺基。 其中Q是胺基之式⑴化合物，該化合物用式（I-d)代 表，可以根據下列反應圖示製備。
在第一個步驟中，二胺基苯(IV)是用合適的試劑環 39 化，例如用溴化氰，較宜在合適.的溶劑例如醇例如乙醇 中進行，得到胺基苯並咪唑(V)，後者中間物(V)與試劑(III) 在N-烷基化反應中得到中間物(II)，在起始物質（IV)的其 中一個胺基可以用-G-R1基取代且（IV)之此衍生物可以如 同上述用溴化氰環化而直接得到（I-d),或者是，中間物(IV) 可以在合適的溶劑例如二甲苯中，與脲在縮合反應中.反 應而得到苯並咪唑-2_酮，經由與鹵化劑例如p〇cl3反應， 將所得的產物轉化成對應的2-取代苯並咪唑衍生物，其 中在2-位置之基是一個釋離基，較宜是鹵基，例如氯或 溴，所得的產物可以與氨進一步反應而得到（V)。 上述N-炫基化是在合適的溶劑中進行，視需要在驗 存在下進行。 根據此項技藝中已知的官能基轉化反應，可以將式（I) · 化合物彼此轉化，包括下列步驟： 其中112&或尺3&是Cw烷酯基或經CV6烷酯基取代之 Ci_6烷基的式(I)化合物，可以用LiAlH4還原成對應的化 合物其中尺2"或尺33是羥基CK6烷基，後者的基可以用 Mn〇2氧化成醛基，其可以用胺類進一步衍生化，例如還 原性胺化法，得到對應的<^_6烷基胺或衍生化的胺，或 者是其中反22或R3a是羥基CK6烷基之式（I)化合物例如經 由用合適的鹵化劑例如S0C12處理，可以轉化成對應的 鹵基烧基化合物，該化合物隨後與胺或胺衍生物反 應。 其中1123或1133是醛之式⑴化合物經由Wittig反應或 1356055
Wittig-Horner反應，可以轉化成其中R2a或R3a是C2 6烯 基或經取代的C2.6雜之對應的化合物，在前者情形下， 在合適的反·性溶關如⑽中使用Wittig型試劑例如 三苯基鐫’從三苯基膦及鹵基衍生物開始，偷igH_r 反應是使用磷酸鹽，例如式二(Ci6烧氧 基m’-CHrCHr^N之試劑，在鹼存在下，較宜是強 驗，在非質子有機溶劑中進行，其中R2a或R3a是C26烯 基或經取代的C2-6稀基乏化合物在合適的觸媒例如 鲁
Raney Νι存在下，用氫氣可以還原成對應飽和的烷基。 其中1123或1^是醛之式（I)化合物也可用Grignard^ 之反應衍生化而加入芳基或烷基。 石诗基可以還原成胺基，其隨後可以烧基化成單_或二 烷基胺基，或醯基化成芳醯基胺基或烷醯基胺基等基， · I基可以還原成胺基亞曱基，其類似地可以衍生化。 用於製備式(I)化合物之多種中間物是已知的化合物 或已知的化合物之同系物，其可以根據從事此藝者容易 馨 取得之此項技藝中已知的方法之修改而製備，數個中間 物之製備更詳細說明於下文。 · 式(VII)中間物可以得自對應的醇類，經由合適的醇 之釋離基轉化，例如經由醇與S0C12反應，其中G是一 個直接鍵且R1是(c-4)基或類似的基之式(VII)中間物，可 以經由例如中間物RLH與N-溴代琥珀醯亞胺之鹵化反 應而製備。 根據此項技藝中用於轉化三價氮成為其N-氧化物形 41 1356055 式之已知方法，可將式⑴化合物轉化成對應的N氧化物 .形式，進行該N-氧化反應通常是經由使式⑴之起始物質 與適當的有機或無機過氧化物反應，合適的無機過氧化 物包括例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物例如 過氧化納、過氧化钟；合適的有機過氧化物可包括過氧 酸例如笨過氧酸或齒基取代之苯過氧酸例如3-氯_苯過氧 酸、過氧燒酸例如過氧醋酸、烷基過氧化氫例如第三丁 基過氧化氫，合適的溶劑是例如水、低碳烧醇例如乙醇 等、烛類例如甲苯、酿|類例如2_丁酮、齒化烴類例如二 氯甲烷及這些溶劑之混合物。 式（I)化合物之純的立體化學異構物形式可以得自施 行此項技藝中已知·的步驟，非對掌性異構物可以經由物 理方法分離，例如選擇性結晶及層析技術，例如逆_分 布、液相層析法等》 在上述方法製備之式⑴化合物通常是對掌異構物之 外消旋性混合物，其寸以根據此項技藝中已知的解離方 法分離，·足夠驗性或駿性之式⑴外消旋性化合物經由分 別與合適的對掌性酸或對掌性鹼反應，可以轉化成對應 的非對掌異構性鹽形式，隨後分離該非對掌異構性鹽形 式，例如經由選擇性或逐步結晶並經由鹼或酸從其中釋 出對掌異構物，分離式(I)化合物之對掌異構性形式之一 個替代方法是牵涉液相層析法，特別是使用對掌性固相 之液相層析法’該純的立體化學異構物形式也可衍生自 適當起始物質之對應純的立體化學異構物形式，條件是 42 1356055 反應以立體專一性進行，如果需要特定的立體異構物 較宜該化合物是經由立體專-性之製備方法合成，這些 方法適宜使用對掌異構性純的起始物質。 在另-個方面’本發明係關於—種醫藥組成物，其 含有效醫療量本文說明之式⑴化合物，或本文說明之式 (I)化合物的任何副群組之化合物，以及藥學上可接受的 載劑，在本文中的有效醫療量係指在感染的受治療者或 有感染風險的受治療者中足以預防作用對抗，安定或降 低病毒感染，且尤其是RSV病毒感染之量，在另_^個方 面，本發明係關於一種製備本文說明的醫藥組成物之方 法，其包括將藥學上可接受的載劑與有效醫療量本文說 明之式(I)化合物，或本文說明之式(1)化合物的任何副群 組之化合物密切混合。 因此，本發明化合物或其任何副群組可以調製成不 =的醫辩形式供用藥目的，可以舉例的適當組成物是經 =用於全身性用藥藥劑之全部組成物，製備本發明之醫 藥組成物時，是將作為活性成份之有效量的特定化合物， 視需要選用加成鹽形式或金屬複合物，與藥學上可接受 的載劑密切混合，決定於所要用藥的製劑之形式，該載 劑可以有多種不同的形式，這些醫藥組成物需要是單元 給藥形式，合適特別用於口服、直腸、經皮或不經腸道 注射用藥，例如，在製備口服給藥形式之組成物時，可 以使用任何常用的醫藥介質，在口服液體製劑例如懸浮 液、漿劑、酏劑、乳液及溶液之情形下，例如水、二醇、 43 JJ〇U55 i用=二!劑、丸劑、膠囊劑及片劑之情形下 劑、3载劑例如殿粉、糖類、高嶺土 ，下， 對於不經腸i的組成 二菌的水，至少是大部》 賴通常包括 劑包括 藏合物， 用適當的 使 鹽:，性，例如可以製備;射:溶液例如用 也可=、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之 液備==料’在此情形下可以使用適當 以含增強穿透劑及/或合適的二、且 任何本質之合適添加劑，讀添加劑 在皮膚上不會引起明顯的有害效應。 本發明化合物也可藉由在此方式用藥之技藝中使用 的方法及調製物，經由口吸入或吹入用藥，據此，通常 本發明化合物可以在溶液、懸浮液或乾粉之形式用藥至 肺，以溶液較佳，發展用於經由口吸入或吹入輪送溶液 懸浮液或乾粉之任何系統合適供用藥本發明化合物。 據此，本發明也提供一種調適經由嘴藉由吸入或吹 入用藥之醫藥組成物，其含式(I)化合物及藥學上可接受 的載劑，較宜本發明化合物是在霧化或氣溶膠化的劑量 下經由吸入溶液用藥。 為了用藥方便性及劑量一致性，特別有利於將上述 44 醫樂組成物調製成單 給藥形式係指合適作為單在本文巾使用的單元 各單元含計算可產生 ^之形體上分開的單元， 性成份以及所需的醫藥=醫療效應之預先決定量之活 片劑（包括刻痕或包衣片’此單元給藥形式之實例試 包裝、猶米劑、料的溶^膠囊劑、丸劑、栓劑、粉劑 份數。 奋液或懸浮液等，及其分離的多 式⑴化合物顯現抗病毒性 方法可以治療的轉感染包括^使財發明化合物及 引起的感染，且特別是經由人正黏病毋及副黏病毒 (RSV)，本發明之多種介’員及牛呼吸融合病毒 對抗活性此休 化0物對於Rsv之突變菌株也有 動力學情形^發明之許多化合物顯現有利的藥物 動力子It形並在生物利用度 受的半衰期、-c及峰值 象例不足的快速開始及組織滯留。 =明化合物對抗RSV之試管内抗病毒活性是在本 說明貫驗部份揭示之測試方法中測試，且可以在病毒產 生下降測試法中證明，本發明化合物對抗rsv之活體内
Wyde et al. (Antiviral Reaserch (1998), 38, 31-42)之揭示使用棉花大鼠證明。 由於其抗病毒性值，特別是其抗RSV,$f，式(1)化 合物或其任何副族群、其前驅藥、N_氧化物、加成鹽類、 四級胺類、金屬複合物及立體化學異構物形式，可以用 於治療遭受病毒感染之個體，特別是RSV感染，及用於 45 1356055 毒 =:嶋病 用， ==rRsv感染相 木的又治療者練疑受絲•的受治療者。 ^ ^發明也陳本發明化合物或其 劑用，治療^預防病毒感染特別是Rsv感染之用途產樂 ▲偷發日細關於治療感染病毒或有病毒感染風險的溫 特別是RSV，該方法包括用藥有效抗病 毒的置之上述式⑴化合物或本文朗的式_合物之任 何副族群。 ，常’ #效抗病毒的每日劑量是從001毫克/公斤至 5〇〇笔克/公斤體重，更宜從〇1毫克/公斤至％毫克/公 =體重，適宜將所需的劑量在—天内的適㈣隔下分成 一二二、四或更多的副劑量，該副劑量可以調製成單元 給藥形式，例如每單元給藥形式含i至1〇〇〇毫克，且尤 其是5至200毫克之活性成份。 用藥之確實劑量及頻率決定在使用的特定式⑴化合 物、治療的特定情形、治療的情形之嚴重程度、特定病 人之年齡、體重、性別、障礙程度及一般健康情形以及 個人使用的其他藥劑，且為從事此藝者所熟悉，而且， 明顯地該有效每日量可以降低或增加，決定於被治療者 之回應及/或決定於處方本發明彳匕合物的醫生之評估，上 46 1356055 述有效每日量之範圍因此只是指引。 而且，其他抗病毒劑及式（I)化合物之組合可以作為 藥劑使用，據此，本發明也關於含(a)式⑴化合物及(b)其 他抗病毒的化合物之產品，作為組合的製劑供同時八 開或依序用於抗病毒治療，不同藥劑可以與藥學上可接 受的載劑一起結合成單一製劑，例如，本發明化合物可 以與石干擾素或α腫瘤抗壞死因子結合，以便握預防 RSV感染。 【實施方式】 實例 下列實例是用於說明本發明且不是作為其限制名 詞’化合物1、化合物4等’在這些實例中使用時，係指在 表中的相同化合物。 化合物是使用其中一種下列方法經由GC/MS分析： LC工.在正模式之電子霧化游離，掃描模式從1〇〇至9〇〇 amu; Xterra MS Cl 8 (Waters, Milford，ΜΑ) 5 微米 3 9x 150毫米）；流速1毫升/分鐘，使用兩種移動相（移動相 A:85%6.5毫莫耳濃度醋酸銨+15%乙腈；移動相b:2〇% 6.5毫莫耳濃度醋酸銨+80%乙腈)梯度操作從i〇〇% a經3 分鐘後至100% B經5分鐘，100%B經6分鐘後至1〇〇% A經3分鐘，且再度用l〇〇〇/0 A平衡經3分鐘。 .正及負（脈衝)模式之電子霧化游離，掃描模式徒1〇〇 至 1000 amu; Xterra PR Cl8 (Waters，Milford，MA) 5 微 米’ 3.9 χ 150宅米）;流速1毫升/分鐘，使用兩種移動相 47 1356055 (移動相A : 85% 6.5亳莫耳濃度醋酸銨+15%乙腈；移動 相B : 20% 6.5毫莫耳濃度醋酸銨+80%乙腈)梯度操作從 100% A經3分鐘後至100% B經5分鐘，100% B經6分 鐘後至100% A經3分鐘，且再度用100% A平衡經3分 鐘。
實例1 :製備二曱基笨並咪唑-2-胺 圖示A
bh3cn '在固體支撐上 AcOH, MeOH 笨胺
製備中間物a-3及a-4 : 將a-1 (0.0268莫耳）、a-2 (0.0321莫耳）及碳酸鉀 (0.0938莫耳）在二曱基甲醯胺（100毫升）之混合物在70°C 攪拌12小時，將溶劑蒸發，將殘留物溶解在2-丙酮，將 沈殺物過濾、，將母液層之溶劑蒸發，將殘留物（13.6克） 48 1356055 在矽膠上經由管柱層析法純化（流洗液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5; 20-45 微米），收集純的 流洗份並將溶劑蒸發，得到6.2克a-3及a_4之混合物 (50/50)(總產量 71%)。 製備中間物a-5及a-6 : 將氫化鋁鋰(0.0367莫耳）在〇°C逐份添加至a_3及a_4 (0.0184莫耳)在四氫呋喃（Thf)(100毫升)及在氮氣流下 的混合物，將混合物在5°C攪拌30分鐘，然後在室溫攪 拌2小時，在0°C依序逐份加入醋酸乙酯（5亳升）及η2〇 (5 毫升），將混合物經由石夕藻土過遽，將石夕藻土用THF及水 清洗，將過濾液用含10%甲醇之CH2C1：2溶液萃取，將有 機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，將殘留物(5克)在矽 膠上經由管柱層析法純化（流洗液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5; 15-40 微米），收集兩個 流洗份並將溶劑蒸發，得到1.45克a-5 (28%，溶點：>25〇 °C)及 1.4 克 a-6 (27%，熔點：222?C)。 製備中間物a-7 : 將Mn〇2 (10克）添加至a_5 (0.0035莫耳）在 CH2C12/THF(50毫升，50/50)及甲醇(5毫升）之混合物， 將反應在室溫攪拌3小時，然後經由矽藻土過據，將石夕 藻土用CHfl2/曱醇(9 〇/1 〇)清洗，將適濾液蒸發，得到〇 6 克a-7 (60%)，此產物直接用在下一個反應步驟。 製備中間物a-8: 此中間物是類似於製備中間物a_7之步驟製備。 49 1356055 製備式a-9及a-10之化合物： 璽iLi:將間_曱基苯胺(0.0017莫耳)在室溫添加至心7 (0.00Π莫耳)及CH2Cl2 (15毫升)之混合物將混合物在 室溫攪拌30分鐘，在室溫加入醋酸(〇 5毫升）及Ν&ΒΗ^Ν (0.0017莫耳），將反應混合物.在室溫攪拌〇 5小時，倒入 用KfCb飽和化的水中並用cj^c〗2萃取，將有機層用 %0清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並將溶劑蒸發，將殘 留物(0.45克)在矽膠上經由管柱層析法純化（流洗液： CH2C12/CH3OH/NH4OH90/10/0.5; 15-35 微米），收集純的 流洗份並將溶劑蒸發，將殘留物（0.26克，.40%)從2-丙酮 /乙趟結晶，將沈澱物過濾並乾燥，得到0.195克(30%， 化合物1，熔點：234。〇之2-[2-胺基-6-(間-曱苯基胺基· 甲基)-苯並咪唑_1_基曱基曱基-吡啶_3_醇。 璧化2'將a_7 (0.001莫耳）、間-(〇cf3)-苯胺(0.0015莫耳）、 支撐的氰基-氫化硼(0.0021莫耳）及醋酸(6滴）在曱醇之混 合物在室溫攪拌48小時，然後過濾，蔣過濾液蒸發，將 殘留物溶解在CH2C12/曱醇，將有機層用10%K2CO3溶液 清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物 (0.42克）在矽膠上經由管柱層析法純化（流洗液： CH2C12/CH30H/NH40H 93/7/0.5; 15-35 微米），收集純的 流洗份並將溶劑蒸發，將殘留物(0.15克，32%)從CH3CN/ 甲醇結晶，將沈澱物過濾並乾燥，得到0.085克（18%， 化合物4,熔點：156。〇之2_{2_胺基三氟曱氧基苯 基胺基)-甲基]-苯並咪唑_1_基曱基卜曱基-吡啶-3-醇。 .50 1356055 ϋ·3 ••將鄰-甲基苯胺(0.000265莫耳）添加至a_7 · (0.000177莫耳)在甲醇（7毫升）之溶液，然後加入醋酸(3 滴）及在固體支撑物上的氰基氫化獨(〇 〇⑻265莫耳），將 反應在室溫攪拌48小時，將支撐的試劑過濾去除，將三 乙胺（0.2毫升)加入過濾液，將溶劑蒸發，將殘留物在矽 朦上經由管柱層析法純化（流洗液·· CH3〇H/NH4〇H90/10/0.5; 10微求），收集純的流洗份並 將溶劑蒸發，將殘留物（0.050克，65%)從異丙醚結晶， 將沈澱物過濾並乾燥，得到〇 〇27克(35%，化合物8，熔 點：120。〇之2-[2-胺基冬(鄰-甲笨基胺基_曱基)_苯並咪 唑-1-基曱基]-6-甲基-吡啶·3_醇醋酸趟。 :製備6-胺基f基取代之苯並；坐士胺
圖示B HOp- H〇p- b-3 h2n-(、
製備中間物b-2 : soci2 OH "Hh2ci2
二级胺' k2c〇3 DMF 將 SOC12(〇.〇〇21 莫耳a . ^ n , 旲耳）在SC逐滴添加至b-l(〇.〇( 冥耳)在CH2CI2 (i〇奎弁、夕、〜、 ,. )之〉谷液，將混合物在室溫授;I； 小時，將沈澱物過濾m 冰甘於h?川不丨w ’ 只2〇12清洗，然後用異丙闕 冼並乾紐，得到0.49克M ㈣ 製備式b-3之化合物 〇/〇) 曼化1 :將b-2 (0.0008箪 呆斗）、（N-乙醇)-間-曱基苯胺 51 1356055 (0.0013莫耳)及碳酸鉀(0.003莫耳)在二曱基曱醯胺(5毫 升）之混合物在8(TC攪拌12小時，倒入水中並用CH2Cl2 萃取，將有機層用水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並將 溶劑蒸發，將殘留物(0.4克)在矽膠上經由管柱層&法純 化（流洗液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5; 15-35 微 米）’收集純的流洗份並將溶劑蒸發，將殘留物（〇13克， 35%)從曱醇結晶，將沈澱物過濾並乾燥，得到〇 克 (16%，化合物 129,熔點：21〇。〇之 2-(2-胺基·6_{[(2_羥 基-乙基)-間-甲苯基-胺基]-曱基卜苯並0米唑+基甲基 曱基-吡啶-3-醇。 變化2 ： · a) 將3-溴-丁酸乙酯（0.029莫耳）及三乙胺（0 0436莫耳） 添加至3-溴-苯胺(0.029莫耳)在甲苯(5〇毫升）之溶液，將 反應在迴流下攪拌12小時後冷卻至室溫，將沈澱物過濾， 在減壓下將浴劑蒸發，將殘留物在梦膠上經由管柱層析 法純化（流洗液：環已烧/AcOEt 80/20; 20-45微米），收集 純的流洗份並將溶劑蒸發，得到5克之4-(3-溴-苯基胺 基)-丁酸乙酯（60%,炫點：65。〇。 b) 將4-(3-溴-苯基胺基)_丁酸乙醋〇〇524莫耳)在四氫 呋痛（15毫升）逐滴添加至LiAlHU (0.00786莫耳)在四氫吱 喃（15毫升)並在5°C及N2氣流下的稠漿，將反應在5〇c 攪拌1小時，小心加入醋酸乙酯及水，將反應用CH2cl2/ 甲醇(90/10)之混合物萃取，將有機層分離，乾燥（經由 MgSCXO並過濾，在減壓下將溶劑蒸發，將殘留物在矽膠 52 1356055 上經由管柱層析法純化（流洗液：CH2C12/ CHsOH/NH/jOH 96/4/0.3; 15-40微米），收集純的流洗份並將溶劑蒸發， 得到0.76克之4-(3-';臭苯基胺基)_丁小醇(60%)。 c) 2-(2-胺基_6·{[(3-溴-苯基H4-羥基-丁基)-胺基]-甲基}-苯並〃米唾小基曱纂)-6-曱基-D比咬-3-醇(化合物139，溶 點：120°C膠）是類似於變化1用於合成化合物b-3之步驟 從4-(3-漠-笨基胺基)-丁-1-醇開始合成。 轡化3 : a) 將3-(3-溴-苯胺）-丙酸乙酯（0.0037莫耳）及NH3在甲醇 之飽和溶液（15毫升）之混合物在80°C之PPAR裝置中加 熱12小時，使反應冷卻至室溫並在減壓下將溶劑蒸發， 將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(流洗液：環己 烷：醋酸乙酯80/20;20-45微米），收集純的流洗份並將 溶劑蒸發，得到0.75克之3-(3-溴-苯基胺基)·丙醯胺 (83%)。 b) 3-[[2-胺基-3-(3-經基-6-甲基比唆-2-基甲基ΜΗ-苯並 味嗤-5-基基]_(3_漠-苯基)-胺基]_丙醯胺(化合物137， 熔點：245°C)是類似於變化1用於合成化合物b_3之步驟 從3-(3-溴-笨基胺基)-丙醯胺開始合成。 變化4 : a)將心⑶3 (0.0109莫耳)及4_(2_氯_乙基)·嗎福啉 (1HC1)(0.0036莫耳）添加至2_乙醇_苯胺(〇 〇〇36莫耳)在 CH3CN(15毫升)之溶液，將反應在8〇。。擾拌％小時後 冷卻至室溫，將沈殿物過遽並用Ch3CN清洗，在減壓下 53 1356055 將溶液7辰縮，將殘留物在梦膠上經由管柱層析法純化（流 洗液：CH2CI2/ CH3OH/NH4〇H 98/2/0.1; 35-70 微米），收 集純的流洗份並將溶劑蒸發，得到〇 7克之2_[2_(2_嗎福 咐-4-基-乙基胺基)-笨基]-乙醇(77%)。 b)將2-(2-胺基-6-{[[2-(2-羥基-乙基)_(2_嗎福咁_4_基·乙 基)-胺基]-甲棊]-苯並咪唑-1-基曱基}_6-甲基_吡咬_3醇 (化合物160，熔點：184°C膠）是類似於變化丨用於合成 化合物b-3之步驟從2-[2-(2-嗎福咐-4-基-乙基胺基)_苯 基]-乙醇開始合成。 變化5 : 將氫氧化經水合物(0.00093莫耳）添加至3_{[2·胺基 -3-(3-羥基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)_3H-苯並咪唑_5_基曱 基]-間-曱苯基-胺基}-丙酸乙酯(〇.〇〇〇464莫耳)在水㈤毫 升）及四氫呋喃（10毫升）之溶液中，將反應在室溫攪拌12 小時，在減壓下將四氫呋喃去除並將溶液用HC1在水中 的1N溶液酸化至pH 4,將沈澱物過濾，用水清洗，然 後用乙醚清洗並乾燥，得到0.157克之3_{[2·胺基-3 (3_ 羥基-6-甲基-吡啶-2_基甲基)_3H_苯並咪唑胃5_基甲基]_間_ 甲苯基-胺基}-丙酸(76%,化合物161,熔點：165。〇。 a)將b-2(〇.〇〇16莫耳）、N-(乙基胺基_丑0(〇_間_甲基苯胺 (0.0016莫耳）及k：2C〇3 (0.0CM8莫耳)在二甲基甲醯胺（1() 毫升）之混合物在8(TC攪拌12小時，將反應倒入水中並 用醇萃取，將有機層用水清洗，經由硫酸鎮乾 54 1356055 燥，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物(4克)在矽膠上經由管 柱層析法純化（流洗液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5; 10微米），收集純的流洗份並將溶劑蒸發，得到011克 (13%)之2·{2-胺基-6-[(丙基-間_曱苯基-胺基)_甲基^苯並 咪嗤-1-基甲基}-6-甲基比咬-3-醇(b-4)。 b)將HC1在2-丙醇之5-6N溶液（0.5毫升）在室溫下添加 至b-4 (0.0002莫耳)在2_丙醇（15毫升）之混合物，將混合 物在60 C攪拌2小時，然後冷卻至室溫，將沈澱物過濾， 用乙_清洗並乾燥，得到0.075克（65%，化合物131，熔 點：200。〇之2-(2-胺基-6-{[(2-胺基-乙基)_間-甲苯基-胺 基甲基卜笨並咪唑-1-基甲基)-6-甲基-吡啶-3-醇HC1鹽。
1例3 :合成5-及6-曱醯基取代之苯並咪唑-2-胺 圖不C
55 1356055 CK 0HzNHI^X°
CK ο
c-8 1 製備中間物c-3及c-4 : 將中間物c-2 (0.051莫耳)在室溫下添加至中間物c_i (0.051莫耳)及K2C〇3 (0.053莫耳)在dmf (i5〇毫升)之混 合物，將混合物在室賴拌24小時，將溶誠發，將殘 留物溶解在CH^2,將有機層用_清洗，用NaC1飽. 和化，乾燥（經由MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發，將殘留 物(24克）在矽膠上經由管柱層析法純化（流洗液：cj^c^/ CH3〇H/Nli4〇H 96/4/0.!; 2〇_45微米），收集純的流洗份並 將溶劑蒸發，得到13.4克中間物c_3+c_4 (63%)。 製備中間物c-5及c-6 : 將LiAlH4 (0.0619莫耳）在5°C逐份添加至c-3+C-4 (0.031莫耳)在THF (15〇毫升）‘在n2氣流下的混合物， 將混合物在5°C攪拌30分鐘，然後在室溫授拌2小時， 在0C缓慢逐滴加入H20 (10毫升），加入EtOAc (100毫 升），將混合物經由矽藻土過濾，將矽藻土用EtOAc清洗， 然後用CH^Ch/CHbOH清洗，將過濾液蒸發，將殘留物 溶解在CH2C12/CH30H，將有機層用H2〇清洗，乾燥（經 由MgS〇4)，過滤並將溶劑蒸發，將殘留物（1〇 2克)在石夕 膠上經由管柱層析法純化（流洗液：CH2C12/ 56 1356055 CH3〇H/NH4〇H 94/6/0.5; 15-40微米），收集純的流洗份並 將/谷劑蒸發，得到3克中間物c-5 (26%，炫點：216°C) 及中間物c-6 (20%) 〇 製備中間物c-7: 將Mn〇2(20克）在室溫下逐份添加至〇5 (0.008莫耳) 在CH2C12 (200笔升）之混合物將混合物在室溫授掉4 小時’鋪經_藻土過滤、，时藻土用CH2C12/ CH3〇H(7〇/3〇)清洗，將過遽液蒸發，得至|J2.56克之中間 物 c-7 (89%，炫點：i99°c)。 製備令間物c-8: 此中間物是類似於製備中間物c-7之步驟製備。 皇合成羧基亞甲基取代之苯並咪唑_2胺
圖示D
製備中間物d-3 : 將 d-1 (0.0292 莫耳）、d_2 (〇 〇438 莫耳）及 NEt 57 1356055 (〇.〇584莫耳)在CH3CN⑽毫升)之混合物齡並迴流 .12小時，岐冷卻至室溫並將溶㈣發，將混合物倒入 水中Ji用EtOAc萃取，將有機層分離，乾燥（經由MgS〇4)， 過濾並將溶劑蒸發，將殘留物（12 5克)在矽膠上經由管枉 層析法純化（流洗液：Ci^Ob/EtOAc 96/4; 20-45微米）， 得到2克中間物心3 (45〇/0，炼點：14〇。〇。 製備中間物d-4: =d-3 (0.0081 莫耳)及 Raney Nickd (3 克)在 CH3〇H 籲 (100毫升)之混合物在室溫下氫化2小時然後經由石夕藻 土過據，將㈣土用CH30H清洗，將過遽液濃縮，得到 2.9 克中間物 d-4 (100%)。 製備中間物d-5: 將 b-4 (0.0083 莫耳）及 BrCN (0.0091 莫耳)在 EtOH · (50毫升）之混合物攪拌並迴流i小時，然後冷卻至室溫 並將溶劑蒸發，將殘留物溶解在CH2Cl2，將有機層用1〇% K2C〇3溶液清洗，將沈澱物過濾並乾燥，得到2·.2克中間蠢 物 d-5(7l%)〇 ·
兔例5 :合成芳基胺基取代之苯並咪唑-2-胺 圖示E
nh2
0H 58
製備3_(4_甲基冬端基-笨基)_丙上烯小醇，中間物(Μ): 將Dibal-H (0.0255莫耳)在·35ΐ：添加至3普甲基_2_ 石肖基-笨基)-丙烯酸乙、旨(0.0085莫耳)在thf (8〇毫升)並 在A氣流下的混合物，將混合物在_35<t攪拌15分鐘， 在-35 C及A氣流下逐滴加入Ha (2〇毫升），將混合物 ，蒸發，加入CHzCl2,將混合物經由矽藻土過濾，將矽 藻土用CH2C12清洗，將過據液用h2〇清洗，將有機層分 離，乾燥（經由MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發得到2克 之3-(4-甲基-2-确基-苯基丙々.稀心·醇(e 2) (1〇〇%)。 製備中間物3-(2-胺基-4-曱基·苯基)_丙_丨_醇 (e-3)： 1356055 將3-(4-甲基-2-確基-苯基)_丙_2·嫌1西合 ^ z ^-l-i^(e-2)(〇.〇〇： 冥耳）及 Raney Nickel (1.6 克）在 Me〇tt (3〇 毫升 ^ 在室溫及3巴壓力下氫化2小時，然後經由矽藻土 59 1356055 將梦藻土用CH3〇H清洗，將過濾液蒸發得到17克之 3-(2-胺基-4-曱基-苯基)-丙_2·烯-1-醇(e_3)(86%，熔點： 65。〇。 . 製備中間物e-5 : 將AcOH (10滴）及在固體支撐上的bH3CN (〇 〇〇7莫 耳）在室溫下添加至e-4(〇.〇〇35莫耳）及3_(2_胺基_4_曱基 -苯基)-丙-2-烯-1-醇(e-3)(〇.〇〇52莫耳)在Me〇H(5〇毫升） 之混合物，將混合物過濾，然後用CH3〇H清洗，將過濾 液蒸發，將殘留物溶解在CH2Cl2/CH3〇H，將有機層用 10%K2C〇3溶液，乾燥（經由MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸 發至乾，將殘留物（2.7克)在矽膠上經由管柱層析法純化 (流洗液：CH2C12/CH30H/NH40H 95/5/0.5; 15-40 微米）， 收集純的流洗份並將溶劑蒸發，得到丨3克(71%)，將此 部份從2-丙酮/乙醚結晶，將沈澱物過濾並乾燥，得到 0.026克中間物e-5 (化合物128,熔點：129〇C )。 製備最終化合物e-6 : 將 e-5 (0.0024 莫耳)及 Pd/C (0.3 克)在 CH3〇H (60 毫 升）之混合物在室溫及1巴壓力下氫化丨小時及3〇分鐘， 然後經由矽藻土過濾，將矽藻土用CH3〇H清洗，將過濾 液蒸發，將殘留物（1.1克)在石夕膠上經由管柱層析法純化 (流洗液：CH2C12/CH30H/NH40H 90/10/0.1; 15-40 微米） 收集純的流洗份並將溶劑蒸發，將殘留物(〇 88克)從2_ 丙酮/乙醚結晶，將沈殿物過遽並乾燥，得到Ο.?%克之 最終化合物e-6 (68%，化合物90，熔點：248。〇。 60 1356055
ίΆΑ :合成芳基胺基取代孓笨並咪唑-2-胺 圖示F
bh3cn- 在固體支撐上 AcOH, MeOH
製備中間物2-(4-溴-2-硝基-苯基)-乙醇(f-2): 將4-溴-1-甲基_2_硝基-苯(f-l)(〇.〇1134莫耳）及仲甲 醛(0.009 莫耳)在 DMSO (5 毫升）及 Triton-B (0.35 毫升）· 之混合物在50°C攪拌2小時，然後冷卻至室溫並經由管 柱層析法純化（流洗液：CHzCWCHsOH 98.5/1.5; 35-70微 米），收集純的流洗份並將溶劑蒸發，得到1.18克之2-(4_ 溴-2-硝基-笨基)-乙醇(f-2)(42%)。 製備中間物2-(2_胺基-4-溴-苯基)-乙醇(f-3): 將2-(4-溴-2-硝基-苯基)-乙醇(f-2)(0.00203莫耳)及 Raney Nickel (0.5 克)在 MeOH (20 毫升）及嗔吩(0.5 毫升) 之混合物在室溫及3巴壓力下氫化2小時，然後經由妙 藻土過濾，膊矽藻土用CH3OH清洗，將過濾液濃縮，得 到1.7克之2-(2-胺基-4-溴-苯基)-乙醇(f-3)(91%)。 製備最終化合物f-5 (化合物93): 61 根據揭不用於化合物e_5.之步驟製備此化合物。 合成乙炔基苯基胺基取代之笨並咪唑_2_胺
製備中間物g-2 : 1356055 將二異丙基·乙基胺(23 5毫升）逐滴添力口至Η (.0047 莫耳）、Pd(PPh3)2Cl2 (0.0002 莫耳）及 CuI (〇 〇〇〇2 、、耳)在THF (50亳升)在乂氣流下的混合物，在室溫下 =滴加入乙快基-三甲基·石夕燒(〇 〇〇95莫耳），將混合物在 C及N2氣机下檀拌12小時，倒入並用扮〇Ac萃 1將有機制邮清洗，賴（經由MgS〇4)，過渡並 :冷劑蒸發’將@留物(3.i克)在石夕膠上經由f柱層析法 純化（流洗液：CH2Cl2/CH3〇H99/1)，收集_流洗份並 將溶劑蒸發，得到1克之中間物g_2(8〇%)。 製備中間物g-3 : 將TiCl3 (0.0334莫耳)在οι逐滴添加至g 2 (〇 〇〇41 莫耳)在THF(5〇毫升)之混合物，將混合物在室溫下视掉 12小時，加入Et0Ac，將混合物用Η》清洗數次，用⑼/〇 62 1356055 K2C03溶液清洗，且最後用h2o清洗，將有機層分離， 乾燥（經由MgS04)，過濾並將溶劑蒸發，得到0.82克之 中間物g-3 (84%) 〇 製備中間物g-4 : 將 g-3 (0.0022.莫耳）及 K2C03(0.0066 莫耳）在 CH3OH 毫升）及H20 (4毫升）之混合物在室溫攪拌2小時，將 溶劑蒸發至乾，將殘留物溶解在CH2C12/H20，將有機層 用H20清洗，乾燥（經由MgS04)，過濾並將溶劑蒸發， 得到0.29克之中間物g-4 (81%)。 製備最終化合物g-6: 根據揭示用於化合物c-5之步驟製備此化合物（產 量：33%，化合物92，熔點：252°C)。 實例8 ：合成烷基磺醯基苯基胺基取代之苯並咪唑-2-胺 圖不Η
Η2Ν-<ν 1- bh3cn-在固體支撐上
製備中間物h-2 : 63 將卜1 (0.0092莫耳）、2-酼基-乙醇(0.0102莫耳)及 K2C〇3(〇.0139莫耳)在CHsCN (50毫升）之混合物攪拌並 迴流6小時，然後倒入Ηβ並用EtO Ac萃取，將有機層 用HiO清洗，乾燥（經由MgSCXO，過濾並將溶劑蒸發， 得到2.1克之中間物1ι·2(1〇〇%)，此部份直接用在下一個 反應步驟。 製備中間物h-3:
將 h-2 (0.0098 莫耳)及 Raney Nickel (2 克)在 ch3〇H (50毫升）之混合物在室溫及3巴壓力下氫化1小時然 後經由矽藻土過濾，將矽藻土用CHaOH清洗，將過遽液 濃縮，得到15克之中間物h-3 (83%)。 製備中間物h-4 : 將過硼酸鈉(NaB〇3，0.005莫耳）在0¾逐份添加至 h-3 (0.0025莫耳)在AcOH (5毫升）之混合物，將混合物 在室溫下攪拌12小時，倒入冰中，用K2C〇3鹼化並用
EtOAc萃取’將有機層分離，乾燥（經由MgS〇4)，過減 並將溶劑蒸發至乾，將殘留物(0.46克)在矽膠上經由管柱 層析法純化(流洗液：CH2Cl2/CH3〇H98/2; 1〇微米），收 集純的流洗份並將溶劑蒸發·，得到〇16克之中間物h4 (30%)。 製備最終化合物g_6 (化合物1〇〇，熔點：>26〇〇c): 根據揭示用於化合物e_6之步驟合成此化合物。 复魁_2:合成苯基胺基取代之苯並咪唑胺
..H2N Et0H h2n^Y Μ
製備中間物i-2 : 將i-1 (0.0185莫耳)在乙醇(6〇毫升)及H2S〇4遞（5 毫升）之混合物攪拌並迴流24小時，將溶劑蒸發，將殘留 物溶解在CKci2,將有機層用K2C〇3在水中的1〇%溶液 清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到32 克之i-2 (89%)’此粗部份直接用在下一個反應步驟。 製備中間物i-3: " 將i-2 (0.0144莫耳）及BrCN (0.0158莫耳)在乙醇(3〇 毫升）之混合物攪拌並迴流2小時，將溶劑蒸發，將殘留 物溶解在LCO3在水中的1〇〇/0溶液，用CH2Cl2/甲醇萃取， 將有機層分離，經由硫酸鎂乾燥，過濾並將溶劑蒸發， 得到2.3克之i-3 (73%)，此粗部份直接用在下一個反應 步驟。 w 製備中間物i-5 : 1356055 將 C_3 (0.0095 莫耳）、i-4 (0.0115 莫耳)及 K2C〇3 (0.0335莫耳)在二曱基曱醯胺（50毫升）之混合物在7(η： 擾拌12小時，然後冷卻至室溫並溶解在2_丙酮，將沈殿 物過濾並用2-丙酮清洗，將過濾液蒸發，將殘留物(45 克)從CH^2/甲醇結晶，將沈澱物過濾並乾燥，得到2 4 克之 i_5(74〇/〇，熔點>250。〇。 製備中間物i-6 : 將LiAlH4 (0.0106莫耳）在5°C逐份添加至M (〇 〇〇52 莫耳)在THF (50毫升）並在A氣流下的混合物，將混合 物在5C攪拌30分鐘，然後在室溫攪拌6小時，小心加 入水，將混合物經由矽藻土過濾，將矽藻土用水清洗， 然後用THF清洗，將過滤液蒸發，將殘留物溶解在 CH2CI2/甲醇，將有機層分離，經由硫酸鎂乾燥，過渡並 將溶劑蒸發，得到1.7克之i-6 (100%)。 〜 製備中間物i-7 : 將Mn〇2 (4克）在至溫下逐份添加至“6 (〇 莫耳 f CHApo毫升)及甲醇(2毫升)之混合物，將反應在 至溫授拌分鐘，然後經由㈣土_，將㈣土用 =H2C12/f醇清洗，將過滤液蒸發，得到G 5克之y (辦 製備化合物i-8 : 將1-7(0.00〇6莫耳)、間_甲基苯胺(〇〇〇〇8莫耳） 撺的氰基·氫化硼(0.謝莫耳)及醋酸(6滴）在甲醇(2〇毫 之^物在室溫攪拌48小時，然後過遽並用CH2Cl2/f 醇“，將過遽液蒸發’將殘留物(〇32克)在矽膠上經由 66 1356055 管柱層析法純化（流洗液：CH2Cl2/甲醇/ΝΗ4〇Ή 90/10/0.5; 10微米），收集純的流洗份並將溶劑蒸發，將 殘留物（0.054克，31%)從乙醚結晶，將沈澱物過濾並乾 燥，得到0.036克(21%)之2-[2-胺基-4-曱基-6-(間-曱苯基 胺基-甲基)-苯並ϋ米β坐-1-基甲基]-6-甲基-σ比咬-3-醇。.
實例10 :合成胺基烷基取代之苯並咪唑-2-胺 圖示J
製備中間物j-2: 將填酸二乙基氰基甲g旨(O.OOU莫耳)在5t：逐滴添 ^ NaH (0.0〇43莫耳)在THF 〇〇毫升)並在氮氣流下的 液，將混合物在及氮氣流下授摔3〇分鐘，逐份加/ =1(0.00〇7莫耳），將混合物在5t：攪拌丨小時然後名 =溫授拌12小時並倒人冰中，將水層用K2C03飽和化 = 甲醇萃取，將有機層分離，經由硫酸鎮乾燥 ==溶劑蒸發，得到〇.5克之j2(i〇〇%)，此粗產《 直接用在下一個反應步驟。 67 1356055 製備中間物j-3: 將j-2 (0.0007莫耳)及pd/c (〇·ΐ克)在甲醇(2〇毫升） 之混合物在室溫及3巴壓力下氫化π小時，然後經由矽 藻土過濾，將矽藻土用曱醇清洗，將過濾液蒸發，將殘 留物在石夕膠上經由管柱層析法“化（流洗液：ch2ci2/甲醇 /NH4〇H90/1〇/〇.5; 1卜40微米），收集純的流洗份並將溶 劑蒸發’將殘留物（0.25克，1〇〇%)從CH3CN/異丙醚結晶， 將沈版物過渡並乾燥，得到〇 〇55克(2丨％)之(25%， φ 化合物198，熔點：242。〇。 製備化合物j-4: 將(0.0006莫耳）及Raney Nickel (0.2克)在曱醇 /NH3 7N (30毫升)之混合物在室溫及3巴壓力下复化 小時，然後經由石夕藻土過渡，將石夕簾土用甲醇清洗，將 . 過濾液蒸發’將殘留物溶解在異丙賴α並轉域鹽酸 鹽’將沈殿物過據並乾燥，得到〇 〇58克之]·_4(22%，化 合物196，溶點：195¾)。 ㈣11 ♦合成二T絲代之苯並㈣_2·胺 · 圖示K ·
將 k_1 (〇·031 莫耳)、k-2 (0.0372 莫耳)及 k2CO. 68 1356055
在 =基甲酿胺⑽毫升)之混合物在70°C ^機層用二溶劑蒸發^殘留物溶解在⑶亂將 7 ^，經由硫酸鎂乾燥，過慮並將溶 將殘留物（12克）在矽踉丄一 i ^ 1 CH Γ1 夕膠上、，至由官柱層析法純化（流洗液： 洗^ it"將吟卞I笑4〇H 9〇/1 〇/〇·5; 20-45微米），枚集純的流 劑蒸發，將殘留物(68克，78%)從CHAN, 過滤並乾燥，得到議克之W (化合物199,熔點：>260。〇。 實’对12 σ成笨基(經基甲基)取代之苯並味唾-2·胺 圖示L·
' ό Η0^ Kr。 Mg/THF HoNH
將肩’苯(0.0026莫耳).逐滴添加至002 3= 在氮氣流下之混合物，將混合物在室二氮 二在失’逐份加人叩扁2莫耳），將混 二 酿見2小時，在0〇c逐滴加入NH4C1在水中 溶=毫升)，践合物用cha萃取將有機中 二^乾燥，過據並將溶劑蒸發，將殘留 Ψ 夕膠上經由管柱層析法純化（流洗液：CH2Cl2/ 射菸 '曰丨9〇/1〇/〇.5; 5微米〕，收集純的流洗份並將溶 ^發，.得到0.035克之叫化合物197, 36%)。 仞13 口成1-(吡啶基甲基)·6-苯甲醯基醯胺基-笨並咪 69 1356055 峻 圖示Μ
m-5 m-7 製備中間物m-3及m-4之混合物： 將m-2 (0.0368莫耳）添加至m-12 (0.03莫耳）及 K2C03 (0.107莫耳）在CH3CN (200毫升）之混合物，將反 應攪拌並迴流12小時，將溶劑蒸發，將殘留物溶解在 CH2C12，將有機層用水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並 將溶劑蒸發，得到15.5克之m-3及m-4之混合彳勿（100%)。 製備中間物m-5及m-6 : ‘ 將m-3及m-4之混合物（0.03莫耳）及Raney Nickel (11克）在甲醇(200毫升）之混合物在室溫及3巴壓力下氫 1356055 化1小時，然後經卑矽藻土過濾，將矽藻土用.曱醇产 將過濾液蒸發，將殘留物（12克)在矽膠上經由營柱1析’ 法純化（流洗液：CH2C12/曱醇/NH4〇H 97/3/0.1; 20 45 , 米），收集純的流洗份並將溶劑蒸發，得到5克之如^ 〇 及 4.8 克之 m-6 (45%)。 〇) 製備中間物m-7: 將苯曱酸(0.0005莫耳）在室溫添加至m_5 (〇 〇〇〇5莫 耳)及1-(3-二曱胺基丙基)_3乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (0.0006莫耳)在CH2C12 (5毫升)之混合物將反應在室溫 授拌12小時並倒入水中，將有機層分離，、經由硫酸錢乾 燥，過濾並將溶劑蒸發，得到0.27克之m_7(l〇〇%)，此 粗話何物用在下一個反應步驟。 製備化合物m-8: 將m_7 (〇._5莫耳)及歐（0.05克)在甲醇(30毫升) 之混合物、在室溫及5巴壓力下氫化8小時㉟後經由石夕 藤土過濾、’㈣藻土用甲醇清洗，將過渡液蒸發，將殘 留物(0.42克)在石夕膠上經由管柱層析法純化（流洗液： CH2C12/+甲醇/NH4OH95/5/0.5; 1〇微米），收集純的流洗 份並將溶劑蒸發，將殘留物⑽9克，43%)從乙醇結晶， 將沈澱物過濾、並乾燥，得到0.057克之m 8(27%，化合 物 198，熔點：>250°C)。 置jgLll .合成1-(吡啶基甲基)_5_及6-甲醯基-苯並咪唑 71
1356055 n-11 製備n-3及n-4之混合物：‘ 將 n-1 (0.0708 莫耳）、n-2 (0.077 莫耳）及 K2C03 (0.02455莫耳）在二曱基曱醯胺（130毫升）之混合物在70 °C攪拌24小時，將溶劑蒸發，將殘留物溶解在CH2C12, 將有機層用水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並將溶劑蒸 發，將殘留物溶解在丙酮，將沈澱物過濾並乾燥，得到 16·2克之n-3及n-4之混合物（74%)。 製備中間物n-5及n-6 : 將LiAlH4 (0.052莫耳）在5°C逐份添加至n-3及n-4 72 之混合物(0.026莫耳)在THF (16〇毫升）並在氮氣流下的 混合物，將混合物在5它攪拌2小時小心加入醋酸乙酯 及水，將混合物經由矽藻土過濾，將矽藻土用水清洗， 然後用THF清洗，將過濾、液蒸發，將殘留物 甲醇，將有機層分離，、經由硫酸鎂乾並 將溶劑蒸發，得到13克之n_5及n_6之混合物（92%)，將 兩種混合物在矽膠上經由管柱層析法分離洗液： CHKl2/曱醇/ΝΗβΗ 90/10/0.5; 1〇 微米）。 製備中間物n-7 : 將Mn〇2 (36克)在室溫下添加至η·6 (〇 〇14莫耳)在 CHA /THF _毫升)及曱醇(2〇毫升)之混.合物j將反 應在室溫攪拌3小時，然後經由矽藻土過濾，將矽藻土 用<:只2(：12/〒醇清洗，將過濾液蒸發，得到35克之117 (93%)，此產物直接用在下一個反應步驟。 製備中間物n-9 : 將鱗酸二乙基氰基曱醋(0.0033莫耳)在5逐滴添加 至麗（〇.0011莫耳)在™F (15 ί升）並在氮氣流下的溶 液，將混合物在5°C及氮氣流下攪拌3〇分鐘，在5。〇逐 滴加入n-7 (0.0011莫耳)在THF (15毫升）之溶液，將反 應在5°C獅卜j、時，然後在室溫 2小時並倒入水中， 將水層用KAO3.飽和化並用醋酸乙醋/甲醇萃取，將有機 層分離，經由硫酸鎂乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到1 克之n-9 _%，化合物189，熔點：>25〇^e/z混合 物(90Λ0))。 73 1356055 製備中間物n-10 : 將η·9(〇.〇〇〇7莫耳)及Pd/C(0·!克)在曱醇（15毫升) 之混合物在室溫及3巴壓力下氫化12小時，然後經由石夕 藻土過濾，將矽藻土用甲醇清洗，將過濾液蒸發，得到 0.2克之n-l〇 (91%)，此粗產物直接用在下一個反應步驟。 製備化合物n-11: 將 η·10 (0.0006 莫耳)及 Raney Nickel (0.2 克)在甲醇 /ΝΗ3 7N (20毫升）之混合物在室溫及3巴壓力下氫化4 小時，然後經由矽藻土過濾，將矽藻土用曱醇清洗，將 過濾液蒸發，將殘留物(0.33克)在矽膠上經由管柱層析法 純化（流洗液：CH2C12/曱醇/NH4OH 85/14/1; 15-35 微米） 得到0.128克自由態鹼之n-u (72%)，將化合物溶解在 CH/N並轉化成乙二酸鹽，將沈澱物過濾並乾燥，得到 0.031 克之 n-ll(l〇Q/i>，化合物 1&8，溶點：2〇56C)。 實例U :合成1·(σ比咬基曱基)-6-胺基甲基苯並咪唾 圖示0
AcOH MeOH 支撐的_bh3cn
將間-氯苯胺(0.000224莫耳）添加至0] (〇187莫耳） 在曱醇(5毫升)之溶液，然後加入醋酸（1滴）即在固體支 撐上的氰基氫化棚（〇.224莫耳），將反應在室溫授拌48 時，將支撐的試劑過濾，將溶劑蒸發，將殘留物在矽膠 74 1356055
上經由管柱層析法純化（流洗液：CH2C12/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5; 10微米），收集純的流洗份並乾燥，得到0.044 克(62%，化合物186)之2-{6-[(3-氯-苯基胺基)-甲基]-苯 並咪唑-1-基曱基}·6-曱基-吡啶-3-醇。 兔例16·:合成1_(吡啶基甲基)-6-胺基甲基··苯並咪唑-2-胺
圖示P
㈣ 0H 製備中間物p-3 : 從ρ-l及p-2 (其相 根據用於製備k-3之相同步驟 同於k-2)製備中間物p-3。 犁備中間物p-5及p-6 : 四 75 氫咬嗔（50亳升)在5°C並在N2氣流下的溶液，將反應在 5C擾拌0.5小時，然後在4〇t：攪拌12小時，使反應冷 卻至5 C並非常小心逐滴加入醋酸乙醋及水，將溶液經由 石夕藻土過濾，將矽藻土用水及四氫呋喃清洗將溶液用 Κ2〇〇3粉末飽和化並用ch2c12/甲醇混合物(90/10)萃取， 將有機層分離，乾燥（經由MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發, 將兩種異構物在矽膠上經由管柱層析法分離(流洗液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1; 15-40 微米），收集純的 流洗份並靖溶劑蒸發，得到0.21克之p-5 (14%，炼點： >260°C)及 0.35 克之 p-6 (24%，熔點：>260。〇。 製備中間物p-7及化合物p-8 : 類似於製備式b-3化合物之方法，使用2-(6-氯曱基 -2-甲基接基-笨並咪哇-1-基曱基)-6-甲基-吡咬_3_醇鹽暖 鹽（類似於中間物b - 2之製備方法製備)作為起始物質製備 2-(6-{[(2-輕基-乙基)-間-曱苯基-胺基]_甲基）_2_甲基胺基 -苯並味0坐-1-基曱基)-6-甲基-吼<-3-醇(化合物188，炫 點：204〇C)〇 y例.ιζ:合成I-嗜π林基曱基-6-胺基曱基苯並π米嗤_2_胺
圖不Q
;-λΧ/' 76
1356055 製備中間物q-5及q-6 : 這些中間物是類似於中間物c-5及c-6揭示之方法合 成，兩種異構物在石夕膠上經由管'柱層析法分離（流洗液： CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5； 15-40 微米），收集純的 流洗份並將溶劑蒸發，得到0.43克之(2-胺基-3-喳咁-8-基曱基-3H-苯並咪唑-5-基)-甲醇(q-5，18%，化合物222, 熔點：230°C)及0.24克之(2-胺基-1-喳啉-8-基曱基-1H-苯並咪唑-5-基)-甲醇(q-6,化合物224, 10%，熔點：>260 °C)。 製備中間物q-7及化合物q-8 : 類似於製備式d-3化合物之方法，_使用6-氯甲基-1-喳咁-8-基曱基-1H-苯並咪唑-2-基胺鹽酸鹽（類似於中間 物d-2之製備方法製備）作為起始物質製備3-[(2-胺基-3-喳咁-8-基曱基-3H-苯並咪唑-5-基甲棊)-間-甲苯基-胺 基]-丙-1-醇(化合物222，熔點：191°C)。 77
呈：合成二環中間物R1_G_W
將2,3_二曱基-5,6,7,8-四氫-喳呤啡(0.0198莫耳）、 BS (0.0198莫耳）及過氧化苯醯(0 0017莫耳)在ccl4 (237亳升）之混合物攪拌並迴流3〇分鐘，然後過濾，將 過濾液蒸發，將殘留物在矽膠上經由管柱層析法分離（流 洗液：CH2Cl2/CH3〇H 100/0 及 95/5; 35/70 微米），收集 純的流洗份苹將溶劑蒸發，得到2.61克之中間物Γ_2 (55%)。
f例19_ :合成中間物rLg-W
圖示S
合成中間物s-2 : 將NaH(0.〇54莫耳)在穴及&氣流下逐份添加至 1H-苯並咪唑-4-羧酸乙酯（0.045莫耳)在DMF(5〇亳升） 之混合物，將混合物在〇t及A氣流下攪拌i小時，在 0°C及A氣流下逐滴加入CHJ (0.045莫耳），將混合物 室溫及N2氣流下授拌2小時，用冰水水解並用ch2q 78 1356055 萃取，將有機層分離，用η2ο清洗數次，乾燥（經由 MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物（10.5克)在矽膠 上經由管柱層析法分離（流洗液：CH2Cl2/CH3OH97/3; 20_45微米），收集兩個流洗份並將溶劑蒸發，得到7克 之中間物s-2 (76%，熔點：86。〇。 合成中間物s-3 : 將LiAlEU (0.0342莫耳)在〇。〇及N2氣流下逐份懸浮 在THF (100¾升），在〇c及Ν'〗氣流下逐滴加入s-2 (0.0342莫耳）在少量THF之溶液，將混合物在〇。^攪拌2 小時，用EtOAc及H20水解，傾析並用EtOAc萃取，將 有機層分離，用H2〇清洗，乾燥（經由MgS04)，過滤並 將溶劑蒸發，將殘留物(4.3克)在矽膠上經由管柱層析法 純化（流洗液：CH2C12/CH30H/NH40H 97/3/0.1; 15-40 微 米），收集所要的流洗份並將溶劑蒸發，得到2 6克之中 間物 s-3 (47%，熔點：116。〇。 合成中間物s-4 : 將SOCl2 (0.0222莫耳）在5。〇逐滴添加至s_3 (〇 〇148 莫1)在CH2C12(70毫升）之溶液，將混合物在室溫攪拌2 小0τ，倒入冰中，用1〇〇/〇K2C〇3鹼化並用ch2C12萃取 將有機層分離’用出〇清洗，乾燥（經由MgS〇4)，過濾 並將溶劑蒸發，得到2.8克之中間物s_4(1〇〇%)，此產物 使用時不再純化。 合成1-取代之笨並〇米嗅_2_胺 圖示1 79 1356055 N-Y^WCOiEt
K,CO,.DMF Μ Μ
將 t-1 (0.005 莫耳）、t-2 (0.0059 莫耳)及 K2cq3(〇 〇〇74 莫耳)在DMF (25毫升)之混合物在室溫攪拌％小時，倒 入冰中，用κχ〇3(粉末)鹼化並用CH2Cl2萃取，將有機 層分離，乾燥（經由MgS〇4)，過渡並將溶劑蒸發至乾， 將殘留物(2克)在矽膠上經由管柱層析法純化洗液： CH2CVCH3〇HNH4〇H 89/10/0.1; 15-40 微米），收集純 的流洗份並將溶劑蒸發，得到1 285克之中間物t_3+t_4 (50/50，70%) 〇 將L1AIH4 (0.007莫耳）在N2氣流下逐份添加至 t-3+t-4混合物(0.0035莫耳)在THF (3〇毫升）之混合物 將混合物在5 °C及N2氣流下攪拌3 〇分鐘然後在^廷 80 !356〇55 拌2小時，加入Η2〇 (1〇毫升），將混合物經由石夕藻土過 濾，將矽藻土用CH2C12/CH3〇H(50/50)清洗，將過濾液 蒸發，將殘留物（1.1克)在矽膠上經由管柱層析法純化(流 洗液：CH2Cl2/CH3〇H/NH4OH 88/12/1; 15-40 微米），收 集兩個流洗份並將溶劑蒸發，得到0.15克之t_5(13%)及 0.115 克之 t-6 (10%)。 將 t-5 (0.0004 莫耳)及哗〇2 (15 克)在 ch2c12 (40 毫 升）之混合物在室溫攪拌4小時，.然後經由碎藻土過濾， 將石夕藻土用CHzCi2清洗，將過濾液蒸發，將殘留物（〇16 克)在矽膠上經由管柱層析法純化（流洗液： CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 94/6/0.5; 10 微米），收集純的流 洗份並將溶劑蒸發，得到0.059克之t-7 (4〇%)。
宜21·.:合成1-二環基-6-取代之苯並咪唑_2-胺 圖示U
將u-l(〇.〇〇〇l莫耳）、u_2 (0 0002莫耳）、在固體支 撐上的 BH3CN (0.0002 莫耳）及 CH3C〇2H (3 滴）在 CH3〇H (10毫升）之混合物在室溫攪拌12小時，將溶劑蒸發至乾 將殘留物溶解在CH2Cl2/CH3OH，將混合物用！ 〇% K2C〇i 81 1356055 驗化，用K2C〇3(粉末)餘和化並用CH2C12萃取，將有機 層分離，乾燥（經由MgS04)，過濾並將溶劑蒸發至乾， 將殘留物從2-丙酮/異丙醚結晶，將沈澱物過濾並乾燥， 得到0.042克之u-3 (49%，化合物206，熔點：165。〇。 复例22 .合成1-(4-苯並咪唑基）甲基-5-甲醯基-苯並咪唑 -2-胺
圖示V H〇3W Ή〇3ν
/ 根據揭示用於中間物t_3作4混合物之步驟合成中 間物 V-3+V-4 混合物（50/5〇, 93%，熔點：14 ， 根據揭示用於中間物t-5及t_6之步驟，合成化合物 82 1356055 v-5 (33%，化合物 223，炫點·· 258。〇。 v-7 根據揭示用於中間物t_7之步驟，合成化合物 (81%)。 ， 根據揭示用於最終化合物u_3之步驟，合成最終化合 物 v-9(28%，化合物 211，熔點：174。〇。
㈣23 :合成1-喳啉醯基曱基-苯並咪唑-2-胺 圖示W ϋΑΙΗΛ
THF COaEt
iSiPa, 〇mf
Ν、^^Χ〇2Εί KtΗίΝΛΪ^ + XX N?T N^^CO,Et
η2νΗΝΤΥ^η +
AJ 0H η,νηΊ^ι
Mn〇2
—XT0 〜hnX1 W-7 w*8 根據揭示用於中間物t_3+t_4混合物之步驟，合 間物 W-3+W-4 混合物（5〇/5〇 32%)。 ’ w-S(r ：："：：；： —- 83 1356055 合成中間物w-7 根據揭示用於中間物t-7之步驟 (81%) » 實例—:合成1-啥啡酿基甲基-6-苯基胺基甲基_苯並味 唑-2-胺
圖示X
根據揭示用於最終化合物u-3之步驟，合成最終化合 物 x-2 (26%，化合物 214，熔點：184°C)。 f例25:合成卜吡啶基曱基_6_苯基胺基曱基-苯並咪唑-2-
84 1356055
根據揭示用於中間物t_3+t_4混合物 間物y-3+y-4混合物（50/50，57%)。 "驟’合成中 根據揭示用於中間物t-5及t-6之斗 y，5(12%)Ay-6(9%)。 少騍，合成中間物 合成中間物y*：7 根據揭示用於中間物t-7之步驟 (91%) 〇 根_示祕最終化合物u_3之步驟，合成最終化合 物 y-9 (30%，化合物 209,熔點：2l2<t)。 H26 ·合成（6_溴吡啶基）甲基5-及6-胺基甲基-笨並 蛛唾-2-胺
圖示Z ΗζΝΗΙΧ^ oso2ch3 C〇2Et z-2
KjCOj, DMF C〇2Et
〜卜Br z-4 2-1 2-3 C0，Et
LiAIH.
THF P + AΗζΝλΧ^0Η η^νλΧΧ
Br
Mn〇2 _°Λ〇ι2 2·6 85
1356055 根據揭不用於中間物t_3+t_4混合 間物7 3+7 4、日人步驟，合成中 间物 Z-3+Z-4 混合物（5〇/5〇，4〇%)。 根據揭示用於中間物t_5及t_6 人上 W1 〇0/ /U人w 〈少驟，合成中間物 ζ·5 (18/。’化合物226,炼點：212。〇及z 6 ，化合 物 227,熔點：230°C) » 根據揭示用於中間物t-7之步驟，合成中間物z 7 (80%)。 根據揭示用於最終化合物u-3之步驟，合成最終化合 物 z-10 (48%，化合物 212，熔點：158<>(：) 〇 膏例27 86 1356055
Br aa-2 Κ,ΟΟ» DMF C02Et JL· P- aa-4 CO# aa-1
7^· 'ii'f-oh aa-8 根據揭示用於中間物t-3+t-4混含铷+ 土 0物之步驟，合成中 間物 aa-3+aa-4 混合物（5Q/50，35%) 9 根據揭不用於中間物t-5及t-6之井聰 .〇, βθ ΛΖ- 〈步驟，合成中間物 aa-5 (24%)及 aa-6 (18%)。 根據揭示用於中間物t-7之步驟，合成中間物— (100%)。 實例28 IL^AB :：Cu
Mn02 CHjCIj aa-6 h2n
ab-2 OH ab-1
BH3CN-名艽體支撐上： AcOH, MeOH h2N-{XX^
ab-3 〇H 根據 揭示用於最終化合物u-3之步驟，合成最終化合 87 1356055 物 ab-3 (43%，化合物 217，熔點：175°C)。 實例29 圖示AC C1 ac 1<2〇〇3
Cl C02Et 2 K 广n DMF
F
F ac.1 H2nHnXJ +ΗζΝΛλλ0〇^ ac-3 ac-4
p p - P W：0"0'K：0^气Κ：〇τ“ ac-5 ac-6 ac-7 ac-® 根據揭示用於中間物t-3+t-4混合物之步驟，合成中 間物 ac-3+ac-4 混合物（50/50，46%，溶點：193。〇0 根據揭示用於中間物t-5及t-6之步驟，合成中間 ac-5 (33%,化合物 236,溶點：2〇rc^ & ι〇/ 合物237，熔點：>260。〇。 ’化 根據揭示用於中間物t-7之步驟 A (!〇0〇/〇)〇 。驟，合成中間物㈣
實例30 .圖示AD
Η2ΝΛ^υ ad.1 bh3cn-
在’固體支撐上. AcOH, MeOH fa ad-2 H〇
88 1356055 根據揭示用於最終化合物0-5之步驟，合成最終化合 物 ad-2 (46%，化合物 219，熔點：179°C)。 列在下表之化合物是類似於其中一種上述舉例之合 成圖示製備，表中包括物理化學數據例如質譜數據(MH+) 及/或熔點，在這些表中描述之任何基是經由’開（open)’ 鍵連接至分子之其他部份，也就是說在一端沒有基的鍵。 表1 :
化合物 編號.. R 活性 ΜΗ+ 熔點 鹽形式 合成圖示 1 众, 8.6 374 234°C A 2 CI Αα 8.6 428 250°C A 3 众 8.6 438 A 4 8-6 444 156°C A 5 众 8.5 394 ' A 6 8.5 384 200°C A 7 、⑶3 8.5 390 I40°C (膠） 醋酸鹽 A 89 1356055
化合物 编號 .R 活性 * MH+ 熔點 翠形式 合成圖示 8 ch3 8.5 374 120°C (膠） 醋酸鹽 A 9 CH, 8.4 388 228°C A 10 11 NH- .8.4 439 '188°C A 11 8.4 390 212°C A 12 HaO 8.4 388 130°C (膠） 醋酸鹽 A 13 jXcn 8.4 385 A 14 OH 8.3 448 252°C A 15 ^O^s-CH3 8.3 406 188°C A 16 CHj 8.3 402 A 17 、CH, 8.1 416 A 90 1356055
化合物 编號 R '活性 MH+ 熔點t 贫形式 .合成圓示 18 A .. CH> 8.0 388 A 19 ch3 8.0 388 · A .20 Br 8.0 438 A 21 7.9 360 >250^G A 22 众 7.9 378 A 23 Λ' 7.9 388 A 24 7.9 404 A 25 7.9 385 A 26 j〇L/〇H 7.9 390 A 27 〇、、ch3 HN^ \\ J0 7.9 453 A 28 jX、 7.8 408 A 29 a 7.8 408 A 91 1356055
化合物 编號 R 活性； MH+ 熔點 鹽形式 合成圖示 30 7.8 460 A 31 ch3 7.8 388 A 32 H^C CH3 7.8 402 A 33 OH 〇=sS=0 7.8 468 A 34 r. 人入。^h3 7.7 420 A 35 众 in 417 A 36 7·7 400 A 37 F / F——F A 7.7 506 A 38 ch3 7.7 416 A 92 1356055
1化合物 编號 丨 R 活性’ MH+ 熔點 鹽形式 合成圖示 39 〇/、nh2 7.7 403 A 40 F 7,7 378 A 41 ΗΝγΝΗ, j5 7.7 402- A 42 ch3 7.6 402 A 43 7.6 418 A 44 7.6 411 A 45 —F X 7.6 446 A 46 HO \〇 7.6 418 A 47· ^j〇Ly^H ^CH, H 7.6 495 A 48 I ) 、F F 7.6 428 A 1356055
化合物 编號 ,R 活性 MH+ 熔點？ 鹽形式 合成囫示 49 A 7.5 396 A 50 .辜 ch3 7.5 452 A 51 ¥、〇 人。 7.5 496 A 52 ?H3 7.5 466 A 53 jaVHi 7.5 417 A 54 IT 7.5 438 A 55 XX 7.4 396 A 56 jX 7.4 452 A 57 ^CH, F 7.4 458 < A 58 7.4 436 100°C (膠)> 醋酸鹽 A 59 .斗 7.3 432 A 94 1356055
1 化合物 编號... R 洋性 MH+ 熔點 鹽形式： 合成囿示 60 7.3 392 A 61 CHj 7.3 420 A 62 F 7.3 506 · 1 A 63 jCC 7.3 456 A 64 〇、々〇 o 7.3 476 A 1 65 XJ 7.3 408 A 66 F 7,3 396 A 67 7.3 374 A 68 7.2 432 A 69 H3C 0 7.2 402 A
95 1356055
l 化合物 编號 R 话性 MH+ 熔點 鹽形式 合成圈示 70 CHS 7.2 416 A 71 众 ό 7.1 452 A 72 Cl J&I 7.1 444 A 73 7.1 388 182°C A 74 f— X F 7.1 496 A 75 XX：3 7 406 .A 76 c h3c、 X ch3 6.8 472 A 77 众-Q 6.8 466 A 78 r . F 6.6 472 A 96 1356055
化合物 编號 1 R 活性: MH+ 熔點； 鹽形式 合成圊示 79 6.4 450 A 80 F f-|-f Ο F 6.2 556 A S1 OH 9.4 404 1556C A 82 /CHs HO 10.3 418 245°C F 83 9.1 388 213°C A 84 .OH 55 9 418 232°C A 85 8.4 403 204°C A 86 -〇-ch^ HO—/ 8.4 404 252°C A 87 OH 七Γ 8.2 404 170°C A 97 1356055
化合物 編號 R 活性.’ MH+ 熔點 鹽形式！ 合成囿示 88 HO 7.8 404 172°C A 89 CN OH 10.6 429 240°C F 90 (CH2)3—OH 10.5 432 248°C E 91 CH, 0—(CH2)2-OH 10.5 434 A 92 f ' · (CH2)-〇H 10.4 428 . 252°C G 93 Br (CH2)z-〇H 10 482 F 94 厂CH, (CH2)—OH 10 432 207°C F 95 a (CH2)r〇H 10 452-454 231°C A 96 ?-ch3 (CH2)3~OH 9.9 448 226°C E 98 1356055 化合物 R / '编號 活性 MH+ 熔點 犟形式 合成囫示 97
〇—CH,
(CH2)2-〇H 9.8 434 9.6 418
126°C
E 98
(ch2)3 — OH 99 CF,
(ch2>3—OH 9.6 486
205°C
E 100 CH,
S〇-(CH2)2-〇H 9.6 482
>260°C
H 101 CH,
(CH2)4-〇H 9.5 446
228°C
E 102
(CH2)-〇H 9.4 422 103 h,c 丁 ch3
(CH2)-〇H 9.3 446
198°C 104 ch3
ch=ch-ch2-oh 9.3 430
246°C
A 105 CH,
NH—(CH2)—OH 9,2 433
A 99 1356055
化合物 编號 R 活性. MH+ •熔點* 鹽形式 合成圖示 106 (CH2)2—conh2 8.5 431 220°C A 107 CH, (CH2)2-〇H 8.4 482 F 108 (CHjh-N^^0 8 473 148°C A 109 co-nh2 (CH2)r〇H 8 447 F 110 /1^1—(CH^f-OH 7.8 404 >250°C HCI ,A 111 CHa h3c oh 9.3 446 241°C A 112 ch3 i 9,4 445 236°C A 113 • OH >9.6 430 246°C A 100 1356055
表2 :
‘合物. 編號 R 活性 MH+ '熔點」 1 re) 合成圖TJt 116 -〇 7.0 360 A 117 CH, -0 CHS 6.8 388 A 118 〇 U^-ch3 6.4 402 A 119 h3c ch3 -¾ .6.4 388 A 120 CH. 6.4 374 212 A 101
化合物 编號 R 活性： MH+ 熔點_ •(°G) 合成圖示 121 CI CI .5.8 428 A 122 α <4.0 394 A 123 <4.0 411 A 124 众 <4.0 378 A 125 <4.0 388 A 126 众 <4.0 438 205 A 127 ^4.0 384 205 A 化合物根攄圖示E製備
化合物編號.活性種類- MH+_. 熔點彳。(^ 5 128 6.9 522 129 102 1356055 表3 :化合物根據圖示B塑借
1- 1 η. 化合物 R .编號. Rz 活性1 MH+ .炫點' (°C) 129 CH, OH 9.3 418 210 130 8.6 404 175 131 ch3 /\/NH2 8.4 417 200 (膠） HC1 132 ch3 7.9 445 190 133 -〇 7.5 450 220 134 CH, ~ύ 9.2 432 卯（膠） 135 7.7 418 158 136 CH, —\ /-\ ^-N 0 \_/ 8.6 487 245 137 Br 9.6 509 245 138 CH, 0 9.4 459 180(膠） HC1 139 Br -d 9.4 510 120 (膠） 1 103 1356055 丨化合救 编號 R， R2 活性’ MH+ μ&. (°C) m 140 Br 9.4 523 155 HCl 141 Br OH 9.3 482 225 142 ch3 0 ^ANHj 9.3 487 195 143 八八 9.3 509 120(膠).' 144 -d" ^^nh2 9.2 .445 222 145 >=CH OH 9.2 428 210 146 /CHj 9.1 446 .80 W 147 -〇—=n OH 9.0 429 >260 148 Br -d 8.7 496 120(膠） 149 -ό 产^^0八CH, 8.6 474 190 150 CH, -d \_V 8.6 501 164 151 PH, 八 CH, 8.6 488 138 152 \/^〇H 8.6 474 170 HC1 153 n 8.6 470 248 104 1356055 化合妙 编號 R, .R2 活性’ MH+ 熔點·_ .(°C) 鹽:. 154 /CHj -d CH, 、ch3 8.5 .445 224 155 -Qr^ 8.4 443 252 156 -〇—n -Λη2 8.4 456 >260 157 /cHj -d 8.3 460 185 (膠> HCI 158 ~ O 8.3 483 >260 159 OH 8.2 422 165 160 W' \_v 8.1 517 184 161 -6 OH 8.1 446 165 162 tT0H OH 8.0 448 175 163 -h(3^-nh2 OH 7.9 447 240 164 卞 OH 7.8 447 230 165 HjCx 七） 7.6 418 208 166 厂OH •ch3 6.8 418 210 167 Λ, -(CH2)2-CO-NH2 9.4 499 >260 105 1356055 -____ 1 p I 化合物 编號 R2 活性. MH+ i&K (QC) Ά 168 ch3 -(CH2)3-S〇2-NH2 9.3 495 i3〇 cmr ·〆 169 ch3 HQ CH3 _y~k —' CH3 9.2 460 232 170 Λ -V-〇H ch3 9.2 446 .228 171 ch3 .力 OH 8.9 462 166 HCI 172 —V HN—CH3 8.8 459 165 (勝); .· · HCI 173 CH3 HO CH, V-(-ch3 —^/ ch3 8.6 474 227 174 ch3 .力 8.6 538 170 HCI 175 _(ch2)2-oh 8.5 455 244 176 8.3 454 160 (膠）丨 177 \^nh2 0 8.2 459 224 178 CH, -(CH2)2-〇H 7.8 460 75 m V HCI 179 ch3 众㈠, -(ch2)2-oh 7.6 446 232 180 ch3 ^Y^OH OH 9.3 448 185 106
1 . 化合物 编號 R丨· R2 活性 MH+ 熔點 (°C) .鹽 181 CH3 .力 0 °Λ 8.5 538 ' 80，(膠） 182 CH3 (S 8.3 482 205 HC1 人J ' OH 1356055 表3b
L ^匕合物 編號. 念性 ’ MH+ 咚點丨 (°C) a 183 7.4 442 >250 表4
化合物 编號 R •活性 MH+ 熔點1 -(0〇 鹽形式 合成圖示 184 Λ 6.7 373 〇 185 Cl 1众 6.1 413 0 107 1356055 1.. 化合物 编號 R 活性 MH+ 熔點》+ ‘· .(°C) 鹽形式： 合成囵示 186 Η 5.8 379 I 187 -A. H CH3 5.7 373 0 .188 \ 5,1 297 205 草瞍鹽. N 189 4.8 291 >250 N 190 0 <4.0 359 >250 M 191 CH3 (CHJa-OH 7.9 417 221 〇 192 ch3 (CH2)2-〇H 7.8 403 235 〇 193 <?h3 d〇H 6.3 403 196 0
表5a
108 1356055
化合物 编號 .R2 R3 R4 活性 MH+ .熔γ鹽 合成圓示 194 5- Ά . -ch3 -nh2 7.9 388 252°C I 195 5- OH H -nh-ch3 7.8 432 _204oC P 196 5-[-(CH〇3-NH2L H -nh2 7.7 312 195°C/HC1 J 197 5- OH - H -nh2 7.2 361 - L 198 5- r-fCH^-CNl H -nh2 6.8 308 242°C J 199 * 5- r-CH3l ch3 -nh2 6.8 283 > 260°C K 200 5- r-CH^OHl H -nh-ch3 4.9 299 > 260°C P 201 6- ^o H -nh2 <4.0 359 > 260°C J 202 6- [CH2.〇Hl H -nh-ch3 <4.0 299 > 260°C P 203 6- v〇 OH H -nh2 <4.0 361 221°C L 204 6- 二i5] OH H •nh-ch3 6.9 432 188°C P 表5b
109 1356055
化合物 编號 R1 R2 .活性 MH+ 熔點 合成圖示 205 ¢9 5- 7.3 452 191°C Q 206 ςχ；χ： 5- " CHj -L (CH,K*OH J 8.7 471 165°C u 207 5- -h3c^xh3 H (CH2)2-OH 8.4 485 161°C u 208 5- ch3 Λ . (ΟΗ,^-ΟΗ- 7.9 452 194°C X 209 5. ch3 iCH,U-〇H - 7.8 446 212°C .Y 210 ch3 5- j (CH2)2-〇H 7.8 451 >260°C V 211 ch3 (X^ 5- CH, _ H (CHjh-OH 7.6 455 174°C V 212 A 5- ch3 ώ . H (CH,),-〇H 7.5 480 158°C z 213 ___ -4 5- {CH2)2—[]—nh2. - n 7.4 529 230°C Q 110 1356055
化合物 編號 Rl R2 帝性》 MH+ ，熔點 合成圈示 214 5- _ CH, l (CH2)3-〇H 7.3 452 191°C X 215 5- HO-(H2Ch、^ ^nA^ch3 6.9 -466 z 216 ςχΧ 6- ho-(h2q3-^^ 6.5 471 118°C u 217 HsC^N^CHg 5- ch3 H (CH2)2-〇H .6.2 431 175°C AB 218 ^.3 5- " ch3 T H (CHjJj-OH 6.1 445 176°C AB 219 r°" 5- - CHj » H (CH2)3-〇H 5.3 419 179°C AD 220 5- * m2 Ί •H 4.8 479 Z 221 h3c^n^ch3 ^Xh3 6- CH3 ' (Ch2>3-oh <4.5 445 172°C AB 222 5-(CH2-〇H) 4.4 305 230°C Q 223 ch3 (X^ 5-(CH2-〇H) <4 308 258°C V 111 1356055
化含物 编號 R1 R2 活性 MH+ 熔點/¾ .t 合成圏示 224 6-(CH2-OH) <4 305 >260°C Q 225 S- <4 452 Q 226 A 5-(CH2-OH) <4 333 221°C z 227 6-(CH2-OH) <4 333 230°C z 228 6- ch3 " (CH2)3-〇H <4 480 140°C z 229 A 5- H (CH2)j-OH <4 466 z 230 .·· A 5- HiCY^ <4 .436 z 231 A 5- ch3 - ^NJ0 L H . <4 422 z 232 A 5- 0. <4 521 z 233 ch3 <:x^ 6-(CH2-〇H) <4 308 260°C V 234 Hi\/-yCHj Γ 6- CH3 " (CH2)3-〇H <4 446 179°C Y 112 1356055
化合物 编號 R1 R2 活性 MH+ stg-^/έ 合成囿示 '235 ch3 6- CH3 _ H (CH2h-〇H <4 455 250°C V 236 5-(CH2-〇H) <4 272 202°C AD 237 6-(CH2-OH) <4 272 >260°C AD 238 9〇C 5- ~ · III ~ OH 7.7 467 144eC U 239 "5- U1 HO夕 8.2 525 228°C U 240 ，。〜々 5- -X" 产夕 HO夕 6.6 504 Y
表6
113 1356055 ί匕合彩 编號 1 R1 R2 活性 ΜΗ* 熔點 合成圊示 鹽形式 241 Η 4.5 394 Ο 242 Η "κΛ〇ΓεΗ， 4.2 373 Μ 243 Η Γ 4.2 376 Ο 244 Η 、人 Η 4.2 373 215°C Μ. 245 Η 0 ^ΝΗ, 4.2 409 144°C Μ 246 Η •CHrOH <4.0 270 181°C Ν 247 -ch2-oh Η <4.0 270 234°C Ν λ 248 Η <4.0 342 >260°C Ν 249 Η υ <4.0 342 248°C Ν 250 Η υ <4.0 344 191°C Ν 251 Η <4.0 344 225°C Ν 252 Η -CH=CH-CN <4.0 291 241°C Ν 253 Η Η <4.0 373 166°C Ο 254 Η <4.0 396 240°C Ο HC1 255 Η 0Η3 <4.0 340 > 260°C 0 256 Η <4.0 297 180°C Ν 257 Η Η <4.0 373 96°C Ο 258 Η <4.0 396 > 250°C Ο HC1 259 Η -νη2 <4.0 255 248°C Μ. 260 Η <4.0 341 120°C Ο 261 -νη2 Η <4.0 255 > 250°C Μ ' 114 1356055 (匕合物 编號 R1 R2 活性 ΜΗ* 熔點_ 合成圖示 鹽形式 262 Η <4.0 352 210°C 0 HCI 263 Η Η <4.0 442 182°C 0 264 ο Η <4.0 373 > 250°C Μ 265 Η XJ <4.0 359 184°C 0 266 Η 、νΛ> . <4.0 359 168°C 0 267 Η 、^α <4.0 366 > 250°C Μ 268 Η <4.0 346 150°C I 269 Η Η ? CH, <4.0 327 Ο 270 Η Η ό 、Ν <4.0 360 0 271 Η <4.0 349 0 272 Η <4.0 387 0 273 Η ησ" <4.0 374 172°C I 草酸鹽 274 Η ν〇 ΟΗ <4.0 346 170°C I 草酸鹽 275 Vo Η <4.0 373 I70°C Μ 115 1356055 f匕合物 绦號 R1 R2 活性. Mtr 熔點. 1合成圖开 1 鹽形式 276 0 H <4.0 374 175°C Μ 277 0 H <4.0 387 255°C Μ 278 0 H <4.0 360 > 260°C Μ 279' H 'n1O N <4.0 360 > 260°C Μ 280 H 0 <4.0 387 225°C Μ 281 H 0 N^, H <4.0 374 190°C Μ 282 H CH3 H <4.0 387 0 283 H H <4.0 396 0 284 CH3 HlC：0 H <4.0 373 Ο 285 aX) H H <4.0 345 0 286 H HjC 人 o <4.0 387 0 287 H Br <4.0 423 0 288 H Cl <4.0 379 0 116 . 化合物 編號 • — 1 R1 R2 活性. MPT 熔點’ 合成圖斤 1 :鹽形式 289 Η CH3 V CH3 <4.0 373 0 290 Η Cl <4.0 413 0 291 Η <4.0 396 0 292 Η <4.0 ,369 0 293 Η F <4.0 363 0 294 Η dp HjC <4.0 373 〇 295 Η ch3 <4.0 373 〇 296 Η Η <4.0 345 0 實例31 ：試管内檢視式（I)化合物對抗RSV之活性 1356055 從劑量-回應曲線計算經由測試化合物達成的對抗經 由病毒造成的細胞病理之保護百分比(抗病毒活性或 EC5G)及其細胞毒性(CC5〇)，抗病毒效應之選擇性是經由 將CC5G (對於50%細胞之細胞毒性劑量）除以EC5〇 (對於 50%細胞之抗病毒活性)計算之選擇性指標（SI)代表，上述 實驗部份之表中列出各製備的化合物所屬之種類：屬於 活性種類”A”之化合物其pEC5G (當以克分子單先表示的 EC5〇之-log)是等於或大於7，屬於活性種類”B”之化合物 117 其:PEC5。值是介於6及7，屬於活性種類”c”之化合物其 PEC50值是等於或小於6。 '、 使用自動根據四唾鏘的比色測試法測定化人 :】c50及CC50,將平底96·槽塑咖定盤填入二微 =充5% FCS (0%用於丸職2〇毫莫耳濃度邮⑵緩 =之£_，*指灿職，隨後，將45微升體積之 a物儲備溶液(7.8x最終測試濃度）添加至—系列的三 =槽使㈣時評估其對於病毒_及模擬_感染的細胞之 /應，使用機械人系統直接在微滴定盤進行五次五倍的 稀釋，在各職中包括未處理的病毒對照組及趾&細胞 對，組，在50微升之體積下將約1〇〇TCID5q之呼吸融合 病毒添加至三列中的兩列，相同體積之介質添加至第三 列，測量化合物在用於測量抗病毒活性之相同濃度下之 細胞毒性，經2小時培養後，在5〇微升之體積下將HeLa 細胞之懸浮液(4xl05細胞/毫升）添加至全部槽内，在5% C〇2之氣壓下，將培養液在37〇c培養，感染細胞毒性經 •7天後，光譜法檢禪抗病毒活性，在微滴定盤之各槽内， 加入25微升之MTT溶液(3-(4,5·二曱基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鏘溴），將盤子在37°C進一步培養2小時，然 後從各杯内取出介質，經由加入1〇〇微升之2-丙醇達成 溶解formazan晶體，將盤子放在搖動器上經1〇分鐘後得 到完全溶解formazan晶體，最後在兩個波長（540及690 奈米）之八個頻道電腦控制的光度計(Multiskan MCC，
Flow Laboratories)讀取吸杈度，在690奈米測量之吸收度 •. . 118 1356055 自動從在540奈米之吸收度扣除，以便消除非專一性吸 收之效應。 從劑量-回應曲線計算經由測試化合物達成的對抗經 由病毒造成的細胞病理之保護百分比（抗病毒活性或 ec5〇)及其細胞毒性(cc5〇)，抗痛毒效應之選擇性是經由 將CC5G (對於50%細胞之細胞毒性劑量）除以EC5G (對於 5 0 %細胞之抗病毒活性）計算之選擇性指標（SI)代表。 119

Claims (1)

1356055 十、申請專利範圍： 1. 一種下式之化合物， 專利申請案第93丨39737號 ROC Patent App丨n No. 93 丨 39737 修正後無釗線之申請專利範团中文本-附件(二) Amended Claims in Chinese - EncLOH (民國100年6月2曰送呈） —J (Submitted on June 2,2011) @年(〇月％修正本 公告本
(I-a-l) 或
其N-氧化物、加成鹽類、金屬複合物或立體化學異構物 形式，其中 G是一個直接鍵或視需要經一或多個獨立地選自包括羥 基、Ci-6烧氧基、Al^Cw烧乳基、Ci_6烧硫基、Ar Ci_6 烷硫基、H0(-CH2-CH2-0)n·、Cb6 烷氧基(-CH2-CH2-0)n-或A/Ck烷氧基(-CH2-CH2-0)n-之取代基取代之Cho 烧二基， 各η獨立地是1、2、3或4; R1是Ar1或單環或二環雜環基，其係選自六氫吡啶基、六 氫吡畊基、吡啶基、吡畊基、嗒畊基、嘧啶基、呋喃 基、四氫呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噻唑基、噚唑基、 口米σ坐基、異嗔σ坐基、D比17坐基、異°寻σ坐基、二π坐基、 喳啉基、喳啐咁基、苯並呋喃基、苯並噻嗯基、苯並 咪唑基、苯並啐唑基、苯並噻唑基、吡啶並吡啶基、 kJ 120 1356055 萘啶基、1H-咪唑並[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑並[4,5-b] σ比咬基、咪ϋ坐並[l，2-a]n比咬基、2,3-二氫-1,4-二ϋ号11井並 [2,3-b]咐啶基或下式之基
(c-2) (c-3)
其中各該單環或二環雜環基可視需要經1或多個例如2、3、 4或5個獨立地選自包括i|基、羥基、胺基、氰基、羧 基、烷基、Cm烷氧基、Cu烷硫基、Cw烷氧基 Ci_6烧基、Ar1、Ai^Cw院基、A/Ck烧氧基、經基Ci_6 烷基、單-或二(Cw烷基)胺基、單-或二(Cw烷基)胺基 Cw烷基、多li基Cu烷基、Cu烷基羰基胺基、CN6 烷基-S02-NR5e-、Ar^SC^-NR5、C】-6 烷氧基羰基、 -C(=0)-NR5cR5d、H0(-CH2-CH2-0)n-、鹵基 (-CH2-CH2-0)n-、Cu 烷氧基(-CH2-CH2-0)n-、Ar1^ 121 1356055 烷氧基(-CH2_CH2-0)n-及單-或二(Cy烷基)胺基 (_CH2-CH2-0)n-之取代基取代； 各m獨立地是1或2; 各P獨立地是1或2; 各t獨立地是〇、1或2; Q是氫、胺基或單-或二(Cm烷基)胺基； R疋鼠、Cl-6烧基或鹵基； R疋氮、c卜6烧基或鹵基； R4a選自包括氫、Ci_6烷基、Ar2C〗-6烷基、（Ar2)(羥基)C】-6 燒基、Het-Ci-6烧基、沒基匚丨^烧基、單_及二_((^卜6烧 氧基)CN6烷基、（羥基Cw烷基）氧基cK6烷基、 燒氧基-Ci_6烧基、·一幾基Ci-6烧基、（Ci_6烧氧基)(楚 基)Cu院基、（A/Ck烧氧基)(經基)C〗_6烧基、Ar1氧 基烷基、（Ar1氧基)(羥基Κ^6烷基、胺基Cm烷基、 單-及二(C!-6烧基)胺基-Cu烧基、叛基-Cu烧基、C】-6 烷酯基Cw烷基、胺基羰基Cw烷基、單-及二(Cw烷 基)胺基羰基Cj-6院基、Ck烧基数基C^6烧基、（Ci-4 烧氧基)2-P(=〇)-Cl-6 烧基、（C〗_4 烧氧基)2P(=〇)-〇-Ci-6 燒基、胺基續醯基Ci.6烧基、單-及二(Ck烧基)胺基續 醯基-Ci·6烧基、Ci·6炫基幾基、Ar2幾基、Het-幾基 Ar2C「6烧基幾基、Het-Ci_6烧基幾基、C丨_6烧基續驢基 胺基績醯基、單-及二(Cw燒基)胺基橫醮基、Ar2；s^g| 基、Ar2Ci_6 烧基續酿基、Ar2、Het、Het-橫醯基、HetCj 6 烷基磺醯基之取代基； 122 1356055 115<:及尺5<1彼此可以相同或不同，且各獨立地選自包括氳或 Cu烷基；或 尺5(；及R5d可以一起形成式-(CH2)S-之二價基，其中s是4或 5； ^ R6a是氫、Ci-6烧基、Ar、Ar Ci_6院基、C】-6烧基幾基、 . Ar1羰基、Art】·6烷基羰基、Cw烷基磺醯基、Ar1續 醯基、Art!·6烷基磺醯基、C!·6烷氧基Ck烷基、胺基 Ci_6烧基、單-或二(Ci_6燒基)胺基C〗-6烧基、經基Cw 烷基、（羧基)-Cw烷基、（C^烷酯基烷基、胺基 鲁 羰基CN6烷基、單-及二(Cw烷基)胺基羰基Cm烷基、 胺基磺醯基-Cw烷基、單·及二(Cw烷基)胺基磺醯基 -C】-6烷基、Het、Het-CK烷基、Het-羰基、Het-磺醯基、 Het-C!_6烧基幾基； - '疋氫、C丨6烷基、A〆或Arlc〗-6烷基； 烷基、Ar1或Artw烷基； Alk是CV6烧二基； R、R10及R11各獨立地選自齒基、氛基、Ci 6烷基、Het_C丨·6 # 烷基、Ar^C^6烷基、氰基Cl 6烷基、c2_6烯基、氰基 C=6烯基、R6b-〇_c3 6烯基、c2 6炔基、氰基c2-6炔基、 R6b-0-C3_6 快基、Ar1、Het、R6b_〇·、R6b_s-、R6c-S〇-、 R -S〇2-、R -O-Ck 烷基 _S〇2_、_N(R6aR6b)、多鹵基 C^6烧基、多自基C〗·6烷氧基、多函基Cw烷硫基、 R6b"C(=〇)"' K6h'°'C^°)^ N(R6aR6b)-C(=0)-, R _〇-Ci.]Q 烷基、R6b_s_Cu 烷基、r6c_s卜烷基、 123 1356055 N(R R )-C〗_6 烧基、R^-C^C^-Cu 烧基、 R6b_0_C(=〇)_Ci 6 烷基、N(R6aR6bK；(=〇)_Ci 6 烷基、 R6c-C(=0)_NR6b-' R6c-C(=0)-0_、R6c-C(=0)-NR6b-Ci_6 烷基、烷基、N(R6aR6b)_s(=0)2-、 H2N-C(=NH)_ ’且R1G及/或R11亦可為氫； Ar疋本基或經1或多個例如2、3或4個選自包括鹵基、 輕基、Ci-6烧基、經基Ci _6烧基、多函基Ci.6炫基及 CN6烷氧基之取代基取代之苯基； Ar2是苯基、經（：5·7環烷基取代之苯基、或經1或多個例如 2、3、4或5個選自包括鹵基、氰基、C〗_6烷基、Het-Cu 烧基、Ai^-Cu烧基、氰基Ck烧基、C2-6烯基、氰基 C2-6稀基、R6b-0-C3_6稀基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、 R6b-0-C3.6 炔基、Ar1、Het、R6b-0-、R6b-s-、R6c-SO-、 R6c-S02-、R'O-Cu 烧基-S02·、-N(R6aR6b)、多鹵基 Ci _6烧基、多鹵基Ci _6烧•氧基、多鹵基Ck烧硫基、 R6c_C(=0)·、R6b-〇-C(=0)·、N(R6aR6b)-C(=〇)-、 I^-O-Cho 烷基、rM-S-Cw 烷基、R^ShOh-Cw 烷基、 N(R6aR6b)_Ci 6 烷基、R6e_c(=〇)-Ci-6 烷基、 R'O-ChCO-Cw 烷基、NWaR’-CbCO-Cw 烷基、 R6c-C(=0)-NR6b-s R6c-C(=0)-0-. R6c-C(=〇).NR6b-C,.6 烷基、烷基、N(R6aR6b)-S(=〇)2-、 H2N-C(=NH)-之取代基取代之苯基； Het是雜環基且選自四氫呋喃基、四氫噻嗯基、吡咯啶基、 吡洛°定酮基、呋喃基、嗔嗯基、吼11 各基、嗔唾基、〇号 124 1356055 唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異嘮唑基、寻二 ° 坐基、喧二唑基、六氫吡咬基、均六氫吡咬基、六氫 D比畊基、嗎福咁基、吡啶基、吡畊基、塔啡基、嘧咬 基、四氫喳咁基、喳啉基、異η奎咁基、苯並二今烷基、 苯並二氧茂基、吲哚Π林基、吲哚基，各該雜環基可視 需要經醐基、胺基、Ar1、Cm烷基、胺基Cw烷基、 ArC,_1烧基、單-或二(Cw院基)胺基c!-6烧基、單-或 二(C!_6烧基)胺基、（經基（^_6炫基)胺基取代，且視需 要還經一或兩個Cw烧基取代。 2. 根據申請專利範圍第！項之化合物，其中八比是亞甲基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r9、Rl0及 &疋選自鹵基、氰基、（^1-6烧基、1^-0〗_6烧基、八1：1-(^16 烧基、氰基C】·6烧基、C2_6稀基、氰基C2-6稀基、R6b_〇_c3 6 烯基、C2-6炔基、氰基c2_6炔基、R6b_〇_c3 6炔基、Arl、 Het、R6b_〇·、R6b各、r6c_s〇、r6c_s〇2·、R6b 〇 Ci 6 燒 基_S〇2' -N(R6aR6b)、CF3、R6、C(=〇K R6b-〇_c(哪: R6b 〇_Cw 院基、R6b_s_Ci 6 烷基、 R6C_S(=0)2_C] 6 烧基、N(R6aR6b)_Ci 6 院基、r6c_c(=〇)_Ci 6 烷基、R'O-CeOK^ 烧基、N(R6aR6b)-C(=〇H：i 6 烷^ 及 R6c-C(=〇)-NR6b-、H2N-C(=NH)-。 125 1 ·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R9、Rio及 C疋選自（γ6烷基、Het-Cw烷基、ArLCu烷基、氰基 ^1-6境基、C2_6烯基、氰基c2_6烯基、R6b_〇_c3-6烯基、 块氰基 C2 6 炔基、R6b_〇_C3 6 炔基、R6b_〇_Ci 6 二基、R^S-Cw 院基、R^-SpOh-Cw 烷基、N^R’-Cu 元基、R6e-C(=〇)-C丨·6 烧基及 N(R6aR6b)-C(=0)-C〗_6 烷基。 據申請專利範圍第3項之化合物，其中R1 2 3、R4及 c疋選自C〗-6烷基、Het-Cu烷基、Ai^-Cu烷基、氰基 μ燒基、C2 6稀基、氰基c2 6烯基、C2 6炔基、氰基c2 6 R6f、R'〇_Cl·6 烷基、胺基-S(=〇)2-Cl-6 烷基、 A'0、C(=〇)_Cl_6 烷基、胺基_c(=〇)_Ci 6 烷基單-及二 胺基-C(=〇)_Ci 6烷基。 6. ，據申請專利範圍第3項之化合物，其中R9、r10及 RU是選自Cb6烷基或R6b_〇_Ci 6烷基；且尺⑺及/或Rll 也可以是氫。 1 根據申睛專利範圍第1項之化合物，其中G是Cl 1〇烧 2 二基。 3 8_根據申請專利範圍第7項之化合物，其中g是亞曱基。 4 9,根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri是Ari、喳 咁基、笨並咪唑基、下式之基 Ι35ύ055 I 〉 (C-4), 、人(ciym 吡畊基或吡啶基；或其中該Ar1、喳咁基、苯並咪唑基或 式（c-4)之基可經1或在可行時經2或3個獨立地選自包 括鹵基、羥基、胺基、氰基、羧基、Ck烷基、CN6烷氧 基、（^-6烧硫基、C〗_6烧氧基Cu院基、Ar1、
基、ArCu院氧基、經基cK6烧基、單-或二(c16烧基） 胺基、單-或二(C】_6院基)胺基c】—6烧基、多齒基cN6燒基、 Ck 烷基羰基胺基、Cw 烷基-S02-NR5c-、aP-scvnr5、 Cm 烷酯基、-C(=〇)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-〇)n-、函基 (_CH2-CH2-0)n-、Cu 燒氧基(-CH2-CH2-〇)n·、aPCm 燒 氧基(-CH2-CH2-0)n-及單-或二(Cu炫基)胺基 (-CHz-CHz-OV之取代基取代；其中各η獨立地是丨、2、 3或4;各m獨立地是1或2; A〆、R5c、R5d相同於申請 專利範圍第1項之定義。 10.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R】是視需要 經一、二或三個選自包括鹵基、羥基、c]6烷基、c丨_6烷 氧基取代之苯基；喳咁基；式（c-4)之基其中爪是2，視 品要經至多兩個選自C〗院基之取代基取代；視需要經 C〗_6烷基取代之苯並咪唑基；視需要經一或二個選自包 括經基、鹵基、Ck烧基、苄氧基及c!_6燒氧基之取代基 取代之吼咬基；視需要經至多三個選自CK6烷基之取代 127 1356055 基取代之吡畊基；或經取代或視需要經一或兩個選自包 括_基、羥基、CN6烷基、Cw烷氧基、Artw烷氧基、 (Ci-6燒氧基)CN6烷氧基之取代基取代之吡啶基。 11. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R1是視需要 ， 經一或二個選自包括羥基、Cm烷基及Cw烷氧基取代之 吡啶基。 12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其中r1是經經 籲 基及甲基取代之吡啶基。 13·根據申請專利範圍第n項之化合物其尹尺！是^羥 基-6-甲基吡啶_2_基。 4.根據中請專利範，〗項之化合物，其中該化合物是 -甲基 2-(2-胺基_6_{[2_(3_經基_丙基)，5_曱基_苯基胺基]_甲基卜 苯並咪唑-1-基甲基)_6_甲基-吡啶_3_醇。 15.根據申請專利範圍第丨至14項任 作為藥劑使用。 一項之化合物，其係
載劑，及作為 1至14項任一 128 -L JJOUJD 17. —種製備根據申請專利範 古本过圍第6項的醫藥組成物之 方法’該方去匕括將樂學上可接受 的申請專利翻第1幻4項任1之化合物合置 18. 根射料職圍第u14縣—項之化合物用於製 備藥劑供抑制RSV複製之用途。 19.一種製備根據申請專利範圍第1至14項任一項之化合 鲁 物之方法，該方法包括 ⑷根據下列圖示使式(n_丨）或(π·2)中間物與試劑(in)反 應，
(Π-2) (Ι-b-l) ’ 其中 Q、G、R1、R2b、R3b、R4a、R9、Rl〇、R11、Aik 如申請專利範圍第1項之定義，W是一個適當的釋離 129 1356055 基； (b)使式（V)中間物與試劑(III)反應，如此得到式（I-d-1)或 (I-d-2)化合物，其中，視需要，根據下列反應圖示，中間 物（V-1)或（V-2)可經由中間物（IV)之環化反應製備：
(IV-l) (V-1)
(I-d-1) R4a
R1
其中 G、R1、R2b、R3b、R4a、R9、R10、R11、Aik 如 申請專利範圍第1項之定義，W是一個適當的釋離 130 135^055 基， 且經由使用合適的酸或鹼處理，視需要將如此所得的式⑴ 化合物轉化成其藥學上可接受的鹼-加成鹽或酸加成鹽形 式，且相反地用酸或鹼處理鹼-加成鹽或酸加成鹽形式而 得到式⑴化合物之自由態形式。
131
TW093139737A 2003-12-18 2004-12-20 Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibito TWI356055B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03104797 2003-12-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200602327A TW200602327A (en) 2006-01-16
TWI356055B true TWI356055B (en) 2012-01-11

Family

ID=34924148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093139737A TWI356055B (en) 2003-12-18 2004-12-20 Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibito

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8044073B2 (zh)
EP (1) EP1697343B1 (zh)
JP (1) JP4915734B2 (zh)
CN (1) CN1918146B (zh)
AR (1) AR046971A1 (zh)
AT (1) ATE435222T1 (zh)
AU (1) AU2004298457B2 (zh)
BR (1) BRPI0417811A (zh)
CA (1) CA2548657A1 (zh)
DK (1) DK1697343T3 (zh)
ES (1) ES2328700T3 (zh)
MY (1) MY141292A (zh)
NZ (1) NZ547796A (zh)
PL (1) PL1697343T3 (zh)
PT (1) PT1697343E (zh)
RU (1) RU2379302C2 (zh)
TW (1) TWI356055B (zh)
WO (1) WO2005058869A1 (zh)
ZA (1) ZA200605893B (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR046959A1 (es) * 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
JP5078887B2 (ja) * 2005-06-20 2012-11-21 テイボテク・フアーマシユーチカルズ 呼吸器シンシチウムウイルスに活性をもつ、１−（２−アミノ−３−（置換アルキル）−３ｈ−ベンズイミダゾイルメチル）−３−置換−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
BRPI0722411A2 (pt) 2006-12-22 2012-06-05 Avexa Ltd pirimidinonas bicìclicas e seus usos
CA2864825C (en) * 2012-02-17 2021-01-26 Abbvie Inc. Diaminopyrimidines useful as inhibitors of the human respiratory syncytial virus (rsv)
EA038819B1 (ru) 2013-08-21 2021-10-25 Алиос Биофарма, Инк. Противовирусные соединения
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
NZ748072A (en) 2017-03-20 2020-06-26 Forma Therapeutics Inc Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators
KR102645995B1 (ko) 2017-09-29 2024-03-11 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Rsv 억제제로서의 병용 약학 제제
EP3594206A1 (en) 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-quinoline derivatives for treating a rna virus infection
EP3594205A1 (en) 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
CN113226356A (zh) 2018-09-19 2021-08-06 福马治疗股份有限公司 活化丙酮酸激酶r
US12053458B2 (en) 2018-09-19 2024-08-06 Novo Nordisk Health Care Ag Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179505A (en) * 1977-03-30 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
CA1140119A (en) 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4492708A (en) 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
KR100190299B1 (ko) 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
JPH09505029A (ja) 1993-07-19 1997-05-20 藤沢薬品工業株式会社 ドパミン受容体作動薬、５−ＨＴ受容体拮抗薬あるいはα▲下１▼受容体拮抗薬として有用なベンズイミダゾール誘導体
US5545653A (en) * 1995-06-07 1996-08-13 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
CA2227688C (en) * 1998-01-16 2007-07-31 James W. Critchfield Methods and compositions for inhibition of viral replication
DE60033859T2 (de) * 1999-06-28 2007-11-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Hemmer des Respiratorischen Syncytial Virus
CN1210275C (zh) * 1999-06-28 2005-07-13 詹森药业有限公司 呼吸道合胞病毒复制抑制剂
CA2376781A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazoles and imidazopyridines as respiratory syncytial virus replication inhibitors
US20040157866A1 (en) 2001-04-30 2004-08-12 Hisashi Takasugi Amide compounds
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
FR2833948B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200605893B (en) 2007-11-28
PL1697343T3 (pl) 2009-12-31
TW200602327A (en) 2006-01-16
US20070099924A1 (en) 2007-05-03
CA2548657A1 (en) 2005-06-30
EP1697343B1 (en) 2009-07-01
ATE435222T1 (de) 2009-07-15
CN1918146B (zh) 2011-09-14
JP4915734B2 (ja) 2012-04-11
CN1918146A (zh) 2007-02-21
MY141292A (en) 2010-04-16
JP2007514717A (ja) 2007-06-07
AU2004298457A1 (en) 2005-06-30
NZ547796A (en) 2009-04-30
AR046971A1 (es) 2006-01-04
DK1697343T3 (da) 2009-10-05
BRPI0417811A (pt) 2007-03-27
AU2004298457B2 (en) 2010-05-27
RU2379302C2 (ru) 2010-01-20
PT1697343E (pt) 2009-09-16
WO2005058869A1 (en) 2005-06-30
ES2328700T3 (es) 2009-11-17
RU2006125726A (ru) 2008-01-27
EP1697343A1 (en) 2006-09-06
US8044073B2 (en) 2011-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI356055B (en) Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibito
CA2822001C (en) Azabenzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
NO322458B1 (no) Benzimidazoler og imidazopyridiner, deres fremstilling og sammensetninger omfattende dem, samt deres anvendelse
TWI351401B (en) Morpholinyl containing benzimidazoles as inhibitor
MXPA06007109A (es) Derivados de piperidina-amino-bencimidazol como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.
KR101074333B1 (ko) 호흡기 세포융합 바이러스 복제 저해제로서의아미노-벤즈이미다졸 유도체
MXPA02000117A (es) Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.
RU2434000C2 (ru) 1-(2-амино-3-(замещенный алкил)-3н-бензимидазоилметил)-3-замещенные-1,3-дигидробензоимидазол-2-оны с активностью в отношении респираторно-синцитиального вируса
TWI382981B (zh) 作為呼吸道融合病毒複製抑制劑之５-或６-經取代的苯并咪唑衍生物
TWI378926B (en) Amino-benzimidazoles derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
JP5070207B2 (ja) ２−置換ベンズイミダゾール
KR101187441B1 (ko) 호흡기 세포융합 바이러스 복제의 억제제인아미노벤지미다졸 및 벤지미다졸

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees